CN100435792C - 丁基苯酞类同系物在制备治疗抗血小板聚集和抗血栓药物中的应用 - Google Patents
丁基苯酞类同系物在制备治疗抗血小板聚集和抗血栓药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及丁基苯酞类同系物在制备预防和治疗脑缺血疾病、抗血小板聚集和抗血栓以及治疗和预防痴呆药物中的应用，本发明丁基苯酞类同系物是指3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞。
Description
技术领域
本发明涉及丁基苯酞类同系物在制备预防和治疗脑缺血疾病、抗血小板聚集和抗血栓以及治疗和预防痴呆药物中的应用。
背景技术
丁基苯酞又名芹菜甲素，最初发现于芹菜籽中，其药效学特点涵盖了很多方面作用：1、能改善缺血脑能量代谢；2、明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失；3、改善局部脑缺血引起的脑水肿；4、对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作用；5、能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍。而毒副作用较小。在中国专利93117148.2中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用。另外在中国专利98125618.X中，公开了左旋丁基苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝聚药物中的应用，清楚地表明本品具有调节NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用。
王春华研究表明(王春华等：丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究药学学报1997，32(9)：641-646)，丁基苯酞在体内主要转化成两种代谢产物3-(3′-羟基)丁基苯酞和3-羟基-3-丁基苯酞(如下下图)。在尿中原形与代谢产物的比值约为9∶91，脑组织中代谢产物与原型药的比值约为56∶44，但脑中的代谢产物只有MI，没有MII，目前这两种代谢物的药效学作用尚不明确，从上述两个化合物的结构看，他们均属于丁基苯酞类同系物。
3-(3′-羟基)丁基苯酞(Metabolite I、MI)
3-羟基-3-丁基苯酞(Metabolite II、MII)
发明内容
本发明的目的在于提供丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞的新用途，通过动物实验，寻找它们的药理作用，为临床提供一种新的药用用途，使其在未来药物的开发中，作为一种新的活性成分应用于药物制剂中。丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞具有以下几个方面的作用：
1、明显改善大鼠因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状；
2、改善大鼠因脑缺血引起的记忆障碍；
3、减轻大鼠脑缺血引起的脑水肿；
4、降低大鼠因脑缺血引起的脑卒中；
5、改善大鼠因脑缺血引起的能量代谢；
6、增加缺血区脑血流；
7、减小局部脑缺血大鼠脑梗塞面积并减轻神经功能缺失症状；
8、抗血小板聚集和抗血栓；
9、预防和治疗痴呆。
发明人正是在上述动物实验基础上，完成了本发明的发明目的。
本发明涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗哺乳动物或人类因脑缺血引起的疾病之药物中的用途。
本发明具体涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗因脑外伤导致脑缺血引起的神经症状的药物用途。
本发明具体涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗因脑缺血引起的记忆障碍的药物用途。
本发明具体涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑水肿的药物用途。
本发明具体涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗因脑缺血引起的脑卒中的药物用途。
本发明具体涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞在制备治疗因脑缺血引起的能量代谢的药物用途。
本发明还涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞制备治疗和预防大脑缺血区脑血流的药物用途。
本发明还涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞制备治疗局部脑缺血造成的脑梗塞和神经功能缺失的药物用途。
本发明还涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞制备抗血小板聚集和抗血栓的药物用途。
本发明还涉及丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞制备治疗和预防痴呆的药物用途。
本发明的有益效果在于明确了丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞、3-羟基-3-丁基苯酞对脑缺血引起的疾病的治疗作用。
具体实施方式
为更好地说明本发明，以下将结合动物实验数据说明本发明内容，其中丁基苯酞类同系物3-(3′-羟基)丁基苯酞简称为MI，3-羟基-3-丁基苯酞简称为MII。
实施例1、MI和MII对因大鼠脑外伤引起的神经症状的影响
实验动物：雄性wistar大鼠
实验方法：用重220g的锥形金属物体自30cm高处自由落下，撞击大鼠左侧冠状缝后侧颅顶骨，导致大鼠脑外伤，5分钟后口服给药：MI和MII(20、40、80mg/kg)，24小时后打分评定行为变化。
实验结果：大鼠因脑外伤伴有脑缺血引起的神经症状，口服给药后，与溶剂对照相比MI组可以剂量依赖性的显著改善神经症状，MII中高剂量组作用较明显，与空白对照组相比P＜0.05，表明丁基苯酞的两种代谢产物MI和MII对脑外伤导致脑缺血而引起的神经症状有改善作用。
实施例2、MI和MII对局部脑缺血引起的记忆障碍的影响
实验仪器：穿梭箱，其他同实施例1
实验动物同实施例1
实验方法：
(1)对大鼠进行学习记忆获得性训练：
(2)脑动脉结扎手术：按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，24小时后，重复测定大鼠学习记忆的实验，方法同(1)。
(3)分组及给药：共分9组，正常组，假手术组，缺血对照组，MI和MII(15、30、60mg/kg)组。术后15分钟口服给药，24小时后观察药物对大鼠主动和被动回避反应潜伏期的变化。
实验结果：缺血对照组与正常组相比，大鼠明显丧失记忆，主动回避次数减少，说明产生了记忆障碍。与溶剂对照组相比，MI和MII组主动回避次数均明显增加，表明MI和MII有改善局部脑缺血引起的记忆障碍的作用。
实施例3、MI和MII对大鼠脑动脉结扎脑水肿的作用
实验动物同实施例1
实验方法：对大鼠实施右侧大脑中动脉结扎，导致脑水肿，15分钟后，口服MI和MII(20、40、80mg/kg)，24小时处死，取前脑，称左、右脑半球湿重。100℃烤24小时后称干重，用干湿法计算脑组织水重量。将组织硝化4小时，用HCI调PH值，用离子选择性电极连接在氧组织分析仪上，测脑组织Na+、K+浓度。
实验结果：MI组降低脑水量和Na+含量，增加K+含量非常显著，而且有剂量效应关系；MII中高剂量组作用较明显，与空白对照组相比P＜0.05。说明MI和MII能明显减轻局部脑缺血引起的脑水肿。
实施例4、MI和MII对自发性高血压大鼠脑卒中的作用
实验动物：6周龄自发性高血压大鼠
实验方法：6周龄自发性高血压大鼠，分成7组，每组10只，自第6周龄起每天喂食盐0.8-0.9g，以后逐步增至每天1.2-1.3g，第8周起开始分别口服MI和MII(12.5、25、50mg/kg/d)，尼莫地平(37mg/kg/d)，至脑卒中发生后3周止，记录神经缺失分数和死亡时间。
实验结果：与溶剂对照组相比，MI和MII可明显延缓脑卒中发作的时间，表明其有预防脑卒中发作的作用；同时MI可剂量依赖性的显著增加脑卒中发作后的存活率和改善神经缺失作用，表明其对自发性高血压引起的脑卒中有治疗作用。提示MI对严重高血压引起脑卒中病人有预防和治疗作用，MII对严重高血压引起脑卒中病人有预防作用，治疗作用不明显。
实施例5、MI和MII对小鼠断头引起的全脑缺血脑能量代谢的影响
实验动物同实施例1
实验药物：注射MI和MII用吐温80配制乳剂
实验方法：取昆明种小鼠10-22g分成二组，每组10只，口服MI和MII(25、50、100mg/kg/d)，苯巴比妥钠(225mg/kg ip)、溶剂组，给药后30分钟断头至匀浆时间15秒作为脑缺血时间，按照Folbergrova法进行离心提取并用酶学法测定乳酸、ATP和PCr含量。
实验结果：缺血对照组脑乳酸含量上升，ATP和PCr下降，ip阳性对照药组，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升。口服MI后，乳酸含量明显下降，ATP和PCr上升，与对照组比较有非常显著的差异；MII组无明显作用。本结果提示MI具有改善脑能量代谢的作用。
实施例6、MI和MII对局部脑血流的影响
实验仪器：SXP-手术显微镜，62TZ-V型高频电刀
实验动物：雄性wistar大鼠
立体定位仪：上海江湾I型C
组织气体分析仪(Diamond Electro-Tech chemical microsensor1231)：美国Diamond General公司生产
二道生理记录仪：成都仪器厂生产
实验方法：
