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CN100386325C - 噁唑衍生物,它们的制造和作为药物制剂的用途 - Google Patents

噁唑衍生物,它们的制造和作为药物制剂的用途 Download PDF

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CN100386325C
CN100386325C CNB2004800083282A CN200480008328A CN100386325C CN 100386325 C CN100386325 C CN 100386325C CN B2004800083282 A CNB2004800083282 A CN B2004800083282A CN 200480008328 A CN200480008328 A CN 200480008328A CN 100386325 C CN100386325 C CN 100386325C
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Abstract

本发明的目的是通式(I)的化合物，它们的可药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制造，以及上述化合物在控制或预防例如癌症的疾病中的用途。

Description

噁唑衍生物，它们的制造和作为药物制剂的用途
本发明涉及新型的噁唑衍生物，它们的制造方法，包含它们的药物和它们的制造，以及这些化合物作为药物活性制剂的用途。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化在细胞生长和分化调节中涉及的多种蛋白中酪氨酰残基的磷酸化(Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2；Chan，A.C.和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。可以将这样的PTKs分成受体酪氨酸激酶(例如EGFR/HER-1，c-erB2/HER-2，c-met，PDGFr，FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如src，lck)。已知许多致癌基因编码的蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，13章)。正常原-致癌酪氨酸激酶的过度表达也可能导致增殖失调。
已知HER-家族的受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR (HER-1)，经常在常见人癌症中异常表达，这些癌症如乳癌，胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌，白血病，以及卵巢、支气管和胰腺癌。这些受体的高水平和差的预后及治疗响应相关联(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到抑制受体酪氨酸激酶可用于选择性抑制哺乳动物癌细胞的生长。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正在进行用于治疗多种癌症的临床试验(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(增刊1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(增刊1)(2002)17-24)。
一些取代的噁唑是本领域已知的。WO 98/03505、EP 1270571和WO01/77107公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
但是，仍然需要具有改善的治疗性质的新型化合物，例如活性、溶出度、耐受性、选择性或稳定性等得以改善的化合物。
本发明涉及通式(I)的新型化合物，
Figure C20048000832800071
通式(I)，
其中
R1是-O-烷基；
-S-烷基；
-NH-烷基；且
R2是氢；或
卤素；或者
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是氢；或者
如果R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环，
R3是氢；或
卤素
以及它们的可药用盐。
本发明化合物显示出作为HER-信号途径抑制剂的活性，因此具有抗增殖活性。本发明的目的是通式(I)化合物和它们的可药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋体，上述化合物的制备，包含它们的药物及其制造，以及上述化合物在控制或预防疾病，特别是如上所述的疾病和障碍，或在制造相应药物中的用途。
此处使用的术语“烷基”是指含有1到4个、优选1或2个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔丁基。所述烷基任选被一个或几个卤原子、优选氟所取代。其实例为二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
此处使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，优选氟。
此处使用的“5或6元杂环”是指具有5或6个环原子的单环饱和或不饱和烃，环原子中有1或2个原子被选自S、N或O、优选选自N或O的杂原子取代，并且在可能的情况下，其余的碳原子任选被卤素、优选被氟取代一次或几次。优选所述的“5或6元杂环”是由位于它们所连接的苯环的两个相邻碳原子上的R1和R2形成的。“5或6元杂环”的实例，包括其所连的苯环，为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，1H-苯并咪唑，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮等。
根据本发明的化合物可以以它们的可药用盐形式存在。术语“可药用盐”是指保持了通式(I)化合物生物效力和性质的常规酸加成盐或碱加成盐，这些盐是从合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的盐，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵，钾，钠和氢氧化季铵，例如氢氧化四甲基铵的盐。将药物化合物(即药物)化学改性成盐是药物化学家熟知的技术，其目的是获得改善的物理和化学稳定性，吸湿性，流动性和化合物的溶解度。参见例如Ansel，H.等，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版，1995，196和1456-1457页。
R1中优选的取代基是甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和三氟甲硫基。
本发明的一个实施方案是通式(I)化合物，其中
R1是-O-烷基；或
-S-烷基；且
R2是氢；且
R3是氢；
以及它们的可药用盐。
这样的化合物如：
1-[4-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的另一个实施方案是通式(I)化合物，其中
R1是-O-烷基；或
-S-烷基；且
R2是卤素；且
R3是氢；
以及它们的可药用盐。
这样的化合物如：
1-[4-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的另一个实施方案是通式(I)化合物，其中
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是氢；
以及它们的可药用盐。
这样的化合物如：
1-(4-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁基)-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
6-(2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧甲基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-1H-苯并咪唑。
本发明的另一个实施方案是通式(I)化合物，其中
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是卤素；
以及它们的可药用盐。
这样的化合物如：
1-[4-(4-{2-[2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
1-[4-(4-{2-[2-(2，2，4-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明的另一实施方案是制造通式(I)化合物的方法，其中
(a)将通式(V)的化合物
Figure C20048000832800101
通式(V)，
和通式(IV)化合物反应
通式(IV)，
其中R1、R2和R3具有此前所给的含义，得到相应的通式(I)化合物；
(b)将所述通式(I)化合物从反应混合物中分离出来，并
(c)如果需要，转化成可药用盐。
本领域技术人员可以通过任何已知的可用于制备化学相关化合物的方法，来制备通式(I)的噁唑衍生物或其可药用盐。当用于制备通式(I)的噁唑衍生物或其可药用盐时，这样的方法是作为本发明的又一特征而提供的，并且用如下代表性的方案1实例来举例说明，其中，除非另外声明，R1、R2和R3具有此前所给的含义。必要的原材料可以通过有机化学标准方法获得。这样的原材料的制备方法描述于相应的非限制性实例中。替代性的必要原材料可以通过类似于所述方法的方法来获得，这是在有机化学家的普通技术之内的。
Figure C20048000832800111
方案1
合成本发明化合物的优选方法以相应的苯甲醛(Ia)作为原料。反应顺序的第一步是和丙二酸的诺文葛耳(Knoevenagel)缩合和相伴的脱羧基反应，得到通式(II)的丙烯酸。反应典型地是在溶剂中，例如在吡啶，N-甲基吡咯烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和它们的混合物中，在最高为140℃的温度下进行的。典型使用的碱是哌啶，三乙胺和二异丙胺。
采用对于本领域某些技术人员而言是标准的方法，例如通过在溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-的二甲基甲酰胺和它们的混合物中，在从-30℃到40℃变化的温度下，用草酰氯活化(II)中的羧基，将获得的通式(II)的丙烯酸转化成它们相应的通式(III)的酰胺。
可以用通常已知的方法或其改进方法合成通式(IV)的氯化物。将通式(III)的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水反应顺序，得到通式(IV)的化合物。这种反应的典型溶剂是甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，可以在无溶剂条件下进行反应。反应温度可以从50℃到150℃变化。
通式(I)的噁唑衍生物可以通过本领域某些技术人员熟知的反应而获得，例如，根据方案1，用通式(IV)的化合物将4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚烷基化。典型的烷基化反应是在碘化钾或碘化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇中进行的。用于该反应的典型的碱是甲醇钠，氢化钠，二异丙基酰胺锂或碳酸钾/丁酮。反应温度可以从50℃到150℃变化。
通式(I)的化合物可以包含一个或几个手性中心，并且可以以外消旋或光学活性形式存在。可以根据已知的方法将外消旋体分离成对映异构体。例如，可以通过结晶分离的非对映异构体盐是从外消旋混合物通过和光学活性酸反应而形成的，所述光学活性酸如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。作为选择，可以使用基于可商购的手性HPLC相的色谱来实现对映异构体的分离。
通式(I)化合物和它们的可药用盐具有有价值的药学性质。已经发现所述化合物抑制HER-信号途径并且显示出抗增殖活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防疾病，所述疾病具有已知的HER-家族的受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)的过度表达，特别是可用于治疗和/或预防上述疾病。本发明化合物作为HER-信号途径抑制剂的活性是通过如下生物试验证明的：
材料和方法
细胞培养计划
在DMEM/10％FCS/2mM谷氨酰胺中以约60％汇合培养鳞状细胞癌细胞系(例如QG 56)。将指数生长的细胞以1×104细胞/cm2的密度接种在每6孔2ml的培养液中。24小时后替换培养液并加入化合物。
对于BrdU/Hoechst熄淬灭试验，分别向培养液中补充8×10-5 BrdU和脱氧胞苷。所有实验都是在6孔培养板上进行的。
实验计划
细胞培养计划如上所述。将所有化合物都以10mM的浓度溶解在DMSO中。
在24h时通过胰蛋白酶消化收获附着细胞，并将上清液中的细胞加入群体(population)中。
细胞动力学FACS分析
离心后，将细胞团以1-10×105细胞/ml的密度重新悬浮于DNA-染色的缓冲液(100mM Tris pH7.4，154mM NaCl，1mM CaCl2，0.5mM MgCl2，0.2％BSA，0.1％NP40)中，该缓冲液用5μg/ml RNAse A和1.5μg/ml Hoechst33258补充。15min后，在15min内加入碘化丙啶(propidium iodide)至终浓度为1.5μg/ml。在使用双激光激发(UV和488nm)的流式细胞仪(BD LSR)上分析荧光染料标记的细胞。淬灭的Hoechst 33258和BrdU不影响的PI荧光分别显示在2D图的X-和Y-轴上。
结果
实施例1、实施例2和实施例4的化合物是以3μM浓度试验的。
表1显示了在培育24h后从BrdU-Hoechst点图中获取的结果。观察所有阻止G1细胞周期的化合物，实施例1、2和4的化合物显示出比作为对照化合物的1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(实施例4，88页，WO 01/77107)更高的将QG56细胞阻止在第一G1期的百分比。
表1
