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CN100428940C - 七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其制药用途 - Google Patents

七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其制药用途 Download PDF

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CN100428940C
CN100428940C CNB2007101375141A CN200710137514A CN100428940C CN 100428940 C CN100428940 C CN 100428940C CN B2007101375141 A CNB2007101375141 A CN B2007101375141A CN 200710137514 A CN200710137514 A CN 200710137514A CN 100428940 C CN100428940 C CN 100428940C
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WUHAN AIMIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明涉及七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其用途,所述七叶皂苷的纯度在90%以上,可与药物载体(如醋酸赖氨酸或盐酸赖氨酸)配成组合物,二者联用具有显著的协同增效作用,并明显降低七叶皂苷对血管和肌肉的刺激性,以及显著提高其抗炎、抗渗出和改善血液循环等药效。本发明组合物具有低刺激、高安全性和高治疗指数等特点。

Description

七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其制药用途
技术领域
本发明属于药物领域,特别涉及七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其用途。
背景技术
七叶皂苷又称七叶皂苷酸,为从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称。目前多以总七叶皂苷(Totalescin)钠应用于临床,主要含有4种主要成分。我国国家标准按液相色谱出峰先后,依次命名为七叶皂苷A(即日本方面escin Ia),七叶皂苷B(escin Ib)、七叶皂苷C(isoescin Ia)和七叶皂苷D(isoescin Ia)。七叶皂苷A和B是β-型七叶皂苷,其结构基本相同,但与C21-羟基成酯的有机酸不同,是互为正反异构体的巴豆油酸或当归酸,因而七叶皂苷A和B可合并用结构式(1)来表示。七叶皂苷C和D分别是七叶皂苷A和B的C21-羟基上乙酸酯转位至C28-羟基的异构体;七叶皂苷C和D也互为异构体,是Crypto-型(异型)七叶皂苷,又称异七叶皂苷或异型七叶皂苷,可合并用结构(2)来表示。
Figure C20071013751400061
总七叶皂苷是同时含有β-七叶皂苷和异七叶皂苷的物质,具有抗炎、抗渗出和改善血液循环等活性,已广泛用于治疗各种原因引起的脑水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍或烧伤等。但因七叶皂苷钠对肌肉和粘膜的强刺激作用,不能用于肌肉注射,而静脉反复给药时,也易引起静脉炎,又因LD50比较小,Ti(相对治疗指数)仅为5左右,治疗剂量和中毒剂量比较接近,限制了该药在临床上应用。文献CN1575797A公开了使用七叶皂苷治疗手术后肠功能恢复。文献CN1548052A公开了使用七叶皂苷治疗肺部急性炎症和肺部水肿。
在此基础上,又有多篇文献公开了对七叶皂苷化合物的结构修饰和通过异构体成分的组合应用。日本特开平JP10-17591公开了β-七叶皂苷的抗炎应用。CN1073573C在此基础上从β-七叶皂苷中分离出了具有低毒性的两个在糖基上异构化的单一化合物。CN1156278C公开了含有β-七叶皂苷和异七叶皂苷异构体。CN1376675A公开了通过在七叶皂苷的基础上,用精氨酸盐与七叶皂苷成盐后以解决化合物溶解性和降低其血管痉挛的毒性。
文献(Arzneim-Forsch 20(2)209-215,1970)用实验表明:β-七叶皂苷在向异七叶皂苷异构化过程中,其活性降低的同时,其毒性也按比例降低,当β-型和异型七叶皂苷的浓度比到达6∶4-5∶5范围时(此时形成α-七叶皂苷),该混合物对大鼠蛋清所致脚爪肿具有与β-七叶皂苷相等的治疗指数,而对烧伤肿胀的治疗活性却比β-七叶皂苷高近1倍。文献因此认为β-型和异型七叶皂苷在一定的配比范围内共存时,其治疗活性具有叠加作用。
05年5月,我厂向国家知识产权局递交了有关赖氨酸七叶皂苷的专利申请(申请号为2005101055854),该申请公开了赖氨酸七叶皂苷与七叶皂苷钠相比,具有更好的抗炎、抗渗出和改善血液循环等活性,并能有效降低七叶皂苷对血管和肌肉的刺激性,提高药物的使用安全性和治疗指数,但其制备过程相对复杂。2005101055854号申请的全文内容引为本申请参考。
发明内容
本发明的目的一是提供一种低刺激的七叶皂苷组合物,所述的组合物由七叶皂苷或其药学上可接受的盐、药物载体与药学上可接受的载体组成。
