CN109897088A - 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109897088A CN109897088A CN201910207029.XA CN201910207029A CN109897088A CN 109897088 A CN109897088 A CN 109897088A CN 201910207029 A CN201910207029 A CN 201910207029A CN 109897088 A CN109897088 A CN 109897088A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichloromethane
- sulfonyl chloride
- reaction
- room temperature
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- NIIGIMOSNPSMAZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound O=CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIIGIMOSNPSMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical class ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 26
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C=C1 JFXDIXYFXDOZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSAGRAXLOLZVKO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LSAGRAXLOLZVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 80
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 11
- TURPOAOFUHVDRU-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 TURPOAOFUHVDRU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- WDGLMKSXYUTVQZ-FQEVSTJZSA-N tert-butyl N-[2-[[(2S)-1-(4-methoxy-N-methylanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNC(OC(C)(C)C)=O)=O)=O)C WDGLMKSXYUTVQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- RHZIAXWOSSTBDM-INIZCTEOSA-N (2s)-2-amino-n-(4-methoxyphenyl)-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RHZIAXWOSSTBDM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- IWWAIMOAXGYQRJ-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[[2-[(2-aminophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 IWWAIMOAXGYQRJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- IHALSKGRDVUDIJ-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-[[2-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 IHALSKGRDVUDIJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- PETVMOCEVIEBJK-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(3-aminophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 PETVMOCEVIEBJK-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- VISRJAMIQZEPKG-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 VISRJAMIQZEPKG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- XTZCURDCNWNOBQ-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(4-bromophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 XTZCURDCNWNOBQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- GSSNNSZBGXOFCS-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 GSSNNSZBGXOFCS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- FGZGPLSKJROTCZ-QHCPKHFHSA-N (2S)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-[[2-[(3-nitrophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=O)C FGZGPLSKJROTCZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- JBDGAKSJKHZNCO-QHCPKHFHSA-N (2S)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-[[2-[(4-nitrophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)=O)C JBDGAKSJKHZNCO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FDJXRSIRNIYBLZ-VWLOTQADSA-N (2S)-2-[[2-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CC=1C=C(C=C(C=1)C)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 FDJXRSIRNIYBLZ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- MHYGMKQIKCROMQ-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(4-aminophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 MHYGMKQIKCROMQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SVYSARKLAKWRJN-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-[[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N(C)C1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=CC=C1 SVYSARKLAKWRJN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PEXODBDWOSHFPG-DEOSSOPVSA-N (2S)-N-(4-methoxyphenyl)-2-[[2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-N-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC)=O)=O)C PEXODBDWOSHFPG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BQYODPMCANXPFH-NRFANRHFSA-N (2S)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-[[2-[(2-nitrophenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O)=O)C BQYODPMCANXPFH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FXPAMGDUMIMFTL-DEOSSOPVSA-N (2S)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2-[[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]acetyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)=O)=O)C FXPAMGDUMIMFTL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 101710164563 Beta-catenin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031109 Beta-catenin-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- NMCUXOXCCKVSFK-INIZCTEOSA-N CN(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)OC(N)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC Chemical compound CN(C([C@H](CC1=CC=CC=C1)OC(N)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC NMCUXOXCCKVSFK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150023385 nef gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种含有N‑(2‑氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物具有如下通式I所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV‑1抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是主要由人类免疫缺陷病毒I型(Human Immunodeficiency Virus Type 1，HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及侵入抑制剂四大类。“高效抗逆转录病毒疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生活质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。
HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。未成熟的病毒粒子转变为成熟病毒粒子的过程中，衣壳蛋白装配成衣壳，将病毒RNA及与核相关的蛋白(逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)包裹在内，形成成熟的HIV-1病毒颗粒。成熟的病毒颗粒才具有传染性，可以进行病毒的下一轮复制。近年来，随着研究者对衣壳蛋白结构的深入了解，其晶体结构的相关信息也被陆续报道。因而，HIV-1的衣壳蛋白可以作为新的抗HIV-1药物的作用靶点。
Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选得到能显著抑制HIV-1复制的化合物PF-74，对其进行构效关系和机制研究表明，这类化合物通过结合HIV-1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1药物疗效较低，类药性质较差而且极易诱发耐药性。因此，研发更为高效且具有良好类药性和耐药性的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域中引人关注的方向。
本发明根据PF-74与HIV-1衣壳蛋白结合位点的晶体结构特征，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了全新结构的N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂，有望缓解现有HIV-1衣壳蛋白抑制剂类药性质差和耐药性问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物
含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：
其中，
R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
根据本发明优选的，
R为：H、4-F、3-F、2-F、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、2-Br、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、4-甲基、3-甲基、2-甲基、3,5-二甲基、2,4,6-三甲基、4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氨基、3-氨基、2-氨基或2,4,6-三异丙基。
根据本发明进一步优选的，含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物是下列化合物之一：
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
2.含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法
含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与N-Boc-甘氨酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；然后中间体4溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体5；最后中间体5再与相应取代的苯磺酰氯经磺酰化反应得目标化合物(6a-n)；化合物(6e,m,n)进一步氢化还原得到目标化合物(6o-q)。
合成路线如下：
试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)N-Boc-甘氨酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(v)相应取代的苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(vi)H2，10％Pd·C，二氯甲烷/甲醇，室温。
其中，R如上述通式I中所述。
所述的取代的苯磺酰氯为苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯，3,5-二甲基苯磺酰氯，2,4,6-三甲基苯磺酰氯，2,4,6-三异丙基苯磺酰氯。
本发明所述的室温为20-30℃。
根据本发明优选的，含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将Boc-L-苯丙氨酸1、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和N-甲基-4-氨基苯甲醚，撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，加入1N HCl溶液洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后得到中间体2；
(2)将上步得到的中间体2加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向此溶液中缓慢滴加过量三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体3；
(3)将N-Boc-甘氨酸、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌1h；随后向此溶液中加入中间体3和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌6h；反应毕，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到中间体4；
(4)将中间体4加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体5；
(5)将中间体5、三乙胺加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入相应取代的苯磺酰氯，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，加入饱和氯化钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到目标化合物粗品，再经乙酸乙酯重结晶得目标化合物纯品(6a-n)；
(6)将目标化合物(6e,m,n)溶解于甲醇和二氯甲烷中，再加入10％Pd·C，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(6o-q)。
3.含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的应用
本发明公开了含N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物抗HIV-1活性筛选结果及其作为HIV-1抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的含N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。本发明还提供上述化合物在制备抗HIV-1药物中的应用。
目标化合物的抗HIV-1活性和毒性实验
对按照上述方法合成的一类含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1活性和毒性测试，它们的抗HIV-1活性和毒性数据列于表1中，以文献报道的衣壳蛋白抑制剂PF-74为阳性对照。
本发明新合成的含N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物呈现出显著的抗HIV-1活性。例如，目标化合物6a、6b、6g、6k、6o的EC50在5.61–6.81μM范围内，其中目标化合物6k的抗HIV-1活性(EC50＝5.61±1.54μM,CC50>40.0)尤为突出，具有进一步研究的价值。
本发明的一类含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的一类含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明提供了一类含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本发明还提供了部分化合物抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的首次应用。经过试验证明，本发明的一类含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，所述百分比数均为质量百分比。
实施例1：(S)-(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的制备
将起始原料Boc-L-苯丙氨酸(1)(2.90g,10.93mmol,1.5eq.)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(5.69g,10.93mmol,1.5eq.)加入到20mL的二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.61mL,21.87mmol,3eq.)和N-甲基-4-氨基苯甲醚(1.0g 7.29mmol,1eq.)，撤去冰浴转入室温搅拌，TLC监测；6h后反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液40mL，二氯甲烷40mL萃取，分取有机相，加入1N HCl溶液40mL洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液40mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂EA:PE＝1:8)得到中间体(S)-(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的粗品2.48g，黄色油状物，产率89％。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝8.3Hz,2H,Ph-H),7.20–7.11(m,3H,Ph-H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H,NH),7.03(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),6.79(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),4.27–4.06(m,1H,CH),3.81(s,3H,OCH3),3.13(s,3H,NCH3),2.75(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H,PhCH),2.61(dd,J＝13.3,10.3Hz,1H,PhCH),1.30(s,9H,C(CH3)3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.22(C＝O),158.98,155.75(C＝O),138.53(2×C),136.12(2×C),129.28(2×C),128.47(2×C),126.70,115.21(2×C),78.33,55.94,53.55,37.86,37.07,28.65(3×C).
ESI-MS:m/z 385.4(M+1),407.5(M+23).C22H28N2O4[384.5].
实施例2：(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(3)的制备
将中间体2(4.0g,10.40mmol,1.0eq.)加入到30mL二氯甲烷中，然后向此溶液中缓慢加入三氟乙酸(3.86mL,52.02mmol,5.0eq.)，室温搅拌，TLC监测；1h后反应完毕，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7，加入二氯甲烷40mL萃取，分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯丙酰胺(3)的粗品2.36g，黄色油状物，产率80％。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29–7.13(m,3H,Ph-H),7.03–6.75(m,6H,Ph-H),3.77(s,3H,OCH3),3.44–3.35(m,1H,CH),3.06(s,3H,NCH3),2.75(dd,J＝12.8,6.7Hz,1H,PhCH),2.45(dd,J＝12.9,7.1Hz,1H,PhCH),1.87(s,2H,NH2).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.89(C＝O),158.75,139.00,136.35,129.51(2×C),128.93(2×C),128.47(2×C),126.55,115.04(2×C),55.85,53.35,42.19,37.45.
ESI-MS:m/z 285.05(M+1).C17H20N2O2[284.36].
实施例3：中间体(S)-(2-((1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(4)的制备
将N-Boc-甘氨酸(1.62g,9.24mmol,1.2eq.)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4.39g,11.15mmol,1.5eq.)加入到20mL二氯甲烷中，冰浴条件搅拌1h；随后向此溶液中加入中间体3(2.19g,7.70mmol,1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(2.55mL,15.40mmol,2eq.)，撤去冰浴后，室温搅拌，TLC监测；6h后反应毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂EA:PE＝1:4+2.5％三乙胺)得到中间体(S)-(2-((1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(4)2.73g，白色固体，产率80％，熔点：79-80℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝7.8Hz,1H,NH),7.26–7.15(m,3H,Ph-H),7.14–7.01(m,2H,BocNH+Ph-H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),6.93–6.79(m,3H,Ph-H),4.44(q,J＝8.0Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.53(dd,J＝16.9,6.1Hz,1H,BocNCH),3.45(dd,J＝16.8,6.0Hz,1H,BocNCH),3.09(s,3H,NCH3),2.84(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H,PhCH),2.63(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H,PhCH),1.37(s,9H,C(CH3)3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.46(C＝O),169.31(C＝O),158.97,156.11(C＝O),137.84,135.91,129.36(2×C),129.10(2×C),128.60(2×C),126.89,115.07(2×C),78.42,55.87,51.63,43.19,37.99,37.76,28.66(3×C).
ESI-MS:m/z 442.5(M+1),464.5(M+23).C24H31N3O5[441.5].
实施例4：中间体(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(5)的制备
将中间体4(2.7g,6.11mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入三氟乙酸(5mL)，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；12h后反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7，再加入30mL二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3次)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(5)1.53g，黄色油状物，产率73％。
波谱数据：
ESI-MS:m/z 342.3(M+1),364.4(M+23).C19H23N3O3[341.4].
实施例5：目标化合物(6a-n)的制备
将中间体5(1eq.)、三乙胺(2eq.)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入相应取代的苯磺酰氯(1.2或1.5eq.)，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，加入30mL饱和氯化钠溶液，然后加入二氯甲烷萃取(20mL×3次)，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化或乙酸乙酯重结晶得目标化合物纯品(6a-n)。
相应取代的苯磺酰氯选用苯磺酰氯(112μL,0.88mmol,1.5eq.)与中间体5(200mg,0.59mmol,1eq)、三乙胺(162μL,1.17mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)丙酰胺(6a)130mg，白色粉末状固体，产率47％，熔点：69-70℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.87(t,J＝6.1Hz,1H,SO2NH),7.76(d,J＝7.3Hz,2H,Ph-H),7.63(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),7.56(t,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.24–7.14(m,3H,Ph-H),7.02–6.89(m,4H,Ph-H),6.89–6.81(m,2H,Ph-H),4.36(td,J＝8.1,5.9Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.49–3.36(m,2H,SO2NCH2),3.08(s,3H,NCH3),2.81(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.56(dd,J＝13.4,8.5Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.15(C＝O),167.24(C＝O),158.95,140.74,137.62,135.80,132.84,129.51(2×C),129.36(2×C),129.05(2×C),128.62(2×C),127.01(2×C),126.95,115.03(2×C),55.87,51.52,45.22,38.05,37.75.
ESI-HRMS:m/z 482.1748(M+1),985.3245(2M+23).C25H27N3O5S[481.1671].
相应取代的苯磺酰氯选用4-氟苯磺酰氯(150mg,0.75mmol,1.5eq.)与中间体5(170g,0.50mmol,1eq)、三乙胺(137μL,1.00mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6b)113mg，白色固体，产率46％，熔点：75-76℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.92(t,J＝5.4Hz,1H,SO2NH),7.80(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H,Ph-H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.25–7.15(m,3H,Ph-H),7.01–6.88(m,4H,Ph-H),6.88–6.80(m,2H,Ph-H),4.32(td,J＝8.1,6.0Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.49(dd,J＝16.4,4.7Hz,1H,SO2NCH),3.39(dd,J＝16.9,4.8Hz,1H,SO2NCH),3.08(s,3H,NCH3),2.81(dd,J＝13.4,5.6Hz,1H,PhCH),2.55(dd,J＝13.4,8.7Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.14(C＝O),167.18(C＝O),164.53(d,1JCF＝248.8Hz),158.96,137.64,137.22(d,4JCF＝3.0Hz),135.80,130.13,130.03,129.35(2×C),129.01(2×C),128.62(2×C),126.95,116.64,116.41,115.00(2×C),55.85,51.56,45.15,38.02,37.71.
ESI-HRMS:m/z 500.1651(M+1),1021.3082(2M+23).C25H26FN3O5S[499.1577].
相应取代的苯磺酰氯选用4-氯苯磺酰氯(167mg,0.79mmol,1.5eq.)与中间体5(180mg,0.53mmol,1eq)、三乙胺(151μL,1.05mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((4-氯苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6c)87mg，白色针状晶体，产率32％，熔点：152-153℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝7.9Hz,1H,NH),8.00(s,1H,SO2NH),7.73(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.26–7.15(m,3H,Ph-H),7.06–6.89(m,4H,Ph-H),6.84(dd,J＝6.9,2.0Hz,2H,Ph-H),4.31(td,J＝8.1,5.9Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.51(d,J＝16.7Hz,1H,SO2NCH),3.40(d,J＝16.8Hz,1H,SO2NCH),3.08(s,3H,NCH3),2.80(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.61–2.52(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.15(C＝O),167.13(C＝O),158.96,139.77,137.64,137.62,135.79,129.51(2×C),129.35(2×C),129.03(2×C),129.01(2×C),128.62(2×C),126.95,115.00(2×C),55.86,51.54,45.12,38.03,37.73.
ESI-HRMS:m/z 516.1351(M+1),1053.2422(2M+23).C25H26ClN3O5S[515.1282].
相应取代的苯磺酰氯选用4-溴苯磺酰氯(192mg,0.70mmol,1.5eq.)与中间体5(160mg,0.47mmol,1eq)、三乙胺(139μL,0.94mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((4-溴苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6d)92mg，白色固体，产率35％，熔点：167-168℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝7.9Hz,1H,NH),8.00(s,1H,SO2NH),7.74(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-H),7.26–7.14(m,3H,Ph-H),7.01–6.89(m,4H,Ph-H),6.87–6.79(m,2H,Ph-H),4.32(td,J＝8.1,6.2Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.58–3.46(m,1H,SO2NCH),3.40(dd,J＝17.0,3.6Hz,1H,SO2NCH),3.09(s,3H,NCH3),2.80(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.60–2.52(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.16(C＝O),167.12(C＝O),158.96,140.20,137.64,135.78,132.45(2×C),129.35(2×C),129.13(2×C),129.01(2×C),128.62(2×C),126.95,126.58,115.00(2×C),55.87,51.53,45.12,38.05,37.74.
ESI-HRMS:m/z 560.0851(M+1).C25H26BrN3O5S[559.0777].
相应取代的苯磺酰氯选用4-硝基苯磺酰氯(132mg,0.60mmol,1.2eq.)与中间体5(170mg,0.50mmol,1eq)、三乙胺(138μL,1.00mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(2-((4-硝基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺(6e)103mg，白色固体，产率39％，熔点：226-227℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.7Hz,4H,NH+SO2NH+Ph-H×2),7.95(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.32–7.13(m,3H,Ph-H),7.01–6.86(m,4H,Ph-H),6.86–6.75(m,2H,Ph-H),4.34–4.19(m,1H,CH),3.78(s,3H,OCH3),3.61(d,J＝16.4Hz,1H,SO2NCH),3.49(d,J＝16.6Hz,1H,SO2NCH),3.06(s,3H,NCH3),2.80(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H,PhCH),2.62–2.53(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.17(C＝O),167.07(C＝O),158.96,149.81,146.66,137.67,135.76,129.32(2×C),128.97(2×C),128.66(2×C),128.62(2×C),126.95,124.65(2×C),114.92(2×C),55.83,51.67,45.06,37.91,37.67.
ESI-HRMS:m/z 527.1596(M+1),1075.2943(2M+23).C25H26N4O7S[526.1522].
相应取代的苯磺酰氯选用4-甲氧基苯磺酰氯(109mg,0.53mmol,1.2eq.)与中间体5(150mg,0.44mmol,1eq)、三乙胺(122μL,0.88mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(2-((4-甲氧基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6f)142mg，白色固体，产率63％，熔点：76-77℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.76–7.63(m,3H,SO2NH+Ph-H×2),7.27–7.16(m,3H,Ph-H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H,Ph-H),7.01–6.89(m,4H,Ph-H),6.89–6.81(m,2H,Ph-H),4.35(td,J＝8.0,5.9Hz,1H,CH),3.80(s,3H,OCH3),3.79(s,3H,OCH3),3.46–3.35(m,2H,SO2NCH2),3.08(s,3H,NCH3),2.81(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.55(dd,J＝13.6,8.7Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.15(C＝O),167.31(C＝O),162.59,158.95,137.62,135.81,132.34,129.36(2×C),129.25(2×C),129.02(2×C),128.62(2×C),126.95,115.01(2×C),114.61(2×C),56.06,55.86,51.52,45.26,38.09,37.73.
ESI-HRMS:m/z 512.1850(M+1),1045.3434(2M+23).C26H29N3O6S[511.1777].
相应取代的苯磺酰氯选用4-甲基苯磺酰氯(92mg,0.49mmol,1.2eq.)与中间体5(140mg,0.41mmol,1eq)、三乙胺(111μL,0.82mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺(6g)157mg，白色固体，产率78％，熔点：66-67℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.81(t,J＝6.0Hz,1H,SO2NH),7.69(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H,Ph-H),7.33–7.20(m,3H,Ph-H),7.10–6.94(m,4H,Ph-H),6.94–6.85(m,2H,Ph-H),4.40(td,J＝8.0,6.1Hz,1H,CH),3.84(s,3H,OCH3),3.51–3.41(m,2H,SO2NCH2),3.13(s,3H,NCH3),2.86(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.65–2.57(m,1H,PhCH),2.41(s,3H,PhCH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.16(C＝O),167.26(C＝O),158.95,143.05,137.84,137.62,135.81,129.92(2×C),129.35(2×C),129.02(2×C),128.62(2×C),127.10(2×C),126.95,115.02(2×C),55.87,51.52,45.24,38.08,37.74,21.42.
ESI-HRMS:m/z 496.1898(M+1),1013.3557(2M+23).C26H29N3O5S[495.1828].
相应取代的苯磺酰氯选用3,5-二甲基苯磺酰氯(115mg,0.56mmol,1.2eq.)与中间体5(160mg,0.47mmol,1eq)、三乙胺(130μL,0.94mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((3,5-二甲基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6h)137mg，白色固体，产率57％，熔点：156-157℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.79(t,J＝6.1Hz,1H,SO2NH),7.49–7.41(m,2H,Ph-H),7.32(s,1H,Ph-H),7.29–7.19(m,3H,Ph-H),7.07–6.94(m,4H,Ph-H),6.94–6.84(m,2H,Ph-H),4.44(q,J＝8.0Hz,1H,CH),3.84(s,3H,OCH3),3.53–3.40(m,2H,SO2NCH2),3.13(s,3H,NCH3),2.86(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H,PhCH),2.68–2.58(m,1H,PhCH),2.39(s,6H,PhCH3×2).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.13(C＝O),167.32(C＝O),158.96,140.52,139.02(2×C),137.58,135.80,134.18,129.35(2×C),129.03(2×C),128.63(2×C),126.96,124.53(2×C),115.02(2×C),55.87,51.50,45.26,38.10,37.73,21.23(2×C).
ESI-HRMS:m/z 510.2059(M+1),1041.3879(2M+23).C27H31N3O5S[509.1984].
相应取代的苯磺酰氯选用2,4,6-三甲基苯磺酰氯(113mg,0.52mmol,1.2eq.)与中间体5(147mg,0.43mmol,1eq)、三乙胺(119μL,0.86mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)丙酰胺(6i)76mg，白色固体，产率34％，熔点：64-65℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.63(t,J＝6.1Hz,1H,SO2NH),7.31–7.20(m,3H,Ph-H),7.02(s,2H,Ph-H),6.98–6.83(m,6H,Ph-H),4.34(q,J＝7.7Hz,1H,CH),3.83(s,3H,OCH3),3.48–3.42(m,2H,SO2NCH2),3.10(s,3H,NCH3),2.81(dd,J＝13.3,6.2Hz,1H,PhCH),2.57(s,6H,PhCH3×2),2.50(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H,PhCH),2.25(s,3H,PhCH3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.06(C＝O),167.34(C＝O),158.90,141.76,138.93(2×C),137.54,135.76,134.70,131.96(2×C),129.35(2×C),128.95(2×C),128.61(2×C),126.93,114.98(2×C),55.85,51.37,44.49,38.25,37.70,23.05(2×C),20.83.
ESI-HRMS:m/z 524.2215(M+1),1069.4181(2M+23).C28H33N3O5S[523.2141].
相应取代的苯磺酰氯选用2-氟苯磺酰氯(101mg,0.52mmol,1.2eq.)与中间体5(148mg,0.43mmol,1eq)、三乙胺(120μL,0.87mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((2-氟苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6j)137mg，白色固体，产率63％，熔点：126-127℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝7.9Hz,1H,NH),8.14(s,1H,SO2NH),7.84–7.67(m,2H,Ph-H),7.51–7.40(m,1H,Ph-H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H,Ph-H),7.30–7.20(m,3H,Ph-H),6.97(s,4H,Ph-H),6.94–6.84(m,2H,Ph-H),4.39(q,J＝7.9Hz,1H,CH),3.84(s,3H,OCH3),3.61(q,J＝16.9Hz,2H,SO2NCH2),3.12(s,3H,NCH3),2.85(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H,PhCH),2.67–2.58(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.12(C＝O),167.32(C＝O),158.92,158.77(d,1JCF＝251.9Hz),137.61,135.80,135.45(d,3JCF＝8.7Hz),129.81(2×C),129.36(2×C),129.02(2×C),128.62(2×C),126.94,125.02(d,4JCF＝3.4Hz),117.50(d,2JCF＝21.0Hz),115.01(2×C),55.87,51.51,45.03,38.10,37.73.
ESI-HRMS:m/z 500.1645(M+1),1021.3026(2M+23).C25H26FN3O5S[499.1577].
相应取代的苯磺酰氯选用3-氟苯磺酰氯(70μL,0.53mmol,1.2eq.)与中间体5(150mg,0.44mmol,1eq)、三乙胺(122μL,0.88mmol,2eq.)反应制得(S)-2-(2-((3-氟苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6k)125mg，白色固体，产率57％，熔点：114-115℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝7.9Hz,1H,NH),8.09(s,1H,SO2NH),7.72–7.59(m,3H,Ph-H),7.58–7.50(m,1H,Ph-H),7.30–7.18(m,3H,Ph-H),7.07–6.94(m,4H,Ph-H),6.94–6.85(m,2H,Ph-H),4.40(q,J＝8.0Hz,1H,CH),3.84(s,3H,OCH3),3.56(d,J＝16.5Hz,1H,SO2NCH),3.46(d,J＝16.6Hz,1H,SO2NCH),3.13(s,3H,NCH3),2.86(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H,PhCH),2.61(dd,J＝13.2,8.2Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.12(C＝O),167.16(C＝O),162.11(d,1JCF＝246.3Hz),158.95,143.01(d,3JCF＝6.7Hz),137.60,135.80,131.83(d,3JCF＝7.9Hz),129.34(2×C),129.03,128.62(2×C),126.95,123.27,123.24,119.94(d,2JCF＝21.1Hz),115.00(2×C),114.12(d,2JCF＝24.2Hz),55.86,51.52,45.15,38.05,37.73.
ESI-HRMS:m/z 500.1650(M+1),1021.3056(2M+23).C25H26FN3O5S[499.1577].
相应取代的苯磺酰氯选用2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(170mg,0.56mmol,1.2eq.)与中间体5(160mg,0.47mmol,1eq)、三乙胺(130μL,0.94mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(2-((2,4,6-三异丙基)磺酰氨基)乙酰氨基)丙酰胺(6l)107mg，白色固体，产率38％，熔点：179-180℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H,NH),7.53(t,J＝5.9Hz,1H,SO2NH),7.23(s,2H,Ph-H),7.20–7.11(m,3H,Ph-H),6.97–6.80(m,6H,Ph-H),4.40(q,J＝7.8Hz,1H,CH),4.04(hept,J＝6.2Hz,2H,(CH3)2CH×2),3.78(s,3H,OCH3),3.49–3.42(m,2H,SO2NCH2),3.05(s,3H,NCH3),2.90(p,J＝6.8Hz,1H,(CH3)2CH),2.80(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H,PhCH),2.55(d,J＝8.2Hz,1H,PhCH),1.23–1.17(m,18H,C(CH3)2×3).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.09(C＝O),167.34(C＝O),158.91,152.41,150.05(2×C),137.52,135.74,133.67,129.37(2×C),129.00(2×C),128.58(2×C),126.93,123.95(2×C),114.99(2×C),55.84,51.45,46.06,38.27,37.71,33.78,29.44,25.23(2×C),25.20(2×C),23.92,23.86.
ESI-HRMS:m/z 608.3157(M+1),1237.6070(2M+23).C34H45N3O5S[607.3080].
相应取代的苯磺酰氯选用2-硝基苯磺酰氯(147mg,0.66mmol,1.2eq.)与中间体5(189mg,0.55mmol,1eq)、三乙胺(153μL,1.11mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(2-((2-硝基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺(6m)169mg，白色固体，产率58％，熔点：111-112℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝7.9Hz,1H,NH),8.15(s,1H,SO2NH),8.03–7.92(m,2H,Ph-H),7.89–7.76(m,2H,Ph-H),7.24–7.14(m,3H,Ph-H),7.02–6.88(m,4H,Ph-H),6.88–6.79(m,2H,Ph-H),4.35(q,J＝8.1Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.66(d,J＝16.7Hz,1H,SO2NCH),3.56(d,J＝16.8Hz,1H,SO2NCH),3.07(s,3H,NCH3),2.81(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H,PhCH),2.60–2.53(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.11(C＝O),167.16(C＝O),158.94,147.88,137.61,135.78,134.33,133.56,133.07,130.15,129.35(2×C),129.02,128.62(2×C),126.95,124.92(2×C),115.02(2×C),55.87,51.61,45.29,38.06,37.75.
ESI-HRMS:m/z 527.1593(M+1),1075.2935(2M+23).C25H26N4O7S[526.1522].
相应取代的苯磺酰氯选用3-硝基苯磺酰氯(117mg,0.53mmol,1.2eq.)与中间体5(150mg,0.44mmol,1eq)、三乙胺(122μL,0.88mmol,2eq.)反应制得(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(2-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-3-苯基丙酰胺(6n)105mg，白色固体，产率46％，熔点：80-81℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.50(m,1H,Ph-H),8.50–8.43(m,1H,Ph-H),8.37–8.26(m,2H,Ph-H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.83(t,J＝8.0Hz,1H,SO2NH),7.25–7.12(m,3H,Ph-H),6.97–6.86(m,4H,Ph-H),6.86–6.74(m,2H,Ph-H),4.25(td,J＝8.1,5.9Hz,1H,CH),3.78(s,3H,OCH3),3.60(d,J＝16.6Hz,1H,SO2NCH),3.48(d,J＝16.8Hz,1H,SO2NCH),3.04(s,3H,NCH3),2.78(dd,J＝13.4,5.6Hz,1H,PhCH),2.58–2.52(m,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.06(C＝O),167.07(C＝O),158.93,148.11,142.64,137.59,135.77,133.23,131.36,129.30(2×C),128.99(2×C),128.61(2×C),127.35,126.95,122.09,114.93(2×C),55.85,51.59,45.00,37.91,37.66.
ESI-HRMS:m/z 527.1591(M+1),1075.2938(2M+23).C25H26N4O7S[526.1522].
实施例6：目标化合物(6o-q)的制备
将6e(100mg,0.19mmol)溶解于甲醇：二氯甲烷(5mL:5mL)中，再加入10％Pd·C(10mg)，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(S)-2-(2-((4-氨基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6o)40mg，黄色固体，产率94％，熔点：90-91℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.39(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),7.29(t,J＝6.2Hz,1H,SO2NH),7.24–7.14(m,3H,Ph-H),7.03–6.91(m,4H,Ph-H),6.90–6.79(m,2H,Ph-H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-H),5.96(s,2H,NH2),4.41(td,J＝8.0,6.0Hz,1H,CH),3.78(s,3H,OCH3),3.34–3.27(m,1H,SO2NCH),3.22(dd,J＝16.4,6.3Hz,1H,SO2NCH),3.09(s,3H,NCH3),2.82(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H,PhCH),2.57(dd,J＝13.4,8.3Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.11(C＝O),167.53(C＝O),158.95,153.09,137.59(2×C),135.79,129.39(2×C),129.06,128.62(2×C),126.94,125.27(2×C),115.05(2×C),113.02(2×C),55.86,51.40,45.38,38.18,37.75.
ESI-HRMS:m/z 497.1848(M+1),1015.3501(2M+23).C25H28N4O5S[496.1780].
将6m(100mg,0.19mmol)溶解于甲醇(5mL)中，再加入10％Pd·C(10mg)，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(S)-2-(2-((2-氨基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6p)46mg，白色固体，产率49％，熔点：78-79℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.68(t,J＝6.0Hz,1H,SO2NH),7.51–7.42(m,1H,Ph-H),7.30–7.23(m,1H,Ph-H),7.23–7.14(m,3H,Ph-H),7.05–6.89(m,4H,Ph-H),6.89–6.83(m,2H,Ph-H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H,Ph-H),6.59(t,J＝7.3Hz,1H,Ph-H),5.95(s,2H,NH2),4.39(td,J＝8.0,6.0Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.34–3.25(m,2H,SO2NCH2),3.08(s,3H,NCH3),2.82(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H,PhCH),2.56(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.12(C＝O),167.34(C＝O),158.95,146.79,137.61,135.81,134.05,129.58,129.36(2×C),129.05(2×C),128.63(2×C),126.95,119.66,117.40,115.42,115.04(2×C),55.87,51.55,44.77,38.09,37.75.
ESI-HRMS:m/z 497.1855(M+1),1015.3449(2M+23).C25H28N4O5S[496.1780].
将6n(80mg,0.15mmol)溶解于甲醇(5mL)中，再加入10％Pd·C(8mg)，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(S)-2-(2-((3-氨基苯基)磺酰氨基)乙酰氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺(6q)55mg，白色固体，产率73％，熔点：74-75℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝7.9Hz,1H,NH),7.63(t,J＝6.1Hz,1H,SO2NH),7.27–7.11(m,4H,Ph-H),7.08–6.90(m,5H,Ph-H),6.90–6.81(m,3H,Ph-H),6.79–6.71(m,1H,Ph-H),5.58(s,2H,NH2),4.41(q,J＝7.9Hz,1H,CH),3.79(s,3H,OCH3),3.35–3.23(m,2H,SO2NCH2),3.08(s,3H,NCH3),2.82(dd,J＝13.3,5.7Hz,1H,PhCH),2.58(dd,J＝13.4,8.5Hz,1H,PhCH).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.17(C＝O),167.40(C＝O),158.96,149.79,140.98,137.61,135.80,129.96,129.38(2×C),129.07,128.63(2×C),126.95,117.69,115.05(2×C),113.64,111.55(2×C),55.87,51.53,45.37,38.08,37.76.
ESI-HRMS:m/z 497.1855(M+1).C25H28N4O5S[496.1780].
实施例7.目标化合物的体外抗HIV-1活性测试(TZM-bl细胞)实验
原理：荧光素酶报告基因实验(nef基因缺失的HIV-1NL4-3)
测试方法：
在TZM-bl细胞中的抗HIV-1感染试验
以单轮病毒感染TZM-bl细胞后荧光素酶基因表达水平的降低程度来测定化合物对HIV-1感染的抑制活性。简言之，在不同浓度的化合物(6a-q及PF-74)存在下，使用800TCID50的病毒(NL4-3)感染TZM-bl细胞。感染1天后，移除培养液，并向每孔中加入100μLBrightGlo试剂(Promega，San Luis Obispo，CA)再使用Victor 2光度计检测其荧光活性。化合物抑制HIV-1菌株的有效浓度(EC50)定义为与病毒对照孔相比导致荧光素酶活性(相对光单位)降低50％的浓度。
细胞毒性试验
使用CytoTox-Glo荧光细胞毒性试剂盒(购自Promega)测定合成化合物的细胞毒性。与抗HIV-1活性试验平行测定，TZM-bl细胞在不同浓度的化合物(6a-q及PF-74)的存在下培养1天。然后根据试剂盒要求的操作步骤，确定所测试目标化合物的细胞毒性(CC50)，即目标化合物使细胞生存率降低50％时所需的浓度。
表1.部分含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物抗HIV-1活性、毒性及选择指数(TZM-bl细胞)
aEC50：保护50％感染HIV-1的细胞免于细胞病变的化合物浓度；
bCC50：使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；
cSI：选择性系数，CC50/EC50的比值；
PF-74：已报道的一类HIV-1衣壳蛋白抑制剂，作为阳性对照。
实验结论分析：如表1所示，本发明新合成的含N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物呈现出显著的抗HIV-1活性。例如，目标化合物6a、6b、6g、6k、6o的EC50在5.61–6.81μM范围内，其中目标化合物6k的抗HIV-1活性(EC50＝5.61±1.54μM,CC50>40.04)尤为突出，具有进一步研究的价值。
Claims (7)
1.含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：
其中，
R为：C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、OC3-C6环烷基、取代苯环、取代苄基、取代萘环、各种取代的六元杂环或各种取代的五元杂环、H、OH、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基。
2.如权利要求1所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，R为：H、4-F、3-F、2-F、4-Cl、3-Cl、2-Cl、4-Br、3-Br、2-Br、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、4-甲基、3-甲基、2-甲基、3,5-二甲基、2,4,6-三甲基、4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氨基、3-氨基、2-氨基或2,4,6-三异丙基。
3.如权利要求1或2所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：
4.如权利要求1所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与N-Boc-甘氨酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；然后中间体4溶解在适量二氯甲烷溶液中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体5；最后中间体5再与相应取代的苯磺酰氯经磺酰化反应得目标化合物(6a-n)；化合物(6e,m,n)进一步氢化还原得到目标化合物(6o-q)；
合成路线如下：
试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)N-Boc-甘氨酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(v)相应取代的苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(vi)H2，10％Pd·C，二氯甲烷/甲醇，室温；
其中，R如权利要求1通式I中所述；
所述的取代的苯磺酰氯为苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯，3,5-二甲基苯磺酰氯，2,4,6-三甲基苯磺酰氯，2,4,6-三异丙基苯磺酰氯。
5.如权利要求4所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将Boc-L-苯丙氨酸1、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和N-甲基-4-氨基苯甲醚，撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，加入1N HCl溶液洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后得到中间体2；
(2)将上步得到的中间体2加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向此溶液中缓慢滴加过量三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体3；
(3)将N-Boc-甘氨酸、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌1h；随后向此溶液中加入中间体3和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌6h；反应毕，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到中间体4；
(4)将中间体4加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体5；
(5)将中间体5、三乙胺加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向其中缓慢加入相应取代的苯磺酰氯，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，加入饱和氯化钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到目标化合物粗品，再经乙酸乙酯重结晶得目标化合物纯品(6a-n)；
(6)将目标化合物(6e,m,n)溶解于甲醇和二氯甲烷中，再加入10％Pd·C，氢气置换三次，在氢气球保护下，室温搅拌两小时；反应完毕，加硅藻土过滤，滤液蒸干，得到目标化合物粗品，再经硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(6o-q)。
6.如权利要求1-3任一所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
7.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-3任一所述的含有N-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910207029.XA CN109897088B (zh) | 2019-03-19 | 2019-03-19 | 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910207029.XA CN109897088B (zh) | 2019-03-19 | 2019-03-19 | 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109897088A true CN109897088A (zh) | 2019-06-18 |
| CN109897088B CN109897088B (zh) | 2022-06-17 |
Family
ID=66953410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910207029.XA Active CN109897088B (zh) | 2019-03-19 | 2019-03-19 | 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109897088B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113461636A (zh) * | 2021-06-04 | 2021-10-01 | 山东大学 | 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
| CN114456228A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-10 | 山东大学 | 一种取代甘氨酸-3,5-二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103360398A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-10-23 | 山东大学 | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |
| WO2014016358A1 (en) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Medical Research Council | Inhibition of hiv-1 infection by inhibition of binding of cpsf to viral capsid |
| CN105418609A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东大学 | 4-(1,2,3-三氮唑取代苯胺基)-吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
| CN108033952A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-05-15 | 山东大学 | 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
-
2019
- 2019-03-19 CN CN201910207029.XA patent/CN109897088B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014016358A1 (en) * | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Medical Research Council | Inhibition of hiv-1 infection by inhibition of binding of cpsf to viral capsid |
| CN103360398A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-10-23 | 山东大学 | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |
| CN105418609A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-23 | 山东大学 | 4-(1,2,3-三氮唑取代苯胺基)-吡啶骈嘧啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
| CN108033952A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-05-15 | 山东大学 | 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113461636A (zh) * | 2021-06-04 | 2021-10-01 | 山东大学 | 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
| CN113461636B (zh) * | 2021-06-04 | 2023-08-08 | 山东大学 | 含有苯并噻唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 |
| CN114456228A (zh) * | 2022-02-21 | 2022-05-10 | 山东大学 | 一种取代甘氨酸-3,5-二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用 |
| CN114456228B (zh) * | 2022-02-21 | 2023-09-12 | 山东大学 | 一种取代甘氨酸-3,5-二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109897088B (zh) | 2022-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109824756B (zh) | 含有4-(苯磺酰基)哌嗪-2-酮的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108033952B (zh) | 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| PT1302468E (pt) | Processos e intermediários para o fabrico de compostos inibidores de protease retroviral | |
| CZ280292A3 (en) | Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents | |
| DE60221508T2 (de) | Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren | |
| ES2438731T3 (es) | Derivados aromáticos como inhibidores de la aspartil proteasa del VIH | |
| SK206292A3 (en) | Pharmacologicaly effective hydrazine derivatives and method of their manufacture | |
| CN109897088B (zh) | 含有n-(2-氧代乙基)苯磺酰胺的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| RU2577861C2 (ru) | N-гидрокси-бензамиды для лечения рака | |
| CA2762582A1 (en) | Hiv protease inhibitors | |
| Wang et al. | Modification and structure–activity relationship of a small molecule HIV-1 inhibitor targeting the viral envelope glycoprotein gp120 | |
| RU2212405C2 (ru) | Замещенные 6- и 7-аминотетрагидроизохинолин-карбоновые кислоты | |
| JP6987125B2 (ja) | 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用 | |
| CN109836477B (zh) | 含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP1165492A1 (en) | Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties | |
| US5763464A (en) | Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same | |
| CN109761909B (zh) | N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途 | |
| CN105801464B (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN108558808A (zh) | 一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN109796418B (zh) | 含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP1751125B1 (en) | Ritonavir analogous compound useful as retroviral protease inhibitor, preparation of the ritonavir analogous compound and pharmaceutical composition for the ritonavir analogous compound. | |
| CN105732459A (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN105732597B (zh) | 一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用 | |
| EA011946B1 (ru) | Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия | |
| JP2019531304A (ja) | 薬学的使用のための鏡像異性的に純粋なシス‐イミダゾリン化合物を生成するための合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |