CN100486603C - 一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 - Google Patents
一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100486603C CN100486603C CNB2006100010403A CN200610001040A CN100486603C CN 100486603 C CN100486603 C CN 100486603C CN B2006100010403 A CNB2006100010403 A CN B2006100010403A CN 200610001040 A CN200610001040 A CN 200610001040A CN 100486603 C CN100486603 C CN 100486603C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- herba epimedii
- total flavones
- clathrate
- epimedii total
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 title claims description 98
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 title claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 title claims 3
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 title claims 3
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 241001016310 Epimedium grandiflorum Species 0.000 title 1
- 235000018905 epimedium Nutrition 0.000 title 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- -1 hydroxyethyl- Chemical group 0.000 claims description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N Icariin Natural products O(C)c1ccc(C2=C(O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)C(=O)c3c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)c(C/C=C(\C)/C)c3O2)cc1 TZJALUIVHRYQQB-XFDQAQKOSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 3
- TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N icariin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-XLRXWWTNSA-N 0.000 claims description 3
- TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N icariine Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CC=C(C)C)=C2O1 TZJALUIVHRYQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 14
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 13
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 8
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 6
- 102100022919 Tartrate-resistant acid phosphatase type 5 Human genes 0.000 description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229950005162 benexate Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000133570 Berberidaceae Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001362421 Epimedium brevicornu Species 0.000 description 1
- 241000893531 Epimedium koreanum Species 0.000 description 1
- 241001660849 Epimedium pubescens Species 0.000 description 1
- 241001362411 Epimedium sagittatum Species 0.000 description 1