  对照(DMSO)   在第一细胞周期阻止的细胞增加的倍数(化合物浓度3μM)
  对照化合物   1   17.2
  实施例1   1   23.7
  实施例2   1   19.2
  实施例4   1   17.9
根据本发明的化合物和它们的可药用盐可用作药物，例如以药物组合物形式用作药物。药物组合物可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂形式口服。但是，还可以进行直肠给药，例如以栓剂形式，或者可以肠胃外给药，例如以注射液形式。
上述药物组合物可以通过用药学惰性的无机或有机载体加工根据本发明的化合物而获得。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。制造溶液和糖浆的合适载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的合适载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
优选的药物组合物包括如下组合物：
a)片剂配方(湿法造粒)：
Figure C20048000832800151
制造方法：
1、混合1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的磨粉设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压力机上压缩。
b)胶囊配方：
Figure C20048000832800152
制造方法：
1、在合适的混合器中混合1、2、和3项30分钟。
2、加入4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
包含通式(I)化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，作为它们的生产方法，包括将一种或多种通式(I)化合物和/或可药用盐，如果需要，还有一种或多种其他有治疗价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体，结合到盖仑给药形式中。
依照本发明，通式(I)化合物以及它们的可药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号途径抑制剂和它们的抗增殖活性，所述化合物可用于治疗人或动物的疾病，如癌症，并且可用于制造相应的药物。其剂量根据各种因素而定，例如给药方式，种类，年龄和/或个体的健康情况。
提供如下实施例和参照是为了有助于理解本发明，本发明的真正范围由所附权利要求阐述。应当理解，可以在不偏离本发明精神的情况下对所述的方法进行改进。
实施例1
1-[4-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
在0℃下在45分钟内将44.5ml(351mmol)草酰氯滴加到50.0g(281mmol)3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酸在300ml四氢呋喃和3.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到750ml 25％的氨水溶液中。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。获得48.8g(98％)3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝178.2(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝3.79(s，1H，OCH3)，6.46(d，1H，2-H)，6.97(d，2H，3′-/5′-H)，6.99(br，1H，NH)，7.36(d，1H，3-H)，7.44(br，1H，NH)，7.50(d，2H，2′-/6′-H)。
将48.0g(271mmol)3-(4-甲氧基苯基)-丙烯酰胺、44.4g(350mmol)二氯丙酮和400ml甲苯在回流温度保持24h，并通过Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，将残余物和600ml水一起剧烈振荡，通过过滤分离沉淀物，用水和庚烷洗涤。在40℃下真空干燥，得到56.9g(84％)4-氯甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝250.2(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝3.80(s，3H，OCH3)，4.69(s，2H，CH2Cl)，6.98(d，2H，Ar-H)，7.00(d，1H，＝CH)，7.49(d，1H，＝CH)，7.67(d，2H，Ar-H)，8.13(s，1H，噁唑)。
将0.250g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑、0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚、0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)30％甲醇钠溶液加入到50.0ml甲醇中，并加热回流8h。在除去溶剂后，将残余物在50ml乙酸乙酯和15ml水中分配，有机相用10ml水、10ml 0.1N NaOH、15ml水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。将溶液浓缩直至产物开始结晶。在室温放置1h后，分离沉淀物，用乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。0.16g(37％)1，m.p.148-151℃。
MS：M＝431.3(API+)，M＝429.3(API-)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，3.80(s，3H，OCH3)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，6.9-7.1(m，7H)，7.09(d，1H，＝CH)，7.66(d，2H，3″-/5″-H)，7.71(s，1H，噁唑)，8.11(s，1H，三唑)，8.14(s，1H，三唑)。
实施例2
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛、3.10g(30.0mmol)丙二酸、0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流温度，直至不再产生二氧化碳(3h)。在冷却到室温后，将反应混合物倒入50g冰和15ml 6N HCl中。分离沉淀物，用水洗涤并干燥。产率：5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3′-/5′-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2′-/6′-H)，12.5(br，1H，COOH)。