(1)正常大鼠口服给药MI和MII(15、30、60mg/kg)、溶剂，测定给药后不同时间的脑血流变化。
(2)按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，术后10min口服给药，共分8组，假手术组，溶剂对照组，MI和MII(15、30、60mg/kg)组。
实验结果：正常大鼠给MI 30分钟后脑血流量明显增加，药后60分钟脑血流量仍保持较高的水平，以后随时间的延长，增加幅度逐惭降低，对血压无影响，可见MI可在基本不影响血压的情况下增加脑血流，改善脑供血。动脉结扎手术后MI组可显著增加大脑中动脉阻断侧纹状体的局部血流，与溶剂对照组相比，有显著差异，而且有剂量效应关系。MII(60mg/kg)组作用较明显，与空白对照组相比P＜0.05，其它各用药组无明显作用。表明MI和MII不仅能增加正常大鼠脑血流，也可增加缺血区脑血流，MI的作用较好。
实施例7、MI和MII对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积和神经功能缺失的影响
实验动物同实施例1
实验方法：
按照Tamura法对大鼠实施脑动脉结扎手术，术后10min口服给药，共分8组，假手术组，溶剂对照组，MI和MII(15、30、60mg/kg)组。
实验结果：大鼠局部脑缺血引起的神经症状，口服给药后，与手术对照相比MI组可以剂量依赖性的显著改善神经症状，减小梗塞面积，MII中高剂量组作用较明显，与空白对照组相比P＜0.05，表明丁基苯酞的两种代谢产物MI和MII对局部脑缺血而引起的神经症状有明显改善作用。
实施例8、MI和MII抗血小板聚集和抗血栓作用
实验药品与仪器：阿司匹林(aspirin，Asp)，腺苷二磷酸(ADP)，胶原(collagen，Coll)，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)。
血小板聚集仪(PAT-4A型MEGURO-KU TOKYO JAPAN)
动物
雄性Wistar大鼠，体重280-320g；雄性昆明种小鼠，体重22-26g。
(1)大鼠体外血小板聚集实验
大鼠10％水合氯醛(30mg/kg)麻醉，颈动脉取血，按常规方法制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，参照Born氏法，取PRP200ul，分别加入药物，MI和MII的两条浓度曲线范围为1，3，10，30，100μM。置于血小板聚集仪上，37℃预温5分钟后，加入诱聚剂ADP，使其终浓度为5uM，测定在诱聚剂加入5分钟后的血小板最大聚集率。
(2)MI和MII对大鼠在体血小板聚集的时效关系
大鼠随机分为15组，每组3只动物，分别为溶剂对照组和MI和MII(50mg/kg p.o.)不同时间(30，45，60，90，120，180，240min)取血。每组动物分别于给药后相应时间点经水合氯醛(30mg/kg)麻醉后，于颈动脉取血，按常规方法制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，参照Born氏法，取PRP200ul，置于血小板聚集仪上，37℃预温5分钟后，分别加入诱导剂ADP(5μmol/l)，测定在诱聚剂加入5分钟后的血小板最大聚集率。
(3)大鼠在体血小板聚集实验
大鼠分为17组，每组各10只动物，分别为对照组、阿司匹林组，MI和MII(3，10，30，100mg/kg p.o单次给药)组，和塞氯吡啶(100mg/kg连续给药3天)组。于末次给药后2h经水合氯醛(30mg/kg)麻醉后于颈动脉取血，按常规方法制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)，参照Borm氏法，取PRP200ul，置于血小板聚集仪上，37℃预温5分钟后，分别加入诱聚剂ADP、胶原、AA使其终浓度为5umol/l，100ul/ml，0.5mmol/L，测定在诱聚剂加入5分钟后的血小板最大聚集率。
(4)大鼠动静脉环路实验性血栓形成模型
大鼠随机分为10组，每组10只动物。实验前夜禁食。口服Asp，MI和MII(每种药物的剂量分别为3，10，30，100mg/kg)和同体积的植物油。给药2h后，将大鼠用戊巴比妥钠30mg/kg ip麻醉，仰卧位固定，分离右颈总动脉及左颈外静脉。取内径0.9mm，长约12cm的三段聚乙烯管(内置6cm长的丝线，丝线称重)管内充满生理盐水，连接右颈总动脉和左颈外静脉。打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚乙烯管内，返回左颈外静脉，开放血流15min后中断血流。迅速取出丝线称重，丝线湿重减去原丝线干重，即为所形成血栓的湿重。
(5)胶原和肾上腺素诱导的小鼠肺血栓形成模型
雄性昆明种小鼠，实验前夜禁食。MI和MII，Asp(每种药物的剂量分别为30，100mg/kg)和同体积的植物油给小鼠灌胃，给药2小时后，尾静脉注射胶原1000μg/kg(含肾上腺素80μg/kg)，注射在20秒内完成，观察5min内动物的死亡率，以存活动物数与实验动物数比值降低表示药物的保护作用。
(6)小鼠出血时间实验
雄性昆明种小鼠实验前禁食。将小鼠分成8组，溶剂对照组，Asp100mg/kg，MI和MII(10，30，100mg/kg)组。灌胃后2小时，将鼠尾剪掉5mm，开始计时，每30sec将鼠尾出血的疮面与定性滤纸轻轻接触，使血印在滤纸上，30sec印一次，直到滤纸上没有血迹为止，记下开始出血到无血迹的时间。
实验结果：
1.MI和MII对大鼠体外血小板聚集的影响
MI和MII P(1～100μM)对血小板聚集有明显抑制作用。
2.左旋丁基苯酞对大鼠在体血小板聚集影响的时效关系
结果表明，MI和MII 50mg/kg口服，抑制血小板聚集的作用随时间延长而逐渐增强，均在2小时左右达峰值，抑制率达到50％左右，后逐渐恢复，故测定MI和MII抑制血小板聚集的在体实验选择给药后2小时点取血。
3.MI和MII对大鼠在体血小板聚集的影响
同浓度的MI和MII(3，10，30，100mg/kg)均有抑制Coll，ADP，AA诱导的血小板聚集的作用，且呈剂量依赖关系，MI作用较强，而MII作用较弱。MI对Coll，ADP诱导的血小板聚集的抑制作用强于同剂量的Aspirin，而对AA诱导的血小板聚集作用弱于Asp。对ADP诱导的血小板聚集作用与塞氯吡啶三天给药结果相似。
4.MI和MII对大鼠动静脉环路实验性血栓形成的影响
MI和MII(3，10，30，100mg/kg p.o)能剂量依赖性的抑制实验性血栓形成，均呈剂量效应关系。MI(3，10，30，100mg/kg p.o)对血栓形成的抑制率分别为13％，25％，44％，45％。Asp(3，10，30，100mg/kg p.o)的抑制率分别为4％，27％，44％，48％。结果表明MI的抗栓作用稍弱于等剂量的Aspirin，MII仅在大剂量(30，100mg/kg p.o)才有抗栓作用。
5.MI和MII对胶原和肾上腺素诱导的小鼠肺血栓形成的影响
尾静脉注射胶原和肾上腺素诱导的小鼠肺栓塞实验中，对照组小鼠的存活率为31％，MI和MII(100mg/kg，p.o.)明显增加肺栓塞小鼠的生存率，小鼠的存活率分别为58％和66％。，作用强度与Aspirin(65％)和塞氯吡啶(70％)相当。
6.左旋丁基苯酞对小鼠出血时间的影响
MI(10，30，100mg/kg)剂量依赖性的增加小鼠出血时间，MI作用强于同剂量下的Aspirin，MII仅在大剂量(100mg/kg p.o)才有此作用。
实施例9、MI和MII对痴呆的预防和治疗作用
(1)对血管性痴呆的治疗作用
仪器：Morris水迷宫自动监控仪
2-VO模型建立：雄性Wistar大鼠，10周龄，体重280克左右，用戊巴比妥钠麻醉，双侧颈总动脉结扎。假手术组除不结扎双侧颈总动脉外接受相同的手术。
实验分组及设计：共分8组，假手术组，溶剂对照组，MI和MII(15、30、60mg/kg)组。术后10天开始给药，术后29-33天进行水迷宫实验，34-35天进行避暗实验，动物在第36天处死。在行为学实验中，均在实验前40分钟给药。
实验结果：口服给药后，MI和MII对脑供血不足大鼠的近记忆和空间位置功能缺损有明显作用。提示MI和MII对血管性痴呆有明显治疗和预防作用。
Claims (1)
1、3-羟基-3-丁基苯酞在制备抗血小板聚集和抗血栓的药物中的用途。
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Owner name: ENBIPU PHARMACY CO., LTD., SHIYAO GROUP. Effective date: 20130319 |
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Effective date of registration: 20130319 Address after: 050035 No. 226 the Yellow River Avenue, Shijiazhuang hi tech Development Zone, Hebei Patentee after: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Patentee after: SHIJIAZHUAN PHARMA GROUP NBP PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 050051 No. 276 West Zhongshan Road, Hebei, Shijiazhuang Patentee before: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. |
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Granted publication date: 20081126 |
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