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CN1003236B - 6，7-双取代-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制备方法 - Google Patents

6，7-双取代-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制备方法 Download PDF

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CN1003236B
CN1003236B CN86100126A CN86100126A CN1003236B CN 1003236 B CN1003236 B CN 1003236B CN 86100126 A CN86100126 A CN 86100126A CN 86100126 A CN86100126 A CN 86100126A CN 1003236 B CN1003236 B CN 1003236B
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dihydro
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carboxylic acid
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Bayer AG
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Abstract

通式如（Ⅰ）的新的６，７－双取代－１－环丙基－１，４－二氢－４－氧代－１，８－萘啶－３－羧酸，及其作为抗菌剂的使用状况。（Ⅰ）式中Ｘ表示卤素或硝基和Ａ表示其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３和Ｒ４所代表的意义见说明

Description

６，７－双取代－１－环丙－１，４－二氢－４－氧代－１，８－萘啶－３－羧酸的制备**

Claims (287)

1、式（Ⅰ）的6，7-双取代-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸及其衍生物的制备方法
　
Figure 86100126_IMG3
（Ⅰ）
式中
X代表卤素或硝基
A代表
其中
R１代表氢、可任意被羟基或甲氧基取代的带有1到4个碳原子的直链或支链烷基、可任意被羟基、甲氧基、氯或氟取代的苯甲酰甲基、带有2到4个碳原子的氧代烷基、4-氨基苄基、甲酰基或乙酰基，
R２代表氢、甲基或苯基，
R３代表氢或甲基，
R４代表氢、羟基、氨基、在烷基上含有1个或2个碳原子的烷基-氨基或二烷基-氨基、羟甲基、氨甲基或在烷基上含1个或2个碳原子的烷基-氨甲基或二烷基-氨甲基，
其特征在于，方法一，将式（Ⅱ）的1-环丙基7-卤素-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸与式（Ⅲ）的胺反应，
　　
Figure 86100126_IMG5
　（Ⅱ）
式中
X按上述所表示的含义，
Y代表卤素，最好是氯或氟，
A-H （Ⅲ）
其中
A按上述所表示的含义，
如合适，最好在酸-结合剂存在的条件下反应，如合适，将此产物转换成盐或酯，
方法二，将式（Ⅳ）的1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸与式（Ⅴ）化合物反应，
　　　　　
Figure 86100126_IMG6
　（Ⅳ）
式中
X，R２和R３按上述所表达的含义
R１-Z （Ⅴ）
其中
R按上述所表示的含义，但不能是氢，
Z表示卤素，尤其是氯、溴或碘、酰氧基、乙氧基或羟基，
如合适，最好在酸-结合剂存在的条件下反应，如合适，将产物转换成盐或酯，
方法三，将式（Ⅳ）的化合物与式（Ⅵ）的甲基乙烯基酮反应，
CH３-CO-CH＝CH２ （Ⅵ）
本发明是关于新的6，7-双取代1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制备方法和其用作抗菌剂及含有这些化合物的饲料添加剂。
现已发现一种新的6，7-双取代1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，其分子式如下：
　　　　　　　（Ⅰ）
式中
X表示卤素或硝基，
A表示
其中
R１代表氢、可任意被羟基或甲氧基取代的带有1到4个碳原子的直链或支链烷基、可任意被羟基、甲氧基、氯或氟取代的苯甲酰甲基、带有2到4个碳原子的氧代烷基、4-氨基苄基、甲酰基或乙酰基，
R２表示氢或甲基，或苯基或可随意被氯、氟、甲基、羟基或甲氧基取代的噻吩基，
R３表示氢或甲基，
R４表示氢、羟基、氨基、在烷基上含有1个或2个碳原子的烷基-氨基或二烷基-氨基，羟甲基、氨甲基或在烷基上含1个或2个碳原子的烷基或二烷基-氨甲基，
并且发现此化合物可用作药，其水合物、与酸形成的盐、与碱金属、碱土金属、银及胍形成的盐和其酯及其他惯用的药用形式等都具有很强的抗菌作用。
所以，这些化合物是适合于作为人用药物或兽药的活性化合物，作为兽药也包括对鱼病的治疗或预防细菌感染。
分子式（Ⅰ）的化合物最好取以下基团，
式中
X表示氯或氟，
A表示，　
其中
R１代表氢、可任意被羟基取代的带有1到3个碳原子的直链或支链烷基，可任意被氯或氟取代的苯甲酰甲基、带有3到4个碳原子的氧代烷基、4-氨基苄基、甲酰基或乙酰基，
R２表示氢或甲基，或选择性地被氯或氟取代的苯基，
R３表示氢或甲基，
R４表示氢、羟基、氨基、氨甲基，甲基氨甲基、乙基氨甲基或二乙基氨甲基。
尤为可取的式（Ⅰ）化合物含有以下基团，
式中
X表示氯或氟，
A表示
Figure 86100126_IMG10
其中
R１表示氢、甲基、乙基、2-羟基-乙基，苯甲酰甲基、2-氧代丙基，3-氧代丁基或甲酰基，
R２表示氢、甲基或苯基，
R３表示氢或甲基，
R４表示氢、氨基、氨甲基、乙基-氨甲基或二乙基氨甲基。
式（Ⅰ）化合物以它们的甲基、乙基、新戊酰基氧甲基、新戊酰基氧乙基或者（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲基）酯的形式更为满意。
此外，现已发现分子式（Ⅰ）化合物通过式（Ⅱ）1-环丙基-7-卤素-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸与式（Ⅲ）胺相互反应而制得，
　　　　
Figure 86100126_IMG11
（Ⅱ）
式中
x按上述所表示的含义，
y表示卤素，最好是氯或氟，
A-H （Ⅲ）
式中
A按上述所表示的含义，
如合适的话，最好在酸-结合剂存在的条件下进行反应（方法A）。
根据本发明，式（Ⅰ）的化合物也可以通过式（Ⅳ）1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸与式（Ⅴ）的化合物相互反应而制得，
　　　（Ⅳ）
式中
X，R２和R３按上述所表示的含义，
R１-Z （Ⅴ）
式中
R１按上述所表示的含义，但不能为氢，
Z表示卤素，特别是氯、溴、碘、酰氧基、乙氧基或羟基，如合适的话，最好在酸-结合剂存在的条件下进行反应（方法B）。
根据本发明，式（Ⅰ）化合物（R′＝CH３-CO-CH２CH２-）也可以通过式（Ⅳ）化合物与式（Ⅵ）的甲基乙烯基酮相互反应而制得
CH３-CO-CH＝CH２ （Ⅵ）
（方法C）。
按照方法A，如果2-甲基哌嗪和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸作为反应的起始原料，此反应过程可由下列反应式表示：
　　　　
Figure 86100126_IMG13
根据方法B，例如，在反应中以氯丙酮和6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸作为起始原料，此反应过程可由下列反应式表示：
　　　　　
Figure 86100126_IMG14
根据方法C，例如，在反应中以甲基乙烯基酮和1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪）-1，8-萘啶-3-羧酸作为起始原料，此反应过程可由下列反应式表示：
　　
根据方法A，作为起始原料的式（Ⅱ）化合物1-环丙基-7-卤素-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸可按下列反应式制备：　　　
Figure 86100126_IMG16
　
Figure 86100126_IMG17
根据此反应，在乙醇镁存在的条件下，丙二酸二乙酯（2）与相应的烟酸卤化物（1）进行酰化反应得到酰基丙二酸二乙酯（3）（Oiganicum，第三版，1964，438页）。
化合物（3）在含有催化量硫酸或对甲苯磺酸的水介质中部分水解和脱羧能制得较高产率的酰基乙酸乙酯（4），化合物（4）与原甲酸三乙酯/乙酸酐反应，转变成2-（烟酰基）-3-乙氧基-丙烯酸乙酯（5），化合物（5）和环丙胺在如二氯甲烷、乙醇、氯仿、环己烷或甲苯等溶剂中反应，得到所预期的中间产物（6），此反应为轻微放热反应。
（6）→（7）的环化反应在大约60℃至300℃的温度范围内进行，最好是80℃至180℃。
可使用的稀释剂是常用各为二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基-磷酰三胺，最好是N，N-二甲基甲酰胺。
此反应区间的可能的酸-结合剂是叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、溴代苯基镁、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠或钾，如果分离掉氟化氢，最好使之形成氟化钾或氟化钠，采用过量10摩尔%的碱，对反应可以更有利。
最后一步反应是在碱或酸的条件下化合物（7）酯的水解，得到1-环丙基-7-卤素-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（Ⅱ）
2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯〔瑞士化学学报59，222（1976）〕作为此合成路线的起始原料人们早已知道。2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯由下列合成路线来制备：5-氨基-2，6-二氯-3-甲基吡啶〔瑞士化学学报59，190（1976）〕由2，6-二氯-3-甲基-5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-吡啶或者通过Baltz-Schiemann反应转换成2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶。此产物经氯化制得2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基吡啶。用硫酸进行水解，最后制得羧酸，通过惯用的方法又进一步转换成2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯。同样也可能交替地将5-氟-2，6-二羟基-吡啶-3-羧酰胺〔美国化学会志101，4423（1979）;有机化学杂志46，846（1981）〕与磷的氯氧化物反应转换成2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-腈，同样把此产物转换成酰氯化物，经水解得到羧酸。2，6-二氯-3-氯甲基-5-硝基-吡啶的氧化〔瑞士化学学报59，190（1976）〕得到相应的烟酸，此烟酸与亚硫酰氯反应得到2，6-二氯-5-硝基-吡啶-3-酰氯。
分子式（Ⅲ）的胺作为起始原料是大家熟知的〔U·S·4，166，180和药物化学杂志26，1116（1983）〕。可叙述的例子是：哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-（2-羟基-乙基）-哌嗪、N-（2-甲氧基乙基）-哌嗪、N-丙基-哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-丁基哌嗪、N-（仲丁基）-哌嗪、N-甲酰基哌嗪、2-甲基哌嗪、顺-和反-2，6-二甲基哌嗪、2-苯基哌嗪、2-（4-氟苯基）-哌嗪、2-（4-氯苯基）-哌嗪2-（4-甲苯基）-哌嗪、2-（4-甲氧苯基）-哌嗪、2-（4-羟苯基）-哌嗪、2-（2-噻吩基）-哌嗪、吡咯烷、3-氨基-吡咯烷、3-氨甲基-吡咯烷、3-甲基氨甲基-吡咯烷、3-二甲氨甲基-吡咯烷、3-乙氨甲基-吡咯烷和3-羟基-吡咯烷。
式（Ⅴ）的化合物作为起始原料也是大家熟知的。可叙述的例子有：碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷、2-羟基氯乙烷、3-羟基氯丙烷、1-溴丙烷、2-碘丙烷，1-溴丁烷、2-碘丁烷、1-溴-2-甲基丙烷、甲酸酐/乙酸酐、甲酸乙酯，甲酸、乙酸酐和乙酰氯。
根据方法A，式（Ⅱ）与式（Ⅲ）的反应最好在稀释剂中进行，如，二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酰三胺、四氢噻吩砜、水及甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇单甲醚或吡啶。也可用上列稀释剂的混合物。
可使用的酸-结合剂是所有惯用的无机和有机的酸-结合剂，这些结合剂中较可取的包括：碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、有机胺和酰胺。作为合适的酸-结合剂尤其需要提到的是：三乙胺、1，4-二氮-二环〔2，2，2〕-辛烷（DABCO），1，8-二氮-二环〔5，4，0〕-+-碳-7-烯（DBU）或过量的胺（Ⅲ）。
反应温度可在一定范围内变化，一般反应约在20℃和200℃之间进行，最好是在80℃和180℃之间进行。
此反应可在常压或增压的条件下进行。一般，反应压力为在1巴和大约100巴之间，最好是在1巴和10巴之间。
根据本发明，在反应中，每摩尔的羧酸（Ⅱ）一般用1至15摩尔的胺（Ⅲ），最为合适的是1至6摩尔的胺。
在反应期间游离氨基可用合适的氨基保护基团保护，例如叔丁氧羰基，乙氧基羰基或乙酰基，然而在反应结束后去掉保护而还原。芳氨基是由还原硝基引入的。
式（Ⅳ）与式（Ⅴ）的反应最好在稀释剂中进行，如二甲基亚砜二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酰三胺，四氢噻吩砜、水或如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或乙二醇单甲醚或吡啶，这些稀释剂的混合物也是有用的。
可用的酸-结合剂是所有惯用的无机和有机的酸-结合剂。其中包括碱金属的氢氧化物，碱金属的碳酸盐、有机胺和酰胺。作为特别合适的酸-结合剂尤其要提到的是：三乙胺、1，4-二氮二环-〔2，2，2〕辛烷（DABCO）或者1，8-二氮二环〔5，4，0〕-+-碳-7-烯（DBU）。
反应温度可在一定的范围内变化，一般在20℃和180℃之间最好在40℃和110℃之间进行反应。
反应可在正常压力下进行，但也可在增压力下进行，一般在1巴和大约100巴之间，最好在1巴和10巴之间进行反应。
根据本发明，在方法B的反应中，一般是每摩尔化合物（Ⅳ）用1至4摩尔，最好为1至1.5摩尔化合物（Ⅴ）。
化合物（Ⅳ）和化合物（Ⅵ）的反应（方法C）最好在稀释剂中进行，如二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或乙二醇单甲醚或这些稀释剂的混合物。
反应温度在一定范围内变化，一般在20℃和150℃之间进行反应，最好在50℃和100℃之间。
反应可在正常压力下进行，但也可以在增压下进行，一般在1巴和大约100巴压力之间进行反应，最好是1巴和10巴压力之间。
根据本发明，在方法C的反应中，一般是每摩尔的化合物（Ⅳ）用1至5摩尔，最好是1至2摩尔的化合物（Ⅵ）。
根据本发明，以惯用的方法制备化合物的盐，例如在过量的酸水溶液中溶解三甲铵乙内酯，用与水可混溶的有机溶剂沉淀此盐（甲醇、乙醇、丙酮或乙腈）。也可以加热水中的等量的三甲胺乙内酯和酸，直至完全溶解，然后蒸干溶液。医药上使用的盐类可理解为如盐酸、硫酸、醋酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸和天冬氨酸的盐。
碱金属或碱土金属的盐类同样可制得。例如通过在少于化学计算量的碱金属或碱土金属的氢氧化物的溶液中溶解三甲铵乙内酯，过滤未溶的三甲铵乙内酯，将滤液蒸发至干。在医药上，钠、钾、钙的盐较为合适。通过碱金属盐或碱土金属盐与一个合适的银盐如硝酸银反应而制得相应的1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的银盐。
除了例中已列出的化合物之外，特别需提到的新的活性化合物有：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-异丙基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-（4-丁基-1-哌嗪基）-6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（4-苯甲酰甲基-1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3，4-二甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐、1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔3-甲基-4-（2-氧代丙基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-〔4-（3-氧代丁基）-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-（4-乙酰基-1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-7-（4-乙基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-〔4-（3-氧代丙基）-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐、1-环丙基-6-氟-7-〔3-（4-氟苯基）-1-哌嗪基〕-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-（3-苯基-1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-1，4-二氢-6-硝基-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸、1-环丙基-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-6-硝基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-〔4-（4-氨苄基）-1-哌嗪基〕-1-环丙基6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1-环丙基6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和1-环丙基6-氟-7-（3-乙基氨甲基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
此外本发明还涉及式（Ⅶ）的化合物：
　　
Figure 86100126_IMG18
（Ⅶ）
式中
X表示卤素或硝基，
X′和X″是相同的或不同的，可表示卤素，尤其是氯或氟，
R表示羟基、卤素，尤其是氯，或烷氧羰甲基，烷氧基的烷基可以是甲基或乙基。
以下例子说明本发明：
起始化合物的制备
例A
2，6-二氯-3-甲基-5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-吡啶
　　
Figure 86100126_IMG19
235ml半浓缩的氢氯酸慢慢加入到43克（0.24摩尔）的5-氨基-2，6-二氯-3-甲基-吡啶中（瑞士化学学报59，190〔1976〕），此混合物冷至0℃，将溶于70ml水的17.2克（0.25摩尔）亚硝酸钠溶液滴加到上述混合液中，然后此混合物于0℃搅拌一些时间。将此重氮盐溶液在0℃至3℃之间，于90分钟内滴加到150克碳酸钠溶于430毫升水和70毫升40%至50%浓度的二甲胺水溶液中，此混合物于0℃充分搅拌。抽吸过滤沉淀，然后用水充分漂洗，于40℃，高真空条件下干燥。产量：49.3克（88%理论量），熔点：91-95℃
例B
2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶
　　
Figure 86100126_IMG20
在高压釜中，使43.9克（0.19摩尔）的2，6-二氯-3-甲基-5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-吡啶在80毫升氢氟酸中于125℃-135℃分解，蒸馏后得到一产物，此产物经气相色谱法测定纯度为87%，另含12%氯/氟取代产物。
产量：19克，沸点：81-95℃/18毫巴
熔点：39-41℃。
例C
2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基-吡啶
　　
49.4克（0.27摩尔）的2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶于120℃氯化，总共需要20小时，直到核磁共振仪不再能检测出脂肪族基质子为止。反应混合物在球管蒸馏器中蒸馏。
产量：61.7克（80.6%），沸点：130-150℃（炉温）/0.4毫巴。
质谱：m/e281（M＋），246（100%，M＋-cl）
211（246-Cl）和176（211-cl）。
例D
2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸
　　
57克（0.2摩尔）的2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基-吡啶溶于53毫升92%浓度硫酸中，此混合物首先于25℃搅拌45分钟，然后于100℃再搅拌3小时，直至氯化氢气体逸出平息为止。加入24克50%浓度硫酸，此混合物于100℃再加热6小时。然后冷却反应混合物并倾入冰中，抽吸滤过滤沉淀，水洗和干燥。
粗产量：42克（～100%理论量），熔点：137-149℃;
水重结晶后：熔点：154-161℃
质谱：m/e209（M＋），192（M＋-OH），164（192-CO），129（164-Cl）和94（129-Cl）。
例E
2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯
　　
Figure 86100126_IMG23
42克（0.2摩尔）2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸加入到43克亚硫酰氯，15毫升二甲基甲酰胺和640毫升甲苯混合液中，加热回流6小时。浓缩混合物，蒸馏残液。
产量：33.8克（74%理论量），沸点94-98℃/1.3毫巴。
质谱：m/e227（M＋），192（100%，M＋-Cl）和
164（40%，M＋-COCl）。
例F
（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-乙酸乙酯
　　
Figure 86100126_IMG24
1.8克四氯化碳加入到9.3毫升乙醇和3.7克（0.15摩尔）镁屑中，当氢气开始产生时，于50℃-60℃，以滴加方式将23.9克（0.15摩尔）丙二酸二乙酯、18.5毫升乙醇和58毫升的甲苯的混合液加入到上述溶液中。然后，混合物在此温度搅拌1小时，冷至-5℃-10℃。将溶于14.5毫升甲苯的31克（0.14摩尔）2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯溶液慢慢滴加到上述冷却液中，其后将混合物于0℃搅拌1小时，室温过夜，于40℃-50℃再加温2小时。60毫升水和9毫升浓硫酸的混合液加入到反应混合物中，用冰冷却，分离有机相。水相用甲苯萃取，合并有机相萃取液，用饱和氯化钠溶液洗，用硫酸钠干燥，并除掉溶剂。得到50.1克（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）丙二酸二乙酯粗产物。此产物在加入50毫升水和0.1克对甲苯磺酸后，加热回流10小时，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸钠干燥并浓缩，残余液用少量乙醚搅拌，析出结晶。
产量：14.3克（34%理论量），熔点：69-72℃。
质谱：m/e279（M＋），244（60%，M-Cl），216（74%，244-28），192（100%，C６HCl２FNO），164和29。
根据核磁共振谱（CDCl３），此化合物实际上完全以烯醇式结构存在的。
酰氯改用2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯，用上述方法也可制得（2，5，6-三氯吡啶-3-羰基）乙酸乙酯。
例G
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
14克（50毫摩尔）（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-乙酸乙酯与溶于13克乙酸酐的11.1克（75毫摩尔）原甲酸三乙酯的溶液一起于150-160℃加热2小时。真空浓缩混合物，得15.6克2-（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯为油状物。
在水冷却下，将3克环丙胺滴加到35毫升乙醇、15.5克（46毫摩尔）的此中间产物中，混合物在20℃搅拌1小时。沉淀的产物用吸滤法过滤，用甲醇洗并干燥。得到13.3克2-（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-3-环丙氨丙烯酸乙酯（从乙醇中离析）。
熔点：130-133℃
12.5克（36毫摩尔）2-（2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基）-3-环丙氨基-丙烯酸乙酯和6.5克碳酸钾溶于75毫升的二甲基甲酰胺溶液中于100℃加热1小时。反应混合物倾入冰水中，沉淀产物用抽吸法过滤，用水和甲醇洗并干燥。得到10.5克（94%理论量）7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯。熔点：176℃-180℃。
10.5克（34毫摩尔）酯与100毫升乙酸，70毫升水和10毫升浓硫酸的混合液一起于150℃加热2小时。此悬浮液倾入300毫升的冰水中，抽吸过滤沉淀，用水和甲醇洗，真空干燥。
产量：7.85克（82%理论量）7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，熔点：230-233℃。
例H
6，7-二氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
（2，5，6-三氯吡啶-3-羰基）-乙酸乙酯（熔点：69-71℃;根据用CDCl３的１H-核磁共振谱，此化合物以50%比例的烯醇式结构存在）的制备类似例F，起始于2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯〔瑞士化学学报59，222（1976）〕。此产物然后又类似例G，由6，7-二氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯（熔点：176-178℃）转换成6，7-二氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，经二甲基甲酰胺重结晶产物后，熔点为243-245℃并分解。
例1
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
Figure 86100126_IMG27
1.3克（4毫摩尔）7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸与含860毫克（10毫摩尔）无水哌嗪的8毫升二甲基亚砜一起于110℃加热15分钟。真空蒸发溶剂，残余物与5毫升水（PH＝7）一起煮沸，抽吸过滤沉淀。用水洗，用甲醇煮沸。
产量：1.0克（75%理论量），熔点：278-282℃（并分解）。
例2
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
反应步骤类同例1，与2-甲基哌嗪一起于100℃反应15分钟，反应产物用乙醇单甲醚重结晶。
产量：0.9克（65%理论量），熔点：243-247℃（并分解）。
例3
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
　　
Figure 86100126_IMG29
反应步骤类同例1，与N-甲基哌嗪一起于100℃反应15分钟，从乙二醇单甲醚中重结晶反应产物。得到的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸（1.2克，熔点为241-244℃，并分解）与20毫升乙醇和5毫升2N盐酸的混合物一起煮沸制得产物，抽吸过滤所形成的盐酸盐，用乙醇洗并干燥。
产量：1.1克（72%），熔点：305-310℃（并分解）。
例4
1-环丙基-7-（4-乙基-1-哌嗪基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
　　
Figure 86100126_IMG30
反应步骤类同例3，与N-乙基-哌嗪基在100℃反应30分钟，然后将反应产物转换成盐酸盐。
产量：1.05克（66%理论量），熔点：大于300℃（并分解）。
例5
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-（2-羟乙基）-1-哌嗪基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
反应步骤类同例1，与N-（2-羟乙基）-哌嗪在100℃反应30分钟，用乙二醇单甲醚重结晶反应产物。
产量：0.9克（60%理论量），熔点：241-245℃（并分解）。
例6
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（3-苯基-1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
Figure 86100126_IMG32
类同于例1，810毫克（5毫摩尔）2-苯基-哌嗪在1.8克（8毫摩尔）1，4-二氮-二环〔2，2，2〕辛烷（DABCO）中，于100℃反应30分钟。
产量：0.85克（42%理论量），熔点：280-283℃（并分解）。
例7
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-吡咯烷基）-1，8-萘啶-3-羧酸
　　
类同于例1，与吡咯烷在100℃反应30分钟，用二甲基甲酰胺重结晶反应产物。
产量：70%理论量，熔点：314-316℃（并分解）。
例8
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-〔4-（2-氧代丙基）-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
　　
Figure 86100126_IMG34
0.7克（7.6毫摩尔）氯丙酮和1.05克三乙胺加入到25毫升二甲基甲酰胺与1.65克（5毫摩尔）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸的溶液中，混合物在80℃加热3小时。真空浓缩悬浮液，残余物加入10毫升水搅拌，抽吸过滤并干燥。产物在15毫升稀盐酸中（1∶1）加热，用乙醇使沉淀析出，抽吸过滤并干燥。
产量：1.5克（71%理论量），熔点：大于300℃（并分解）。
例9
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-〔4-（3-氧代丁基）-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐
　　
1.66克（5毫摩尔）来自例1的化合物和1.95克（28毫摩尔）甲基乙烯基酮溶于25毫升乙醇加热回流7小时，得到的沉淀溶于稀盐酸（1∶1），用乙醇使产物沉淀析出。
产量：1.1克（55%理论量），熔点：大于300℃（并分解）。
例10
6-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸盐酸盐　　
Figure 86100126_IMG36
反应步骤类同例3，6，7-二氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和N-甲基-哌嗪作为起始化合物。
产量：66%，熔点：304-308℃（并分解）。
根据本发明，片剂的实例
每片含量：
例1化合物 583.0毫克
微晶纤维素 55.0毫克
玉米淀粉 72.0毫克
不溶的聚-（1-乙烯基-2-吡咯烷酮） 30.0毫克
高度分散的二氧化硅 5.0毫克
硬脂酸镁 5.0毫克
750.0毫克
漆涂层含量：
聚-（0-羟丙基-0-甲基）-纤维素15CP 6.0毫克
Macigol 4000 rec.INN
（聚乙二醇DAB） 2.0毫克
二氧化钛（Ⅳ） 2.0毫克
10.0毫克
根据本发明，这些化合物表现出对革兰氏阳性和革兰氏阴性病菌的广谱抗菌作用，并且毒性低，尤其是对肠道杆菌;这些化合物尤其对那些对多种抗菌素有耐药性病菌有活性，例如：青霉素、头孢菌素氨基糖甙、磺胺和四环素。
这些有用的性质使得此类化合物在医药上成为化学治疗有效的化合物，并用作无机和有机材料的防腐剂，尤其是对各类有机材料如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸、木头、食品和水。
根据本发明，此类化合物对于各种不同的微生物也是有活性的。借助于此类化合物，有可能抵抗革兰氏阴性和阳性细菌和类似细菌的微生物，并可防止、减轻及治疗由这些病原体引起的疾病。
根据本发明，此类化合物对细菌和类似细菌的微生物有特别的活性。为了预防和化学治疗由这些病原体引起的局部和全身感染，此类化合物在人类医药和兽类药物上都尤为合适。
例如，由以下病源体或以下病原体的混合物引起的局部和/或全身疾病能治疗和/或预防：革兰氏阳性球菌，如葡萄球菌（金黄色酿脓葡萄球菌，表皮葡萄球菌）和链球菌（无乳链球菌，粪链球菌，肺炎链球菌和酿脓链球菌），革兰氏阴性球菌（淋病萘瑟氏菌）和革兰氏阴性杆菌如肠道杆菌，例大肠埃希氏杆菌、流感嗜血杆菌、柠檬酸细菌（弗氏柠檬酸菌和divernis柠檬酸菌），沙门氏菌属和志贺氏杆菌属，此外克雷白氏杆菌（肺炎克雷白氏菌和oxytoca克雷白氏菌），肠道杆菌（产气肠道杆菌和团集肠道杆菌），哈夫尼菌属，沙雷氏菌（粘质沙雷氏菌），变形杆菌（奇异变形杆菌），雷特格氏变形杆菌和普通变形杆菌），天命菌属，耶尔赞氏菌和不动杆菌属。此抗菌范围甚至还包括假单胞菌属（绿脓假单胞菌和嗜麦芽假单胞菌）和厌氧菌如脆弱拟杆菌，以上所提出的菌属代表了蛋白胨球菌属、蛋白胨链球菌属和梭状芽胞杆菌属，还有支原菌（肺炎支原菌，人支原菌和urealyticum支原菌和分支杆菌，如结核分支杆菌。
上列病原体表目纯属说明，并且不能理解成对本发明的限制。根据本发明，上述提到的用此类化合物预防，减轻和/或治疗的疾病例子有：耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、支气管炎、关节炎、局部感染和一些特殊疾病。
本发明还包括药物配方，其中除了无毒、惰性的制药上合适的成形剂之外，含有本发明的一个或多个化合物或者只由本发明的一个或多个化合物组成的，本发明也包括这些配方的制备方法。
本发明也包括配方剂量单位，也就是说这些配方是以一个独立混合体的形式表示的。如片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂、栓剂和安瓿，而这些药剂中含有的活性化合物成分相当于单一剂量的部分或倍数。这个剂量单位可以包括如单一剂量的1，2，3或4倍，或者是单一剂量的1/2，1/3或1/4，最好一个单一剂量含有的活性化合物量;为一次给药所需的量，一般是相应于每日剂量的全部、一半、1/3或1/4。
在医药上，把无毒的、惰性的、合适的成型剂理解成各种固体、半固体或者是液体稀释液、填充剂和配方的各种辅助剂。
药物制剂中常用的剂型有：片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和粒剂栓剂、溶液、悬浮液和乳剂、糊剂、软膏剂、凝胶、乳膏、洗剂、粉剂和喷雾剂。
片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和粒剂含有活性化合物或于其中量加入常用的成形剂如（a）填充剂、膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和二氧化硅，（b）结合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐明胶和聚乙烯基吡咯烷酮，（c）致湿物，如甘油，（d）分解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸钠，（e）溶液阻滞剂，如石腊和（f）吸收加速剂如季胺类化合物，（g）湿润剂如鲸腊醇和甘油硬脂酸，（h）吸附剂，如高岭土和膨润土（i）润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁和固体聚乙二醇或上述（a）至（i）所列出的物质的混合物。
这些片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和粒剂配有常用的包皮和外壳并随意地包含不透明剂，也可以是这样的组份，它们释放活性化合物或仅仅释放某些化合物，或者优先在肠道某一定部位或任意以一种延缓方法来释放。例如用聚合物质和蜡作植入成份。
随意与一种或多种上述成型剂相混合的活性化合物或复方化合物可制成微胶囊剂。
栓剂除了活性化合物或复方化合物之外，还含有惯用的水溶性或水不溶性的成形剂，例如聚乙二醇、脂肪如椰子脂和高级脂（例如十六碳脂肪酸与十四碳醇）或这些物质的混合物。
除了活性化合物或复方化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有惯用的成形剂如动植物的脂肪、蜡、石腊、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、二氧化硅、滑石和氧化锌、或者这些物质的混合物。
除了活性化合物或复方化合物外，粉剂和喷雾剂能含有惯用的成形剂例乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。另外钠雾剂也可含有惯用的推进剂如含氯氟烃。
除了活性化合物或复方化合物之外，溶液和乳剂含有惯用的成形剂如溶剂、溶解剂和乳化剂如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油甘油、乙二醇缩甲醛、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。
对于非经口的给药，溶液和乳剂需是无毒的并和血液是等渗的。
除了活性化合物或复方化合物之外，悬浮液包含成形剂如液体稀释剂例如，水、乙醇、丙二醇;悬浮剂如：乙氧基异硬脂酸醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酯和山梨糖醇酐酯、微晶纤维，偏氢氧化铝、膨润土琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
所提出的配方也包括呈色剂、防腐剂、改良气味、滋味的添加剂如薄荷油和桉树油和甜味剂如糖精。
治疗用的活性化合物最好存在于上述提到的配方中，浓度大约为整个混合物重量的0.1%至99.5%，最佳浓度是整个混合物重量的0.5%至95%。
上述所提到的医药配方除了本发明的化合物外，当然也包括了其它的医药上的活性化合物。
用惯用的已知方法来配制上述的配方。例如将活性化合物或复方化合物与一个成形剂或多个成形剂混合在一起。
活性化合物或按配方配制的药剂能局部用药、口服、非经口给药腹膜内给药和/或直肠给药，最好是口服和非经口给药如静脉注射或肌肉注射。
一般说来，使用本发明的一种或多种化合物的总重量为：每公斤体重0.5至大约500毫克/公斤，最好是每24小时的用量为每公斤体重的5至100毫克/公斤，这不论是人服用或作兽药都证明是有利的。为了达到预期的效果，也可任意地采用几次给药的方式。
根据本发明，最好一次给药含有一种或多种活性化合物的量为每公斤体重1至大约250毫克/公斤，特别满意的是3至60毫克/公斤。然而偏离以上所提到剂量也是必要的，所以这样作是决定于：就医者及其体重、疾病严重程度和特征、药物组成的性质、投药特征和服药间隔、周期。
在某些情况下，足可以使用少于以上所提到的活性化合物的剂量而在其他一些情况下，上述所提到的活性化合物的剂量又必须过剩。活性化合物最佳剂量和给药方式由所属技术领域的技术人员在他的专业知识的基础上是很容易确定的。
新的化合物以常用的浓度和饲料相配合使用，或加入配制好的饲料中或饮水中使用。因而能预防、减轻和/或治疗革兰氏阴性或阳性的感染，并且促进了发育生长改进了饲料的应用。
根据本发明，下列表为一些化合物的最小抑制浓度值。
对于1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-1，8-萘啶-3-羧酸（AT2266，enoxacin），我们从欧洲专利申请9，425，日本专利申请81/45473〔C·A·95，115597（1981）〕和81/46811〔C·A·95，121142（1981）〕，来自于药物化学杂志27，292（1984）或来自于杂环化学杂志21，673（1984）中知道，其相应的最小抑制浓度值列表作比较，发现本发明的化合物超过了已知的化合物。
（按下页表1）
表1：最小抑制浓度值（毫微克/毫升）
菌株 例1 例2 例3 Enoxacin
大肠埃希氏杆菌4418 0.03 0.03 0.06 0.25
大肠埃希氏杆菌Neum. ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015 0.06
大肠埃希氏杆菌455/7 4 8 8 16
克雷白氏杆菌63 0.03 ≤0.015 ≤0.015 0.5
克雷白氏杆菌6179 0.125 0.125 0.03 2
奇异变形杆菌8175 0.125 0.25 0.25 0.25
普通变形杆菌1017 0.06 0.125 0.125 0.125
摩根氏变形杆菌11006 0.06 0.03 0.06 0.125
普罗威登斯菌属12012 0.03 0.125 0.06 0.25
沙雷氏菌属16040 8 8 8 32
葡萄球菌属1756 0.5 0.5 0.5 1
葡萄球菌属133 0.5 0.5 0.5 1
假单胞菌属W. 0.125 1 1 2
琼脂稀释试验/等敏感度培养基
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