进一步,所述的七叶皂苷选自β-七叶皂苷、异七叶皂苷或总七叶皂苷,优选为总七叶皂苷。
进一步,总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比控制在3-9∶7-1,优选为4-8∶6-2,更优选为5-7∶5-3,最好为5∶5-6∶4。
进一步,所述药物载体选自谷胱甘肽、醋酸赖氨酸、盐酸赖氨酸、人白蛋白或甘露醇中的一种或几种,优选为盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸或谷胱甘肽。
进一步,七叶皂苷与药物载体的重量比为1-10∶10-1,优选为2-9∶9-2,更优选为3-8∶8-3,另优选为4-7∶7-4,最优选为5-6.5∶1。
七叶皂苷与药物载体联合应用,不仅可降低化合物的毒副作用和刺激性,并提高七叶皂苷的抗炎、抗渗出和改善血液循环的疗效,使其治疗指数和安全性得到显著提高,且药物载体能提高血脑屏障通透性,很好携带化合物透过血脑屏障,使药物能进入脑内,用于治疗脑部炎症、脑部渗出、脑水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍、烧伤、手术后肠功能恢复、肺部急性炎症或肺部水肿,并还可将其制备成软膏、喷雾剂或凝胶剂等外用制剂,用以处理外伤伤口。如盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸注射液是治疗颅脑外伤,慢性脑组织缺血、缺氧性脑疾病的脑保护剂,而七叶皂苷钠有抗炎、抗渗出、改善血液循环等药理作用,对治疗各种病因引起的脑水肿脑血肿有显著的疗效,并减轻对肾功能不全者的肾损伤,降低毒副反应,提高药物的安全剂量。因此,赖氨酸与七叶皂苷联用具有药理上的互补作用,且本申请发明人用动物试验证明,七叶皂苷与赖氨酸的重量比在1-10∶10-1范围内,不仅可以减轻七叶皂苷的血管和肌肉刺激作用,还能提高其抗炎、抗渗出和改善血液循环等功效。可见,本发明的药物组合物具有低刺激、低毒安全、高治疗指数等特点,大大拓宽药物的使用范围。
进一步,所述的药学上可接受的盐选自钠盐或钾盐,优选为钠盐,更优选为总七叶皂苷钠。
本发明的组合物可为本领域熟知的各种剂型,并采用本领域常规的制剂技术制备得到。适合本发明的药物组合物包括适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部和肠胃外给药、或通过吸入喷雾向哺乳动物(包括人)给药的制剂,例如口服、注射、植入、外用等形式,优选为注射剂。
进一步,适合本发明的注射剂选自注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物、注射用浓溶液或冻干制剂;优选为冻干制剂或注射液。
进一步,适合本发明的口服制剂选自片剂、混悬液、口服液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂或茶剂等;优选为散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾剂。
由于本发明的药物组合物减轻了七叶皂苷的刺激性和毒副作用,使不适宜直接作用于外伤伤口的七叶皂苷可直接用于处理外伤伤口,用于治疗外伤、创伤性伤口、炎症、渗出、水肿等功效。
进一步,适合于本发明的外用制剂选自喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂等,优选为凝胶剂或凝膏剂。
所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料,口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(又称稀释剂)、润滑剂(又称助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、矫味剂、赋香剂等。粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂,例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸等;润滑剂,例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等;崩解剂,例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素,优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉;湿润剂,例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于:抗氧剂,例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸、VC或焦亚硫酸钠;抑菌剂,例如0.5%苯酚、0.3%甲酚或0.5%三氯叔丁醇;酸碱调节剂,例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠;缓冲剂,如磷酸二氧钠或磷酸氢二钠;等渗调节剂,如氯化钠或葡萄糖;乳化剂,例如聚山梨酯80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂;增溶剂,例如吐温-80、甘油等;分散剂,如水、醇溶液等。
另外,还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法制备其缓控释制剂,如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸,如缓释微丸或控释微丸;所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等,所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷;所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物,或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等;所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
本发明药物组合物的单位剂量(以七叶皂苷计)选自5mg、10 mg、15mg或20mg。本发明所述“单位剂量”是指临床、经营、生产、使用等过程中可单独使用的最小单位,如支、粒、片、丸等。
进一步,本发明药物组合物中的“有关物质”含量不超过10.0%,优选不超过“9.0%”,更优选不超过8.0%。
国家食品药品监督管理局为了保证七叶皂苷相关制剂的药品质量,规定用高效液相色谱归一化法测定,除七叶皂苷A、B、C和D及溶剂峰之外,其它“有关物质”的含量不得超过10%。而所述“有关物质”是指用高效液相色谱归一化法测定,除七叶皂苷A、B、C、和D及溶剂峰之外的物质,主要包括以下两类物质:一类是提取物固有的除结构式(1)或(2)以外的其它类型β-七叶皂苷或异七叶皂苷;另一类是七叶皂苷A、B、C和D及其它类型β-七叶皂苷或异七叶皂苷水解而成的七叶醇类化合物,而七叶醇类化合物的生成与工艺条件和工艺参数的选择有关。因其他类型β-七叶皂苷易受温度和溶液PH的影响,在水溶液或稀乙醇中极易异构化成异七叶皂苷,而异七叶皂苷易水解为七叶醇类化合物。因此,本发明通过控制第二类“有关物质”的生成,并除去部分其它类型β-七叶皂苷,来控制七叶皂苷中“有关物质”的含量。
本发明采用高纯度的七叶皂苷或其药学上可接受的盐与药物载体直接混合,得到组合物,不仅制作工艺简单,减少加工工序,提高药物的稳定性,并且七叶皂苷与药物载体联用,具有优良的协同增效作用,可显著提高安全有效性,如提高七叶皂苷的抗炎、抗渗出和改善血液循环的活性,并显著降低其血管和肌肉的刺激性,显著增加七叶皂苷通过血脑屏障的量,改善对脑部水肿和外伤性伤口的疗效。
本发明的另一目的是提供一种高纯度的七叶皂苷,所述七叶皂苷的纯度不低于93.0%,优选不低于95.0%,更优选不低于98.0%,最优选不低于98.5%。
本发明的另一目的是提供一种制备高纯度七叶皂苷的方法,1)离子交换法:将七叶皂苷钾、钠混合盐粗品的蒸馏水溶液,通过氢型阳离子交换柱,冷藏放置析出结晶或加入晶种结晶,即得;或
2)加无机酸沉淀法:将七叶皂苷钾、钠混合盐粗品的蒸馏水溶液,加入酸溶液,调节水溶液pH为1-3,冷藏放置析出结晶或加入晶种结晶,优选所述酸溶液为硫酸或盐酸;或
3)液相色谱法:将七叶皂苷钾钠混合盐或七叶皂苷酸粗品溶于醇溶液中,通过反相高效液相色谱或快速液相色谱,经流动相分离,收集出现七叶皂苷A、B、C和D峰区的流动相,真空蒸馏除去醋酸和醇类,冷藏放置析出结晶或加入晶种结晶,即得;优选所述醇溶液选自乙醇、甲醇、乙腈或异丙醇等,更优选为乙醇或甲醇;所述流动相选自甲醇或乙醇组成的溶液,优选为含1%醋酸的50%乙醇或70%甲醇溶液,优选色谱柱填料为C18或C8键合硅胶;或
4)将七叶皂苷钾钠混合盐或七叶皂苷酸粗品溶于醇溶液中,通过正相色谱,以硅胶或氧化铝为吸附剂,用氯仿-甲醇-水或异丙醇-水或乙酸乙脂-甲醇-水或正丁醇-醋酸-水为流动相,收集出现七叶皂苷A、B、C和D峰区的流动相,真空浓缩后,冷藏放置析出结晶或加入晶种结晶,即得。
本发明的另一目的是提供一种制备高纯度七叶皂苷盐的方法,其特征在于,将高纯度的七叶皂苷溶于高浓度醇溶液中,加等当量碱性物质醇溶液,冷藏放置析出结晶或加入晶种结晶,即得。
进一步,限定七叶皂苷盐的纯度不低于93.0%,优选不低于95.0%,更优选不低于98.0%,最优选不低于98.5%。
进一步,所述醇溶液的浓度为80-99v/v%,优选为85-95v/v%,更优选为90v/v%。
进一步,优选所述醇溶液选自乙醇、甲醇、乙腈或异丙醇等,更优选为乙醇或甲醇。
进一步,所述碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾,优选为氢氧化钠。
本发明的另一目的是提供一种低刺激七叶皂苷组合物的制备方法,将七叶皂苷与药物载体均匀混合后,加入适宜的药学上可接受载体,按照所需制剂的常规制备方法加工,即得。如将七叶皂苷与药物载体均匀混合后,溶于注射液用水,冷冻干燥水溶液,即得其冻干制剂;或将七叶皂苷与药物载体均匀混合后溶成水溶液,置于球磨机或胶体磨中磨细混匀,即得其乳剂或口服制剂。
进一步,所述的七叶皂苷选自β-七叶皂苷、异七叶皂苷或总七叶皂苷,优选为总七叶皂苷。
进一步,总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比控制在3-9∶7-1,优选为4-8∶6-2,更优选为5-7∶5-3,最好为5∶5-6∶4。
进一步,所述药物载体选自谷胱甘肽、醋酸赖氨酸、盐酸赖氨酸、人白蛋白或甘露醇中的一种或几种,优选为盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸或谷胱甘肽。