- 241001362415 Epimedium wushanense Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 102000007591 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010032050 Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003035 anti-peroxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于中药新药研发领域。具体涉及一种淫羊藿总簧酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法。其特征在于采用环糊精包合技术，提高淫羊藿总黄酮的溶解性，并进一步将其制备成临床上可以接受的剂型，快速发挥药效。该包合物及其制剂对冠心病和骨质疏松具有很好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于中药新药研发领域。具体涉及一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法，该包合物及其制剂对冠心病和骨质疏松有很好的防治作用。
背景技术
淫羊藿来源于小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornum Maxim、箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum(Sieb.Et Zucc.)Maxim、柔毛淫羊藿Epimedium pubescens Maxim、巫山淫羊藿Epimediumwushanense T.S.Ying或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥地上部分。夏、秋季茎叶茂盛时采割，除去粗梗及杂质，晒干或阴干。其味辛、甘，性温。归肝、肾经。功能主治，可补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛，更年期高血压。《本草纲目》中称其有“益精气、坚筋骨、补腰膝、强心力”之功效。
据文献报道，淫羊藿中含有多种黄酮类成分，另外还有木脂素类、倍半萜类、苯乙醇苷类成分等。其中，黄酮类成分是治疗冠心病的主要成分，另有报道称淫羊藿总黄酮具有抗肿瘤、促进免疫、参与骨代谢、增强心血管活动、补肾壮阳、延缓衰老等多方面的药理作用，是具开发前景的一类中药成分。
由于淫羊藿总黄酮难溶于水，略溶于甲醇、乙醇，不溶于氯仿、石油醚，因此其口服制剂吸收差，生物利用度低。环糊精及其衍生物在药物制剂中广泛应用，通过对难溶药物进行包裹而增溶，从而提高药物的溶解度和生物利用度，更好的发挥药效。经检索，涉及淫羊藿总黄酮的专利主要为制备方法和用途方面专利，未发现有关使用环糊精或环糊精其衍生物对淫羊藿总黄酮进行包合的专利。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种水溶性高、生物利用度高的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂，并进一步提供该包合物及其制剂的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明设计了以下技术方案。
本发明提供的一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，选择环糊精或其衍生物为包合材料，由以下原料按重量比组成，淫羊藿总黄酮：环糊精或环糊精衍生物＝1:1～50；其最佳重量比为：淫羊藿总黄酮：环糊精或环糊精衍生物＝1:1～20。所述的淫羊藿总黄酮是以传统中药淫羊藿为原料，采用现有技术或其他方法制备的有效部位，该有效部位中淫羊藿总黄酮的含量为50％～99％，淫羊藿苷的含量为10％～99％，如果将其制成注射剂，则按照中药注射剂质量要求，有效部位中淫羊藿总黄酮的含量为80％～99％。
所述的环糊精或环糊精衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、α-环糊精或γ-环糊精中一种或者任何几种的混合物。
本发明所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，包括以下步骤：将环糊精或环糊精衍生物置于容器中，加溶媒溶解，40℃～60℃，边搅拌边加入淫羊藿总黄酮粉末或淫羊藿总黄酮溶液，全部加完后，继续搅拌1～24小时，过滤，滤液冷冻干燥，得疏松粉末，即为淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物。
本发明所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，还包括：采用超声波代替搅拌方法；或者采用研磨方法，即将淫羊藿总黄酮溶液加入研均的含水环糊精或环糊精衍生物中，研均，烘干得包和物；或者采用喷雾干燥方法；或者采用饱和溶液法，即将淫羊藿总黄酮和环糊精或环糊精衍生物置于容器中，加入溶媒溶解，60℃搅拌混匀后，减压回收溶媒溶剂，得固体结晶，收集晶体碾磨即得包合物。
上面所述的溶媒是水、pH1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中的任一种或几种的混合溶液。
包合过程中影响包封率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。本发明在确定了投料比、包合时间和搅拌方式后，对包合温度又进行了筛选。采用搅拌法与冷冻干燥法相结合，制备包合物冻干样品，通过比较冻干成品外观、复溶效果，以包合物中淫羊藿总黄酮的含量为指标，考察了40℃、60℃、80℃不同包合温度对包合物形成的影响，最终确定了以40℃、60℃为最佳包合温度。
本发明制备的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物可以和药剂学上的辅料制成临床上可接受的制剂。该制剂可以是注射剂或口服制剂。其中优选剂型为注射剂。
本发明所述的注射剂的制备方法：取淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物和药用辅料，加入注射用水，使其充分溶解，过滤，加入活性炭脱色除热源，过滤，灌封或干燥成粉后灌封或冷冻干燥，灭菌，包装，即得淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物注射剂。
