CN109796523B - 一种用于抗白色念珠菌的环状多肽及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于抗菌剂技术领域，具体涉及一种用于抗白色念珠菌的环状多肽及其制备方法。所述环状多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，为分子内环状多肽，通过其氨基酸序列中的两个半胱氨酸残基之间形成分子内二硫键，形成具有分子内环状结构，其中，C端末尾由8个精氨酸组成，序列中含有两个非天然氨基酸，多肽位于β转角处的脯氨酸替换成DPRO‑LPRO来增加β‑转弯的稳定性。本发明环状多肽其氨基酸序列结构简单、合成方便、用于白色念珠菌引起的疾病的预防与治疗，其抗菌活性高。
Description
技术领域
本发明属于抗菌剂技术领域，具体涉及一种用于抗白色念珠菌的环状多肽及其制备方法。
背景技术
白色念珠菌(canidia Albicans)，是一种真菌，通常存在于正常人口腔，上呼吸道，肠道及阴道，一般在正常机体中数量少，不引起疾病，当机体免疫功能或一般防御力下降或正常菌群相互制约作用失调，则该菌大量繁殖并改变生长形式(芽生菌丝相)侵入细胞引起疾病。
近年来随着大剂量抗生素、激素、免疫抑制剂的应用，以及器官移植术的开展，其发病率渐趋增高，并可危及生命造成严重后果。目前，抗生素是治疗白色念珠菌的主要手段，但是长期大量使用抗生素导致致病菌产生顽强的耐药性，对患者的生命健康造成严重的危害。抗菌肽是一种小分子活性多肽，不易产生细菌耐药性，是替代抗生素理想的潜在物质。通过分子设计和改造是发现新的抗菌肽的有效途径。
发明内容
本发明提供了一种新型环状抗菌肽，该抗菌肽对白色念珠菌具有抗菌活性。
本发明提供的一种新型环状多肽，为分子内环状多肽，成环结构由CRDPPFRC7个氨基酸组成，通过其氨基酸序列中的2个半胱氨酸残基形成分子内二硫键，形成环状，其中，C端末尾由8个精氨酸组成，序列中含有两个非天然氨基酸。其氨基酸序列为如序列表SEQ IDNo.1的氨基酸序列所示。
具体的，所述多肽通过位于β转角处的两个脯氨酸DPRO-LPRO来增加β-转弯的稳定性，通过其氨基酸序列中的两个半胱氨酸残基之间成分子内二硫键，进一步加强其稳定性。
第9位点、第20位点的氨基酸为非天然氨基酸L-1-奈丙氨酸(L-1-Nal，缩写E46)，从而增加整个环状多肽的两亲性。
多肽序列C端由8个精氨酸组成，可以增加抗菌肽的水溶性且能够增加抗菌肽穿透细菌膜的能力。
本发明的抗菌肽全序列包括但不限于：
等。
本发明多肽的序列特征：多肽结构中半胱氨酸中的巯基形成分子内二硫键；拓扑结构：环状；结构特点：富含碱性氨基酸。
此外，本发明还提供了上述环状多肽的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用固相合成法合成多肽序列；
(2)对步骤(1)制备得到的多肽进行环化；
(3)纯化步骤(2)制备得到的多肽。
其中，步骤(2)环化方法优选为氧化法；具体为：冻干后用NaHCO3和Na2CO3来做巯基脱氢反应，使两个半胱氨酸的巯基形成二硫键，从而整个多肽成环状。
步骤(3)所述纯化方法优选采用HPLC进行纯化。
本发明制备得到的环状多肽用作白色念珠菌感染的广谱抗菌药物。
本发明的有益效果是：本发明制备得到的环状多肽对白色念珠菌具有显著的抑制作用，其抗菌效果好，MIC值低；本发明多肽的环状结构有利于提高多肽稳定性。
附图说明
图1为实施例1-实施例3合成的抗菌肽AM-50、AM-66、AM-68的结构图。
图2为对比实施例1合成的抗菌肽AM-69的结构图。
图3为对比实施例2合成的抗菌肽AM-65的结构图。
具体实施方式
本发明将就以下实施例作进一步说明，但应了解的是，这些实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为对本发明实施的限制。
实施例1
本发明所述的方法采用常规的固相Fmoc法，即固相树脂上被Fmoc保护的单体氨基酸去保护后露出氨基，通过缩合反应与溶液中氨基酸的羧基形成肽键，从而将氨基酸连接到树脂上，使肽链从C端向N端延伸。
1、基本材料：
(1)树脂与连接分子：固相Fmoc法选择的树脂为Rink Amide-
树脂。这种树脂具有非常好的溶胀性，可以使肽链之间更好地进行缩合反应，且有足够的网络空间满足不断增长的肽链。采用HBTU和HOBt作为连接分子，将多肽分子固定到树脂上。
(2)单体：合成所用单体为经化学修饰的α-氨基酸。
2、反应步骤：
第一步，将第一个氨基酸共价连接到树脂上
加入适当的缩合剂如HBTU和HOBt，使被保护氨基酸羧基端与树脂形成共脂以完成氨基酸的固定；
第二步，去保护
采用碱性溶剂20％哌啶去除氨基上的Fmoc，暴露出氨基。
第三步，激活和交联
采用活化剂HBTU和HOBt活化下一个氨基上的羧基，与树脂上的氨基交联，形成肽键。