进一步,七叶皂苷与药物载体的重量比为1-10∶10-1,优选为2-9∶9-2,更优选为3-8∶8-3,另优选为4-7∶7-4,最优选为5-6.5∶1。
进一步,所述的药学上可接受的盐选自钠盐或钾盐,优选为钠盐,更优选为总七叶皂苷钠。
进一步,适合本发明组合物的制剂选自口服制剂、注射剂或外用制剂,优选为注射剂。
进一步,适合本发明的注射剂选自注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物、注射用浓溶液或冻干制剂;优选为冻干制剂或注射液。
进一步,适合本发明的口服制剂选自片剂、混悬液、口服液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂或茶剂等;优选为散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾剂。
进一步,适合于本发明的外用制剂选自喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂或凝膏剂等,优选为凝胶剂或凝膏剂。
本发明的另一目的在于提供七叶皂苷组合物在制备在制备抗炎、抗渗出和改善血液循环药物中的应用。
进一步,本发明药物组合物的制药应用包括用于制备治疗脑部水肿药物中的应用,如用于治疗脑部炎症、脑部渗出、脑部水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍、烧伤、手术后肠功能恢复、肺部急性炎症、肺部水肿、颅脑外伤、慢性脑组织缺血或缺氧性脑疾病等症。
进一步,本发明药物组合物的制药应用包括用于制备处理外伤伤口药物中的应用,如用于治疗外伤、创伤性伤口、炎症、渗出或水肿等症。
本发明所述的药物剂量或重量比均按照相应的七叶皂苷或赖氨酸作为计量基准进行纵向比较而得,如将总七叶皂苷或其盐进行比较时,就以总七叶皂苷为计量基准;如将β-七叶皂苷或其盐进行比较时,就以β-七叶皂苷为计量基准;如将异七叶皂苷或其盐进行比较时,就以异七叶皂苷为计量基准,如涉及赖氨酸、盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的剂量或重量比时,均以赖氨酸作为计量基准。
除非另有说明,本发明所述的百分比均为重量百分比。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明,本发明实施例仅用于说明技术方案,并限定本发明的实质。
实施例1用胆固醇沉淀法制备七叶皂苷钾钠混合盐
娑罗子细粉用5倍量、浓度为50v/v%-70v/v%乙醇溶液搅拌提取三次,每次4小时,收集合并提取液,真空回收乙醇至提取液体积的1/5,用高效液相色谱法测定提取浓缩液中β-七叶皂苷含量,然后以β-七叶皂苷与胆固醇的质量比为1∶1.2,在搅拌条件下加入胆固醇,加完后再搅拌2小时,放置过夜,次日离心收集胆固醇沉淀物,水洗至无色,60℃烘干后,用氯仿或甲苯处理,使胆固醇溶入溶剂,而七叶皂苷的盐(钠、钾盐)仍以固态形式存在,用90%-95%乙醇重结晶两次,得白色七叶皂苷盐(钠、钾盐),纯度为98.5%。
实施例2β-七叶皂苷和异七叶皂苷的制备
1.胆固醇沉淀法
娑罗子细粉,用5倍量、浓度为50v/v%~70v/v%稀乙醇搅拌提取三次,每次4小时,收集合并提取液,真空回收乙醇至提取液体积的1/5,用高效液相色谱法测定提取浓缩液中β-七叶皂苷含量,然后以β-七叶皂苷与胆固醇的质量比为1∶1.2,在搅拌条件下加入胆固醇,加完后再搅拌2小时,放置过夜,,次日离心收集胆固醇沉淀物,水洗至无色,60℃烘干后,沉淀物干后用氯仿或甲苯处理,使胆固醇溶入溶剂中,而七叶皂苷的盐(钠、钾盐)仍以固态形式存在。挥去残留溶剂后,用水溶解,通过氢型阳离子交换树脂柱,得乳白色胶体液,按溶液体积加入0.5%醋酸,冷藏,析出结晶,滤集后,用少量冷蒸馏水洗去醋酸,得以结构式(1)表示的β-七叶皂苷结晶。收率为0.8~1.3%,含量为90~95%。
滤去胆固醇沉淀物的溶液,和滤除β-七叶皂苷后溶液合并,通过D101大孔吸附树脂柱,用水洗去醋酸、无机盐、色素后,用乙醇洗脱真空回收乙醇,冷藏,析出结晶,得率为0.2~0.7%,含量为88~93%。
以甲醇∶1%醋酸水液(7∶3)为流动相为,将提取得到的总七叶皂苷钠溶于流动相中,上反相ODS柱,用流动相进行高效液相色谱或快速液相色谱的制备分离。按七叶皂苷钠国家标准所述顺序,依次收集七叶皂苷A和七叶皂苷B部位,真空浓缩所得浓缩液在冷处放置,析出结晶,滤集,用蒸馏水洗涤,40℃真空干燥,得β-七叶皂苷,含量为99.1%。理化性质如下:
mp.223~225℃
FAB-MS(m/z)  1153(M+Na)+
13C-NMR(δ/ppm):91.2(C3),122.6(C12),142.8(C13),79.2(C21),74.5(C22),64.0(C28);171.8(C6′),171.0(C1″″)。
1H-NMR(δ/ppm):5.38(H-12),4.42(H-16β),2.97(H-18),6.49(H-21),6.13(H-22)
按七叶皂苷钠国家标准所述顺序,依次收集七叶皂苷C和七叶皂苷D部位,真空浓缩所得异七叶皂苷部位浓缩液进行D101大孔吸附树脂柱层析,吸附后,用蒸馏水洗涤树脂柱,除去醋酸或醋酸钠后,用乙醇洗脱,洗脱液在50℃以下真空蒸去乙醇,40℃真空干燥,得异七叶皂苷纯品,其含量为98.8%。其理化特征如下:
mp.217~219℃
FAB-MS(m/z):1153(M+Na)+
13C-NMR(δ/ppm):91.2(C3),122.8(C12),142.8(C13),81.6(C21),71.5(C22),66.5(C28);171.8(C6′),170.6(C1″″)。
1H-NMR(δ/ppm):2.82(H-18),4.47(H-22),4.72(H-16β),5.44(H-12)。
2、用矿酸沉淀制备七叶皂苷酸
娑罗子细粉用5倍量、浓度为、浓度为50v/v%-70v/v%稀乙醇搅拌提取三次,每次4小时,收集合并提取液,50℃真空回收乙醇至原体积五分之一,滤过,滤液中加入2mol硫酸,调节溶液的pH为至1-2.8,冷藏放置析出结晶,得白色七叶皂苷酸结晶。纯度为97.0%。
实施例3高纯度七叶皂苷钠的制备
1、将纯度为98.5%的七叶皂苷盐(钾、钠盐)溶于蒸馏水中,得到浓度约为2%的水溶液,水溶液通过氢型阳离子交换柱,七叶皂苷盐与树脂重量比约为0.8-1.2∶1.2-0.8,得到pH约为2.0-2.8的溶液,冷处放置或冷藏放置析出结晶。结晶再溶于95v/v%乙醇中,加等当量氢氧化钠乙醇液,冷处放置或冷藏放置析出结晶,得到纯度为99.0%七叶皂苷钠结晶。
2、将纯度为97.5%的七叶皂苷盐(钾、钠盐)溶于蒸馏水中,得到浓度约为2%的水溶液,加入2mol硫酸或盐酸,调节溶液的pH至1-3,冷处放置或冷藏放置析出结晶。结晶再溶于96v/v%乙醇中,加等当量氢氧化钠乙醇液,冷处放置或冷藏放置析出结晶,得到纯度为98.5%的七叶皂苷钠结晶。
3、将纯度为96.5%的七叶皂苷(钾、钠盐)溶于50%乙醇或70%甲醇中,用含有1%醋酸的50%乙醇或70%甲醇为流动相,通过以C18或C8键合硅胶为填料高效液相色谱或快速液相色谱进行分离,收集出现七叶皂苷A、B、C、D区的流动相,50℃真空蒸馏除去醋酸和醇类,冷处放置或冷藏放置析出结晶。结晶再溶于97v/v%乙醇中,加等当量氢氧化钠乙醇液,冷处放置或冷藏放置析出结晶,得到纯度为99.2%的七叶皂苷钠结晶。
4、将纯度为95.5%的七叶皂苷(钾、钠盐)溶于50%乙醇或70%甲醇中,通过正相高效液相或快速液相色谱用硅胶或氧化铝为吸附剂,以氯仿-甲醇-水或异丙醇-水或乙酸乙脂-甲醇-水或正丁醇-醋酸-水为流动相进行分离,得到七叶皂苷A、B、C、D组分,按前述成盐方法制得皂苷钠,纯度为98.9%。
实施例4单位剂量七叶皂苷钠冻干制剂的制备
按照表1称取七叶皂苷钠,加入适量的盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸,将其溶于注射用水中,冷冻干燥即得。
表1七叶皂苷钠冻干制剂的组成
以下通过药理活性测试试验来验证本发明化合物的优异抗炎活性和较低毒性。
试验例1“有关物质”不同含量的七叶皂苷钠抗炎活性的比较
研究七叶皂苷钠中“有关物质”的含量分别为7%、10%、13%、15%、17%、20%的6个样品与其抗炎活性之间的关系。
体重为25-30g的健康雄性昆明小鼠300只,根据七叶皂苷钠中“有关物质”的含量分为六个样品大组,静脉注射剂量范围为0.125-1.00mg.kg-1或0.15-1.20mg.kg-1的七叶皂苷钠0.4ml,每个样品大组按等比级数分成4个剂量组,每个剂量组10只小鼠,本试验所述的药物剂量均按照七叶皂苷钠作为计量基准进行纵向比较,并设等体积生理盐水作为空白对照组,并从4组结果计算ED50
静脉注射不同剂量七叶皂苷钠溶液或生理盐水30分钟后,每鼠右耳涂抹二甲苯0.06ml,再过2小时后依次处死小鼠,用9.00mm直径打孔器打下双耳圆片,称重,求出各鼠的肿胀度(右耳减去左耳重),结果见表2-8。
表2“有关物质”含量为7%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400171
表3“有关物质”含量为10%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400172
表4“有关物质”含量为13%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400173
表5“有关物质”含量为15%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400174
表6“有关物质”含量为17%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400181
表7“有关物质”含量为20%七叶皂苷钠的抗炎活性
Figure C20071013751400182
说明:***表示P<0.001,**表示P<0.01
将各种含量的七叶皂苷钠的抗炎ED50汇总于表8。
表8七叶皂苷钠中“有关物质”含量与抗炎活性的关系
Figure C20071013751400183
由表8得知:七叶皂苷钠中的“有关物质”含量愈高,其ED50愈大,抗炎活性愈低,即“有关物质”含量与七叶皂苷钠的抗炎活性成负相关。
试验例2“有关物质”不同含量的七叶皂苷钠对血管刺激性的比较
研究七叶皂苷钠中“有关物质”的含量分别为7%、10%、13%、17%、20%的5个样品与其血管刺激性之间的关系。
体重为2公斤的健康家兔18只,分成6组,每组3只,每天从兔同一侧耳缘静脉缓缓注射样品的生理盐水溶液1ml,含该七叶皂苷钠样品各1mg,连续注射11天。以生理盐水为空白对照,用肉眼观察血管刺激性结果,实验温度20℃。结果见表9。
表9“有关物质”含量与七叶皂苷钠血管刺激反应关系
Figure C20071013751400184
Figure C20071013751400191
注:-号表示未观察到刺激反应;+号表示观察到刺激反应的相对程度。
由表9得知,“有关物质”含量低的七叶皂苷钠对血管刺激性大于“有关物质”含量高的七叶皂苷钠,即血管刺激性反应与其抗炎活性相反。因此,为了保持七叶皂苷抗炎、抗渗出和改善血液循环等疗效,并去除其血管和肌肉的刺激性,本发明采用七叶皂苷与赖氨酸以及药学上可接受载体直接混合,制得其组合物。
试验例3七叶皂苷钠-盐酸赖氨酸组合物或七叶皂苷钠-醋酸赖氨酸组合物对血管的刺激作用研究
七叶皂苷钠-盐酸赖氨酸组合物用NaEsc-Lys.Hcl表示,七叶皂苷钠-醋酸赖氨酸组合物用NaEsc-Lys.HAC表示。
体重为2公斤的家兔24只分成8组,每组3只,各种组合物以所含七叶皂苷为基准计算剂量,每兔每天1ml:5mg,连续3天从同一耳缘静脉注射。试验方法如下:
第一组从一侧耳缘静脉缓缓注射NaEsc-Lys.Hcl(10∶1)组合物生理盐水液1ml,含七叶皂苷钠5mg。
第二组照第一组的方法注射NaEsc-Lys.Hcl(1∶1)组合物生理盐水液1ml,含七叶皂苷钠5mg。
第四组照第一组方法注射NaEsc-Lys.Hcl(1∶6.5)组合物生理盐水液1ml,含七叶皂苷钠5mg。
第五组照第一组方法注射NaEsc-Lys.HAC(1∶10)组合物生理盐水液1ml,含七叶皂钠5mg。
第六组照第一组方法注射七叶皂苷钠生理盐水液1ml,含七叶皂苷5mg。
第七组照第一组方法注射生理盐水1ml。
第八组照第一组方法注射NaEsc-Lys.HAC(10∶1)的组合物生理盐水液1ml,含七叶皂苷钠5mg。
第九组照第一组方法注射NaEsc-Lys.Hcl(10∶0.5)组合物生理盐水液1ml,含七叶皂苷钠5mg。
第四天,处死动物,剪下给药耳缘,观察药物对静脉的刺激作用,并作病理切片检查。得到如下结果:
1、注射七叶皂苷钠-盐酸赖氨组合物的第一至五组及第八组的所有动物均未见明显的刺激反应,病理切片观察结果与生理盐水组(第七组)基本相似,未见血管及其周围细胞有变性,坏死及明显病理异常。
2、第六组及第九组的6只动物,均出现严重充血水肿,大部分注射部位显紫褐色,病理切片表明有严重变性,坏死和血栓形成。
3、第七组注射生理盐水3只动物的耳朵均未见有明显刺激反应,病理切片显示血管周围的细胞基本正常,未见病理异常的情况。
从试验例3得知:组合物中,盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸与七叶皂苷的重量比≤1/10时,赖氨酸盐与七叶皂苷钠的分子比≥1,取相当于5mg七叶皂苷钠的组合物溶于生理盐水1ml,赖氨酸盐浓度大于0.5mg ml-1,此时七叶皂苷与赖氨酸完全形成复盐,动物试验表明能消除七叶皂苷对血管的刺激作用。组合物中,赖氨酸盐与七叶皂苷钠重量比等于0.5/10时,其分子比为0.5∶1,有1/2量七叶皂苷钠成游离状态,取相当于5mg七叶皂苷钠组合物溶于生理盐水1ml中,赖氨酸盐浓度为0.25mg ml-1,此时动物试验显示对血管有明显刺激反应。临床七叶皂苷钠最高剂量不超过20mg,把NaEsc-Lys.HAC(1∶6.5)组合物冻干剂用于滴注时,在输液体积不超过250ml时,每ml输液含0.50mg以上的赖氨酸盐,可避免七叶皂苷对血管的刺激作用;而NaEsc-Lys.HAC的组成高于1∶6.5时,一是造成冷冻前的无菌过滤速度太慢,不利于生产,且组合物中的赖氨酸盐含量过高,增大组合物对肌肉的刺激性,降低其安全性。
试验例4七叶皂苷钠-赖氨酸盐组合物的抗炎活性研究
试验方法同试验例1,且实验剂量均以组合物中所含七叶皂苷钠为计量基准,所用样品为各种配比的七叶皂苷钠-赖氨酸盐酸盐组合物。结果见表10-15:
表10NaEsc-Lys.Hcl组合物(10∶1)的抗炎活性
Figure C20071013751400211
表11NaEsc-Lys.Hcl组合物(1∶10)的抗炎活性
Figure C20071013751400212
表12NaEsc-Lys.Hcl组合物(1∶1)的抗炎活性
Figure C20071013751400213
表13NaEsc-Lys.Hcl组合物(1∶3)的抗炎活性
Figure C20071013751400214
Figure C20071013751400221
表14NaEsc-Lys.Hcl组合物(1∶6.5)的抗炎活性
说明:***表示P<0.001,**表示P<0.01
将各种配比组成的NaEsc-Lys.Hcl组合物抗炎ED50汇总于表15。
表15各种配比组成的NaEsc-Lys.Hcl组合抗炎活性
Figure C20071013751400223
从表15得知,各种配比组成的NaEsc-Lys.Hcl组合物的ED50均小于单纯的七叶皂苷钠组,说明所有组合物的抗炎活性均高于具有相同含量“有关物质”的七叶皂苷钠,可见盐酸赖氨酸与七叶皂苷联用,具有明显的协同增效作用。
试验例5NaEsc-Lys.Hcl组合物对脑缺血的保护作用
体重为150-200g健康wistar大鼠80只,分成八组,每组10只,其中一组为脑缺血模型组,一组为假手术对照组,另外6组为治疗组,治疗组剂量均以所含七叶皂苷钠计算,试验所用剂量为0.5mg.kg-1。手术前动物先腹腔注射乌拉坦麻醉(1mg.kg-1),在双侧颈动脉结扎前5分钟由股静脉注射给药。结扎3小时后,将动物处死。断头取脑称重,然后在110℃烘至恒重。按照下述公式计算脑水含量∶脑水含量=(湿重-干重)×100/湿重。结果见表16。
表16各种配比组成的NaEsc-Lys.Hcl组合物对大鼠脑缺血的保护作用
Figure C20071013751400231
说明:**表示P<0.01
由表16得知,七叶皂苷钠及其赖氨酸组合物对缺血引起的脑水肿均有抑制作用,而组合物对缺血引起的脑水肿具有更强的抑制作用,而组合物的组成配比在10∶1-1∶10范围内对脑水肿的抑制率基本在同一水平上,没有显著差异。另外,组合物中赖氨酸盐酸盐或赖氨酸醋酸盐与七叶皂苷的协同增效作用基本相同。
试验例6NaEsc-Lys.Hcl组合物的抗渗出试验
体重为23-26g的健康昆明小鼠120只,雌雄各半,分为12组,每组10只。给药组的给药剂量1.0-1.5mg.kg-1,以组合物所含七叶皂苷钠计算,同时以等体积生理盐水作为空白对照。静脉注射药物溶液或生理盐水各0.4ml,1小时后,静脉注射1%伊文思蓝生理盐水,同时腹膜内注射1%醋酸溶液0.2ml,20分钟后依次处死小鼠,剪开腹腔,用生理盐水6ml,分次洗涤腹腔,将洗涤液合并,加生理盐水10ml,离心300rpm×20分钟,取上清液,在590nm处测定吸光度值,结果参见表17。
表17七叶皂苷赖氨酸组合物的抗渗出作用
Figure C20071013751400241
说明:**示P<0.01
由表17得知:七叶皂苷的药效可因赖氨酸的存在而加强,七叶皂苷与赖氨酸联用具有协同增效作用,且组合物中赖氨酸盐酸盐或赖氨酸醋酸盐与七叶皂苷的协同增效作用基本相同。
试验例7盐酸赖氨酸七叶皂苷钠组合物与赖氨酸七叶皂苷化合物的抗炎、抗渗出活性比较研究
盐酸赖氨酸七叶皂苷钠组合物用NaEsc-Lys.Hcl表示,其中盐酸赖氨酸与七叶皂苷钠的重量比为10∶1。赖氨酸七叶皂苷化合物用Lys.Esc表示,其中赖氨酸的含量为10%。抗渗出活性研究的方法同试验例6,抗炎活性研究方法同试验例1。二者的抗渗出、抗炎活性比较结果见表18-19。
表18盐酸赖氨酸七叶皂苷钠组合物与赖氨酸七叶皂苷的抗渗出活性比较
Figure C20071013751400242
说明:与空白试验比较,**P<0.01,药物剂量以七叶皂苷为计量基准。
表19盐酸赖氨酸七叶皂苷钠组合物与赖氨酸七叶皂苷的抗炎活性比较
Figure C20071013751400243
说明:与空白试验比较,**P<0.01,药物剂量以七叶皂苷为计量基准。
由表18-19得知,盐酸赖氨酸与七叶皂苷钠的10∶1组合物与含10%赖氨酸的七叶皂苷赖氨酸盐的药效相同,且均都能消除七叶皂苷对血管和肌肉的刺激作用,二者具有相同的药用价值,但组合物的生产工艺比较简单,不需加热处理,因而利于药物稳定性。
试验例8七叶皂苷组合物对静脉张力增加作用的研究
成熟健康狗25只,苯巴比妥30mg·kg-1体重静脉麻醉后,仔细分离狗隐静脉,剪取近心端静脉条约2cm长,小心分离其周围筋膜及结缔组织,制备成螺旋静脉条,固定于新鲜配制的克-郭氏液的10ml离体器官浴槽中,控温37℃±1℃并通入95%O2和5%CO2混合气体。静脉条经张力换能器与平衡记录仪相联,且实验开始前,给静脉加-50mg的前负荷。药物对静脉条张力的影响作用以对10-5mol/L去甲肾上腺素(NA)反应的百分数进行表达:即以1.0×10-5mol/L的NA引起的静脉条收缩时的张力变化最大效应为100,不同药物浓度作用下,静脉条张力变化与之进行比较,计算出各剂量组作用下静脉收缩张力变化的百分数。每次给药须在上一剂量反应完全后再加入。试验剂量以七叶皂苷计为基准。总七叶皂苷钠、赖氨酸与总七叶皂苷的重量比(6.5∶1)组合物对静脉张力增加作用见表20。
表20赖氨酸总七叶皂苷组合物与总七叶皂苷钠对静脉张力的增加作用
Figure C20071013751400251
由表20得知,赖氨酸总七叶皂苷钠组合物具有增加静脉张力的作用,其作用强度与总七叶皂苷钠基本相同。改善血液循环是七叶皂苷的重要生理活性,而增加静脉张力是七叶皂苷改善血液循环重要动力。本实验表明:赖氨酸与总七叶皂苷制成组合物,并没有影响七叶皂苷的改善血液循环活性。
试验例9赖氨酸七叶皂苷组合物对兔眼的刺激性试验
本发明所述的药物剂量均七叶皂苷钠作为计量标准进行纵向比较,以灭菌生理盐水为溶剂,药液浓度为0.2w/w%。眼内给药,每只兔眼分别给药0.1ml。
体重为2公斤的健康家兔,给药前用放大镜检查每只家兔的眼球,应确证试验前无炎症,无角膜缺陷,无结膜损伤。然后将符合要求的家兔6只,分成醋酸赖氨酸总七叶皂钠组合物组(组合物1)、盐酸赖氨酸总七叶皂钠组合物组(组合物2)和总七叶皂苷钠组三组,每组2只,其中组合物中醋酸(或盐酸)赖氨酸与总七叶皂钠的重量比为6.5∶1。均在左眼滴入药液,右眼滴入灭菌生理盐水作为对照。兔眼滴入药液后,让兔子被动闭合10秒钟,观察1,24,48,72小时后兔眼的刺激反应。
根据卫生部药政局颁发的《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》的眼刺激性试验方法判断标准进行判断,1小时后的结果见表21。表21所列结果均系兔子左眼给药1小时后表现的刺激反应,而其滴生理盐水的右眼均无刺激反应。24小时后,其左眼均恢复正常。
表21七叶皂苷组合物和总七叶皂苷钠对兔眼的刺激性试验结果
Figure C20071013751400261
由表21得知:0.2%醋酸赖氨酸总七叶皂苷钠组合物和0.2%盐酸总七叶皂苷钠组合物对兔眼球有轻度刺激作用,而0.2%总七叶皂苷钠对兔眼球有中度刺激作用。
综上,本发明所述七叶皂苷钠与盐酸赖氨酸或醋酸赖氨酸的组合物与七叶皂苷钠相比,具有以下优点:
1、组合物能消除七叶皂苷钠对血管的刺激作用。
2、组合物能增加抗炎、抗渗出、抑制脑水肿的作用。
3、组合物具有显著的协同增效作用,药效增强,因而可减少用药剂量,从而可降低七叶皂苷钠的毒副作用。

Claims (37)

1、一种低刺激的七叶皂苷组合物,所述的组合物由七叶皂苷或其药学上可接受的盐、药物载体与药学上可接受的载体组成,所述药物载体选自谷胱甘肽、醋酸赖氨酸、盐酸赖氨酸、人白蛋白的任一种或其组合。
2、根据权利要求1所述的组合物,所述的七叶皂苷选自β-七叶皂苷、异七叶皂苷或总七叶皂苷。
3、根据权利要求2所述的组合物,所述的七叶皂苷为总七叶皂苷。
4、根据权利要求3所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为3-9∶7-1。
5、根据权利要求4所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为4-8∶6-2。
6、根据权利要求5所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为5-7∶5-3。
7、根据权利要求6所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为5∶5-2∶1。
8、根据权利要求7所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为2∶1。
9、根据权利要求7所述的组合物,所述总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比为6∶4。
10、根据权利要求1-9任一项所述的组合物,所述药物载体选自盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸或谷胱甘肽的任一种或其组合。
11、根据权利要求10所述的组合物,组合物中七叶皂苷与药物载体的重量比为1-10∶10-1。
12、根据权利要求11所述的组合物,组合物中七叶皂苷与药物载体的重量比为2-9∶9-2。
13、根据权利要求12所述的组合物,组合物中七叶皂苷与药物载体的重量比为3-8∶8-3。
14、根据权利要求13所述的组合物,组合物中七叶皂苷与药物载体的重量比为4-7∶7-4。
15、根据权利要求10所述的组合物,组合物中七叶皂苷与药物载体的重量比为5-6.5∶1。
16、根据权利要求10所述的组合物,所述的药学上可接受的盐选自七叶皂苷的钠盐或钾盐。
17、根据权利要求16所述的组合物,所述的药学上可接受的盐选自七叶皂苷的钠盐。
18、根据权利要求17所述的组合物,所述的药学上可接受的盐为总七叶皂苷钠。
19、根据权利要求10所述的组合物,组合物的制剂选自注射剂、口服制剂或外用制剂。
20、根据权利要求19所述的组合物,组合物的制剂为注射剂。
21、根据权利要求20所述的组合物,所述注射剂选自注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物、或冻干制剂。
22、根据权利要求21所述的组合物,所述注射剂为冻干制剂或注射液。
23、根据权利要求22所述的组合物,所述注射液是注射用浓溶液。
24、根据权利要求19所述的组合物,所述口服制剂选自片剂、混悬液、口服液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂或茶剂。
25、根据权利要求24所述的组合物,所述口服制剂为散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、胶囊剂或泡腾剂。
26、根据权利要求19所述的组合物,所述外用制剂选自喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂或凝膏剂。
27、根据权利要求26所述的组合物,所述外用制剂为凝胶剂或凝膏剂。
28、根据权利要求10所述的组合物,所述组合物中的“有关物质”含量不超过10.0%。
29、根据权利要求28所述的组合物,所述组合物中的“有关物质”含量不超过9.0%。
30、根据权利要求29所述的组合物,所述组合物中的“有关物质”含量不超过8.0%。
31、根据权利要求10所述的组合物,以七叶皂苷计,所述组合物的单位剂量选自5mg、10mg或20mg。
32、一种制备权利要求1-31任一项所述低刺激七叶皂苷组合物的方法,将七叶皂苷与药物载体均匀混合后,加入适宜的药学上可接受载体,按照所需制剂的常规制 备方法加工,即得。
33、权利要求1-31任一项所述低刺激七叶皂苷组合物在制备抗炎、抗渗出和改善血液循环的药物中的应用。
34、权利要求1-31任一项所述低刺激七叶皂苷组合物用于制备防治脑部水肿药物中的应用。
35、权利要求1-31任一项所述低刺激七叶皂苷组合物用于制备防治脑部炎症、脑部渗出、脑部水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍、烧伤、手术后肠功能恢复、肺部急性炎症、肺部水肿、颅脑外伤、慢性脑组织缺血或缺氧性脑疾病的药物中的应用。
36、权利要求1-31任一项所述低刺激七叶皂苷组合物用于制备治疗外伤药物中的应用。
37、根据权利要求36所述的应用,所述药物用于治疗创伤性伤口、炎症、渗出、水肿。
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