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CN109790126A - 用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物及其用途 - Google Patents

用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物及其用途 Download PDF

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CN109790126A
CN109790126A CN201780061257.XA CN201780061257A CN109790126A CN 109790126 A CN109790126 A CN 109790126A CN 201780061257 A CN201780061257 A CN 201780061257A CN 109790126 A CN109790126 A CN 109790126A
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Solvay SA
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Abstract

本发明涉及用于制造吡唑甲酸及其衍生物的肼基化合物的制造，以及用于制造农用化学化合物或药物化合物的方法。本发明还涉及肼基化合物及其用途。

Description

用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合 物及其用途
本申请要求欧洲申请号16182310.9和17165046.8的优先权，出于所有目的将所述申请的全部内容通过援引方式并入本申请。
本发明涉及用于制造吡唑甲酸及其衍生物的肼基化合物的制造、肼基化合物、其用途以及用于制造农用化学化合物和药物化合物的方法。
3-卤甲基吡唑-4-基甲酸和酯是农用化学活性成分和药物活性成分的合成中的有价值的中间体。含有此类吡唑结构单元的农用化学活性成分是，例如，2’-[1，1’-双环丙-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰苯胺(氟唑环菌胺)，如例如在WO 2006015866中所描述；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3’，4’，5’-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺(氟唑菌酰胺)，如例如在WO 2006087343中所描述；N-(3’，4’-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺(联苯吡菌胺)，如例如在WO 2003070705中所描述；3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(吡唑萘菌胺)，如例如在WO 2004035589中所描述；(RS)-N-[9-(二氯亚甲基)-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(苯并烯氟菌唑(Benzovindiflupyr))，如例如在WO07048556中所描述。通常，3-卤甲基吡唑-4-基甲酸(经常通过其酯的水解获得)被转化成甲酰胺，例如在转化成3-卤甲基吡唑-4-基甲酸卤化物之后。其他转化(其中甲酰胺直接由酯或酸产生)也已进行了描述，如在WO 2012055864和WO2007/031323中。所有以上引用的专利申请出于所有目的特此结合。
EP2247577 B1描述了由2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯开始区域选择制造3-卤代甲基吡唑-4-基羧酸酯。
本发明的目的是提供用于制造吡唑甲酸及衍生物的肼基化合物，提供用于制造肼基化合物的方法(所述肼基化合物用于制造吡唑甲酸及衍生物)，肼基化合物用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的用途，以及用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的方法。这些以及其他目的是通过如说明书以及权利要求书中所概述的本发明来实现的。
本发明涉及一种用于制造根据式(I)的化合物的方法，
本发明进一步涉及一种用于制造根据式(II)的化合物的方法。
本发明进一步涉及一种用于制造根据式(VI)的化合物的方法
该方法包括进行至少一种用于制造式(I)和(II)的化合物的方法的步骤。
本发明的另外的实施例是式(II)的化合物、式(I)的化合物、式(I)和式(II)的化合物中的至少一种用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的用途、以及用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的方法，该方法包括进行至少一种制造化合物(I)和化合物(II)的方法的步骤。
在本发明中，单数名称旨在包括复数；例如，“一种溶剂”旨在也表示“多于一种溶剂”或“多种溶剂”。
在本发明的上下文中，术语“包含”旨在包括“由……组成”的含义。
当在具体的E/Z几何结构中描绘双键时，这旨在还表示另一种几何形式以及其混合物。
在本发明的第一实施例中，本发明涉及一种用于制造根据式(I)的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：使式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应
其中
R1选自C1-C4-烷基，所述烷基可以被选自由F、Cl和Br组成的组中的一个、两个或三个卤素原子，或被CF3基团取代；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C8-烷基、芳基，C3-C8环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代；
R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代；或者R3是氮保护基团；
R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H；C1-C12-烷基；C3-C8环烷基(其任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子)；芳基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代；或者R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成4、5或6元任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中的每一项任选地被取代；
X是卤素原子，优选地，X是F、Br或Cl；
或与式(III)的化合物的相应的酸酐(IIIa)反应。
为了本发明的目的，定义C1-C12-烷基或其子范围，如C1-C4或C1-C8烷基，包含在此对于烷基基团所定义的最大范围。确切地，这个定义包含：例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-、异-、仲-以及叔丁基，正戊基，正己基，1，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正庚基，正壬基，正癸基，正十一烷基以及正十二烷基的含义。经常地，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-、异-、仲-以及叔丁基是最优选的选自C1-C12-烷基组的残基。
R1选自C1-C4-烷基，所述烷基可以被选自由F、Cl和Br组成的组中的一个、两个或三个卤素原子，或被CF3基团取代。优选地，R1是被至少一个氟原子取代的甲基。在另一个优选的实施例中，R1还可以是被至少一个氟原子取代的乙基。更优选地，R1选自下组，该组由以下各项组成：CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF2Br、CF2CF3以及CF3。CF2H和CF3是最优选的基团R1。
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C8-烷基、芳基，C3-C8环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代。
如在本发明中使用的，术语“C3-C10-环烷基”或“C3-C8-环烷基”表示包含3至10个或3至8个碳原子、尤其是3至6个碳原子的单环、二环或三环的烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、以及双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。环烷基可以任选地含有一个或两个选自下组的杂原子，该组由以下各项组成：N、O和S。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则芳基表示可以含有一个、两个或更多个选自由O、N、P以及S组成的组的杂原子并且可以任选地被另外的基团取代的芳香族烃基团，这些另外的基团选自下组，该组由以下各项组成：R’、-X’、-OR’、-SR’、-NR’2、-SiR’3、-COOR’、-(C-O)R’、-CN以及-CONR’2，其中R’和X’是如上所定义的。
在一方面，术语“芳基”是C5-C18-芳基。术语“C5-C18-芳基”表示在此对于具有5至18个骨架原子的芳基基团所定义的最大范围，其中碳原子可以被杂原子代替，从而形成“杂芳基”。确切地，这个定义包括例如以下含义：环戊二烯基、苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基、以及蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、以及1，3，4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，4-三唑-1-基、1-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，3，4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、以及1，2，4-三嗪-3-基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则芳基烷基(缩写的“芳烷基”)表示被芳基基团取代的烷基基团，这些烷基基团可以具有C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架或该亚烷基链中可以被一个或多个选自由O、N、P以及S组成的组的杂原子取代，并且任选地被选自下组的另外的基团取代，该组由以下各项组成：R’、-X’、-OR’、-SR’、-NR'2、-SiR'3、-COOR’、-(C-O)R’、-CN以及-CONR'2，其中R’(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P以及S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。
对于C7-C19-芳烷基的定义包括在此对于在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的芳烷基所定义的最大的范围。确切地，这个定义包含，例如，含义苯甲基和苯乙基。
在本发明的上下文中，除非另外定义，否则烷基芳基(缩写的“烷芳基”)表示被一个或多个烷基取代的芳基，或者这些芳基可以具有C1-C8-烷二基链并且可以在芳基骨架中被取代，该一个或多个烷基或烷二基链被选自由O、N、P、以及S组成的组的一个或多个杂原子取代，并且任选地被选自下组的另外的基团取代，该组由以下各项组成：R’、-X’、-OR’、-SR’、-NR'2、-SiR'3、-COOR’、-(C-O)R’、-CN和-CONR'2，其中R’(其可以进一步含有一个或多个选自由N、O、P和S组成的组的杂原子)和X’是如上所定义的。
对于C7-C19-烷芳基的定义包括在此对于在骨架和烷基链或烷二基链中具有总共7至19个原子的烷芳基所定义的最大的范围。确切地，这个定义包含，例如，甲苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基的含义。
术语“C2-C6-烯基基团”表示包含碳链和至少一个双键的基团。烯基基团是例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
根据本发明，烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或环烷基任选地被取代。在此实施例中，所述基团可以被一个或多个选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：-R’、-X’、-OR’、-SR’、-NR'2、-SiR'3、-COOR’、-(C-O)R’、-CN以及-CONR′2，其中R’独立地选择，其中R’是氢或C1-C12-烷基基团并且X’是F、Cl、Br或I。
根据本发明，R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代；或者R3是氮保护基团。最优选地，R3是甲基。在另一个方面，R3是环烷基或芳基，所有这些基团都可以任选地被取代。环烷基或芳基可以经由烷基二基桥(如-CH2-或-CH2-CH2-基团)附接到氮。
术语“氮保护基团”旨在表示没有被本发明的制造方法中的每个反应裂解，并且通过其他化学方法(例如，如有机合成化学中通常使用的化学方法，如氢解、水解、电解、光解)裂解成N-H的基团。这样的保护基团可以选自公知的或者甚至熟知的保护基团(称为氨基保护基团)。实例包括：基于氨基甲酸烷基酯的保护基团，如叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)基团；基于氨基甲酸芳烷基酯的保护基团，如9-芴甲氧基羰基(Fmoc)；基于芳基磺酰胺的保护基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰(Ts)基团；基于酰胺的保护基团，如本领域技术人员根据合成化学参考书，如“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基]”(T.W.Greene等人，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons，inc))通常已知的甲酰胺基、乙酰胺基、三氟乙酰胺(TFA)基。
根据本发明，R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H；C1-C12-烷基；C3-C8环烷基(其任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子)；芳基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代；或者R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成4、5或6元任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中的每一项任选地被取代。在一个优选的方面，R4是氢原子并且R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代。更优选地，R4是H并且R5是芳基，更优选苯基。当R4是苯基时并且当该苯基是取代的时，该苯基是最优选地被NR'2或OR'基团取代。
根据本发明，X是卤素原子，优选地X是F、Br或Cl。在一个优选的方面，X在(III)中是F或Cl，优选F，并且R1是CF2H或CF3。
在制造式(I)的化合物的方法中，化合物(III)还可以被式(IIIa)的相应酸酐(如(R1-O-)2CO)代替。例如，CF3C(O)F可以被CF3C(O)-O-(O)CF3代替，并且CF2HC(O)F可以被HF2C-C(O)-O-(O)C-CF2H代替。优选的是应用式(III)的化合物，现在更详细地解释此实施例。
在一个方面，(II)与(III)之间的反应在碱的存在下进行。适用于此目的的碱是有机碱，例如上述的非环状叔胺，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁基二甲胺或乙基二环己胺；上述的环状叔胺，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；或双环胺，如二氮杂双环十一烯(DBU)或二氮杂双环壬烯(DBN)。三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺是优选的，并且三甲胺是特别优选的。也适合作为碱的是无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙或氧化镁；碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂或碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠；碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙；或氨基碱金属，如氨基锂、氨基钠或氨基钾。适合的碱还是醇化物。
本发明进一步涉及一种用于制造根据式(II)的化合物的方法，
该方法包括使式(IV)与式(V)的化合物反应的步骤
其中
R1、R2、R3、R4和R5具有与上文相同的含义，
Y选自下组，该组由以下各项组成：S、O和NR7，其中O和NR7是优选的，
R7和R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基，其中的每一项任选地被取代，
或者，当Y＝NR6时，R6与R7和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。在一个具体方面，Y是S，其中R6是氢或C1-C12-烷基，优选C1-C4-烷基。在另一个具体方面，Y是O，其中R6是氢或C1-C12-烷基，优选C1-C4-烷基。总体上，并且具体地关于基团-NR6R7的定义，术语“5至10元杂环基团”表示具有5、6、7、8、9或10个环成员的含氮单环或双环基团，该基团经由氮原子附接到式(I)或(II)的化合物的剩余部分，该基团除氮原子外还可以具有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员并且其是未取代的或可以具有1、2或3个取代基。这些取代基，如果它们与该杂环基团的碳原子附接，则优选选自下组，该组由以下各项组成：卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、以及C1-C4-卤代烷氧基，并且如果它们与该杂环基团的另一个氮原子附接，则优选选自由C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基组成的组。5至10元杂环基的实例是吡咯-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、咪唑-1-基、咪唑啉-1-基、3-甲基咪唑啉-1-基、3-乙基咪唑啉-1-基、3-丙基咪唑啉-1-基、3-(1-甲基乙基)咪唑啉-1-基、3-丁基咪唑啉-1-基、3-(1，1-二甲基乙基)咪唑啉-1-基、吡唑-1-基、吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-乙基吡唑烷-1-基、2-丙基吡唑烷-1-基、2-(1-甲基乙基)吡唑烷-1-基、2-丁基吡唑烷-1-基、2-(1，1-二甲基乙基)吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基、4-丁基哌嗪-1-基、4-(1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基、吲哚-1-基、吲哚啉-1-基、异吲哚-1-基、异吲哚啉-1-基、吲唑-1-基、吲唑啉-1-基、2-甲基吲唑啉-1-基、吲唑啉-2-基和1-甲基吲唑啉-1-基；上述杂环基是未取代的，或者1、2或3个环碳原子带有选自下组的取代基，该组由以下各项组成：卤素、CN、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。优选的杂环基团是任选取代的哌啶基和任选取代的吗啉基。化合物(II)的这种制造方法具有优点，尤其是当与化合物(I)的制造方法结合时，即，它允许有效回收R6YH的化合物，其通常在(II)的制造方法中释放。如果Y是NR7并且在其他工艺步骤中使用额外的含氮碱如三乙胺(其将在后续的工艺步骤中产生难以分离和/或可回收的混合物)，这是特别有利的。优选地，当Y是O时，则R6是甲基或乙基。优选地，当Y是NR7时，R7是甲基或乙基。
已知式(III)的化合物是羧酸卤化物。落入式(III)的许多化合物是熟知的并且可商购的。例如，二氟乙酰氟的制造披露于EP 694523和US 5905169中，出于所有目的将其通过援引方式结合在此。例如，二氟氯代乙酰氯的制造以及三氟乙酰氯的制造披露于US5545298或US 5569782中，出于所有目的将其通过援引方式结合在此。式(V)的化合物在文献中是已知的，例如，当Y是O并且R6是Et，R2是CF3时，(V)是4-乙氧基-1，1，1-三氟-3-丁烯-2-酮(ETFBO)，其制造是本领域技术人员，例如从WO 2010000871(ETFBO)(出于所有目的将其通过援引方式结合在此)已知的，或从Tietze，L.F等人，Organic Syntheses[有机合成]，69，238-244；1990(4-乙氧基-1，1，1-三氯-3-丁烯-2-酮ETCBO，其中R2是CCl3)已知的。当(Y)中的Y是NR7时，(V)可以例如通过加入相应的化合物NHR6R7由(V)(当Y是O时)获得。
在一个方面，(II)是通过使式(IX)的化合物与式(IV)的化合物反应获得的，特别地，当(IV)中的R3、R4是H并且R5是任选地取代的苯基时。式(IX)中的M是金属离子，例如碱金属或碱土金属阳离子。取决于金属离子的化合价，存在一种或多种式(IX)的有机残基。M经常是碱金属阳离子，优选钠。
式(IX)的化合物可以例如通过甲酸甲酯和丙酮在甲醇钠的存在下的反应而获得。(IX)还可以例如通过乙酸乙酯(当R2是CH3时)和丙酮在甲醇钠的存在下的反应而获得。可以将获得(II)的这种方法与本发明的任何方法结合。
当Y是NR7时，(V)的制造还从CN101260062、JP2006298873或US20100317655已知，出于所有目的将所有这些专利通过援引方式结合在此。式(IV)的化合物已经例如在文献(Zhumal Organicheskoi Khimii[有机化学杂志](1968)，4(6)，986-92)中进行了描述，并且可以通过使可商购的肼H2N-NHR3与羰基化合物R4R5C(O)反应而获得。
本发明进一步涉及一种用于制造式(VI)的化合物的方法
其中R1和R3具有与上文相同的含义，并且R8选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR’，OR’，SR’，C(O)NR'2，其中是氢或C1-C12-烷基，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被取代，其前提是C(O)NR'2中的两个R’可以相同或不同，
该方法包括进行至少一种用于制造如上所述的式(I)或(II)的化合物的方法的步骤。
在一个具体的实施例中，用于制造(VI)的方法额外地包括以下步骤中的至少一个：
(a)将优选选自由HCl、H2SO4、KHSO4和HF组成的组的酸性化合物加入到该式(I)的化合物中，以获得式(VII)的化合物
(b)使式(VII)的化合物与至少一种氧化剂反应，优选在至少一种碱的存在下与至少一种氧化剂反应
其中R1、R3、R8和R2具有与上文相同的含义。
在步骤(b)中，该至少一种氧化剂优选选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤素的含氧酸及其盐、过氧化物、分子氧分子和臭氧，其中卤素和次卤酸盐的水溶液是更优选的，并且次氯酸钠和次溴酸钠是特别优选的。
当步骤b)中存在至少一种碱时，该至少一种碱优选选自下组，该组由以下各项组成：碱土金属或碱金属碱，如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氧化物、酰胺或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、氧化锂、氧化钠、氧化钙、氧化镁、碳酸锂、碳酸钙、碳酸氢钠、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨基锂、氨基钠或氨基钾。当步骤b)中存在至少一种碱时，通常形成羧酸盐化合物(VIII)，其具有一个抗衡阴离子M+或M2+，在这种情况下，每个M2+存在两个羧酸根，其中M是碱土金属或碱金属阳离子。
羧酸盐化合物(VIII)可以通过与合适的酸(如无机酸，优选HCl)的反应转化成式(VI)的化合物。
本发明进一步涉及式(II)的化合物，其中R2、R3、R4和R5具有与以上给出的相同含义；以及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有与以上给出的相同含义。R1、R2、R3、R4和R5的优选的实施例对于式(II)和(I)的化合物也是优选的实施例。
本发明的另一个方面是式(I)和式(II)的化合物中的至少一种用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的用途。
本发明还涉及一种用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的方法，该方法包括至少一种以上给出并且根据权利要求1至10中任一项所述的方法。该方法经常包括将(VII)转化成其相应的酰基氯，以及所形成的酰基氯与苯胺反应以形成农用化学活性的甲酰胺化合物的另外的步骤。此种反应例如从WO 2003070705中已知。在用于制造农用化学化合物的此种方法中，获得了例如化合物，如N-(3’，4’-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[2-(3’，4’，5’-三氟苯基)苯基]吡唑-4-甲酰胺、N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺或N-[(1RS，4SR)-9-(二氯亚甲基)-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基萘-5-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(和同分异构体)。
根据本发明的新的化合物和方法允许有效的合成农用化学化合物或药物化合物。用于获得农用化学活性成分或药物活性成分或其中间体的本发明方法通常包括比目前可用的方法更少的步骤，从而允许经济上和生态上有利的制造。经常地，这些方法步骤展示了良好至优异的产率和选择性。通过此类方法增强了中间体和助剂(如碱)的回收选择。
如果通过援引方式并入本申请的任何专利、专利申请、以及公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
以下实例旨在进一步说明本发明而不对其进行限制。
实例
起始材料是可商购的或从文献程序中已知的。
实例1a
4-(-2-亚苄基-1-甲基肼基)丁-3-烯-2-酮的制造
将1当量的2-甲基-1-苯腙和1.05当量的4-(二甲氨基)-丁-3-烯-2-酮装入20mL的甲苯，并加热至40℃。将反应混合物在40℃下搅拌约8小时。蒸出溶剂和二甲胺，以产生所需的烯酮。
路易斯酸(例如NaHSO4)的存在可以增强该反应。
实例1b
4-(-2-亚苄基-1-甲基肼基)丁-3-烯-2-酮的制造
将1当量的2-甲基-1-苯腙和1.05当量的4-乙氧基丁-3-烯-2-酮装入20mL的甲苯。将反应混合物在20℃下搅拌约4小时。将挥发物蒸发以产生粗产物。
实例2
3-((-2-亚苄基-1-甲基肼基)亚甲基)-1，1-二氟戊烷-2，4-二酮的制造
使1当量实例1b的产物与1.1当量二氟乙酰氟在1.2当量三乙胺的存在下在30mL二氯甲烷中在0℃下反应。该反应在25℃下持续2小时。用50mL的水将混合物淬灭，将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。有机相经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂。在碱化水相并分离相后，还可以从水相中回收三乙胺。
实例3
1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的制造
将1当量的来自实例2的3-((-2-亚苄基-1-甲基肼基)亚甲基)-1，1-二氟戊烷-2，4-二酮装入30mL乙腈中，并加入0.5当量的10％HCl。将该混合物在20℃下搅拌1小时。除去溶剂，用二氯甲烷萃取混合物并且经Na2SO4干燥。蒸发得到粗产物。
实例4
(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制造
在10℃下将1当量的1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮加入3.3当量NaOH和3.3当量的8％次氯酸钠溶液中。加完后，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将约20mL的二氯甲烷加入到混合物中并丢弃有机相。通过加入10％HCl使水相的pH达到1-2。将混合物在0℃下搅拌30分钟，将沉淀物过滤并干燥以获得(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
实例5
4-(2-亚苄基)肼基)丁-3-烯-2-酮的制造
将482ml甲苯装入四颈烧瓶中并加入48ml的无水甲醇。一次性装入58.38g(1.08mol)的NaOMe。在2小时内逐滴加入72.72g(1.2mol)甲酸甲酯和58.08g(1mol)丙酮的混合物，保持反应温度在35℃-40℃，然后在40℃下继续搅拌2小时。将混合物冷却至35℃并一次性加入170.68g(1mol)的1-亚苄基-2-甲基肼HCl盐(BzH*HCl)盐。将混合物在室温下搅拌过夜。将盐过滤出并将溶液部分蒸发，于是结晶出产物4-(2-亚苄基)肼基)丁-3-烯-2-酮。将4-(2-亚苄基)肼基)丁-3-烯-2-酮过滤出并干燥，产生183g淡黄色晶体。
BzH*HCl是通过在乙酸乙酯中的1-亚苄基-2-甲基肼与HCl/二甲基醚的反应获得的。在添加过程中，形成黄白固体。在0℃下30分钟后，将悬浮液过滤并在真空下干燥，以产生BzH*HCl。1-亚苄基-2-甲基肼的合成例如在A.Dubrovskiy等人，J.Org.Chem.[有机化学杂志]，2012，77(24)，第11232-11256页以及其中引用的文献中进行了描述。
实例6
3-((2-亚苄基)肼基)亚甲基)-1，1-二氟戊烷-2，4-二酮的制造
将183g在实例5中获得的4-(2-亚苄基)肼基)丁-3-烯-2-酮(0.9mol)装入反应烧瓶中。加入1000ml DCM，然后加入200g Et3N。将气态的二氟乙酰氟(1mol)加入到混合物中，保持内部温度低于20℃。将混合物搅拌3小时，于是GC显示全部4-(2-亚苄基)肼基)丁-3-烯-2-酮消耗。将混合物用水洗涤以除去NEt3盐。将所得溶液直接用于实例7。
实例7
1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮的制造
向来自实例6的粗3-((2-亚苄基)肼基)亚甲基)-1，1-二氟戊烷-2，4-二酮溶液中加入浓H2SO4(25g)并将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液用水洗涤以除去酸；蒸发溶剂。将含有苯甲醛的粗1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮通过减压蒸出苯甲醛而分离，以产生粗1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮。
实例8
(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制造
在10℃下将通过实例7获得的粗1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮的1当量的1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮加入到3.3当量NaOH和3.3当量的8％次氯酸钠溶液中。加完后，将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将约20mL的二氯甲烷加入到混合物中并丢弃有机相。通过加入10％HCl使水相的pH达到1-2。将混合物在0℃下搅拌30分钟，将沉淀物过滤并干燥以获得(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。

Claims (15)

1.一种用于制造根据式(I)的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：使式(II)的化合物
与式(III)的化合物反应
其中
R1选自C1-C4-烷基，所述烷基可以被选自由F、Cl和Br组成的组中的一个、两个或三个卤素原子，或被CF3基团取代
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-C8-烷基、芳基、C3-C8环烷基、芳烷基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代，优选地，R2是C1-C8-烷基，更优选任选地被取代的甲基；
R3选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基，其中的每一项任选地被取代；或者R3是氮保护基团
R4和R5彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C12-烷基、任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的C3-C8环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代；或者R4和R5与它们所附接的碳原子一起形成4、5或6元任选被取代的任选地含有一个或两个选自由N、O和S组成的组的杂原子的环烷基、芳基或杂芳基，其中的每一项任选地被取代，
X是卤素原子，优选地，X是F、Br或Cl；
或与式(III)的化合物的相应的酸酐(IIIa)反应。
2.一种用于制造根据式(II)的化合物的方法，
该方法包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应的步骤
其中
R1、R2、R3、R4和R5具有与上文相同的含义，
Y选自下组，该组由以下各项组成：S、O和NR7，其中O和NR7是优选的，
R7和R6独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C2-C6烯基或C3-C10-环烷基，其中的每一项任选地被取代，
或者，当Y＝NR6时，R6与R7和这两个基团所附接的氮原子一起是任选取代的5至10元杂环基团，该杂环基团除该氮原子外还可以含有另外的1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，R1是甲基或乙基，优选甲基，其被至少一个氟原子取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，R1选自下组，该组由以下各项组成：CF2Cl、CF2H、CFCl2、CFClH、CF2Br、CF2CF3和CF3。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，R2是C1-C8-烷基，优选任选地被取代的甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，R4是氢原子并且R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C12-烷基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基，其中的每一项任选地被取代。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，R3是甲基。
8.一种用于制造式(VI)的化合物的方法
其中R1和R3具有与上文相同的含义，并且R8选自下组，该组由以下各项组成：H，X’，COOR’，OR’，SR’，C(O)NR'2，其中R’是氢或C1-C12-烷基，CN，C1-C12-烷基，C2-C6烯基，芳基，环烷基，芳烷基，杂芳基，其中的每一项任选地被取代，其前提是C(O)NR'2中的两个R’可以相同或不同；
该方法包括进行至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的方法的步骤。
9.如权利要求8所述的方法，其中，该方法额外地包括以下步骤中的至少一个：
(a)将优选选自由HCl、H2SO4、KHSO4和HF组成的组的酸性化合物加入到该式(I)的化合物中，以获得式(VII)的化合物
(b)使式(VII)的化合物与至少一种氧化剂反应，优选在碱的存在下与至少一种氧化剂反应，其中R1、R3、R8和R2具有与以上给出的相同含义。
10.如权利要求9所述的方法，其中，该至少一种氧化剂选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤素的含氧酸及其盐、过氧化物、分子氧分子和臭氧，其中卤素和次卤酸盐的水溶液是优选的，并且次氯酸钠和次溴酸钠是特别优选的。
11.一种式(II)的化合物，其中，R2、R3、R4和R5具有与以上给出的相同含义。
12.一种式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5具有与以上给出的相同含义。
13.式(I)和式(II)的化合物中的至少一种用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的用途。
14.一种用于制造农用化学化合物或药物化合物或其中间体的方法，该方法包括进行至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的方法的步骤。
15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，该式(II)的化合物是通过式(IX)的化合物与式(IV)的化合物的反应获得的
其中，R2至R5和(IV)是如前述权利要求中任一项所定义的，并且其中M是金属离子。
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