于0℃，在10分钟内向4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到75ml 25％的氨水溶液中。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝232.2(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3′-/5′-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2′-/6′-H)。
将4.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、2.80g(22.2mmol)二氯丙酮和30.0ml甲苯在回流温度保持16h，用Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，残余物用硅胶色谱(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯20∶1)纯化。将包含产物的所有部分浓缩到10ml体积，并通过过滤分离结晶材料，将该材料用冷庚烷洗涤并干燥。1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝304.2(API+)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
将0.304g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑、0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚、0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)30％甲醇钠溶液加入到50.0ml甲醇中，并加热回流8h。在除去溶剂后，将残余物在50ml乙酸乙酯和15ml水之间分配，有机相用10ml水、10ml 0.1N NaOH、15ml水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。浓缩溶液直至产物开始结晶。在室温放置1h后，分离沉淀物，用乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。产率0.16g(32％)2，m.p.138-140℃。
MS：M＝487.3(API+)，M＝485.2(API-)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH2-CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.98(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3′，5′-H)，7.09(d，2H，2′-，6′-H)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.56(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，噁唑)，7.86(d，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，三唑)。
实施例3
1-[4-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将10.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛、6.65g(63.9mmol)丙二酸、0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物保持在回流温度直至不再产生二氧化碳(3h)。在冷却到室温后，将反应混合物倒入200g冰和100ml 6N HCl中。分离沉淀物，用水洗涤并干燥。产率：8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3′-/5′-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2′-/6′-H)，12.4(br，1H，COOH)。
于0℃、在10分钟内向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氢呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到150ml 25％的氨水溶液中。收集分离的油状物并和水一起搅拌30分钟。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。4.7g(54％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝214.2(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3′-/5′-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2′-/6′-H)。
将4.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、3.20g(25.2mmol)二氯丙酮和45ml甲苯在回流温度保持22h，用Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，将残余物和乙醚一起搅拌，吸除沉淀物(一些残留的原材料)，并将滤液蒸干。残余物用庚烷萃取三次，蒸发庚烷部分，残余物真空干燥。1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝286.2(API+)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝4.70(s，2H，CH2Cl，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑)。
将0.286g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑、0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚、0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)30％甲醇钠溶液加入到50.0ml甲醇中，并加热回流12h。在除去溶剂后，将残余物在50ml乙酸乙酯和15ml水之间分配，有机相用10ml水、10ml 0.1N NaOH、15ml水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。将溶液浓缩到5ml体积，直至产物开始结晶。在室温放置1h后，吸处沉淀物，用乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。产率0.20g(43％)3。
MS：M＝467.3(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.47(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.80(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.38(t，2H，CH2-三唑)，4.97(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3′-，5′-H)，7.10(d，2H，2′，6′-H)，7.12(d，1H，＝CH)，7.30(t，1H，OCHF2)，7.21(d，2H，Ar-H)，7.30(t，1H，OCHF2)，7.53(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，噁唑)，7.79(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，三唑)，8.18(s，1H，三唑)。
实施例4
1-(4-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁基)-1H-[1，2，3]三唑
于0℃、在45分钟内向50.0g(260mmol)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酸在300ml四氢呋喃和3.0ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加44.5ml(350mmol)草酰氯。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到750ml25％的氨水溶液中。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃真空干燥。获得49.5g(99％)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰胺。
MS：M＝192.2(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.06(s，2H，OCH2O)，6.45(d，1H，2-H)，6.94(d，1H，7′-H)，7.02(br，1H，NH)，7.05(d，1H，6′-H)，7.14(s，1H，4′-H)，7.33(d，1H，3-H)，7.42(br，1H，NH)。
将49.0g(256mmol)3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰胺、44.4g(350mmol)二氯丙酮和300ml甲苯在回流温度保持48h，用Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，将残余物用600ml水/异丙醇1∶1混合物处理。过滤后，将沉淀物先用异丙醇然后用庚烷洗涤。在40℃真空干燥得到51.2g(76％)2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯甲基-噁唑。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝4.69(s，2H，CH2Cl)，6.07(s，2H，OCH2O)，6.94(d，1H，7′-H)，7.02(d，1H，2-H)，7.17(d，1H，6′-H)，7.43(s，1H，4′-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.70(br，1H，NH)，7.98(br，1H，NH)，8.13(s，1H，噁唑)。
将0.264g(1.00mmol)2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-4-氯甲基-噁唑、0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚、0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)30％甲醇钠溶液加入到50.0ml甲醇中，并加热回流8h。在除去溶剂后，将残余物在50ml乙酸乙酯和15ml水之间分配，有机相用10ml水、10ml 0.1N NaOH、15ml水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。将溶液浓缩至产物开始结晶的体积。在室温下放置1h后，过滤沉淀物，用乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。产率0.17g(38％)4。
MS：M＝445.3(API+)，M＝443.3(API-)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，6.07(s，2H，OCH2O)，6.9-7.2(m，7H)，7.42(s，1H，Ar-H)，7.44(d，1H，＝CH)，7.70(s，1H，噁唑)，8.11(s，1H，三唑)，8.14(s，1H，三唑)。
实施例5
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将5.42g(26.3mmol)4-三氟甲硫基-苯甲醛、3.12g(30.0mmol)丙二酸、0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物保持在回流温度直至不再产生二氧化碳(5h)。在冷却到室温后，将反应混合物倒入50g冰和15ml 6NHCl中。分离沉淀物，用水洗涤并干燥。产率：5.90g(90％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3′-/5′-H)，7.84(d，2H，2′-/6′-H)，12.7(br，1H，COOH)。
于0℃、在20分钟内向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯的5.0ml四氢呋喃溶液。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌3h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到100ml 25％的氨水溶液中。在蒸发有机溶剂后，加入200ml水并冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。产率4.62g(89％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MS：M＝248.2(API+)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(dd，4H，Ar-H)。
4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺、2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和50.0ml甲苯在回流温度保持40h，并通过Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，将残余物用硅胶色谱(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。将所有包含产物的部分浓缩至10ml体积，并通过过滤分离结晶材料，用冷庚烷洗涤并干燥。产率2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝320.1(API+)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑)。
将0.32g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑、0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚、0.166g(1.00mmol)碘化钾和0.191ml(1.00mmol)甲醇钠(30％甲醇溶液)加入到50.0ml甲醇中，并加热回流16h。在除去溶剂后，将残余物在50ml乙酸乙酯和15ml水之间分配，有机相用10ml水、10ml 0.1N NaOH、15ml水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。浓缩溶液直至产物开始结晶。在室温下放置1h后，分离沉淀物，用乙醚洗涤，并在40℃下真空干燥。产率0.11g(18％)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑，m.p.144-145℃。
MS：M＝501.2(API+)
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.49(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.54(t，2H，CH2-Ph)，4.32(t，2H，CH2-三唑)，4.99(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3′-，5′-H)，7.10(d，2H，2′，6′-H)，7.31(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.71(s，1H，噁唑)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.11(s，1H，三唑)，8.23(s，1H，三唑)。
实施例6
1-[4-(4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑
将10.0g(53.7mmol)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛、6.24g(60.0mmol)丙二酸、0.46g(5.40mmol)哌啶和40ml吡啶的混合物保持在回流温度直至不再产生二氧化碳(3h)。在冷却到室温后，将反应混合物倒入100g冰和30ml 6N HCl中。分离沉淀物，用水洗涤并干燥。产率：8.60g(70％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸。
于0℃、在10分钟内向8.00g(35.1mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸在40ml四氢呋喃和0.4ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加3.86ml(45.0mmol)草酰氯。在0-5℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将所得到的溶液再次冷却到0-5℃，然后在15分钟内加入到34ml 25％的氨水溶液中。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。获得7.20g(90％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝6.59(d，1H，2-H)，7.14(br，1H，NH)，7.41-7.46(m，3H，3-H/7′-H/6′-H)，7.53(br，1H，NH)，7.66(s，1H，4′-H)。
将6.90g(30.4mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺、4.76g(37.5mmol)1，3-二氯丙酮和50ml甲苯在回流温度保持48h，用Dean-Stark阱连续除水。在真空除去溶剂后，将残余物用60ml水/异丙醇1∶1混合物处理。过滤后，将沉淀物先用异丙醇然后用庚烷洗涤。在40℃真空干燥得到4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑。
MS：M＝300.0(API+)。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝4.70(s，2H，CH2Cl)，7.20(d，1H，2-H)，7.45(d，1H，7′-H)，7.55(d，1H，3-H)，)，7.56(d，1H，6′-H)，7.92(s，1H，4′-H)，8.18(s，1H，噁唑)。
向0.217g(1.00mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯酚的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入40mg(1.00mmol)NaH(60％的矿物油分散体)，并在室温下搅拌混合物15分钟。随后加入0.3g(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑并继续搅拌12h。加入20ml水，收集所得到的沉淀物，用水(2x)、甲醇/水(1∶1)、乙醚(3x)洗涤，并真空干燥，得到0.42g(87％)1-[4-(4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑白色固体。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.97(s，2H，OCH2-噁唑)，6.94(d，2H，3′-，5′-H)，7.09(d，2H，2′，6′-H)，7.20(d，1H，＝CH)，7.45(d，1H)，7.54(m，2H)，7.70(s，1H)，7.92(s，1H)，8.11(s，1H，三唑)，8.19(s，1H，三唑)。
实施例7
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐
在50℃将12.1g(25mmol)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑溶解在150ml四氢呋喃中，冷却到室温，用1.625ml(25mmol)甲磺酸处理并搅拌1h。在加入300ml乙醚后，继续搅拌1h，收集沉淀物并用乙醚洗涤。用五氧化二磷干燥，得到12.4g(85％)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐。
1 H-NMR(400MHz，D 4 -甲醇)：δ＝1.64(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.99(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.64(t，2H，CH2-Ph)，2.72(s，3H，CH3)，4.57(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.95(d，2H，3′，5′-Ar-H)，7.08(d，1H，乙烯基-H)，7.13(d，2H，2′-6′-Ar-H)，7.34(d，2H，ArOCF3)，7.62(d，1H，乙烯基-H)，7.76(d，2H，ArOCF3)，7.98(s，1H，噁唑)，8.11(s，1H，三唑)，8.27(s，1H，三唑)。
实施例8
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)丁基-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐
向0.124g(0.26mmol)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑的20ml EtOH溶液中加入0.973μl(50mg/ml EtOH溶液)的对甲苯磺酸，并加热到60℃以完全溶解。蒸发溶剂后，将油状残余物缓慢结晶，得到1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.29(s，3H)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.40(t，2H，CH2-三唑)，4.97(s，2H，OCH2-噁唑)，7.09(d，2H)，7.11(d，2H)，7.21(d，1H)，7.41(d，2H)，7.48(d，2H)，7.57(d，1H)，7.72(s，1H，NH)，7.88(d，2H)，7.94(d，2H)，8.13(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，三唑)。
实施例9
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物
将75mg(0.13mmol)1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑溶解在5ml乙酸乙酯和1ml四氢呋喃的混合液中。向溶液中鼓HCl气体30秒，随后在80℃搅拌1h。在冷却后，收集沉淀物并真空干燥，得到1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
1 H-NMR(400MHz，D 6 -DMSO)：δ＝1.48(五重峰，2H，CH 2 -CH2-Ph)，1.81(五重峰，2H，CH 2 -CH2-N)，2.53(t，2H，CH2-Ph)，4.39(t，2H，CH2-三唑)，4.96(s，2H，OCH2-噁唑)，7.09(d，2H)，7.21(d，1H)，7.41(d，2H)，7.57(d，1H)，7.71(s，1H，NH)，7.88(d，2H)，7.94(d，2H)，8.12(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，三唑)。
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Claims (13)

1.通式(I)的化合物，
Figure C2004800083280002C1
通式(I)，
其中
R1是-O-烷基；
        -S-烷基；
-NH-烷基；且
R2是氢；或
        卤素；或者
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是氢；或者
如果R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环，
R3是氢；或
        卤素
以及它们的可药用盐；
其中所述烷基是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基；
所述5或6元杂环是指具有5或6个环原子的单环，环原子中有1或2个原子被选自S、N或O的杂原子取代。
2.依照权利要求1的化合物，其中
R1是-O-烷基；或
        -S-烷基；且
R2是氢；且
R3是氢；
其中所述烷基是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基；以及它们的可药用盐。
3.依照权利要求1或2的化合物，
1-[4-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.依照权利要求1的化合物，其中
R1是-O-烷基；或
        -S-烷基；且
R2是卤素；且
R3是氢；
其中所述烷基是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基；以及它们的可药用盐。
5.依照权利要求1或4的化合物，
1-[4-(4-{2-[2-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
6.依照权利要求1的化合物，其中
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是氢；
其中所述5或6元杂环是指具有5或6个环原子的单环，环原子中有1或2个原子被选自S、N或O的杂原子取代；
以及它们的可药用盐。
7.依照权利要求1或6的化合物，
1-(4-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙烯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丁基)-1H-[1，2，3]三唑；
1-[4-(4-{2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
6-(2-{4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基-丁基)-苯氧甲基]-噁唑-2-基}-乙烯基)-1H-苯并咪唑。
8.依照权利要求1的化合物，其中
R1和R2和它们所连的碳原子一起形成5或6元杂环；且
R3是卤素；
其中所述5或6元杂环是指具有5或6个环原子的单环，环原子中有1或2个原子被选自S、N或O的杂原子取代；
以及它们的可药用盐。
9.依照权利要求1或8的化合物，
1-[4-(4-{2-[2-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑；或
1-[4-(4-{2-[2-(2，2，4-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.依照权利要求1或2的可药用盐，
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐，
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐，或
1-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
11.一种制造权利要求1的化合物的方法，其中
(a)将通式(V)的化合物
Figure C2004800083280004C1
通式(V)，
和通式(IV)化合物反应
通式(IV)，
其中R1、R2和R3具有权利要求1中所述的含义，得到相应的通式(I)化合物；
(b)将所述通式(I)化合物从反应混合物中分离出来，且
(c)如果需要，转化成可药用盐。
12.一种药物组合物，其含有一种或多种权利要求1到10任何一项所要求保护的化合物以及可药用的赋形剂。
13.权利要求1到10任何一项的化合物用于制造相应的用于抑制肿瘤生长的药物的用途。
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