第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照KWKWHLLRE46RCRDPPFRCWRE46RRRRRRRR序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。
3、合成后处理：
(1)洗脱和脱保护：用脱保护剂三氟乙酸(TFA)将肽链从树脂上切割下来，并脱除保护基。
(2)HPLC分析纯化，冻干。
(3)冻干后用NaHCO3和Na2CO3来做巯基脱氢反应，使两个半胱氨酸的巯基形成二硫键，从而整个多肽成环状。将5mg多肽溶于5mL缓冲液(0.1mol/L NaHCO3,4mL；0.1mol/LNa2CO3,1mL；pH 9.4)，震荡4h后用HPLC纯化，冻干保存。
通过上述方法，合成环状多肽序列AM-50(图1)。
4、最小抑菌浓度检测
通过测定抗菌肽AM-50最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)来反映其抗菌效果，最小抑菌浓度为检测不到细菌生长的最低样品浓度。参照美国国家临床实验室标准化委员会M27-A的研究方案，首先将被测多肽溶到100μl PBS缓冲液中，然后加入96孔板中两倍稀释，再加入2000个/ml菌体的悬液100ml，37℃培养48小时，以无菌生长的最小稀释浓度作为该多肽的MIC。低的MIC值表明多肽药物的杀菌活性更高，经检测AM-50的MIC低至1.77μM。
实施例2
第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照LE46RRCRDPPFRCWE46RRRRRRRR序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。
其他步骤同实施例1，通过上述方法，合成多肽序列AM-66(图1)。
合成的该环状多肽的MIC值4.46。
实施例3
第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照RRE46RCRDPPFRCWRE46RRRRRRRR序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。
其他步骤同实施例1，通过上述方法，合成多肽序列AM-68(图1)。
合成的该环状多肽的MIC值4.21。
对比实施例1
第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照LWRRCRDPPFRCWE46RRRRRRRR序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。
其他步骤同实施例1，通过上述方法，合成多肽序列AM-69(图2)。
合成的该环状多肽的MIC值17.91。
对比实施例2
第四步，重复第二步和第三步，反复循环添加单体氨基酸，按照RRE46RCRDPPFRCWRE46R序列的顺序从右到左合成，直到合成完成。
其他步骤同实施例1，通过上述方法，合成多肽序列AM-65(图3)。
合成的该环状多肽MIC值为24.32。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术范围。
序列表
<110> 常州大学
<120> 一种用于抗白色念珠菌的环状多肽及其制备方法
<141> 2019-03-28
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> Candida atlantica
<400> 1
Lys Trp Lys Trp His Leu Leu Arg Xaa Arg Cys Arg Xaa Pro Phe Arg
1 5 10 15
Cys Trp Arg Xaa Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
20 25
Claims (3)
1.一种环状多肽，其特征在于：所述环状多肽为由氨基酸组成的分子内环状多肽，成环结构由CRDPPFRC 7个氨基酸组成，通过其氨基酸序列中的2个半胱氨酸残基形成分子内二硫键，形成环状，所述环状多肽C端由8个精氨酸组成，其氨基酸序列为：KWKWHLLRE46RCRDPPFRCWRE46RRRRRRRR；
E46为L-1-奈丙氨酸；DP为DPRO。
2.一种如权利要求1所述的环状多肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）采用固相合成法合成多肽序列；
（2）对步骤（1）制备得到的多肽进行环化；
（3）纯化步骤（2）制备得到的多肽。
3.如权利要求2所述的环状多肽的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述环化方法为氧化法；步骤（3）所述纯化方法采用HPLC进行纯化。
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