上面所述的注射剂的药用辅料是甘露醇、葡萄糖、乳糖、左旋糖苷、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸、尿素、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸钠、维生素C或氮气中的任一种或多种。过滤采用微孔滤膜、超滤膜或纳滤膜。
本发明所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂具有治疗冠心病和骨质疏松的作用，可以在制备治疗冠心病和骨质疏松药物中应用。
为便于理解本发明组合物治疗冠心病的药用价值，发明人使用实施例9中的方法制备淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针剂(IFI)完成了以下药效试验，具体试验内容如下，但本发明并不限于以下试验例所包含的内容。
试验例一：IFI对大鼠实验性心肌缺血的保护作用：
将大鼠随机分为6组，分别为：假手术组12只；模型组15只；阳性药组(硝酸甘油注射液0.3mg/kg)13只；IFI小剂量组(10mg/kg)14只；IFI中剂量组(20mg/kg)12只；IFI大剂量组(40mg/kg)12只。采用麻醉大鼠开胸结扎冠状动脉前降支(LAD)制造急性心肌梗死模型，造模后舌下静脉注射给予相应药物，分别于给药后5min、15min、30min、1h、和3h详细记录心电图，标测心电图ST-T毫伏数。并于给药后3h取血测血清心肌酶——肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)，以及超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)等指标，最后取心脏进行切片，并进行心肌NBT染色后计算梗死面积。试验结果见表1，表2，表3。
表1 IFI对冠脉结扎致大鼠心肌缺血S-T段和T波的影响(x±s，mV)
注：与假手术组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001。
IFI的小、中、大剂量组均在给药后5min即开始降低冠脉结扎致心肌缺血大鼠ST-T抬高的程度，表明静脉注射IFI抗心肌缺血作用起效快。在冠脉结扎后3小时仍有降低ST-T的作用。冠脉结扎后大鼠心率有所下降，但组间无差异(P>0.05，数据未显示)，说明静脉给予硝酸甘油和IFI对冠脉结扎大鼠心率无明显影响。
表2 IFI对冠脉结扎致大鼠心肌缺血心肌酶和心肌梗死范围的影响(x±s)
注：与假手术组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01，△△△P<0.001。
CPK是一种在机体组织中广泛分布的胞浆和线粒体酶，尤以心肌细胞中为多，当心肌细胞受损伤时，CPK漏出，使其在血清中的活性增高，血清CPK活性越高酶，反映心肌损伤越重。LDH广泛存在于人体各组织中，以肝、肾、心肌、骨骼肌、胰腺和肺中最多。急性心肌梗塞发生后6—12小时开始增高，24—60小时达最高峰，7—15天恢复正常。IFI各剂量组均能降低CPK和LDH水平(P<0.05，0.01或P<0.001)，以20mg/kg剂量组作用更显著。静脉注射10、20、40mg/kg的IFI能不同程度减小大鼠心肌梗死面积。表明IFI可减少缺血心肌CPK和LDH的漏出，且缩小心肌梗死范围，具有减轻心肌缺血损伤的作用。
表3 IFI对冠脉结扎致心肌缺血大鼠血清SOD和MDA的影响(x±s)
注：与假手术组比较，*P<0.05，；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
SOD具有清除氧自由基的作用，而氧自由基可以转变成羟自由基，作用于生物膜，使其丧失应有的功能，使细胞内大量酶释放出来，加剧心肌缺血损伤程度。机体通过酶系统与非酶系统产生氧自由基，后者能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化，形成脂质过氧化物，如丙二醛(MDA)。IFI的中、大剂量组能明显升高SOD活性和降低MDA水平，具有显著性差异(P<0.05或0.01)。推测IFI可增加SOD活性和减少MDA产生，可通过抗脂质过氧化而参与抗心肌缺血作用。
试验二IFI对麻醉犬实验性心肌梗死的治疗作用
将36只杂种犬随机分为6组，每组6只，分别为：假手术组(只穿线不结扎)、模型组、阳性药组(盐酸地尔硫卓注射液0.5mg/kg)、IFI小剂量组(5mg/kg)、IFI中剂量组(10mg/kg)和IFI大剂量组(15mg/kg)。采用麻醉犬冠状动脉前降支(LAD)两步结扎复制急性心肌梗死模型，结扎冠脉30min后，记录EECG作为给药前值，然后5min内匀速股静脉给药，假手术组和模型组给予等容量5％葡萄糖注射液。给药后0.5、1、2、3和5小时抽取静脉血测定血清LDH、SOD和MDA，给药后5小时取下心脏，将心肌切片后进行N-BT染色，计算心肌梗死范围，结果见表4，表5。
表4 IFI对麻醉犬急性心肌梗死范围的影响(％，x±s，n＝6)
注：与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
IFI的5、10、15mg/kg剂量组可明显减小冠脉结扎后犬的心肌梗死范围，与模型组比较，有显著性差异(P<0.05，P<0.01或P<0.001)。
表5 IFI对急性心肌梗死犬血清LDH(U/L)、SOD(U/mL)和
MDA(μmol/mL)的影响(x±s，n＝6)
注：与假手术组比较，△P<0.05，△△P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
静脉给予地尔硫卓2h后血清LDH活性明显降低，SOD活力上升，MDA水平下降。静脉推注IFI2h后血清LDH活性明显降低，血清SOD活力明显增加，同时MDA水平降低，与模型组比较，分别在不同时间点有显著性差异(P<0.05)。IFI降低LDH和MDA及升高SOD的作用均有一定剂量依赖性。
综上，IFI静脉给药可以减轻心肌缺血程度(表现为降低心电图ST-T改变，降低血清心肌酶，缩小心肌梗死面积等)，其可能的机理为扩张冠脉，清除自由基和减轻脂质过氧化等。
为便于理解本发明组合物治疗骨质疏松的药用价值，发明人使用实施例2中的方法制备淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物完成了以下药效试验，具体试验内容如下，但本发明并不限于以下试验例所包含的内容。试验例三淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物对去卵巢大鼠骨质疏松模型的影响
取成年雌性Wister大鼠麻醉状态下由腹腔摘除双侧卵巢，10天后分组给予淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物小(50mg/kg)、中(100mg/kg)、大(150mg/kg)剂量，测定给药12周后各组动物的股骨骨密度、生化指标、脏器指数、骨形态计量学参数及微量元素的变化。结果见表6，表7。结果表明：淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物三个剂量对去卵巢大鼠骨质疏松有明显的改善作用。
表6 淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物对去卵巢大鼠股骨骨密度(BMD)的影响
(x±s)
注：与空白组比较，△△P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
模型组的骨密度与空白对照组相比有显著性下降(P<0.01)，己烯雌酚组与模型组相比有显著性升高(P<0.05)，淫羊藿总黄酮大、中剂量组与模型组比较骨密度有不同程度升高(P<0.05或P<0.01)。
表7 淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物对去卵巢大鼠骨质疏松动物模型血清TRAP、ALP、Ca、P和SOD的影响(x±s)
注：与空白组比较，△△△P<0.001；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.01。
与空白对照组比较，模型组的血清TRAP、ALP显著升高(P<0.001)，血清SOD显著降低(P<0.001)；与模型组比较，阳性对照组TRAP、ALP显著降低(P<0.01或P<0.001)；与模型组比较，淫羊藿总黄酮大、中剂量组的血清TRAP、ALP显著降低(P<0.01或P<0.001)，Ca及SOD显著升高
(P<0.05、P<0.01)。
综上，本试验采用卵巢去势大鼠复制人类绝经后骨质疏松模型，来观察淫羊藿总黄酮包合物对绝经后骨质疏松症是否具有改善作用。
骨质疏松症以全身骨量减少为标志。用包合物治疗后的大鼠，骨密度明显增加，说明淫羊藿总黄酮包合物具有增加模型动物骨量的作用，同时该包合物可显著增加机体血钙含量，说明它能够明显改善雌激素减少所导致的负钙平衡，改善钙的流失。
血清中抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)主要是由破骨细胞释放到血中，血中TRAP的水平基本上可反映破骨细胞的活性和骨吸收的状态，骨质疏松大鼠可表现为机体血中释放的TRAP水平增加。用淫羊藿总黄酮包合物治疗后可使骨质疏松大鼠血中TRAP水平明显降低，说明其可抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。
血中碱性磷酸酶50％来源于骨，从某种程度上ALP活性可反映成骨细胞活跃程度，ALP活性增加及含量的上升多是伴随着骨形成或骨吸收亢进而发生的，ALP活性的增强代表骨形成的相对减少，从淫羊藿总黄酮包合物能够明显抑制血中ALP活性的增强的结果来看，淫羊藿总黄酮包合物可相对增加骨形成。
淫羊藿总黄酮包合物能改善去势大鼠的骨密度，改善反应骨吸收及骨形成水平的血清生化指标，以上结果均说明该包合物可从不同的环节改善去势大鼠的骨质疏松状态。
具体实施例
以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施，但本发明并不限定于下列实施例包含的内容。
实施例1：
配方：淫羊藿总黄酮：羟丙基-β-环糊精＝1:5
取羟丙基-β-环糊精400g置于烧杯中，加水溶解，放于磁力加热搅拌器上，60℃边搅拌，边加入淫羊藿总黄酮80g，全部加完后，继续搅拌5h，冷冻干燥，得疏松粉末，即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例2
配方：淫羊藿总黄酮：羟丙基-β-环糊精＝1:2
取羟丙基-β-环糊精40g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮20g，用80％丙酮溶液于超声条件下溶解，得溶液B；溶液A于40℃边超声，边加入溶液B，全部加完后，继续超声3h，烘干，即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例3
配方：淫羊藿总黄酮：羟丙基-β-环糊精＝1:1
取羟丙基-β-环糊精40g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮40g，用80％丙酮溶液于超声条件下溶解，得溶液B；溶液A于50℃边超声，边加入溶液B，全部加完后，继续超声1h，喷雾干燥，即得淫羊藿总黄酮β-环糊精包合物。
实施例4
配方：淫羊藿总黄酮：羟丙基-β-环糊精＝1:10
取羟丙基-β-环糊精40g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮4g，用80％丙酮溶液搅拌溶解，得溶液B；溶液A于50℃边搅拌，边加入溶液B，全部加完后，继续搅拌12h，减压回收溶媒溶剂，得固体结晶，收集晶体碾磨即得包合物。
实施例5
配方：淫羊藿总黄酮：β-环糊精＝1:5
取β-环糊精40g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮8g，用80％丙酮溶液于超声条件下溶解，得溶液B；溶液A于50℃边超声，边加入溶液B，全部加完后，继续超声1h，喷雾干燥，即得淫羊藿总黄酮β-环糊精包合物。
实施例6
配方：淫羊藿总黄酮：α-环糊精＝1:20
取α-环糊精400g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮20g，用80％丙酮溶液搅拌溶解，得溶液B；溶液A于50℃边搅拌，边加入溶液B，全部加完后，继续搅拌12h，减压回收溶媒溶剂，得固体结晶，收集晶体碾磨即得包合物。
实施例7
配方：淫羊藿总黄酮：γ-环糊精＝1:50
取γ-环糊精1000g置于烧杯中，加水溶解，得溶液A；取淫羊藿总黄酮20g，用60％丙酮溶液搅拌溶解，得溶液B；溶液A于60℃边搅拌，边加入溶液B，全部加完后，继续搅拌24h，冷冻干燥，得疏松粉末，即得淫羊藿总黄酮γ-环糊精环糊精包合物
实施例8：
取实施例2中得到的包合物75g，溶于65℃注射用水约2800ml，加入配制量1.5‰的活性炭(4.5g)，搅拌半小时，过滤，于滤器上加水至3000ml，用超滤膜过滤(截留分子量1万)，滤液分装，灭菌，包装，即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物注射液。制得的注射液外观澄清，生理刺激性小。
实施例9
取实施例1中得到的包合物75g，加5％葡萄糖溶液2800ml，加入配制量1.5‰的活性炭(4.5g)，搅拌半小时，过滤，于滤器上加5％葡萄糖溶液至3000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液分装，冷冻干燥，灭菌，包装，即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针剂。制得的粉针剂外观疏松，易于再溶解，生理刺激性小。
实施例10
取实施例3中得到的包合物60g，加入1％甘露醇，溶于65℃注射用水约2800ml，加入配制量1.5‰的活性炭(4.5g)，搅拌半小时，过滤，于滤器上加水至3000ml，用超滤膜过滤(截留分子量1万)，滤液分装，灭菌，包装，冷冻干燥，灭菌，包装，即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针剂。制得的粉针剂外观疏松，易于再溶解，生理刺激性小。
实施例11
取实施例4中得到的包合物10g，再与乳糖10g，十二烷基硫酸钠2g，混合均匀，直接压片即得淫羊藿总黄酮羟丙基-β-环糊精包合物速溶片。制得的速溶片中药物分布均匀，吸收迅速完全。
Claims (17)
1.一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于它是由下述原料按重量比组成：淫羊藿总黄酮:环糊精或环糊精衍生物＝1:1～50。
2.根据权利要求1所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于它是由下述原料按重量比组成：淫羊藿总黄酮:环糊精或环糊精衍生物＝1:1～20。
3.根据权利要求1所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于淫羊藿总黄酮中总黄酮含量为50％～99％，淫羊藿总黄酮中淫羊藿苷的含量为10％～99％。
4.根据权利要求1所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于淫羊藿总黄酮中总黄酮的含量为80％～99％，淫羊藿总黄酮中淫羊藿苷的含量为20％～99％。
5.根据权利要求1所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物，其特征在于所述的环糊精或环糊精衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、α-环糊精或γ-环糊精中一种或者任何几种的混合物。
6.权利要求1～5任一权利要求所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将环糊精或环糊精衍生物置于容器中，加溶媒溶解，40℃～60℃，边搅拌边加入淫羊藿总黄酮粉末或淫羊藿总黄酮溶液，全部加完后，继续搅拌1～24小时，冷冻干燥，得疏松粉末，即为淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物包合物。
7.根据权利要求6所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征在于还包括：采用超声波代替搅拌方法；或者采用研磨方法，即将淫羊藿总黄酮溶液加入研均的含水环糊精或环糊精衍生物中，研均，烘干得包和物；或者采用喷雾干燥方法；或者采用饱和溶液法，即将淫羊藿总黄酮和环糊精或环糊精衍生物置于容器中，加入溶媒溶解，60℃搅拌混匀后，减压回收溶媒溶剂，得固体结晶，收集晶体碾磨即得包合物。
8.根据权利要求6所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征在于所述的溶媒是水、pH1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中的任一种或几种的混合溶液。
9.一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于含有权利要求1～5任一权利要求所述的包合物和药剂学上可以接受的辅料制成。
10.根据权利要求9所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于该制剂是注射剂或口服制剂。
11.根据权利要求10所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于口服制剂是片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或乳剂。
12.根据权利要求10所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于剂型为注射剂。
13.根据权利要求12所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于所述的注射剂的制备方法：取淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物和药用辅料，加入注射用水，使其充分溶解，过滤，加入活性炭脱色除热源，过滤，灌封或干燥成粉后灌封或冷冻干燥，灭菌，包装，即得淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物注射剂。
14.根据权利要求13所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于所述的注射剂的药用辅料是甘露醇、葡萄糖、乳糖、左旋糖苷、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸、尿素、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸钠、维生素C或氮气中的任一种或多种。
15.根据权利要求13所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂，其特征在于所述的注射剂的制备方法中过滤采用微孔滤膜、超滤膜或纳滤膜。
16.权利要求1～5任一权利要求所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物在制备治疗冠心病或骨质疏松药物中的应用。
17.权利要求9～12任一权利要求所述的淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物的药物制剂在制备治疗冠心病或骨质疏松药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100010403A CN100486603C (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | 一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100010403A CN100486603C (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | 一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101002816A CN101002816A (zh) | 2007-07-25 |
| CN100486603C true CN100486603C (zh) | 2009-05-13 |
Family
ID=38702342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100010403A Expired - Fee Related CN100486603C (zh) | 2006-01-17 | 2006-01-17 | 一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100486603C (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101485630B (zh) * | 2009-02-17 | 2011-06-15 | 贾晓斌 | 淫羊藿苷元脂质体及其制备方法 |
| CN102451209B (zh) * | 2010-10-29 | 2015-04-15 | 河北以岭医药研究院有限公司 | 一种中药组合物在制备脊髓损伤后神经保护药物中的应用 |
| CN102140144A (zh) * | 2011-01-07 | 2011-08-03 | 上海奥利实业有限公司 | 水溶性甘草黄酮的生产方法 |
| WO2012100408A1 (zh) * | 2011-01-25 | 2012-08-02 | 河北以岭医药研究院有限公司 | 一种环糊精包合物、其制备方法以及包含所述包合物的药物制剂 |
| CN103356476B (zh) * | 2012-03-31 | 2016-02-17 | 昆药集团股份有限公司 | 溶解黄酮类化合物、碳苷类化合物或茋类化合物的方法及注射液或注射用粉针剂的制备方法 |
| CN107184989B (zh) * | 2017-05-18 | 2020-09-08 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途 |
| CN107158403B (zh) * | 2017-05-18 | 2020-09-08 | 宁夏蓝博思化学技术有限公司 | 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途 |
| CN111330019B (zh) * | 2018-12-18 | 2022-03-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氟马西尼包合物及其制备方法和应用 |
| CN116370653A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-07-04 | 温州肯恩大学(Wenzhou-KeanUniversity) | 一种HP-γ-环糊精与淫羊藿苷的包合物及其制备方法 |
-
2006
- 2006-01-17 CN CNB2006100010403A patent/CN100486603C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| 淫羊藿总黄酮的提取工艺、质量标准研究及分离鉴定. 赵大洲.中国海洋大学研究生学位论文. 2004 |
| 淫羊藿总黄酮的提取工艺、质量标准研究及分离鉴定. 赵大洲.中国海洋大学研究生学位论文. 2004 * |
| 环糊精对黄酮的包合作用及其在银杏黄酮提取中的应用. 徐志红，李磊，武法文，谭淑娟等.精细化工，第22卷第10期. 2005 |
| 环糊精对黄酮的包合作用及其在银杏黄酮提取中的应用. 徐志红，李磊，武法文，谭淑娟等.精细化工，第22卷第10期. 2005 * |
| 芦丁－β－环糊精包合物的研究. 邵伟，王大庆，米广太，王春香.中药材，第21卷第1期. 1998 |
| 芦丁－β－环糊精包合物的研究. 邵伟，王大庆，米广太，王春香.中药材，第21卷第1期. 1998 * |
| 黄酮-环糊精包合作用的热力学研究. 双少敏，徐文祥，张国梅，董川，潘景浩.山西大学学报，第26卷第3期. 2003 |
| 黄酮-环糊精包合作用的热力学研究. 双少敏，徐文祥，张国梅，董川，潘景浩.山西大学学报，第26卷第3期. 2003 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101002816A (zh) | 2007-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100486603C (zh) | 一种淫羊藿总黄酮环糊精或环糊精衍生物的包合物及其制剂和制备方法 | |
| CN102908583B (zh) | 一种治疗胸痹心痛的中药组合物及其制备方法、检测方法和用途 | |
| CN101417070B (zh) | 用于治疗便秘的药物组合物及其制备方法 | |
| CN106074493A (zh) | 一种大麻提取物在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用 | |
| CN101099753A (zh) | 救必应总皂苷的制备方法及应用 | |
| CN101574339B (zh) | β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 | |
| CN101744986B (zh) | 人参、麦冬、五味子的单独提取方法及其制剂 | |
| CN104161798B (zh) | 一种复方丹参提取物及其应用 | |
| CN100581552C (zh) | 用于治疗心脑血管疾病的药物——复方葛根素 | |
| CN100417389C (zh) | 一种用于治疗微血管循环障碍疾病的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102526157A (zh) | 红花提取物在预防或治疗神经退行性疾病中的用途 | |
| CN104435067B (zh) | 一种具有心肌保护作用的杜仲组分组合物及其制剂 | |
| CN101745008B (zh) | 一种人参,麦冬,五味子的提取方法及其制剂 | |
| CN101036637B (zh) | 丹参酮ⅰ磺酸钠在制备药物中的应用 | |
| CN1679697A (zh) | 一种含有三七、瓜蒌皮、水蛭的治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法 | |
| CN100391452C (zh) | 一种丹参注射制剂及其制备方法 | |
| CN100556423C (zh) | 一种用于肝病的药物 | |
| CN112843009B (zh) | 一种制备根皮苷混合降糖制剂的方法 | |
| CN101744989B (zh) | 一种五味子，人参和麦冬的提取方法及其制剂 | |
| CN101745006B (zh) | 一种"麦冬、人参和五味子"的提取方法及其制剂 | |
| CN101745007B (zh) | 一种“麦冬/人参和五味子”的提取方法及其制剂 | |
| CN101744990B (zh) | 一种人参，麦冬，五味子的单独提取方法及其制剂 | |
| CN101108198B (zh) | 羊藿灯盏药物组合物 | |
| CN1679701A (zh) | 一种由三七、红花制成的治疗心脑血管疾病的药物制剂及其制备方法 | |
| CN101637466A (zh) | 淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIDA SHIJIA TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHOU YAWEI Effective date: 20150121 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150121 Address after: 100084 No. 123 North Main Street, Haidian District, Beijing, Zhongguancun Patentee after: Beida Shijia Technology Development Co.,Ltd. Address before: 100084, Beijing, Zhongguancun, Haidian District North 123 Avenue, branch office incubator room 2206 Patentee before: Zhou Yawei |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 102206, 20 floor, No. 6, life road, Beijing, Changping District, 3 Patentee after: Beida Shijia Technology Development Co.,Ltd. Address before: 100084 No. 123 North Main Street, Haidian District, Beijing, Zhongguancun Patentee before: Beida Shijia Technology Development Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090513 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |