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CN1097051C - N－杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其作为内皮素拮抗剂的用途 - Google Patents

N－杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其作为内皮素拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的药物上有用化合物，其中A1、A2、A3、A4、B1、m、Ar、W、X、Y、Z和R1有本文中定义的任何含义，及其药物上可接受的盐，和含有该化合物的医药组合物。这些新型化合物具有内皮素(endothelin)受体拮抗活性，可用于(例如)治疗这样的疾病或医学症状，其中提高或异常的内皮素水平发挥显著病因作用。本发明进一步涉及这些新型化合物的制造工艺，以及这些化合物在医学治疗上的用途。

Description

N-杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其 作为内皮素拮抗剂的用途
本发明涉及新型杂环化合物，更具体地说，涉及具有内皮素受体拮抗活性的新型N-杂环磺酰胺及其药物上可接受的盐。这些化合物每逢希望有此类拮抗活性的时候都有价值，例如，用于温血动物(包括人)中提高或异常的内皮素水平发挥显著成因作用的疾病或医学症状，包括但不限于高血压、肺动脉高血压、心或脑循环疾病和肾病，的药理研究、诊断研究及有关研究中的研究工具，或用于其治疗。本发明也涉及用于治疗所述疾病或医学症状的新型化合物(及其盐)的医药组合物，还涉及这些新型化合物的制造工艺。本发明进一步涉及这些新型化合物在处置一种或多种所述疾病或医学症状方面的用途。也提供了利用所述化合物处置一种或多种所述疾病或医学症状的方法。
内皮素是一个内生21氨基酸肽家族，包括三种异构体，即内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3。这些内皮素是通过一种推断的内皮素转化酶使其对应的内皮素原(proendothelins)的Trp21-Val22键断裂生成的。这些内皮素属于已知最强的血管收缩剂之列，而且具有特征性的长作用期。它们显示范围广泛的其它活性，包括细胞增殖和促有丝分裂、外渗与趋化性，而且也与许多其它血管作用剂相互作用。它们对心脏有直接影响。因此，这些内皮素的生物形象是与心血管系统中的病理生理作用相一致的。这些内皮素对其它生理系统也有作用，其中包括气道、胃-肠道、生殖系统、肾、肝、中枢神经系统、神经内分泌系统和血液。
这些内皮素是从一系列组织和细胞源释放出来的，其中包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、气道、肠道和白细胞。能刺激这种释放的有缺氧、剪切应力、物理性损伤和范围广泛的激素与细胞激肽(cytokines)。提高的内皮素水平已见于人体的许多疾病状态，包括高血压、肺动脉高血压、子痫前期、充血性心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、急性和慢性肾衰竭、局部缺血性中风、蛛网膜下出血、动脉粥样硬化、血胆甾醇过多、心原性和内毒性休克、糖尿病、雷诺病、硬皮病、全身性硬皮病、血栓闭塞性脉管炎、类风湿性关节炎、哮喘、支气管炎、急性呼吸衰竭、肝硬变、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、某些癌症和手术后。
在欧洲专利申请公报558258号和569193号中，以及国际专利申请公报WO 94/27979号中，描述了某些N-(异噁唑基)磺酰胺，而在欧洲专利申请公报640596号中描述了某些N-(哒嗪基)磺酰胺，这些都被称为内皮素受体拮抗剂。
尽管许多内皮素受体拮抗剂是已知的，但仍继续需要替代的拮抗剂。本发明部分地基于这种需要以及我们关于某些N-杂环基磺酰胺对内皮素受体的意外拮抗作用的发现。
按照本发明的一个方面，提供的是式(I)的一种化合物(见本文中后述，列在一起的还有用罗马数字标识的其它化学式)，式中A1、A2、A3和A4之一是氮，且A1、A2、A3和A4中其余是CH；Ar是一个苯基，该苯基是无取代的或带有1个、2个或3个独立地选自下列的取代基：(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，N-[(1-4C)烷基]氨基(1-6C)烷基，N，N-二(1-4C)烷基氨基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基，(1-6C)烷羰氧基(1-6C)烷基，氨基甲酰(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷基，二-N-(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰氧基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷氧基，羧基(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷硫基，氨基甲酰(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷氧基，二(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷氧基，氨基甲酰(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷硫基，二(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷硫基，(2-6C)链烯基，羧基(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，羧基(2-6C)链炔基，卤代(2-6C)烷基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二卤代(1-6C)烷氧基，三卤代(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯氧基(1-6C)烷基，(2-6C)链烯氧基，(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-6C)烷基，(1-4C)烷基亚磺酰(1-6C)烷基，(1-4C)烷基磺酰(1-6C)烷基，(1-4C)亚烷二氧基，(3-6C)环烷基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-6C)烷基，苯氧基，苯基(1-6C)烷氧基，吡啶基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，卤素，羟基，巯基，氰基，硝基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，(2-6C)链烯氧羰基，苯氧羰基，苯基(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)链烷酰，苯甲酰，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰，(1-6C)烷基磺酰，苯硫基，苯亚磺酰，苯磺酰，(1-6C)链烷酰氨基，三氟乙酰，三氟乙酰氨基，N-[(1-4C)烷基]三氟乙酰氨基，苯甲酰氨基，N-[(1-4C)烷基]苯甲酰氨基，氨基甲酰，(1-4C)烷基氨基甲酰，二(1-4C)烷基氨基甲酰，苯基氨基甲酰，氨磺酰，N-(1-4C)烷基氨磺酰，N，N-二(1-4C)烷基氨磺酰，N-苯基氨磺酰，(1-6C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，脲基，3-(1-6C)烷基脲基，3-苯基脲基，硫脲基，3-(1-6C)烷基硫脲基，3-苯基硫脲基，一个含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元杂环基，一个含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的六元杂环基，和一个-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地选自氢、(1-6C)烷基、苯基(1-4C)烷基和带有一个羧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基氨基甲酰基或二(1-6C)烷基氨基甲酰基的(1-6C)烷基，或基团-NRaRb合在一起构成一个1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-氧代-1-哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；
B1是A1、A2、A3或A4中一个碳原子上的一个任选取代基，选自(1-4C)烷基、卤素和(1-4C)烷氧基；m是0、1、2或3；含有W、X、Y和Z且带有取代基R1的环选自：
(a)一个环，其中W是氮；X是CH；Y是氮；Z是CRy，其中Ry是氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲氧基；取代基R1是氢、卤素、(1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或乙炔基；
(b)一个环，其中W是CRz，式中Rz是氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲氧基；X是氮；Y是氮；Z是CH；取代基R1是卤素、(1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或乙炔基；和
(c)一个环，其中W和X都是氮；Y是CH；Z是CRx，式中Rx是氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲氧基；取代基R1是卤素、(1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或乙炔基；且其中Ar上一个取代基的所述苯基或苯或杂环基片段中任何一个都可以是无取代的或带有一个或两个独立地选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、氰基、羧基和三氟甲基的取代基；或其一种N-氧化物；或其一种药物上可接受的盐。
按照本发明的一个进一步方面，提供的是以上定义的式(I)的一种化合物、其一种N-氧化物或其一种药物上可接受的盐，但不包括这样的化合物及其N-氧化物及其药物上可接受的盐，其中Ar带有一个(1-6C)烷羰氧基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、羧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、一个有取代或无取代的含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元杂环基团、一个有取代或无取代的含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的六元杂环基团、或一个吗啉代或硫代吗啉代环；而且不包括这样的化合物及其N-氧化物及其药物上可接受的盐，其中Ar上一个取代基的苯基或苯片段带有一个羧基。
要知道的是，因这些取代基的性质而异，式(I)化合物中有些可能具有一个或多个手性中心，而且可以分离成一种或多种外消旋或旋光形式。要理解的是，本发明涉及具有上述有用药物性质的这样一种式(I)化合物的任何形式，而关于如何诸如通过从适用手性中间体合成或通过拆析来制作旋光形式，以及关于如何诸如通过利用以下所述试验来确定其药物性质，则是众所周知的。
也要知道的是，式(I)化合物可能显示出同质多晶现象，式(I)化合物可能形成溶剂化物，以及式(I)化合物可能以不止一种互变异构形式存在。要理解的是，本发明也涉及具有内皮素受体拮抗活性的任何一种同质多晶形式、任何一种互变异构体或任何一种溶剂化物或其任何一种混合物。
还要知道的是，式(I)化合物可以进行化学改性，使得在活体中能(例如通过水解、氧化或酶促断裂)使它转化成式(I)的母体化合物。这样的化学改性化合物通常称为药物前体，而且可以是诸如有一个羧基的母体化合物的代谢上不稳定酶或酰胺衍生物(或有一个羟基的母体化合物的代谢上不稳定酯)。要理解的是，本发明也涉及任何一种这样的药物前体，包括式(I)化合物的代谢上不稳定酯或酰胺衍生物。
要进一步理解的是，“烷基”等类别术语当碳数允许时既包括直链变种也包括枝链变种。
然而，当给出“丙基”等特定基团时，它特指直链变种，而“异丙基”等枝链变种则是有意时的专用名词。同一惯例适用于其它基团。
要进一步知道的是，含有A1、A2、A3和A4的环是一个任选地有本文中所定义的1个、2个或3个取代基B1取代的吡啶环。在那些有不只一个取代基B1存在(即当m是2或3时)的化合物中，每个B1的值可以相同或不同。此外，当Ar上的一个取代基是杂环基团时，它是通过该杂环基团的一个环碳连接到含有A1、A2、A3和A4的环上的。
Ar上一个取代基的特定值包括，例如，对于(1-6C)烷基来说：(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基和仲丁基；
对于氨基(1-6C)烷基来说，氨基(1-4C)烷基，例如氨基甲基和2-氨基乙基；
对于羟基(1-6C)烷基来说：羟基(1-4C)烷基，如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基-2-甲基丙基(也称为2-(羟甲基)丙基)和1-羟基-2-甲基丙基：
对于N-[(1-4C)烷基]氨基(1-6C)烷基来说：N-[(1-2C)烷基氨基(1-4C)烷基，例如甲基氨基甲基和2-(甲胺基)乙基；
对于N，N-[二(1-4C)烷基]氨基(1-6C)烷基来说：N，N-[二(1-2C)烷基]氨基(1-4C)烷基，例如二甲胺基甲基和2-(二甲胺基)乙基；
对于羧基(1-6C)烷基来说：羧基(1-4C)烷基，例如羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、2-羧基丙基和2-羧基-2-甲基丙基；
对于(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基：(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)乙基、1-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)丙基、2-(乙氧羰基)丙基、2-甲氧羰基-2-甲基丙基和2-丙氧羰基-2-甲基丙基；
对于(1-6C)烷羰氧基(1-6C)烷基：(1-4C)烷羰氧基(1-4C)烷基，例如，乙酰氧甲基、丙羰氧基甲基、新戊酰氧甲基、3-乙酰氧基-2-甲基丙基和2-甲基-3-新戊酰氧基丙基；
对于羧基(1-6C)烷氧基：羧基(1-4C)烷氧基，例如羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基、2-羧基丙氧基；
对于羧基(1-6C)烷硫基：羧基(1-4C)烷硫基，例如羧基甲硫基、1-羧基乙硫基、2-羧基乙硫基和2-羧基丙硫基；
对于(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基：(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基，例如甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、1-(甲氧羰基)乙氧基、1-(乙氧羰基)乙氧基、2-(甲氧羰基)乙氧基、2-(乙氧羰基)乙氧基、2-(甲氧羰基)丙氧基和2-(乙氧羰基)丙氧基；
对于(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷硫基：(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷硫基，例如(甲氧羰基)甲硫基、乙氧羰基甲硫基、1-(甲氧羰基)乙硫基、1-(乙氧羰基)乙硫基、2-(甲氧羰基)乙硫基、2-(乙氧羰基)乙硫基、2-(甲氧羰基)丙硫基和2-(乙氧羰基)丙硫基；
对于(2-6C)链烯基：(2-4C)链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和2-丁烯基；
对于氨基甲酰(1-6C)烷基：氨基甲酰(1-4C)烷基，例如氨基甲酰甲基、1-氨基甲酰乙基、2-氨基甲酰乙基和2-氨基甲酰丙基；
对于(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷基：(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷基，例如(N-甲基氨基甲酰)甲基、(N-乙基氨基甲酰)甲基、1-(N-甲基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)丙基和2-(N-乙基氨基甲酰)丙基；
对于二(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷基：二(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷基，例如(N，N-二甲基氨基甲酰)甲基、(N，N-二乙基氨基甲酰)甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙基、2-(N，N-甲基氨基甲酰)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)丙基和2-(N，N-二乙基氨基甲酰)丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰氧基(1-6C)烷基：N-(1-4C)烷基氨基甲酰氧基(1-4C)烷基，例如N-甲基氨基甲酰氧基甲基、N-乙基氨基甲酰氧基甲基、N-丙基氨基甲酰氧基甲基、N-丁基氨基甲酰氧基甲基、2-甲基-N-乙基氨基甲酰氧基乙基、2-甲基-N-丙基氨基甲酰氧基乙基、2-甲基-N-丁基氨基甲酰氧基乙基、2-甲基-3-(N-丙基氨基甲酰氧基)丙基和2-甲基-3-(N-丁基氨基甲酰氧基)丙基；
对于氨基甲酰(1-6C)烷氧基：氨基甲酰(1-4C)烷氧基，例如氨基甲酰甲氧基、1-氨基甲酰乙氧基、2-氨基甲酰乙氧基和2-氨基甲酰丙氧基；
对于(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷氧基：(1-4C)氨基甲酰(1-4C)烷氧基，例如(N-甲基氨基甲酰)甲氧基、(N-乙基氨基甲酰)甲氧基、1-(N-甲基氨基甲酰)乙氧基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙氧基、1-(N-乙基氨基甲酰)乙氧基、2-(N-乙基氨基甲酰)乙氧基、2-(N-甲基氨基甲酰)丙氧基和2-(N-乙基氨基甲酰)丙氧基；
对于二(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷氧基：二(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷氧基，例如(N，N-二甲基氨基甲酰)甲氧基、(N，N-二乙基氨基甲酰)甲氧基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙氧基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙氧基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)丙氧基和2-(N，N-二乙基氨基甲酰)丙氧基；
对于氨基甲酰(1-6C)烷硫基：氨基甲酰(1-6C)烷硫基，例如氨基甲酰甲硫基、1-氨基甲酰乙硫基、2-氨基甲酰乙硫基和2-氨基甲酰丙硫基；
对(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷硫基：(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷硫基，例如(N-甲基氨基甲酰)甲硫基、(N-乙基氨基甲酰)甲硫基、(N-乙基氨基甲酰)甲硫基、1-(N-甲基氨基甲酰)乙硫基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙硫基、1-(N-乙基氨基甲酰)乙硫基、2-(N-乙基氨基甲酰)乙硫基、2-(N-甲基氨基甲酰)丙硫基和2-(N-乙基氨基甲酰)丙硫基；
对于二(1-6C)烷基氨基甲酰(1-6C)烷硫基：二(1-4C)烷基氨基甲酰(1-4C)烷硫基，例如(N，N-二甲基氨基甲酰)甲硫基、(N，N-二乙基氨基甲酰)甲硫基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙硫基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙硫基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙硫基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙硫基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)丙硫基和2-(N，N-二乙基氨基甲酰)丙硫基；
对于羧基(2-6C)链烯基：羧基(2-4C)链烯基，例如2-羧基乙烯基、3-羧基-1-丙烯基和4-羧基-2-丁烯基；
对于羧基(2-6C)链炔基：羧基(2-4C)链炔基，例如羧基乙炔基，3-羧基-1-丙炔基和4-羧基-2-丁炔基；
对于(2-6C)链炔基：(2-4C)链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基；
对于卤素(2-6C)烷基：卤代(2-4C)烷基，例如2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、二氯甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基；
对于(1-6C)烷氧基：(1-4C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于羟基(1-6C)烷氧基：羟基(1-4C)烷氧基，例如羟甲氧基、1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基和2-羟基-1，1-二甲基乙氧基；
对于二或三卤代(1-6C)烷氧基：二或三卤代(1-4C)烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基和五氟乙氧基；
对于二或三卤代(1-3C)烷氧基：二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基；
对于(2-6C)链烯氧基(1-6C)烷基：(2-4C)链烯氧基(1-4C)烷基，例如烯丙氧基甲基、(2-甲基-2-丙烯氧基)甲基和(3-甲基-3-丁烯氧基)甲基；
对于(2-6C)链烯氧基：(2-4C)链烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基和2-丁烯氧基；
对于(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基：(1-2C)烷氧基(1-4C)烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基；
对于(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基：(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，例如(1-甲氧羰基-1-甲基)乙氧基甲基，(1-乙氧羰基-1-甲基)乙氧基甲基、甲氧羰基甲氧甲基、乙氧羰基甲氧甲基、(1-甲氧羰基乙氧基)甲基和(1-乙氧羰基乙氧基)甲基；
对于羧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基：羧基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，例如羧基甲氧甲基、(1-羧基-1-甲基)乙氧甲基和(1-羧基乙氧基)甲基；
对于羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基：羟基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，例如(1-甲基-2-羟基乙氧基)甲基、(1，1-二甲基-2-羟基乙氧基)甲基和(2-羟基乙氧基)甲基；
对于(1-4C)烷硫基(1-6C)烷基：(1-2C)烷硫基(1-4C)烷基，例如甲硫甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲硫基丙-2-基、乙硫基甲基、1-乙硫基乙基、2-乙硫基乙基和2-乙硫基丙-2-基；
对于(1-4C)烷基亚磺酰(1-6C)烷基：(1-2C)烷基亚磺酰(1-4C)烷基，例如甲基亚磺酰甲基、1-甲基亚磺酰乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基、2-(甲基亚磺酰)丙-2-基、乙基亚磺酰甲基、1-(乙基亚磺酰)乙基、2-(乙基亚磺酰)乙基和2-(乙基亚磺酰)丙-2-基；
对于(1-4C)烷基磺酰(1-6C)烷基：(1-2C)烷基磺酰(1-4C)烷基，例如，甲基磺酰甲基、1-(甲基磺酰)乙基、2-(甲基磺酰)乙基、2-(甲基磺酰)丙-2-基、乙基磺酰甲基、1-(乙基磺酰)乙基、2-(乙基磺酰)乙基和2-(乙基磺酰)丙-2-基；
对于(1-4C)亚烷二氧基：亚甲二氧基、亚乙二氧基和偏亚异丙二氧基；
对于(3-6C)环烷基：环丙基、环丁基和环戊基；
对于(3-8C)环烷基(1-6C)烷基：(3-5C)环烷基(1-2C)烷基，例如，环丙基甲基、1-(环丙基)乙基、2-(环丙基)乙基、环丁基甲基和环戊基甲基；
对于苯基(1-6C)烷基：苯基(1-4C)烷基，例如，苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基；
对于苯基(1-6C)烷氧基：苯基(1-4C)烷氧基，例如，苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、2-苯基丙氧基和3-苯基丙氧基；
对于苯基(1-3C)烷氧基：苄氧基、1-苯基乙氧基和2-苯基乙氧基；
对于吡啶基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基：吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，例如，吡啶基甲氧甲基、(2-(吡啶基)乙氧基)甲基和2-(吡啶基甲氧基)乙基；
对于卤素：氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷氧羰基：(1-4C)烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基；
对于(2-6C)链烯氧羰基：烯丙氧羰基、2-甲基-2-丙烯基氧羰基和3-甲基-3-丁烯基氧羰基；
对于苯基(1-6C)烷氧羰基：苯基(1-4C)烷氧羰基，例如苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基和2-苯基乙氧羰基；
对于(1-6C)链烷酰：(1-4C)链烷酰，例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰和异丁酰；
对于(1-6C)烷硫基：(1-4C)烷硫基，例如甲硫基和乙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰：(1-4C)烷基亚磺酰，例如甲基亚磺酰和乙基亚磺酰；
对于(1-6C)烷基磺酰：(1-4C)烷基磺酰，例如甲磺酰和乙磺酰；
对于(1-6C)链烷酰氨基：(1-4C)链烷酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-[(1-4C)烷基]三氟乙酰胺：N-甲基三氟乙酰胺和N-乙基三氟乙酰胺；
对于N-[(1-4C)烷基]苯甲酰氨基：N-甲基苯甲酰氨基和N-乙基苯甲酰氨基；
对于(1-4C)烷基氨基甲酰：N-甲基氨基甲酰和N-乙基氨基甲酰；
对于二(1-4C)烷基氨基甲酰：N，N-二甲基氨基甲酰和N，N-二乙基氨基甲酰；
对于N-(1-4C)烷基氨基磺酰：N-甲基氨基磺酰和N-乙基氨基磺酰；
对于N，N-二(1-4C)烷基氨基磺酰：N，N-二甲基氨基磺酰和N，N-二乙基氨基磺酰；
对于(1-6C)烷磺酰氨基：(1-4C)烷磺酰氨基，例如甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；
对于3-(1-6C)烷基脲基：3-(1-4C)烷基脲基，例如3-甲基脲基、3-乙基脲基和3-丙基脲基；
对于3-(1-6C)烷基硫脲基：3-(1-4C)烷基硫脲基，例如3-甲基硫脲基、3-乙基硫脲基和3-丙基硫脲基；
对于含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元杂环基团：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，4-噻二噻基、1，3，4-噻二唑基和四唑基；
和
对于含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的六元杂环基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和吡喃基。
Ra和Rb的特定值包括，例如，
对于(1-6C)烷基：(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基；
对于带有一个羧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲酰、(1-6C)烷基氨基甲酰或二(1-6C)烷基氨基甲酰基团的(1-6C)烷基：
带有一个羧基、(1-4C)烷氧羰基、氨基甲酰、(1-4C)烷基氨基甲酰或二(1-4C)烷基氨基甲酰基团的(1-4C)烷基，例如，羧甲基、1-(羧基)乙基、2-(羧基)乙基、2-(羧基)丙基，甲氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)乙基、1-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)丙基、2-(乙氧羰基)丙基，氨基甲酰甲基、1-(氨基甲酰)乙基、2-(氨基甲酰)乙基、2-(氨基甲酰)丙基，(N-甲基氨基甲酰)甲基、(N-乙基氨基甲酰)甲基、1-(N-甲基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)丙基、2-(N-乙基氨基甲酰)丙基，(N，N-二甲基氨基甲酰)甲基、(N，N-二乙基氨基甲酰)甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰)乙基、2(N，N-二甲基氨基甲酰)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰)丙基和2-(N，N-二乙基氨基甲酰)丙基；而对于苯基(1-4C)烷基：苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
Rx、Ry和Rz的特定值包括，例如，对于卤素：氟、氯、溴和碘；对于(1-4C)烷基：甲基、乙基和丙基；而对于(1-4C)烷氧基：甲氧基、乙氧基和丙氧基。
取代基R1的特定值包括，例如，氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和乙炔基。
B1，或Ar上一个取代基的苯基、苯或杂环片段上的取代基的特定值包括，例如，对于(1-4C)烷基：甲基和乙基；对于(1-4C)烷氧基：甲氧基和乙氧基；而对于卤素：氟、氯、溴和碘。
R1的较好值包括，例如，甲基和卤素(特别是氯或溴)，甲基是特别好的。
Rx、Ry和Rz的较好值包括，例如，甲氧基。
基团Ar的一组特定值包括，例如，无取代的苯基，或带有1、2或3个独立地选自如下的取代基的苯基：(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰，(1-6C)烷基磺酰，卤素，氨基，N-(1-4C)烷基氨基，N，N-二(1-4C)烷基氨基，羧基(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)链炔基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷硫基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基氨基甲酰基，二(1-4C)烷基氨基甲酰基和(1-6C)烷氧羰基。基团Ar的一小组特定值包括，例如，无取代的苯基，或带有1、2或3个独立地选自如下的取代基的苯基：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、卤素、氨基、N-(1-4C)烷基氨基、N，N-二(1-4C)烷基氨基、羧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧羰基。
本发明的一小组特定化合物包括，例如，这样的化合物，其中m是0、1或2，尤其是0或1，更好的m是0。
本发明的又一小组特定化合物包括，例如，这样的化合物，其中基团Ar是无取代的苯基，或带有一个或两个独立地选自本文中对Ar上取代基所定义的任何一个值的取代基的苯基，尤其是带有一个对位取代基的苯基。
本发明的一组较好的化合物包括，例如，这样的化合物，其中基团Ar是苯基，在其对位上有一个选自以上定义的任何一种基团的取代基取代，尤其有下列基团取代：(1-4C)烷基(尤其异丁基)，(1-4C)烷氧基(尤其异丙基)，(1-4C)烷硫基(尤其甲硫基)，N，N-二(1-4C)烷基氨基(尤其二甲胺基)，羧基(1-4C)烷基(尤其2-羧基丙基)，羧基(1-4C)烷氧基(尤其1-羧基乙氧基)，卤素(尤其氯)，(2-4C)链烯基(尤其乙烯基或烯丙基)，羟基(1-4C)烷基(尤其1-羟基乙基、3-羟基-2-甲基丙基或2-羟基-2-甲基丙基)，(2-4C)链烷酰胺基(尤其乙酰胺基)，(2-4C)链烷酰(尤其乙酰)，N-(1-4C)烷基氨基(尤其异丙胺基)，(1-4C)烷氧羰基(尤其甲氧羰基)，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(尤其甲氧甲基或异丙氧甲基)。在这一组内，m为零(即吡啶环是无取代的)的化合物是特别好的，其对位取代基为2-羟基-2-甲基丙基和2-羧基-2-甲基丙基的化合物也是如此。
本发明的又一组较好的化合物包括，例如，这样的化合物，其中基团Ar是苯基，在其对位上有一个选自如下的取代基取代：吡啶基(尤其2-吡啶基或3-吡啶基)，嘧啶基(尤其2-嘧啶基)，噁二唑基(尤其1，3，4-噁二唑-2-基和1，2，4-噁二唑-3-基)，3-甲基异噁唑-5-基，3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(尤其(3-吡啶基甲氧基)甲基)，(2-4C)链烯氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，羧基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，羟基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，苯基(1-4C)烷氧基，羧基(1-4C)烷基，羧基(2-4C)链烯基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰氧基(1-4C)烷基，N-(1-4C)烷基氨基甲酰氧基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷氧基和羟基(1-4C)烷氧基。在这一组内，其Ar是有1，2，4-噁二唑3-基和1，3，4-噁二唑-2-基取代的苯基且m为零的化合物是特别好的。
本发明化合物的又一些独立小组包括，例如，式(I)化合物，其中(1)A1是氮，A2、A3、A4是CH；(2)A2是氮，A1、A3、A4是CH；(3)A3是氮，A1、A2、A4是CH；和(4)A4是氮，A1、A2、A3是CH；且其中，在(1)～(4)每一小组内，B1、m、Ar、W、X、Y、Z和R1都有本文中定义的任何一种值(包括特定值、较好值和值群)，及其N氧化物，及其药物上可接受的盐。在这些小组内，进一步的小组包括这样的化合物，其中(i)含有W、X、Y和Z并带有R1的环是一个带有本文中所定义Ry和R1的吡嗪环；和(ii)含有W、X、Y和Z并带有R1的环是一个带有本文中所定义Rx和R1的哒嗪环。
在小组(1)、(2)、(3)和(4)内，较好的化合物是这样一些化合物，其中含有W、X、Y、Z并带有取代基R1的环是这样一种环，其中W是氮；X是CH；Y是氮；Z是CRy，式中Ry是氢、卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基；而R1是氢、卤素、(1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙炔基。一组特别好的化合物包括，例如，这样一些化合物，其中Ry是甲氧基，而R1是甲基或卤素、尤其是甲基。
本发明化合物的一个进一步更好的小组包括，例如，式II化合物，其中B1、m、Ar、W、X、Y、Z和R1有以上界定的任何含义(包括特定含义和较好含义)，或其N-氧化物，或其药物上可接受的盐。在这一组内，属于特别好的化合物包括，例如，这样一些化合物，其中含有W、X、Y、Z并带有取代基R1的环是这样一种环，其中W是氮；X是CH；Y是氮；Z是CRy，式中Ry是氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲氧基；而R1是氢、卤素、(1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或乙炔基。在这一组内，特别好的化合物包括，例如，其Ry是甲氧基且R1是甲基或卤素(尤其甲基)的化合物，其Ar是带有一个对位取代基的苯基的化合物，及其m为零的化合物。
本发明的一组特别好的化合物包括，例如，式II化合物，其中m是零；Ar是一个带有对位取代基的苯基，该取代基选自(1-6C)烷基、羧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、羟基(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰和基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和(1-6C)烷基；含有W、X、Y和Z并带有R1的环选自：(a)一种环，其中W是氮；X是CH；Y是氮；Z是CRy，式中Ry是甲氧基；和(b)一种环，其中W是CRz，式中Rz是甲氧基；X是氮；Y是氮；Z是CH；且((a)中和(b)中的)取代基R1是甲基、氯或溴。当然，最好的化合物包括，例如，这样一些化合物，其中Ar上的对位取代基选自羧基(1-4C)烷氧基(如1-羧基乙氧基)、(1-4C)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基)、(1-4C)烷基氨基(如异丙胺基)、二(1-4C)烷基氨基(如二甲胺基或二乙胺基)、(2-4C)链烷酰(如乙酰)、(2-4C)链烯基(如烯丙基)、羟基(1-4C)烷基(如3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基)和(1-4C)烷氧羰基(如甲氧羰基)，以及这样一些化合物，其中带有W、X、Y、Z和R1的环同(a)中的定义。
本发明的一组进一步特别好的化合物包括，例如，式(II)化合物，其中m是零；Ar是一个带有对位取代基的苯基，该取代基选自(1-4C)烷基(如乙基或异丁基)、羟基(1-4C)烷基(如3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基乙基或2-羟基-2-甲基丙基)、(2-6C)链烯基(如烯丙基)、3-吡啶基、2-嘧啶基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、羟基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基(如(2-羟基乙氧基)甲基)、羟基(1-4C)烷氧基(如2-羟基乙氧基)、(1-4C)烷基羰氧基(1-4C)烷基(如3-乙酰氧基-2-甲基丙基)、羧基(1-4C)烷基(如2-羟基丙基或(2-羧基-2-甲基)丙基)、(2-4C)链烷酰(如异丙酰)、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基(如环丙基甲基)和(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基(如2-丙氧羰基-2-甲基丙基)，且带有W、X、Y、Z和R1的环是这样一种环，其中W是氮；X是CH；Y是氮；Z是CRy，式中Ry是甲氧基；取代基R1是甲基、氯或溴(尤其甲基)。
特别有价值的本发明化合物包括，例如，以下所列实例中提出的具体实施方案。其中，在实例1、5、8、12、13、19、21、22、23、26、33、35、36、39、41、48、52、57、58、63、64、66、67异构体B和69中公开的式(I)化合物是特别有益的，这些化合物或其药物上可接受的盐是作为本发明的进一步特色提供的。
羧基的代谢上不稳定酯衍生物实例是与这样一些醇生成的酯，例如(1-6C)链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；1，2-二氢化茚醇；金刚醇；(1-6C)链烷醇氧(1-4C)链烷醇，如新戊酰氧甲醇；2-羟乙酰胺；(S-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇；和(1-4C)烷氧羰基(1-4C)链烷醇。
羧基的代谢上不稳定酰胺衍生物实例包括从氨和胺类，例如(1-4C)烷基胺如甲胺、二(1-4C)烷基胺、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基胺如甲氧基乙胺、苯基(1-2C)烷基胺如苄胺；和氨基酸如甘氨酸或其酯等生成的酰胺。
要知道的是，在提到本发明的各小组化合物、或本发明的各组特定或较好化合物或本发明的具体化合物的情况下，这些组都包括所述化合物的药物前体，例如代谢上不稳定酯或酰胺。
适用的药物上可接受盐包括与碱金属(如钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)生成的盐，铵盐，以及与能提供生理上可接受阳离子的有机碱生成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉生成的盐。此外，对于那些碱性足够强的化合物来说，适用的药物上可接受盐包括与卤化氢、硫酸、磷酸以及与有机酸如柠檬酸、马来酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等生成的药物上可接受酸加成盐。此外，式(I)化合物还可以以两性离子形式存在。
式(I)化合物可以通过结构上类似的化合物的生产技术中众所周知的有机化学标准程序获得。这样的程序是作为本发明的一个进一步特色提供的，而且包括诸如下列程序，其中类别基团有以上给出的任何值，除非另有说明。
(a)使其P为保护基团的式(III)化合物脱保护。
适用保护基团P包括，例如，(1-6C)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或异丁氧羰基)、苄氧羰基(其中苯环可以任选地有取代，例如，它可以带有一个卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基)、2-甲氧基乙氧基甲基和三(1-4C)烷基甲硅烷基乙氧甲基(如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基)。通过用一种或多种脱保护剂处理，就可以使保护基团P从式(III)化合物上脱除。要知道的是，一种或多种脱保护剂将取决于P的特定值。适用的脱保护剂及其使用程序是技术上众所周知的。例如，烷氧羰基基团可以在一种适用溶剂如甲醇中在碱性条件如氢氧化钠或醇钠(如甲醇钠)脱除；2-甲氧基乙氧基甲基基团可以在一种适用溶剂如乙醇中利用酸性条件如盐酸脱除；而三(1-4C)烷基甲硅烷基乙氧基甲基基团可以在四氢呋喃中用氟化四丁铵、用三氟乙酸或用盐酸在一种适用溶剂如乙醇中的混合物脱除。
式(III)化合物可以通过使式(IV)化合物(式中T是溴、碘、三氟甲磺酰氧基，或若A1或A3为氮，则是氯)与式Ar·B(OH)2的有任选取代苯硼酸(或者其一种酐或酯)在一种适用碱的存在下，并在一种钯(O)、钯(II)、镍(O)或镍(II)催化剂的存在下偶合来获得。
适用催化剂包括，例如，四(三苯膦)合镍(O)、氯化二(三苯膦)合镍(II)、氯化镍(II)、氯化二(三苯膦)合钯(II)、四(三苯膦)合钯(O)和氯化钯(II)。
适合用于此反应的碱是，例如，一种碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠，一种碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，一种碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或一种有机碱如三(1-6C)烷基胺，例如三乙胺。
偶合一般是在一种适用稀释性溶剂例如烃类如甲苯或二甲苯、醚类如二噁烷四氢呋喃、(1-4C)醇类如甲醇、乙醇或丁醇、水、或其混合物(如甲苯、乙醇和水的混合物)的存在下进行的。
该反应一般是在诸如50～150℃范围内的温度进行的，方便的是在所用溶剂或溶剂混合物的回流温度或其左右进行。
此外，式IV化合物与Ar·B(OH)2(或者其一种酐或酯)的偶合也可以在水基条件下用一种氟离子源，例如，在甲苯与水的混合物中在回流下用氟化钾进行。
式IV化合物可以诸如通过使其Hal为卤素基团(如氯、溴或碘)的式V磺酰卤与其P为保护基团的式VI有适当保护的胺，例如，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在使用氢化钠的碱性条件下反应来获得。此外，式V的磺酰卤还可以与式VII的胺反应而给出式VIII的化合物，然后将其保护而给出式IV化合物。保护基团P要选择得使之在所述条件下能生成式III化合物。适用保护基团及其使用程序一般是技术上已知的。式VII的胺或式VIII的化合物的保护可以利用有机化学的标准程序进行。例如，式VII的胺可以通过在一种碱例如叔胺(如吡啶或三乙胺)的存在下，并在一种溶剂如二氯甲烷的存在下，与对应的氯甲酸烷酯或氯甲酸苄酯反应，而用烷氧羰基或苄氧羰基保护。式VIII的化合物可以通过在一种碱如二异丙基乙胺或氢化钠的存在下，在一种适用溶剂如DMF中，分别与2-甲氧基乙氧甲基氯或三烷基甲硅烷基乙氧甲基氯反应，而在磺酰胺氮上用2-甲氧基乙氧甲基或三烷基甲硅烷基乙氧甲基保护。式V的磺酰卤是技术上已知的，或者可以诸如通过对其模拟，例如模拟欧洲专利中请第558288号公报和第569193号公报中所述的程序来获得。获得式V磺酰卤的一种方便方法是从以下实例中所说明的式IX的对应胺或通过对其模拟制备。式IX的胺是商业上可得的或是技术上众所周知的，在杂环化学的标准著作中有描述，其它可以通过利用有机化学的标准程序对其模拟来获得。
要知道的是，工艺(a)可以诸如这样改变，以致官能团互相转化和保护基团P的脱保护可以一步进行，或分步进行，有或无中间产物分离，例如实例8、26、28、29、36、39、40、42、43、44、47、55和56中所说明的。
(b)式VII的胺(或其一种碱金属盐)在一种适用溶剂中与式XI的一种磺酰卤反应，式中Hal是一个卤素基团(例如氯、溴或碘)，或与式XIa的一种磺酸酯反应，式中Re是一个缺电子的苯基，例如4-硝基苯基。
当使用式XI的化合物时，一种方便的溶剂包括诸如吡啶。可以添加一种催化剂，例如4-二甲胺基吡啶或4-吡咯烷代吡啶，以有助于偶合反应。该反应通常是在诸如0℃～120℃、更一般地在20℃～120℃范围内的温度进行。此外，在一种适用无机碱如碳酸钠或碳酸钾(可以作为水溶液存在)或一种有机碱例如叔胺如吡啶或三乙胺的存在下，可以使用一种溶剂如二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷或DMF。当使用式VII的胺的碱金属盐时，这可以在添加磺酰卤之前，诸如用一种适用碱如二异丙基氨化锂在诸如约-60℃的温度，或用氢化钠诸如在常温，原位生成。要知道的是，磺酰卤与胺反应生成磺酰胺(及其所用溶剂与条件的类型)是技术上众所周知的。
当使用式XIa的化合物时，较好的是在添加式XIa化合物之前，利用诸如DMF作为溶剂，像以上所述那样原位制备式VII的胺的碱金属盐。然后，该反应可以在常温或其附近方便地进行。
式XIa的化合物可以利用类似于以上对式III化合物制备所述的那种程序，但用式X化合物代替式IV化合物来获得。式X化合物可以通过式V的磺酰卤与式Re.OH的适当苯酚如4-硝基苯酚的反应获得，这可利用常用程序，例如在吡啶中加热，或在一种叔胺如N，N-二异丙基乙胺的存在下用DMF作为溶剂在诸如20～100℃范围内的温度进行。
然后，可以诸如像实例22、33、34、37、38、45、46、57、59、60、65、68和69中说明的那样，通过通常的官能团互相转化，使式(I)的一种化合物转化成式(I)的另一种化合物。
要知道的是，除以上所指的保护基团P外，可能方便或必要的是在进行以上(a)或(b)的过程之前或在进行官能团互相转化之前用一种适用保护基团来保护一种或多种官能团，然后脱除该保护基团(例如，实例19、48、49和52中所说明的)。适用的保护基团及其使用程序，连同该保护基的脱除程序一起，是技术上众所周知的，例如，参阅Theodora Greene所著“有机合成中的保护基团”(John Wiley andSons Inc.，1981)一书中所述。
然后，当需要式(I)化合物的一种药物上可接受的盐时，它可以诸如通过与能给出生理上可接受阳离子的适用碱反应，或与能给出生理上可接受的阴离子的适用酸反应，或任何其它常用盐生成程序来获得。
此外，式(I)化合物可以用技术上众所周知的方法转化成药物前体(例如，代谢上不稳定的酯或酰胺)。例如，药物上可接受的代谢上不稳定酯或酰胺，可分别利用常用技术使带有羧酸(或羟基)基团的式(I)化合物酯化或使该羧酸基团(或其反应性衍生物)与适当胺反应来生成。
进而，当需要式(I)化合物的旋光形式时，可以利用一种旋光起始原料进行以上所述工艺之一。此外，还可以使式(I)化合物的外消旋形式拆析，例如，先使之与一种旋光形式的适用有机碱如麻黄碱、氢氧化N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)铵或1-苯基乙胺反应，随后使由此得到的盐的非对映体混合物常规分离，例如用一种适用溶剂如(1-4C)链烷醇进行分步结晶，然后，利用常规程序，例如利用一种水基无机酸如稀盐酸进行酸处理，就可以释放出式(I)的所述化合物的旋光形式。另外，还可以通过诸如实例67中所说明的、利用手性载体的色谱法，使外消旋化合物分离成其各异构体。
本文中所定义或例示的某些中间体是新型的，例如式III和IV的化合物，而且是作为本发明的一个进一步特征提供的。
如以上所述，式(I)化合物对于患有内皮素水平偏高或异常发挥显著病因作用的疾病和医学症状的温血动物(包括人)将具有有益的药理效应。(支持内皮素与各种疾病或医学症状有关的研究参考文献，例如，参阅国际专利申请公报WO 93/21219和WO 94/02474)。因此，本发明的化合物将可用于治疗各种疾病或医学症状，例如高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、脂血障碍、动脉粥样硬化、(心瓣)再狭窄、急性和慢性肾衰竭、局部缺血性中风、蛛网膜下出血、间歇性跛行、危急性肢体局部缺血、哮喘、一般外科或移植后的器官衰竭。它们也可以用于治疗子痫前期、早产、心肌梗塞、心绞痛、节律障碍、心原性和内毒性休克、糖尿病、雷诺病、硬皮病、血栓闭塞性脉管炎、全身性硬皮病、支气管炎、急性呼吸窘迫综合征、肝硬变、骨质疏松、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、刺激性肠综合征、尿失禁、偏头痛、青光眼、关节炎和某些癌症。
本发明化合物的内皮素受体拮抗活性可以用下列一种或多种程序来评价：
试验A：式(I)化合物的内皮素受体拮抗活性可以由其抑制[125I]-内皮素-1与其受体的结合的能力进行离体评价。人体ETA或ETB受体(内皮素受体亚型)利用标准分子技术(例如，参阅Sambrook J.，Fritsch E.F.& Maniatis T.(1989)Molecular Cloning：ALaboratory Manual，2nd Edition，Cold Spring Harbor Press，USA)表达在小鼠红白血病细胞(MEL细胞)中。把给人体ETA和ETB受体编码的cDNA顺序(Hosoda K.et al(1991)，FEBS Lett.， 287，23-26和Sakamoto A.et al，(1991)，Biochem.Biophys Res.Comm.，178，656-663)半纯系化到pBluescript载体上，然后按照Needham etal(1992)，Nuc.Acids Res.， 20，997 1003所述方法插入MEL细胞表达载体pEV中。利用Shelton et al.，(1993)，Receptors和Channels， 1，25-37所述程序，用电打孔法(eleetroporation)把所得到的表达载体转染到MEL细胞中。表达了重组体人体ETA或ETB受体的MEL细胞，在有10％胎牛血清(FCS)、1％谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和2mg/ml Gibco Geneticin(G 418)硫酸盐的Dulbecco氏改性伊格尔培养基(DMEM)中生长。用1％N，N-二甲基亚砜诱导3～6天之后，收集MEL细胞用于膜制备。新制备的MEL细胞片状沉淀物(3×109个细胞)在5℃匀化于30ml缓冲剂中，该缓冲剂含有50mM 2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇盐酸盐(Tris HCl)、0.19M蔗糖、5μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、100μg/ml杆菌肽、1mM苄脒和1mM菲咯啉，pH7.4。在5℃以1500×g使该匀浆离心分离15分钟，使未破裂的细胞和核沉降。把膜片状沉淀物再悬浮于缓冲剂中，并在液氮中贮存直至使用。
[125I]-内皮素-1与MEL细胞膜的结合是在培养180分钟之后在30℃ pH7.4的培养缓冲剂中测定的，该缓冲剂含有50mM Tris HCl、1mM CaCl2、0.05％聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、0.1％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％叠氮化钠。把膜悬浮液(ETA和ETB受体分别相当于1.5μg和0.5μg蛋白/管)添加到总体积为225μl、含有试验化合物和30pM[125I]内皮素1的培养液中。非专一结合是100nM无标记内皮素-1的存在下测定的。该培养是通过Brandel细胞收集器上的GF/B过滤器收集有50mM Tris pH7.4的培养液时终止的。将滤碟冲出并在γ计数器上计数。各化合物是在一系列浓度范围内各重复三次，计算出IC50(或pIC50)。
总的来说，以上定义的式(I)化合物在试验A中显示出pIC50为6或以上的抑制。
试验B：式(I)化合物的内皮素受体拮抗活性可以利用其对豚鼠分离结肠带中内皮素-1的松弛反应的抑制能力，用分离组织进行离体评价。任意性别和体重250g以上的豚鼠用颈脱位法宰杀，将盲肠取出并置于冷的充氧克雷伯氏溶液中。解剖出结肠带条，并确定大约4cm长度，用于在32℃含有充氧的克雷伯氏溶液的20ml器官浴中进行等张记录。在90～120分钟平衡期以使该组织能自发展现一种增大的张力之后，对内皮素-1(0.3～10nM)建立一条累计浓度-响应曲线(松弛)。然后，该组织洗涤至少90分钟的一段时间之后，在试验化合物的存在下，建立第二条对内皮素-1的浓度响应曲线。试验化合物是在建立第二条对内皮素-1的浓度响应曲线之前至少30分钟添加到该器官浴中的(初始浓度为20μM)。每个实验的内皮素-1浓度比是通过比较对照曲线和药物处理浓度-响应曲线的最平行部分确定的。由此计算出pA2：pA2＝-log[药物摩尔浓度]+log[浓度比-1]。
试验C：这种活体试验涉及测定试验化合物对刺毁了脑脊髓的大鼠标本中经静脉内给药内皮素-1前体诱发的增压反应的拮抗效果。
雄性大鼠(280～330g)用三氟溴氯乙烷麻醉并通过气管套管人工呼吸。让一根2mm直径的针通过眶、经由枕骨大孔、向下进入脊柱管，从而刺毁大鼠的脑脊髓。将左股静脉和右颈动脉分离出来，植入充满了肝素化食盐水的导管，分别用于化合物给药和血压测量。用加热垫使体温保持在38℃(直肠内测定)  把初始基线平均动脉压小于55mmHg或大于70mmHg的大鼠排除在外。在取基线读数之前让血压稳定约10分钟。以累计方式经静脉内给药内皮素-1前体的两次初始激发(0.3和1.0nmol kg-1)，记录增压反应。然后，使之有55分钟恢复期，并将血压不能回复到基线值的20％范围内的大鼠排除在外。试验化合物是以1.0ml kg-1体重的剂量体积经静脉内给药的，5分钟后再给药内皮素-1：前体的进一步激发。内皮素-1前体是以递增剂量(从0.3nmol kg-1开始)累积给药的，直至观察到增压反应。内皮素受体拮抗作用是用计算30mmHg变化水平的剂量比位移来定量的。
试验D：这种活体试验涉及测定试验化合物对意识大鼠样本中经静脉内给药内皮素-I前体诱发的增压反应的拮抗效果。
雄性大鼠(260～290g)用经尾静脉给药的Saffan麻醉。将右颈静脉和颈动脉分离出来，并植入充满肝素的导管。这些导管利用一支金属套针在颈后引出体外，用自动小夹使颈部切口合上。大鼠在恢复期期间个别关闭，使之能自由获取食物和水。当天晚些时候撤去食物，使这些大鼠禁食过夜，但能自由取水。次日，把大鼠放进perspex限制管中，把动脉导管引出连接到压力传感器上，以测量平均动脉压力。经过10分钟稳定期之后，累计性给药内皮素-1前体(通常0.3～1.0nmol kg-1)，直到达到增压反应为30mmHg。然后，把这些动物放回它们的笼中，使之恢复2小时。在恢复期期间的一个已知时点(用管饲法)经口给药试验化合物。然后，在该经口剂量之后的一个固定时间(通常0.5～1.0小时)重复并在一个进一步的时点(3或5小时)再次重复对内皮素-1前体的剂量响应曲线。内皮素受体拮抗作用是用计算30mmHg变化水平的剂量比位移来定量的。
顺便说明一下式(I)化合物的内皮素拮抗性质，实例3的化合物在试验A中显示pIC50值为8.6，而且当利用试验D的实验方案以3mg/kg对大鼠经口给药时，在试验化合物给药后一小时测定的在对内皮素-1前体的增压反应上，产生平均剂量比位移＝2.93(n＝5)。
式(I)化合物一般将是为了治疗或预防目的而以药物技术上众所周知的医药组合物形式对需要此类治疗的温血动物(包括人)给药的。按照本发明的一个进一步特色，提供的是一种医药组合物，其中包含以上定义的式(I)的一种化合物或其药物上可接受的盐，以及一种药物上可接受的稀释剂或载体。这样的组合物将方便地呈适用于经口给药的剂型(例如片剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮液剂或乳液剂)或非经肠给药的剂型(例如可注射水基或油基溶液剂，或可注射乳液剂)。
式(I)化合物或其药物上可接受的盐，也可以为了治疗或预防目的而有利地与一般技术上已知有价值的另一种药剂一起给药，用于治疗一种或多种本文中以上提到的疾病或医学症状，例如β-肾上腺素能受体阻滞剂(如氨酰心安)、钙通道阻滞剂(如硝苯吡啶)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(如赖诺普利(lisinopril))、利尿剂(如速尿灵或二氢氯噻嗪)、内皮素转化酶(ECE)抑制剂(如phosphoramidon)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、氧化氮供体、抗氧剂、血管扩张剂、多巴胺兴奋剂、神经保护剂、甾族化合物、β-兴奋剂、抗凝剂或溶血栓剂。要理解的是，这样的组合疗法构成了本发明的一个进一步方面。
一般来说，式(I)化合物(或适用时其药物上可接受的盐)将如此对人给药，以致例如能接受日经口剂量为可多达50mg/kg体重(且较好可多达10mg/kg)或日非经肠剂量为可多达5mg/kg体重(且较好可多达1mg/kg)，必要时以分剂量给药，化合物(或盐)的准确给药量以及给药途径与形式取决于人的体形、年龄和性别，也取决于按照医学技术上众所周知的原理治疗的特定疾病或医学症状。
除了其上述在人体治疗医药上的用途外，式(I)化合物也可用于那些影响商业上有价值的温血动物如狗、猫、马和牛的类似症状的兽医治疗。一般来说，对于这样的治疗，式(I)化合物将以类似于以上对人体给药所述的那些数量和方式给药。式(I)化合物也有作为药理学工具的价值，用于实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中内皮素效应评估试验系统的开发与标准化，作为继续探索新型和改进治疗剂的组成部分。
本发明现在将用以下非限制性实例来说明，其中，除非另有说明，否则：
(i)浓缩和蒸发是用真空旋转蒸发进行的；
(ii)操作是在室温即18～26℃范围内进行的；
(iii)色谱法和闪急柱色谱法是在Merck Kieselgel 60(Art.no.9385)上进行的，而薄层色谱法(TLC)是在从EMerck(德国达姆斯塔德)得到的0.2mm厚度的Kieselgel 60板(Art.no.5717)上进行的；
(iv)在提到硅胶Mega Bond Elut柱的情况下，(除非另有说明，否则)这系指一种含有10g 40μm粒度二氧化硅的柱子，该二氧化硅盛放于一种60ml一次性针筒中并由一个多孔圆片支撑，购自美国加利福尼亚州哈伯市Varian公司，商品名为“Mega Bond Elut SI”；
(v)产率，当给出时，只是为了有助于读者，而不一定是勤奋工艺开发所能达到的最大产率；和
(vi)1H NMR谱通常是在250MHz、在d6二甲基亚砜(d6-DMSO)或CDCl3中、用四甲基甲硅烷(TMS)作为内标测定的，表达为相对于TMS的化学位移(δ值)，用ppm表示，用常用缩略语指定主要的峰：s，单峰；m，多峰；t，三峰；br，宽峰；d，双峰；dd，双峰中之双峰。
实例1
1M氢氧化钠溶液(11.2ml)添加到N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(2.6g)的甲醇(50ml)溶液中，混合物搅拌和加热回流30分钟。加水(100ml)，混合物用2M盐酸酸化到pH3。此混合物用乙酸乙酯(5×30ml)萃取，萃取液用水(30ml)和饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega BondElut柱用0～15％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗、随后用乙醚研制进行纯化，给出 2-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2 -基)吡啶-3-磺酰胺(720mg)，固体状，m.p.128-129℃；1HNMR(CDCl3)：0.95(d，6H)，1.9(m，1H)，2.3(s，3H)，2.55(d，2H)，3.8(s，3H)，6.6(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.35(s，1H)，7.5(dd，1H)，8.7(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(正电喷雾(+ve ESP))：413(M+H)+。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺按如下获得：
(i)亚硝酸钠(6.5g)的水(15ml)溶液在0～5℃缓缓添加到3-氨基-2-氯吡啶(10g)的乙酸(100ml)和浓盐酸(37ml)溶液中。然后，把这种冷溶液分批添加到搅拌和冷却(5℃)的、用二氧化硫饱和的氯化铜(I)(2.33g)乙酸(160ml)混合物中，使之保持在10℃以下。添加完成后，撤除冷却浴，混合物在室温进一步搅拌90分钟。蒸发除去挥发性材料，向残留物中加水(300ml)以给出一种固体。将水滗出，使固体溶解在乙醚(500ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、水(200ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发除去挥发性物质，给出2-氯吡啶-3-磺酰氯(12.1g)，呈油状，冷却时凝固，未进一步纯化即可使用；1H NMR(CDCl3)：7.5(dd，1H)，8.5(dd，1H)，8.7(dd，1H)。
(ii)氢化钠(油中60％分散液；0.083g)添加到在4℃搅拌的、N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁酯(0.451g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF；8ml)溶液中。混合物用1小时时间边搅拌边回升到常温，再冷却到4℃，用2分钟时间分批添加2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.40g)。让混合物回升到常温，进一步搅拌30分钟。加水(40ml)，随后用1M盐酸酸化。此混合物用乙酸乙酯(4×15ml)萃取，有机萃取物用水(10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～35％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，用乙醚研制，给出2-氯-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.34g)，呈固体状，m.p.99-101℃；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.45(dd，1H)，7.9(s，1H)，8.6(dd，1H)，8.7(dd，1H)；质谱(+veESP)：415(M+H)+。
(iii)2-氯-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(4.0g)、4-异丁基苯基硼酸(按欧洲专利申请公报No.0569193中所述方法获得)(1.72g)和四(三苯膦)钯(O)(0.334g)在甲苯(80ml)和乙醇(40ml)中的溶液抽真空脱氧和再充入氩气(4个循环)。然后添加2M碳酸钠溶液(25ml)。混合物搅拌、加热回流16小时。加水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(4×40ml)萃取。有机萃取物用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut柱用0～20％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(3.1g)，呈固体状，m.p.133-137℃；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，0.9(d，6H)，1.7(m，1H)，1.9(m，1H)，2.5(m，5H)，3.9(d，2H)，4.0(s，3H)，7.2(d，2H)，7.5(m，3H)，8.85(dd，1H)，8.9(s，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：513(M+H)+。
用于步骤(ii)的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁酯是按如下得到的：
(a)溴(0.11ml)的氯仿(20ml)溶液用20分钟时间滴加到避光的2-氨基-5-甲基吡嗪(0.218g)氯仿(30ml)溶液中。反应混合物在添加完成后搅拌90分钟，然后用水(50ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，蒸发脱除挥发性物质，给出一种黄色油状物。此油状物通过硅胶Mega Bond Elut柱用二氯甲烷淋洗纯化，给出2-氨基-3-溴-5-甲基吡嗪(0.286g)，呈白色固体状，m.p.51-52℃；质谱(+ve CI)：188(M+H)+。
(b)2-氨基-3-溴-5-甲基吡嗪(0.374g)添加到新制备的甲醇钠甲醇溶液(向甲醇(6ml)中加钠(0.115g)制成的)中。反应物加热回流18小时，冷却到常温，蒸发脱除溶剂。向残留物中加水(5ml)，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，蒸发脱除溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，给出2-氨基-3-甲氧基-5-甲基吡嗪，呈白色结晶固体(0.208g，75％)，m.p.67-69℃；质谱(+ve CI)：140(M+H)+。
(c)氯甲酸异丁酯(4.79ml)添加到在常温搅拌的、2-氨基3-甲氧基-5-甲基吡嗪(5g)和吡啶(2.91ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。90分钟后，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用2M盐酸(3×20ml)、水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，给出一种固体，再用己烷重结晶，给出N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁酯(6.5g)；1H NMR(CDCl3)：1.0(d，6H)，2.0(m，1H)，2.4(s，3H)，4.0(d，2H)，4.02(s，3H)，7.3(s，1H)，7.8(s，1H)；质谱(正化学离子化(+veCI)：240(M+H)+。
实例2-3
利用与实例1中所述类似的程序，以10～37％的产率得到下列式(I)化合物：
(实例2)： N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2- 苯基吡啶-3-磺酰胺：1H NMR(d6-DMSO)：2.2(s，3H)，3.6(s，3H)，7.3-7.55(m，6H)，7.6(dd，1H)，8.4(dd，1H)，8.8(dd，1H)，10.5(br s，1H)；质谱(正快原子轰击(+ve FAB)，甲醇/间硝基苄醇(NBA))：357(M+H)+；从N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-苯基吡啶-3-磺酰胺出发；1H NMR(d6-DMSO)；0.6(d，6H)，1.7(m，1H)，2.55(s，3H)，3.7(d，2H)，3.9(s，3H)，7.4-7.55(m，5H)，7.8(dd，1H)，8.9(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve CI)：457(M+H)+；它本身是用类似于实例1部分(iii)中所述程序但用苯基硼酸得到的。
(实例3)： 2-(4-异丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5 -甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：1.40(d，6H)，2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.6(m，1H)，6.7(br s，1H)，6.9(d，2H)，7.2-7.35(m，3H)，7.5(dd，1H)，8.7(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：415(M+H)+；从N-异丁氧羰基-2-(4-异丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.40(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.8(d，3H)，4.0(s，3H)，4.6(m，1H)，6.9(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.6(d，2H)，7.9(s，1H)，8.8(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：515(M+H)+；它本身是利用类似于实例1部分(iii)中所述程序但添加碘化钾(1摩尔当量)和利用按照欧洲专利申请公报no.569193中所述方法制备的4-异丙氧基苯基硼酸得到的。
实例4
氟化四丁铵(0.7ml 1.1M THF溶液)添加到N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.373g)的无水THF(4ml)溶液中，此溶液在3小时内加热到60℃。再添加氟化四丁铵溶液(0.35ml)，继续加热5小时。进一步添加若干份氟化四丁铵溶液(总共又添加2.5ml)，直至由薄层色谱法(用乙酸乙酯/己烷(1∶1体积比)洗脱)判断反应完成为止。蒸发脱除挥发性物质，残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～40％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出 N-(3-甲氧基-5 -甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.201g)，呈泡沫状；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.8(s，3H)，7.15-7.35(m，4H)，7.5(m，1H)，8.7(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：403(M+H)+。
起始原料N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)4-二甲胺基吡啶(0.1g)添加到2-氯吡啶-3-磺酰氯(1.06g)、2-氨基-3-甲氧基-5-甲基吡嗪(0.695g)和吡啶(0.424ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，混合物在常温搅拌18小时。然后，把溶液转移到硅胶Mega Bond Elut柱中。用0～40％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.47g)，呈油状；1H NMR(d6-DMSO)：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，7.5(s，1H)，7.65(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.7(dd，1H)；质谱(+ve CI)：315(M+H)+。
(ii)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.315ml)滴加到在-15℃搅拌的2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.47g)和N，N-二异丙基乙胺(0.347ml)的无水DMF(7ml)溶液中。添加完成后在此温度继续搅拌40分钟。添加乙酸乙酯(40ml)，混合物用水(3×15ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega BondElut柱用0～30％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.462g)，呈油状；1H NMR(CDCl3)：0.0(s，9H)，0.85(t，2H)，2.5(s，3H)，3.75(t，2H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.3(dd，1H)，7.8(s，1H)，8.4(dd，1H)，8.5(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：403(M+H)+。
(iii)四(三苯膦)钯(O)(0.022g)添加到2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.405g)、4-甲硫基苯基硼酸(按照Tetrahedron Lett.，1993， 34，8237中所述程序获得)(0.148g)、甲苯(4.5ml)、乙醇(2.5ml)和2M碳酸钠溶液(7ml)的脱氧混合物中，混合物搅拌和加热回流18小时。加水，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物合并、用饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～35％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.415g)，呈油状；1H NMR(CDCl3)：0.0(s，9H)，0.8(t，2H)，2.5(s，3H)，2.55(s，3H)，3.6(t，2H)，3.9(s，3H)，4.8(s，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.6-7.7(m，2H)，7.8(s，1H)，8.7(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：533(M+H)+。
实例5
氢化钠(60％油分散液；0.098g)在氩气氛围下用己烷(2×3ml)洗涤。在搅拌下添加无水DMF(1.5ml)。所得到的悬浮液冷却到5℃，添加2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡嗪(0.178g)的无水DMF(3ml)溶液。在泡腾停止之后，用5分钟时间滴加2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯(0.459g)的无水DMF(3ml)溶液。撤除冷却浴，反应混合物搅拌40分钟，然后倾入2M盐酸(100ml)中，把产物萃取到乙酸乙酯(2×200ml)中。萃取物用水(2×100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut柱用甲醇/二氯甲烷(1∶99体积比)洗脱纯化，给出固体状 N-(5-氯-3-甲氧基吡嗪-2- 基)-2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酰胺(0.339g)，m.p.156-157℃，1H NMR(d6-DMSO)：0.9(d，6H)，1.9(m，1H)，2.55(d，2H)，3.85(s，3H)，7.1(d，2H)，7.3(d，2H)，7.6(dd，1H)，7.7(s，1H)，8.4(dd，1H)，8.8(dd，1H)，10.9(br s，1H)；质谱(+ve ESP)：433(M+H)+。
起始原料2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯按如下得到：
(i)N，N-二异丙基乙胺(0.45ml)添加到2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.53g)和4-硝基苯酚(0.35g)的DMF(5ml)溶液中。混合物在常温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(25ml)稀释，用水(2×25ml)、饱和碳酸钠溶液(3×20ml)、水(20ml)和饱和氯化钠溶液洗涤。水层用乙酸乙酯(25ml)反萃，有机层合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，给出2-氯吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯(0.52g)，呈固体状，m.p.127-128℃；1H NMR(d6-DMSO)：7.5(d，2H)，7.7(dd，1H)，8.3(d，2H)，8.4(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+veFAB，NBA/DMSO)：315(M+H)+。
(ii)四(三苯膦)钯(O)(0.076g)添加到2-氯吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯(0.69g)、4-异丁基苯基硼酸(0.47g)、氟化钾(0.38g)、甲苯(15ml)和水(2.5ml)的脱氧混合物中，混合物搅拌、加热回流24小时。加水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(2×80ml)萃取。有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，然后合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用二氯甲烷/己烷(1∶1～1∶0体积比)然后用二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯(10∶9∶1体积比)梯度淋洗纯化，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯(0.50g)，m.p.123-124℃；1H NMR(d6-DMSO)：0.9(d，6H)，1.9(m，1H)，2.55(d，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.5(d，2H)，7.7(dd，1H)，8.2(d，2H)，8.4(dd，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve FAB，NBA/DMSO)：413(M+H)+。
起始原料2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡嗪按如下得到：
(a)2-硝基吡嗪-3-羧酸甲酯(5.4g)悬浮在乙酸(40ml)中，加水(40ml)。混合物温热至40℃，使氯气通过它鼓泡。然后，使所形成的透明溶液冷却到0℃，加氯继续进行20分钟，此时反应混合物重量增加4.8g。过滤收集已生成的沉淀，让氯通过滤液再鼓泡10分钟，从而使滤液重量再增加2.2g。过滤收集第二茬沉淀，合并的固体与亚硫酸氢钠(9g)水(60ml)溶液一起搅拌1.5小时。过滤收集固体，用冰水(2×100ml)洗涤、真空干燥，给出2-氨基-5-氯吡嗪-3-羧酸甲酯(4.3g)；1H NMR(d6-DMSO)：3.87(s，3H)，7.5(br s，2H)，8.37(s，1H)；质谱(+ve CI)：188(M+H)+。
(b)2-氨基-5-氯吡嗪-3-羧酸甲酯(3.75g)添加到氢氧化钠(2.0g)水(20ml)溶液中，此溶液加热回流1.5小时。反应混合物冷却到0℃，过滤收集已生成的沉淀。此固体在加热下重新溶解于水(60ml)中，将溶液过滤。然后用2M盐酸使滤液酸化到pH2。过滤收集所生成的沉淀，用冰水(2×20ml)洗涤，真空干燥。此固体悬浮在二苯醚(15ml)中，在氩气氛围下加热回流15分钟。反应混合物冷却到常温，用己烷(15ml)稀释。所生成的沉淀过滤收集、用己烷(3×25ml)洗涤，给出2-氨基-5-氯吡嗪(1.78g)；1H NMR(d6-DMSO)：6.55(br s，2H)，7.67(d，1H)，7.95(d，1H)；质谱(+ve CI)：130(M+H)+。
(c)2-氨基-5-氯吡嗪(1.7g)溶解在氯仿(190ml)中，添加吡啶(1.3ml)(在氩气氛围下进行)。使烧瓶及其内容物避光，用1小时时间添加溴(0.7ml)的氯仿(85ml)溶液。搅拌2小时后，再添加溴(0.07ml)的氯仿(8.5ml)溶液。搅拌30分钟后，添加吡啶(0.2ml)。反应混合物进一步搅拌30分钟，然后用水(50ml)洗涤，分离有机相。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅石(90g)床色谱法纯化，用己烷(200ml)洗脱，然后用二氯甲烷洗脱。含产物的二氯甲烷级分蒸发，给出2-氨基-3-溴-5-氯吡嗪(1.68g)；1H NMR(d6-DMSO)：6.94(br s，2H)，8.09(s，1H)；质谱(+ve CI)：208(M+H)+。
(d)钠(2.82g)在氩气下溶解于无水甲醇(50ml)中，在搅拌下以小批量添加2-氨基-3-溴-5-氯吡嗪(1.68g)。搅拌的溶液在亚气氛围下加热回流4小时。让此溶液冷却到常温，加水(10ml)。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中加水(10ml)。混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的萃取液干燥(MgSO4)、蒸发，给出2-氨基5-氯-3-甲氧基吡嗪(1.28g)，m.p.102-103℃；1H NMR(d6-DMSO)：3.90(s，3H)，7.53(s，1H)；质谱(+ve CI)：160(M+H)+。
实例6
利用类似于实例5中所述的那种程序，从而(以23％产率)得到 N -(5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-[4-(N，N-二甲基氨 基)苯基]吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(d6-DMSO)：3.0(s，6H)，3.8(s，3H)，6.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.7(s，1H)，8.4(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：420(M+H)+；起始原料2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯；1H NMR(d6DMSO)：3.0(s，6H)，6.8(d，2H)，7.3(d，2H)，7.6(m，3H)，8.2(d，2H)，8.4(dd，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：400(M+H)+；它本身是利用类似于实例5部分(ii)中所述程序但用4-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸(用Annalen der Chemie，1971， 753，80中所述程序得到)得到的。
实例7
氟化四丁铵(0.45ml 1.0M THF溶液)添加到4-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.205g)的无水THF(2ml)溶液中，此溶液加热回流40分钟。再添加氟化四丁铵溶液(0.95ml)，继续加热2小时。反应混合物用水(15ml)稀释，用乙醚(2×30ml)萃取。有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用40～50％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出 4-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.014g)，m.p.232-233℃；1H NMR(d6-DMSO)：0.9(d，6H)，1.8(br m，1H)，2.1-2.5(br m，5H)，3.8(s，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，8.75(d，1H)，9.1(s，1H)，10.4(s，1H)；质谱(+ve ESP)：413(M+H)+。
起始原料4-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)2-氨基-3-甲氧基-5-甲基吡嗪(0.346g)添加到氢化钠(60％油分散液；0.25g)的DMF(10ml)悬浮液中。30分钟后，以固体形式添加4-氯吡啶-3-磺酰氯(0.58g)(Ann.Pharm.Fr.，1973， 31，467中所述程序得到，用DMF(1ml)冲洗进去。混合物在常温进一步搅拌2小时，然后倾入1M硫酸氢钠溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。有机层用水(2×100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用30～50％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，给出4-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.117g)，它在约130℃分解而不熔融；1H NMR(d6-DMSO)：2.3(d，3H)，4.0(s，3H)，8.2(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(d，1H)，9.2(s，1H)；质谱(+ve ESP)：315(M+H)+。
(ii)用5分钟时间把2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.22ml)滴加到在-15℃搅拌的4-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.306g)和N，N-二异丙基乙胺(0.21ml)的无水DMF(1ml)溶液中。让所生成的溶液在40分钟时间内回升到-5℃，然后添加乙酸乙酯(30ml)，混合物用2M盐酸(30ml)、水(30ml)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用30～50％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出4-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.266g)，呈油状；1H NMR(d6-DMSO)：-0.1(s，9H)，0.7(t，2H)，2.45(s，3H)，3.6(t，2H)，3.85(s，3H)，5.2(s，2H)，7.8(d，1H)，8.0(s，1H)，8.8(d，1H)，9.1(s，1H)；质谱(+ve FAB，DMSO/Glycerol)：445(M+H)+。
(iii)四(三苯膦)钯(O)(0.018g)添加到4-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.225g)、4-异丁基苯基硼酸(0.109g)、甲苯(4ml)、乙醇(2ml)和2M碳酸钠溶液(6ml)的脱氧混合物中，混合物搅拌、加热回流18小时。添加乙醚(25ml)，混合物用水(2×25ml)和饱和氯化钠溶液洗涤。水层用乙醚(25ml)反萃。有机萃取物合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用25～50％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗，给出4-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]吡啶-3-磺酰胺(0.213g)，呈油状；1H NMR(d6-DMSO)：-0.1(s，9H)，0.7(t，2H)，0.9(d，6H)，1.9(m，1H)，2.45(s，3H)，2.5(d，2H)，3.5(t，2H)，3.8(s，3H)，4.7(s，2H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.4(d，1H)，8.0(s，1H)，8.8(d，1H)，9.2(s，1H)；质谱(+ve ESP)：543(M+H)+。
实例8
2M氢氧化钠(1ml)添加到N-(异丁氧羰基)-2-(4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.302g)的甲醇(5ml)和二甲氧基乙烷(5ml)溶液中，该溶液搅拌3天。蒸发脱除挥发性物质，残留物溶解在水中(15ml)。该溶液用乙酸乙酯(2×15ml)洗涤，用6M盐酸酸化到pH3。混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)再萃取。水溶液用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。萃取物用水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙酸乙酯重结晶，给出 2-[4-(1-羧 基乙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 3-磺酰胺(0.098g)，m.p.149-151℃；元素分析实测：C，53.6；H，4.9；N，11.7％；C18H18N4O6S.0.2C4H8O2理论值：C，54.1；H，4.7；N，12.1％。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺按如下获得：
(i)4-溴苯酚(86.5g)、3，4-二氢-2H-吡喃(46.2g)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.25g)的二氯甲烷(500ml)溶液在氩气下搅拌24小时。溶液用2M氢氧化钠溶液(200ml)和水(2×200ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用己烷研制，给出2-(4-溴苯氧基)-2H-四氢吡喃(94.3g)，m.p.51-53℃。
(ii)叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，200ml)用20分钟时间在-90℃在氩气下添加到2-(4-溴苯氧基)-2H-四氢吡喃(38.6g)的无水四氢呋喃(450ml)溶液中。此溶液在-90℃搅拌30分钟，然后用15分钟时间添加硼酸三甲酯(30ml)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。此溶液在90℃搅拌30分钟，然后使之回升到-30℃。添加饱和氯化铵溶液(100ml)，让混合物回升到室温。加水(100ml)，混合物用乙醚(2×250ml)萃取。萃取液用水(2×200ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙醚和己烷的混合液重结晶，给出4(2H-四氢吡喃-2-基氧)苯基硼酸(23.4g)，m.p.140-142℃。
(iii)氟化钾(6.5g)水(100ml)溶液添加到2-氯-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(7.8g)、4-(2H-四氢吡喃-2-基氧)苯基硼酸(10.0g)、三邻甲苯膦(0.73g)和乙酸钯(0.25g)的甲苯(100ml)溶液中。混合物在氩气下加热回流18小时。添加乙酸乙酯(150ml)，将有机相分离。溶液用2M氢氧化钠溶液(100ml)和水(250ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱法纯化，用25～50％乙酸乙酯/己烷洗脱。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，给出N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2H-四氢吡喃-2-基氧)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(4.0g)，m.p.142-144℃。
(iv)N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2H-四氢吡喃-2-基氧)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(5.9g)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.27g)的乙醇(150ml)溶液在60℃加热3小时。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3体积比)洗脱。残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶9体积比)研制，给出2-(4-羟基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(4.7g)，m.p.144-146℃。
(v)2-(4-羟基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.472g)、2溴丙酸甲酯(217mg)和碳酸钾(166mg)在丙酮(20ml)中的混合物加热回流15小时。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中加水(25ml)。混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取，萃取液用2M氢氧化钠溶液(10ml)和水洗涤。此溶液干燥(MgSO4)、蒸发脱除溶剂。残留物用闪急色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1体积比)洗脱，给出N-(异丁氧羰基)-2-(4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.32g)；1H NMR(DMSO-d6)：0.6(d，6H)，1.5-1.7(m，4H)，2.5(s，3H)，3.7(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，5.1(q，1H )，6.95(d，2H)，7.5(d，2H)，7.7-7.8(m，1H)，8.2(s，1H)，8.85(d，1H)，8.9(d，1H)。
实例9
甲醇钠(0.115g)添加到2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.212g)的甲醇(10ml)溶液中，混合物搅拌、加热回流90分钟。反应混合物冷却、倾入饱和氯化铵水溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。有机萃取物合并、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙醚研制，给出 2-[4-(N，N-二甲 基氨基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3 -磺酰胺(104mg)，呈固体状，m.p.183-184.5℃；1H NMR(d6-DMSO)：2.2(s，3H)，2.95(s，6H)，3.8(s，3H)，6.7(br s，2H)，7.3-7.5(m，4H)，8.37(dd，1H)，8.7(dd，1H)，10.1(br s，1H)；质谱(+ve FAB，DMSO/甲醇/NBA)：400(M+H)+。
起始原料2-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是利用类似于实例8部分(iii)中所述程序但用4-(N，N-二甲基氨基)苯基硼酸以51％产率得到的；1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.6(m，1H)，2.55(s，3H)，3.0(s，6H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，6.7(d，2H)，7.45(d，2H)，7.6(dd，H)，8.2(s，1H)，8.85(m，2H)；质谱(+ve FAB，DMSO/NBA)：500(M+H)+。
实例10
利用类似于实例1中所述程序，从而(以32％产率)得到 2-(4 -氯苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3- 磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，3.85(s，3H)，6.7(s，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.5(dd，1H)，8.65(d，1H)，8.8(d，1H)；质谱(+ve ESP)：391(M+H)+；起始原料2-(4-氯苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：0.65(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.35-7.6(m，5H)，7.9(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+veESP)：491(M+H)+；它本身是利用类似于实例1部分(iii)中所述程序但用4-氯苯基硼酸得到的。
实例11
2M氢氧化钠溶液(1ml)添加到N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.7g)的甲醇(2ml)溶液中，反应混合物在常温搅拌17小时。蒸发脱除甲醇，加水(20ml)。反应混合物用乙酸乙酯(4×15ml)萃取，合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，然后蒸发脱除溶剂。得到的油状物通过硅胶Mega Bond Elut柱用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化，然后用异己烷/二乙醚研制，给出2-(4-丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.4g)，呈固体状，m.p.70-72℃；质谱(+ve ESP)：399(M+H)+。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)正丁基锂(34ml 1.6M己烷溶液)滴加到在-70℃在氩气下搅拌的1-溴-4-丙基苯(9.96g)的无水THF(30ml)溶液中。反应在-70℃搅拌1小时后添加硼酸三异丙酯(12.7ml)，然后在-70℃进一步搅拌90分钟，然后添加饱和氯化铵水溶液(30ml)。反应在-70℃再搅拌10分钟，加水(100ml)，让反应回升到常温。反应混合物用二乙醚(3×50ml)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，然后蒸发脱除溶剂。得到的透明油状物用异己烷研制，给出白色固体状4-丙基苯基硼酸，6.7g，质谱(负电喷雾(-ve ESP))：163(M-H)-。
(ii)四(三苯膦)钯(O)(60mg)添加到碳酸钠(212mg)、4-丙基苯基硼酸(328mg)和2-氯-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(828mg)在水(5ml)、乙醇(8ml)和甲苯(16ml)混合物中的脱氧溶液中。混合物在氩气下在80℃搅拌、加热17小时，然后冷却到室温。加冰水(25g)，反应液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)、蒸发，给出一种琥珀色油状物。此物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，给出N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(760mg)，呈固体状，质谱(+ve ESP)：499(M+H)+。
实例12
利用类似于实例11中所述的程序，从而(以72％产率)得到2(4-乙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.73-75℃；1H NMR(DMSO-d6)：1.2(t，3H)，2.25(s，3H)，2.65(q，2H)，3.8(s，3H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.6(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：385(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用1-溴-4-乙基苯作为起始原料，从而(以93％产率)得白色固体状4-乙基苯基硼酸，质谱(-ve ESP)：149(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-乙基苯基硼酸，从而(以36％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：485(M+H)+。
实例13
利用类似于实例11中所述程序，从而(以48％产率)得到 2-(4 -叔丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶- 3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.150-151℃；1H NMR(DMSOd6)：1.3(s，9H)，2.25(s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(m，4H)，7.6(dd，1H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)；质谱(+ve ESP)：413(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-叔丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-叔丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用1-溴-4叔丁基苯作为起始原料，从而(以81％产率)得到白色固体状4-叔丁基苯基硼酸(81％)，质谱(-ve ESP)：177(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但从4-叔丁基苯基硼酸出发，从而(以33％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-叔丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：513(M+H)+。
实例14
利用类似于实例11中所述程序，从而(以42％产率)得到 2-(4 -异丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶- 3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.74-75℃；质谱(+ve ESP)：399(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用1-溴-4-异丙基苯作为起始原料，从而(以93％产率)得到4-异丙基苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：163(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-异丙基苯基硼酸，从而(以45％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-异丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：499(M+H)+。
实例15
利用类似于实例11中所述程序，从而(以33％产率)得到 2-(4 -乙烯基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶- 3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.110-112℃；质谱(+ve ESP)：383(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙烯基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺
起始原料N-异丁氧羰基)-2-(4-乙烯基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用1-溴-4-乙烯基苯作为起始原料，从而(以82％产率)得到4-乙烯基苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：149(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-乙烯基苯基硼酸，从而(以27％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙烯基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：483(M+H)+。
实例16
利用类似于实例11中所述程序，从而(以30％产率)得到 2-(4 -(N，N-二乙基氨基)苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪- 2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.115-117℃；质谱(+ve ESP)：428(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-(N，N-二乙基氨基)苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-(N，N-二乙基氨基)苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用4-溴-N，N-二乙基苯胺作为起始原料，从而(以76％产率)得到4-(N，N-二乙基氨基)苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：192(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-(N，N-二乙基氨基)苯基硼酸作为起始原料，从而(以31％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-(N，N-二乙基氨基)苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：528(M+H)+。
实例17
利用类似于实例11中所述程序，从而(以50％产率)得到 2-(4 -丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.134-135℃；质谱(+ve ESP)：415(M+H)+；起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)4-溴苯酚(8.65g)、碘化钾(83mg)、碳酸钾(6.9g)和丙基溴(6.15g)的混合物在丙酮(100ml)中加热回流48小时，使反应冷却到常温，过滤，真空脱除丙酮，给出一种琥珀色油状物。此物通过硅胶Mega Bond Elut柱用20％乙酸乙酯异己烷梯度淋洗纯化，给出1-溴-4-丙氧基苯(9.4g)，呈清澈油状，质谱(+ve CI)：214(M+H)+。
(ii)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但从1-溴-4-丙氧基苯出发，从而(以95％产率)得到4-丙氧基苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：179(M-H)-。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但从4-丙氧基苯基硼酸出发，从而(以46％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：515(M+H)+。
实例18
利用类似于实例11中所述程序，从而(以46％产率)得到 2-(4 -乙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶- 3-磺酰胺，呈白色结晶固体，m.p.162-163℃；质谱(+ve ESP)：401(M+H)+；从N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例17部分(i)中所述程序但用乙基溴作为起始原料，从而(以76％产率)得到1-溴-4-乙氧基苯，呈清澈油状，质谱(+ve CI)：200(M+H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但从1-溴-4-乙氧基苯出发，从而(以96％产率)得到4-乙氧基苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：165(M-H)-。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但从4-乙氧基苯基硼酸出发，从而(以36％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-乙氧基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：501(M+H)+。
实例19
氟化四丁铵(0.4ml 1.0M THF溶液)在常温下添加到2-[4-(2-((叔丁基·二甲基甲硅氧基)甲基)丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(118mg)的THF(5ml)溶液中。进一步添加氟化四丁铵溶液：0.25小时后(0.4ml)，0.75小时后(1ml)，最后在1.5小时后(0.2ml)。反应混合物进一步搅拌0.5小时，用水(10ml)稀释，反应混合物用二氯甲烷(4×10ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发，给出一种琥珀色油状物。此物通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～50％甲醇/二氯甲烷梯度淋洗纯化，给出 2-[4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3 -甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(75mg)，呈白色结晶固体，m.p.118-119℃；1H NMR(DMSO-d6)：0.95(d，3H)，1.35(m，1H)，2.0(m，1H)，2.3(s，3H)，2.5(m；1H)，2.9(m，1H)，3 5(m，2H)，3.8(s，3H)，6.65(s，1H)，7.2(m，4H)，7.35(s，1H)，7.5(m，1H)，8.7(d，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：429(M+H)+。
起始原料2-[ 4-(2-((叔丁基·二甲基甲硅氧基)甲基)丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)把钠(9.45g)添加到乙醇(370ml)中，产生乙醇钠。使反应溶液冷却到5℃，用2分钟时间添加2-甲基丙二酸二乙酯(68.8ml)。反应混合物在5℃搅拌20分钟，然后用20分钟时间添加4-溴苄基溴(97.0g)。然后，反应混合物加热回流16小时。使反应混合物冷却到常温，通过硅藻土过滤，蒸发。残留物在水(500ml)与二乙醚(1000ml)之间分配。分离二乙醚，水层用二乙醚(2×500ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)、蒸发，给出一种琥珀色油状物。此物用真空蒸馏纯化，给出2-(4-溴苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(84.4g)，b.p.122-125℃/0.1-0.2mmHg；质谱(+ve CI)：343(M+H)+。
(ii)氢氧化钠(34.0g)水(155ml)溶液添加到2-(4-溴苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯(29.2g)的乙醇(165ml)溶液中，然后加热回流9小时，使反应混合物冷却、蒸出溶剂，残留物用水(150ml)收集。添加氢氧化钠粒料(25.4g)，反应混合物加热回流2小时。然后，使反应混合物冷却，用浓盐酸酸化到pH＜1，这引起一种固体沉淀。反应混合物用二乙醚(3×150ml)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，然后蒸出溶剂，给出一种白色固体。此固体在205℃加热20分钟，冷却到常温，溶解在1.0M氢氧化钠溶液(150ml)中，用活性炭处理，然后通过硅藻土过滤。得到的清澈溶液再酸化，然后用二乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)、蒸发，给出一种黄色油状物，静置结晶，给出白色固体状2-甲基-3-(4-溴苯基)丙酸(18.2g)，m.p.69-70℃；质谱(+ve CI)：243(M+H)+。
(ii)二硼烷(192ml 1.0M THF溶液)用25分钟时间滴加到0℃的2-甲基-3-(4-溴苯基)丙酸(38.9g)的THF(240ml)溶液中。反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后用2小时时间回升到常温。加水(120ml)，随后加固体碳酸钾(144g)，然后再加水(80ml)。反应混合物用二乙醚(3×250ml)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，蒸出溶剂，给出黄色油状物2-甲基-3-(4-溴苯基)丙醇(37.4g)，质谱(+ve CI)：248(M+NH4)+。
(iv)咪唑(27.2g)的DMF(100ml)溶液添加到在0℃搅拌的2-甲基-3-(4-溴苯基)丙醇(37.4g)与叔丁基·二甲基甲硅烷基氯(28.9g)的无水DMF(100ml)溶液中。反应混合物用21小时时间搅拌、回升到常温，然后倾到冰(500g)上。反应混合物用二乙醚(3×500ml)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)、蒸出溶剂，给出黄色油状1-(叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-3-(4溴苯基)丙烷(53.3g)，质谱(+ve CI)：343(M+H)+。
(v)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但用1-(叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-3-(4-溴苯基)丙烷作为起始原料，从而(以93％产率)得到4-[2-((叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)甲基)丙基]苯基硼酸，呈白色固体，质谱(-ve ESP)：149(M-H)-。
(vi)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-[2-((叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)甲基)丙基]苯基硼酸作为起始原料，从而(以36％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-[ 4-(2-((叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)甲基)丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈白色结晶固体，质谱(+ve ESP)：485(M+H)+。
(vii)利用类似于实例11中所述程序但用N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2-((叔丁基·二甲基甲硅烷氧基)甲基)丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺作为起始原料，从而(以55％产率)得到清澈油状2-[4-(2-((叔丁基·二甲基甲硅氧基)甲基)丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(DMSO-d6)：0.0(s，6H)，0.60(d，6H)，0.8(d，3H)，0.9(s，9H)，1.6(m，1H)，1.9(m，1H)，2.4-2.6(m，4H)，2.75(m，1H)，3.4(dd，2H )，3.8(d，2H)，3.95(s，3H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.8(s，1H)，8.15(s，1H)，8.8-8.9(m，2H)；质谱(+veESP)：643(M+H)+。
实例20
利用类似于实例9中所述程序，从而(以52％产率)得到 2-(4 -乙酰胺基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 -3-磺酰胺，呈固体状，m.p.208-209℃；1H NMR(d6-DMSO)：2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(d，2H)，7.4-7.6(m，4H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)，10.0(br s，1H)，10.4(br s，1H)；质谱(+ve ESP)：414(M+H)+；起始原料2-(4-乙酰胺基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.6(m，1H)，2.1(s，3H)，2.6(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.4(d，2H)，7.6(d，2H)，7.8(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.9(dd，1H)，10.0(s，1H)；质谱(+ve ESP)：514(M+H)+；它本身是利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用4-乙酰胺基苯基硼酸得到的；1H NMR(d6-DMSO)：2.1(s，3H)，7.5(d，2H)，7.7(d，2H)，7.8(s，2H)，9.9(br s，1H)。
4-乙酰胺基苯基硼酸是利用类似于实例11部分(i)中所述程序得到的，所不同的是使用4′-溴-N-乙酰苯胺，添加一当量氢化钠，然后冷却到-78℃，用乙酸乙酯进行产品萃取。
实例21
利用类似于实例1中所述程序，从而(以45％产率)得到 2-(4 -乙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3 -磺酰胺：1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，2.65(s，3H)，3.8(s，3H)，6.7(s，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.95(d，2H)，8.7(d，1H)，8.8(d，1H)；质谱(+ve ESP)：399(M+H)+；起始原料2-(4-乙酰苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，3.85(d，2H)，4.0(s，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，2H)，8.85(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：499(M+H)+；它本身是利用类似于实例1部分(iii)中所述程序但用4-乙酰苯基硼酸(按英国专利申请公报No.2276160中所述方法得到)得到的。
实例22
四氢硼酸钠(0.051g)用5分钟时间分批添加2-(4-乙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.135g)的乙醇(5ml)溶液中。混合物在常温搅拌45分钟，然后倾入水(20ml)中，用2M盐酸酸化到pH3。混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。萃取物合并，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用10～70％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出泡沫状 2-[4-(1 -羟基乙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 -3-磺酰胺(0.096g)；1H NMR(CDCl3+CD3COOD)：1.55(d，3H)，2.3(s，3H)，3.85(s，3H)，4.95(q，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，2H)，7.35(d，2H)，7.55(dd，1H)，8.7(d，1H)，8.85(d，1H)；质谱(+ve ESP)：401(M+H)+。
实例23
利用类似于实例1中所述程序，所不同的是添加二甲氧基乙烷以使反应物溶解，从而(以69％产率)得到 2-(4-烯丙基苯基)-N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：2.25(s，3H)，3.5(d，2H)，3.8(s，3H)，5.15(m，2H)，6.0(m，1H)，6.65(s，1H)，7.15-7.3(m，4H)，7.35(s，1H)，7.45(dd，1H)，8.65(dd，1H)， 8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：397(M+H)+；起始原料2-(4-烯丙基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
起始原料2-(4-烯丙基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序，从而(以37％产率)得到4-烯丙基苯基硼酸，1H NMR(CDCl3)：3.38-3.53(m，2H)，5.03-5.18(m，2H)，5.88-6.10(m，1H)，7.34(d，2H)，8.15(d，2H)；质谱(-ve ESP)：161(M-H)-；起始原料4-烯丙基-1-溴苯(按J.Org.Chem.，1970， 35，1777中所述方法得到)。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但从4-烯丙基苯基硼酸出发，从而(以48％产率)得到2-(4-烯丙基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.45(d，2H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，5.1(m，2H)，6.0(m，1H)，7.23(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.9(s，1H)，8.85(dd，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：497(M+H)+。
实例24
利用类似于实例9中所述程序，从而(以79％产率)得到 N-(3 -甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(异丙基氨基)苯基] 吡啶-3-磺酰胺，呈固体状，m.p.105-107℃；1H NMR(d6-DMSO)：1.2(d，6H)，2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，3.6(m，1H)，6.6(br s，2H)，7.35(d，2H)，7.4(br s，1H)，7.45(dd，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(dd，1H)，10.1(brs，1H)；质谱(+ve ESP)：414(M+H)+；起始原料N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-磺酰胺。
起始原料N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但用两倍比例量的4-氨基苯基硼酸作为起始原料，从而(以50％产率)得到固体状2(4-氨基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.6(m，1H)，2.55(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，5.45(br s，2H)，6.5(d，2H)，7.3(d，2H)，7.6(dd，1H)，8 2(s，1H)，8.8(m，2H)；质谱(+ve ESP)：472(M+H)+。
(ii)2-(4-氨基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.17g)在丙酮(3ml)和水(3ml)中的溶液用冰醋酸酸化到pH4。添加氰基三氢硼酸钠(0.045g)，混合物在常温搅拌16小时。然后把混合物倾入2M盐酸(10ml)中，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。水层用2M氢氧化钠碱化到pH10，用乙酸乙酯(2×25ml)再萃取。所有有机萃取物合并、用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱用35～50％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(异丙基氨基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(0.11g)，呈胶状；1HNMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.2(d，6H)，1.6(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，5.8(d，1H)，6.6(d，2H)，7.35(d，2H)，7.6(m，1H)，8.2(s，1H)，8.8(m，2H)；质谱(+ve ESP)：514(M+H)+。
实例25
利用类似于实例5中所述程序，从而(以29％产率)得到 N-(5 -氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)2-(4-甲氧羰基苯基)吡啶3 -磺酰胺：1H NMR(CDCl3)：3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，6.7(br s，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，7.57(dd，1H)，8.1(d，2H)，8.7(dd，1H)，8.65(dd，1H)；质谱(+ve FAB，DMSO/NBA)：435(M+H)+；起始原料2-(4-甲氧羰基苯基)吡啶-3-磺酸-4-硝基苯酯；1H NMR(d6-DMSO)：3.8(s，3H)，7.3(d，2H)，7.7(d，2H)，7.75(dd，1H)，8 05(d，2H)，8.25(d，2H)，8.45(dd，1H)，9.05(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：414(M+H)+；它本身是利用类似于实例5部分(ii)中所述程序用4-(甲氧羰基)苯基硼酸得到的。
实例26
四氢铝酸锂(20.5ml 1M乙醚溶液)用10分钟时间添加到0℃的2-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.8g)的无水THF溶液中。30分钟后，反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。萃取物用食盐水洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物通过硅胶Mega BondElut柱用0～80％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出 2-[4-(2- 羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2- 基)吡啶-3-磺酰胺(0.115g)，呈泡沫状；1H NMR(CDCl3+CD3COOD)：1.3(s，6H)，2.3(s，3H)，2.8(s，2H)，3.8(s，3H)，7.2-7.3(m，5H)，7.55(dd，1H)，8.7(dd，1H)，8.85(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：429(M+H)+。
起始原料2-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序但使用1-溴-4-(2-甲基丙-2-烯基)苯(用Chemische Berichte，1962， 95，1921中所述方法得到)，并通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～70％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，从而(以32％产率)得到固体状4-(2-甲基丙-2-烯基)苯基硼酸，1H NMR(CDCl3)：1.7(s，3H)，3.4(s，2H)，4.8(d，2H)，7.35(d，2H)，8.15(d，2H)；质谱(-ve ESP)：175(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序但使用4-(2甲基丙-2-烯基)苯基硼酸，从而(以61％产率)得到N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(2-甲基丙-2-烯基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(s，3H)，1.75(m，1H)，2.5(s，3H)，3.35(s，2H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，4.8(d，2H)，7.25(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.6(d，2H)，7.9(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：511(M+H)+。
(iii)3-氯过氧苯甲酸(50％，2.4g)用5分钟时间添加到0℃的N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(2-甲基丙-2-烯基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(1.8g)的二氯甲烷(75ml)溶液中。让反应混合物回升到常温，进一步搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物先用抽吸式闪急色谱法纯化，然后通过硅胶Mega Bond Elut柱用0～40％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗，给出固体状2-[4-(2，3-环氧-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.16g)，1H NMR(CDCl3)：0.65(d，6H)，1.3(s，3H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，2.65(dd，2H)，2.9(q，2H)，3.85(d，2H)，4.0(s，3H)，7.3(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.6(d，2H)，7.95(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：527(M+H)+。
实例27
利用类似于实例1中所述程序，但从N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以35％产率)得到 N-(3-甲氧基-5-甲基 吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.184-185℃；元素分析实测值：C，58.0；H，4.9；N，14.9％；C18H18N4O3S理论值：C，58.4；H，4.9；N，15.1％。
起始原料N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.143-145℃，是利用类似于实例1部分(iii)中所述程序但从4-甲基苯基硼酸出发以72％产率得到的。
实例28
在搅拌下向甲醇(20ml)中添加无油氢化钠(240mg)。当氢的释放停止时，添加2-(4-溴甲基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(549mg)，混合物搅拌2小时。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中添加饱和氯化铵溶液(10ml)。混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取液干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(13∶7体积比)洗脱，给出 2-(4-甲氧甲基苯基)-N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(170mg)，m.p.129-130℃(用乙醚研制后)；元素分析实测值：C，56.9；H，4.9；N，13.9％；C19H20N4O4S理论值：C，57.0；H，5.0；N，14.0％。
起始原料2-(4-溴甲基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
N-溴琥珀酰亚胺(2.99g)和偶氮二异丁腈(275mg)添加到N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯基)吡啶-3-磺酰胺(7.9g)的四氯化碳(150ml)溶液中，混合物加热回流4小时。过滤除去不溶物，滤液蒸发浓缩。残留物再溶解于乙酸乙酯(200ml)中，溶液用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤。溶液干燥(MgSO4)，蒸发脱除溶剂。残留物用乙酸乙酯/己烷(3∶7体积比，80ml)研制，给出2-(4-溴甲基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(6.5g)，m.p.125-128℃。
实例29
利用类似于实例28中所述程序但用异丙醇作为溶剂，从而(以39％产率)得到 2-(4-异丙氧甲基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲 基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.123-124℃；1H NMR(DMSO d6)：1.2(d，6H)，2.25(s，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.85(s，3H)，4.5(s，2H)，7.25-7.5(m，5H)，7.6(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.8(dd，1H)。
实例30
N-(异丁氧羰基)-2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(830mg)和甲醇钠(433mg)的甲醇(25ml)溶液加热回流1小时。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中添加饱和氯化铵溶液(20ml)。混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，萃取液用水(2×15ml)洗涤、干燥。蒸发脱除溶剂，残留物用闪急色谱法纯化，用25-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出 2- (4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基) 吡啶-3-磺酰胺(190mg)，m.p.144-146℃；元素分析实测值：C，55.2；H，4.3；N，13.3％；C23H24BrN4O4S理论值：C，55.1；H，4.4；N，13.5％。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)4-羧基苯基硼酸(25g)和浓硫酸(1ml)的甲醇(250ml)溶液加热回流36小时。蒸发脱除挥发性物质，残留物溶解于乙酸乙酯(200ml)中。加水(100ml)，混合物搅拌1小时。有机相分离，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、水(100ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。溶液干燥(MgSO4)，蒸发脱除溶剂，给出4-甲氧羰基苯基硼酸(27.7g)，m.p.227-229℃。
(ii)氟化钾(7.0g)水(150ml)溶液添加到2-氯-N-叔丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(8.3g)、4-甲氧羰基苯基硼酸(7.9g)和四(三苯膦)钯(O)(1.0g)的甲苯(150ml)溶液中，混合物在氩气下加热回流18小时。添加乙酸乙酯(150ml)，分离有机相。溶液用2M氢氧化钠溶液(100ml)和水(250ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶3体积比)研制，给出N-(异丁氧羰基)-2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(8.5g)，m.p.134-136℃。
实例31-32
通过类似于实例5中所述步骤但使用式VII的适当氨基杂环，以23～27％的产率得到下列化合物：
(实例31)
N-(5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-异丁基苯 基)吡啶-3-磺酰胺；元素分析实测值：C，50.0；H，4.4；N，11.5：C20H21BrN4O3S理论值：C，50.3；H，4.4；N，11.7％；1H NMR(CDCl3)：0.95(d，6H)，1.9(m，1H)，2.5(d，2H)，3.8(s，3H)，6.65(br s.1H)，7.2(d，2H)，7.3(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.6(s，1H)，8.6(dd，1H)，8.8(dd，1H)；起始原料2-氨基-5-溴-3-甲氧基吡嗪(用Gazz.Chem.Ital.1960， 90，1807中所述方法得到)。
(实例32)
N-(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：0.95(d，6H)，1.9(m，1H)，2.5(d，2H)，3.8(s，3H)，6.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，8.1(s，1H)，8.5(dd，1)，8.85(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：433(M+H)+；起始原料5-氨基-2-氯-4-甲氧基嘧啶，它本身按如下获得：
5-氨基-2，4-二氯嘧啶(0.32g)(按Chem.Pharm.Bull.(JAPAN)，1958， 6，343-346中所述方法获得)和甲醇钠甲醇溶液(来自钠(0.05g)与甲醇(25ml))的混合物加热回流15分钟，冷却。蒸发脱除挥发性物质，加少量水。混合物用乙醚萃取两次，合并的萃取液干燥(MgSO4)、蒸发，给出油状5-氨基-2-氯-4-甲氧基嘧啶(0.2g)；1H NMR(d6-DMSO)：3.92(s，3H)，5.25(s，2H)，7.72(s，1H)；质谱(+ve CI)：160(M+H)+。
实例33
四(三苯膦)钯(O)(25mg)添加到碳酸钠(223mg)、二甲氧基-(3-吡啶基)硼烷(116mg)和2-(4-碘苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(828mg)在水(1.8ml)、乙醇(3ml)和甲苯(6ml)的混合液中的脱氧溶液中，混合物在氩气下于85℃搅拌、加热17小时，然后使之冷却到常温。加水，反应混合物用乙酸乙酯洗涤三次。水层用2M盐酸酸化到pH7，用乙酸乙酯萃取六次。这些萃取液合并，用饱和氯化钠溶液洗涤、然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～8％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出 N-(3-甲氧基 -5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[3-吡啶基]苯基)吡啶-3- 磺酰胺(123mg)，呈固体状；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，7.3-7.7(m，7H)，7.92(m，1H)，8.55-8.75(m，2H)，8.8(dd，1H)，8.9(d，1H)；质谱(+ve ESP)：434(M+H)+。
起始原料2-(4-碘苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是按如下得到的：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序，所不同的是用1-溴-4-(三甲基甲硅烷基)苯(按J.Am.Chem.Soc.，1994， 116，11723中所述方法制备)作为起始原料，从而(以58％产率)得到固体状4-三甲基甲硅烷基苯基硼酸，质谱(-ve ESP)：193(M-H)-。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，所不同的是用4-三甲基甲硅烷基苯基硼酸作为起始原料，粗产物用20％乙酸乙酯异己烷研制纯化，从而(以81％产率)得到固体状N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基苯基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.132-134℃；质谱(+ve ESP)：529(M+H)+。
(iii)N-碘琥珀酰亚胺(0.84g)添加到N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-三甲基甲硅烷基苯基)吡啶-3-磺酰胺(1.58g)的乙腈(15ml)溶液中，反应混合物在65℃搅拌、加热17小时。再添加一份N-碘琥珀酰亚胺(50mg)，继续加热24小时，然后再添加N-碘琥珀酰亚胺(100mg)，再继续加热24小时。使反应物冷却、蒸发脱除挥发性物质。残留物用硅胶MegaBond Elut柱色谱法纯化，用0～25％乙酸乙酯/己烷洗脱，随用己烷(2×25ml)研制，给出固体状2-(4-碘苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.156-158℃；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.4(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.8(dd，1H)，8.9(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：583(M+H)+。
(iv)利用类似于实例9中所述程序，所不同的是用2-(4-碘苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺作为起始原料，粗产物用乙酸乙酯研制纯化，从而(以72％产率)得到2-(4-碘苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，呈固体状，m.p.180-183℃；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7(br s，1H)，7.1(d，2H)，7.3(br s，1H)，7.5(dd，1H)，7.7(br d，2H)，8.7(br d，1H)，8.8(d，1H)。
二甲氧基-(3-吡啶基)硼烷制备如下：
正丁基锂(31.3ml 1.6M己烷溶液)以使温度不超过-65℃的速度添加到搅拌的3-溴吡啶(4.8ml)和硼酸三甲酯(6.2ml)的无水THF(100ml)溶液中。混合物用16小时时间回升到常温，过滤。固体用乙醚洗涤，与从滤液中得到更多固体合并，再用乙醚洗涤，给出二甲氧基-(3-吡啶基)硼烷(3.5g)，呈固体状，1H NMR(CD3OD)：3.4(s，6H)，7.2(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(dd，1H)，8.6(s，1H)；质谱(+veCI)：152(M+H)+。
实例34
利用类似于实例33中所述程序，但使用二甲氧基-(4-吡啶基)硼烷作为起始原料，从而(以28％产率)得到固体状 N-(3-甲氧基 -5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[4-吡啶基]苯基)吡啶-3- 磺酰胺，m.p.218-220℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)：2.1(s，3H)，3.8(s，3H)，7.3(br s，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.7-7.9(m，4H)，8.45(dd，1H)，8.7(d，2H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：434(M+H)+。
起始原料二甲氧基-(4-吡啶基)硼烷制备如下：
无水碳酸钾(7.6g)添加到4-溴吡啶盐酸盐(9.73g)的水(50ml)溶液中。混合物用乙醚(100ml)萃取、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，然后残留物再溶解于无水乙醚(100ml)中。所得到的溶液在氩气下冷却到-100℃，用正丁基锂(31.3ml 1.6M己烷溶液)滴加处理，使温度保持在-90℃以下。添加硼酸三甲酯(6.2ml)，混合物搅拌16小时，同时使之回升到-40℃。所形成的沉淀收集、用含有少数几滴醚盐酸的乙醚洗涤，真空干燥，给出固体状二甲氧基-(4-吡啶基)硼烷(6.2g)，质谱(+ve CI)：152(M+H)+。
实例35
利用类似于实例9中所述程序，所不同的是用N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[2-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺作为起始原料，产物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～10％甲醇/二氯甲烷洗脱，从而(以76％产率)得到固体状 N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4- [2-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：2.3(br s，3H)，3.6(br s，3H)，6.7(br s，1H)，7.2-7.6(m，4H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，2H)，8.05(m，2H)，8.6-8.9(m，2H)，8.8(br d，1H)；质谱(+ve ESP)：434(M+H)+。
起始原料N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[2-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
四(三苯膦)钯(O)(45mg)添加到(2-吡啶基)三丁基锡烷(294mg)和N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-碘苯基)吡啶-3-磺酰胺(465mg)的二甲苯(15ml)脱氧溶液中。混合物在氩气下在125℃搅拌、加热17小时，然后使之冷却到常温。加水，混合物用乙酸乙醚萃取。有机层合并、用饱和氯化钠溶液洗涤、然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～65％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出泡沫状N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[2-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(135mg)；1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.5(dd，2H)，7.6-7.8(m，4H)，7.9(s，1H)，8.1(dd，2H)，8.7(dd，1H)，8.9(dd，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：534(M+H)-。
实例36
水合肼(1.2ml)添加到N-(异丁氧羰基)-2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.54g)的甲醇(15ml)溶液中，混合物搅拌、加热回流24小时、然后冷却。将固体收集、减压干燥，给出游离磺酰胺基酰肼(0.857g)；1H NMR(d6-DMSO)：2.2(s，3H)，3.7(s，3H)，6.7(brs，2H)，7.3(s，1H)，7.5(m，3H)，7.8(d，2H)，8.4(d，1H)，8.75(dd，1H)，9.8(brs，1H)。这种酰肼(207mg)的原甲酸三乙酯(5ml)溶液加热回流17小时、然后冷却。所生成的固体收集、用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出 N-(3-甲氧基-5 -甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡 啶-3-磺酰胺(39mg)，呈固体状；1H NMR(DMSO-d6)：2.2(br s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(br s，1H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0(m，2H)，8.5(dd，1H)，8.9(dd，1H)，9.4(s，1H)；质谱(+ve ESP)：425(M+H)+。
实例37
正丁基锂(1.63ml 1.6M戊烷溶液)添加到在0℃搅拌的丙酮肟(95mg)的无水THF(5ml)溶液中。1小时后，添加2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(414mg)的THF(5ml)溶液。让溶液用17小时时间回暖。混合物倾入浓硫酸(0.6g)的THF(2.8ml)和水(0.7ml)搅拌溶液中，加热回流1小时。冷却的溶液用饱和碳酸钠溶液处理到pH5，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～45％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出固体状 N-(3 -甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[3-甲基异噁唑-5 -基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(37mg)；1H NMR(DMSO-d6 at373K)：2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，6.7(s，1H)，7.4(br s，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.8(d，2H)，8.5(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：438(M+H)+。
实例38
氢化钠(60％油分散液；132mg)用己烷冲入并悬浮在无水THF(5ml)中。添加4A分子筛(250mg)，然后添加乙酰胺肟盐酸盐(133mg)，混合物在60℃搅拌、加热1小时。添加2-(4-甲氧羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(414mg)的无水THF(2ml)溶液，再继续加热2小时。所形成的混合物冷却、过滤、蒸发浓缩。残留物用水处理，用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤、然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～35％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出固体状 N-(3-甲氧基-5-甲基 吡嗪-2-基)-2-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基) 吡啶-3-磺酰胺(115mg)；1H NMR(CDCl3)：2.3(br s，3H)，2.5(s，3H)，3.8(s，3H)，6.7(br s，1H)，7.4(br s，1H)，7.4-7.7(m，3H)，8.2(br d，2H)，8.7(br d，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：439(M+H)+。
实例39
2-(4-氰基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.96g)、羟胺盐酸盐(0.849g)和无水碳酸钾(2.2g)在乙醇(40ml)中的混合物在搅拌下加热回流18小时，然后冷却、过滤。滤液蒸发浓缩，用20g硅胶MegaBond Elut柱色谱法纯化，用0～8％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出泡沫状游离磺酰胺基-N-羟基脒(1.3g)；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，3.8(s，3H)，4.9(br s，2H)，7.2(br s，1H)，7.4(dd，2H)，7.45-7.6(m，2H)，7.6(d，2H)，8.7(dd，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：415(M+H)+。这种羟基脒(1.3g)与原甲酸三乙酯(20ml)的混合物搅拌、加热回流7小时，然后冷却。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，给出固体状 N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，2，4-噁二唑 -3-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(405mg)，m.p.179-180.5℃；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，3.7(s，3H)，6.7(br s，1H；exch.withCD3COOD)，7.4(br s，1H)，7.45-7.7(m，3H)，8.2(br d，2H)，8.7(br d，1H)，8.8(m，2H)；质谱(+ve ESP)：425(M+H)+。
起始原料2-(4-氰基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(0.532g)和乙酸钯(II)(0.162g)在脱氧甲苯(95ml)中的搅拌混合物，在氩气下，在50℃加热30分钟，然后冷却到常温。添加2-氯-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(10g)、4-氰基苯基硼酸(8.47g)、氟化钾(8.37g)和水(95ml)，所形成的混合物搅拌、加热回流8小时，然后冷却。加水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，然后通过硅藻土过滤。将水层分离，用乙酸乙酯(2×100ml)进一步萃取。有机萃取物合并，用碳酸钠水溶液(100ml 2M溶液)和水(100ml)洗涤，然后用炭处理，干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙醚/异己烷重结晶，给出2-(4-氰基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(9.58g)，呈固体状，1H NMR(DMSO-d6)：0.6(d，6H)，1.6(m，1H)，2.6(s，3H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.7(d，2H)，7.9(m，3H)，8.2(s，1H)，8.9(d，1H)，9.0(d，1H)；质谱(+ve ESP)：482(M+H)+。
实例40
上一实例的羟基脒中间体(173mg，从2-(4-氰基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺288mg制备)的吡啶(2ml)溶液用乙酰氯(0.034ml)处理，在60℃加热3小时。混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出一种胶状物(104mg)；质谱(+ve ESP)：457(M+H)+。这种胶(95mg)再溶解于吡啶(3ml)中，在氩气下加热回流4小时。混合物冷却、用水稀释、用乙酸乙酯萃取三次。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～60％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出固体状 N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)-2-(4-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基)吡 啶-3-磺酰胺(56mg)；1H NMR(CDCl3)：2.3(s，3H)，2.7(s，3H)，3.7(s，3H)，6.7(br s，1H)，7.3-7.6(m，4H)，8.1(br d，2H)，8.7(br d，1H)，8.8(br d，1H)；质谱(+ve ESP)：439(M+H)+。
实例41
利用类似于实例9中所述程序，但用N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[嘧啶-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺作为起始原料，从而(以40％产率)得到 N-(3-甲 氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[嘧啶-2-基]苯基)吡啶 -3-磺酰胺，呈固体状；1H NMR(d6-DMSO)：2.2(br s，3H)，3.8(s，3H)，7.4(t，1H)，7.5-7.6(br m，3H)，7.65(dd，1H)，8.4(br s，2H)，8.5(dd，1H)，8.8(dd，1H)，8.9(d，2H)，10.5(br s，1H)；质谱(+ve ESP)：435(M+H)+。
起始原料N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[嘧啶-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
四(三苯膦)钯(O)(60mg)添加到碳酸钠(233mg)、1，4-苯二硼酸(165mg)、2-氯嘧啶(114.5mg)和2-氯-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(414mg)在水(1.6ml)、乙醇(4ml)和甲苯(8ml)混合液中的脱氧溶液中。混合物在氩气下搅拌、加热回流16小时，然后使之冷却到常温。加水(15ml)，混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用硅胶Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用25～100％乙酸乙酯/己烷洗脱，给出固体状N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[嘧啶-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(95mg)，质谱(+veESP)：535(M+H)+。
实例42
无油氢化钠(240mg)添加到搅拌的3-吡啶基甲醇(1.09g)的无水THF(20ml)溶液中。当氢释放停止时，添加2-(4-溴甲基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(549mg)，混合物搅拌2小时。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中添加饱和氯化铵溶液(10ml)。混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取液干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱法纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶19体积比)洗脱，用乙醚研制后给出 N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4 -[(3-吡啶基)甲氧甲基]苯基}吡啶-3-磺酰胺(187mg)，m.p.183-185℃；元素分析实测值：C，60.9；H，4.9；N，14.2％；C24H23N5O4S理论值：C，60.4；H，4.85；N，14.7％。
实例43
利用类似于实例42中所述程序，但用烯丙醇作为起始原料，从而(以38％产率)得到 2-[4-(烯丙氧甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5 -甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.72-76℃；元素分析实测值：C，59.1；H，5.3；N，13.2％；C21H22N4O4S理论值：C，59.1；H，5.2；N，13.1％。
实例44
利用类似于实例42中所述程序，但用2-羟基-2-甲基丙酸甲酯作为起始原料，从而(以30％产率)得到 2-[4-([(1-甲氧羰基 -1-甲基)乙氧基]甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.125-127℃；元素分析实测值：C，56.8；H，5.6；N，11.4％；C23H26N4O6S理论值：C，56.8；H，5.4；N，11.5％。
实例45
氢氧化锂(150mg)水(2ml)溶液添加到2-[4-([(1-甲氧羰基-1-甲基)乙氧基]甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(340mg)的THF(8ml)与甲醇(2ml)溶液中，该溶液搅拌20小时。蒸发脱除挥发性物质，残留物溶解在水(25ml)中。溶液用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，用20％柠檬酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯(2×25ml)萃取，萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2×10ml)再萃取。水溶液用20％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。萃取物用水(10ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙醚研制，给出 2-[4-([(1-羧基-1-甲基)乙氧基]甲基)苯 基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(255mg)，1H NMR(d6-DMSO)：1.4(s，6H)，2.2(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(s，2H)，7.2-7.5(m，5H)，7.6(d，1H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)，10.4(s，1H)，12.45(br s，1H)；质谱(+ve ESP)：473(M+H)+。
实例46
1.0M乙硼烷的四氢呋喃(5.6ml)溶液用10分钟时间添加到0℃的2-[4-([(1-甲氧羰基-1-甲基)乙氧基]甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(500mg)THF(10ml)溶液中。让混合物回升到室温，搅拌20小时。添加饱和氯化铵溶液(15ml)，溶液用2M盐酸酸化到pH3。混合物用乙醚(2×10ml)萃取，萃取物干燥(MgSO4)、浓缩。残留物通过硅胶Mega BondElut柱用乙酸乙酯洗脱纯化，随后用乙醚重结晶，给出 2-[4-([(2 -羟基-1，1-二甲基)乙氧基]甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5 -甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(60mg)，m.p.72-73℃，元素分析实测值：C，57.1；H，6.1；N，11.9％；C22H26N4O5S理论值：C，57.1；H，5.7；N，12.2％。
实例47
利用类似于实例45中所述程序，但从N-异丁氧羰基-2-{4-[(4-甲氧羰基苯基)甲氧基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以71％产率)得到 2-{4 -[(4-羧基苯基)甲氧基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.204-205℃；1H NMR(d6-DMSO)：2.25(s，3H)，3.8(s，3H)，4.5(s，2H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，7.5-7.55(m，1H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H)，8.4(d，2H)，8.8(d，2H)，10.4(s，1H)，12.9(br s，1H)。
起始原料N-异丁氧羰基-2-{4-[(4-甲氧羰基苯基)甲氧基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是利用类似于实例8部分(v)中所述程序，用4-溴甲基苯甲酸甲酯代替2-溴丙酸甲酯，以68％产率得到的，m.p.134-135℃。
实例48
利用类似于实例19中所述程序，但从2-{4-[2-(叔丁基·二苯基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以42％产率)得到 2-{4 -[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.106-108℃；元素分析实测值：C，55.3；H，5.1；N，12.7％；C20H22N4O5S理论值：C，55.8；H，5.15；N，13.0％。
起始原料2-{4-[2-(叔丁基·二苯基甲硅烷氧基)乙氧基甲基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是利用类似于实例42中所述程序，但用2-(叔丁基·二苯基甲硅烷氧基)乙醇(如J.Org.Chem.(1992)， 57，1707中所述那样得到)代替3-吡啶基甲醇，以46％产率得到的；1H NMR(d6-DMSO)：1.0(s，9H)，2.25(s，3H)，3.6-3.7(m，2H)，3.75-3.9(m，5H)，4.6(s，2H)，7.3-7.5(m，10H)，7.6-7.7(m，6H)，8.45(dd，1H)，8.85(d，1H)，10.3-10.45(brs，1H)12.9。
实例49
让2-{4-[(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯基}-N(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(248mg)的三氟乙酸(1ml)静置30分钟。添加饱和氯化铵溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。萃取物干燥(MgSO4)、浓缩，残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中。溶液用水(2×10ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱法纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶24体积比)洗脱，给出 2-[4-([(2-羟基-1- 甲基)乙氧基]甲基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2- 基)吡啶-3-磺酰胺(82mg)，1H NMR(d6-DMSO)：1.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.3-3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，7.3-7.55(m，5H)，7.6(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.8(dd，1H)，10.35-10.45(br s，1H)；质谱(-veESP)：445(M+H)+。
起始原料2-{4-[(2-叔丁氧基-1-甲基乙氧基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺是利用类似于实例42中所述程序，用1-叔丁氧基-2-丙醇代替3-吡啶基甲醇作为起始原料，以57％产率得到的；1H NMR(d6-DMSO)：1.2(d+s，12H)，2.3(s，3H)，3.3(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.8(s，3H)，4.6(br s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.6(dd，1H)，8.4-8.5(m，1H)，8.8-8.9(m，1H)。
实例50
利用类似于实例11中所述程序，但从N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-吗啉代苯基]吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以55％产率)得到 N-(3-甲氧基-5-甲 基吡嗪-2-基)-2-[4-吗啉代苯基]吡啶-3-磺酰胺，m.p.197-198℃；元素分析实测值：C，56.6；H，5.3；N，15.5％；C21H23N5O4S理论值：C，57.1；H，5.25；N，15.9％。
起始原料N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-吗啉代苯基]吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序，从4-(4-溴苯基)吗啉(按J.Chem.Soc.(C)，(1971)，132中所述方法得到)出发，从而(以90％产率)得到4-吗啉代苯基硼酸，1H NMR(CDCl3)：3.2-3.3(m，4H)，4.8-4.9(m，4H)，7.0(d，2H)，8.1(d，2H)。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但用4-吗啉代苯基硼酸，从而(以56％产率)得到N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-吗啉代苯基]吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，1.5-1.7(m，1H)，2.5(s，3H)，3.2-3.3(m，4H)，3.8-3.9(m，4H)，4.0(s，3H)，6.95(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.6(d，2H)，7.95(s，1H)，8.8(dd，1H)，8.95(dd，1H)。
实例51
利用类似于实例11中所述程序，但从2-(4-新戊基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，从而(以56％产率)得到 2-(4-新戊基苯基)-N -(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.159-160℃；元素分析实测值：C，62.0；H，6.3；N，13.0％；C22H26N4O3S理论值：C，62.0；H，6.1；N，13.1％。
起始原料2-(4-新戊基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)利用类似于实例11部分(i)中所述程序，从1-溴-4-新戊基苯(按J.C.S Perkin I，(1982)，181中所述方法得到)出发，从而(以92％产率)得到4-新戊基苯基硼酸，1H NMR(CDCl3)：0.9(s，9H)，2.6(s，2H)，7.3(d，2H)，8.15(d，2H)。
(ii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但从4-新戊基苯基硼酸出发，从而(以59％产率)得到2-(4-新戊基苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(CDCl3)：0.7(d，6H)，0.95(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，2.5(s，3H)，3.85(d，2H)，4.0(s，3H)，7.2(d，2H)，7.5(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.95(s，1H)，8.85(dd，1H)，9.0(dd，1H)。
实例52
利用类似于实例8部分(iv)中所述程序，但从N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基}吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以65％产率)得到 2 -[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.180-182℃；元素分析实测值：C，54.9；H，5.0；N，13.2％；C21H23N5O4S理论值：C，54.8；H，4.8；N，13.5％。
起始原料N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基}吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)利用类似于实例8部分(i)中所述程序，从2-(4-溴苯氧基)乙醇出发，从而(以95％产率)得到2-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-2H-四氢吡喃，1H NMR(d3-DMSO)：1.4-1.8(m，6H)，3.4-3.5(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.1(t，2H)，4.65(t，1H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
(ii)利用类似于实例8部分(ii)中所述程序，但用2-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]-2H-四氢吡喃，从而(以51％产率)得到4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基硼酸，1H NMR(d6-DMSO)：1.4-1.8(m，6H)，3.4-3.5(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.2(t，2H)，4.65(t，1H)，6.9(d，2H)，7.75(d，2H)，7.8(s，2H)。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但用4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基硼酸，从而(以42％产率)得到N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基}吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.4-1.8(m，7H)，2.5(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.85(d，2H)，3.9-4.0(m，1H)，4.05(s，3H)，4.2(t，2H)，4.7(t，1H)，7.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.75(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.85(d，1H)，8.9(d，1H)。
(iv)利用类似于实例45中所述程序，但使用N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基}吡啶-3-磺酰胺，从而(以39％产率)得到N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-{4-[2-(2H-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯基}吡啶-3-磺酰胺，1HNMR(d6-DMSO)：1.4-1.8(m，6H)，2.3(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.65-3.85(m，5H)，3.9-4.0(m，1H)，4.15(s，2H)，4.7(s，1H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.6(m，2H)，8.4(d，1H)，8.8(d，1H)，10.3(s，1H)。
实例53
利用类似于实例45中所述程序，但从2-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以49％产率)得到 2- [4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲 基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.156-157℃；元素分析实测值：C，56.7；H，5.6；N，12.7％；C21H24N4O5S理论值：C，56.7；H，5.4；N，12.6％。
起始原料2-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)3.0M甲基镁化碘·乙醚溶液(14.0ml)用10分钟时间，在氩气下，滴加到0℃的4-溴苯氧乙酸乙酯(5.2g)的乙醚(50ml)溶液中。该溶液在0℃搅拌1小时，然后添加饱和氯化铵溶液(50ml)。混合物搅拌10分钟，将有机相分离。水相用乙醚(50ml)进一步萃取，有机萃取物合并。萃取物用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，给出油状1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(4.7g)，1H NMR(d6-DMSO)：1.2(s，6H)，3.7(s，2H)，4.55(s，1H)，6.9(d，2H)，7.4(d，2H)。
(ii)1-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.23g)的四氢呋喃(25ml)溶液在氩气氛围下添加到无油氢化钠(132mg)中。混合物搅拌30分钟，然后冷却到-78℃。用5分钟时间添加1.6M丁基锂己烷溶液(6.9ml)，该溶液在-78℃搅拌30分钟。用1分钟时间添加硼酸三甲酯，混合物在-78℃搅拌1小时。添加饱和氯化铵溶液(25ml)，让混合物回升到室温。加水(25ml)，混合物用乙醚(2×25ml)萃取。萃取液用水(25ml)和饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用闪急色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(7∶3体积比)洗脱，给出4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基硼酸(355mg)，1H NMR(d6-DMSO)：1.2(s，6H)，3.7(s，2H)，4.5(br s，1H)，6.85(d，2H)，7.6-7.8(m，4H)。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述的程序，但使用4(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基硼酸，从而(以36％产率)得到2-[4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.25(s，6H)，1.5-1.7(m，1H)，2.55(s，3H)，3.75(s，2H)，3.8(d，2H)，3.95(s，3H)，4.6(s，1H)，7.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.75(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.8-8.95(m，2H)。
实例54
利用类似于实例45中所述程序，但使用2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，从而(以49％产率)得到 2 -[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基- 5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.182-184℃；1H NMR(d6-DMSO)：1.25(s，6H)，2.25(s，3H)，3.4(d，2H)，3.8(s，3H)，4.85(t，1H)，6.95(d，2H)，7 35(d，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.55(dd，1H)，8.4(dd，1H)，8.75(d，1H)，10.25-10.5(br，1H)。
起始原料2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)利用类似于实例46中所述程序，但从2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酸出发，(以87％产率)得到2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙醇，呈油状，1H NMR(d6-DMSO)：1.2(s，6H)，3.35(d，2H)，4.85(t，1H)，7.0(d，2H)，7.4(d，2H)。
(ii)利用类似于实例53部分(ii)中所述程序，但使用2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙醇，从而(以23％产率)得到4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基硼酸(355mg)，1H NMR(d6-DMSO)：1.15(s，6H)，3.4(d，2H)，4.8(t，1H)，6.95(d，2H)，7.65(d，2H)，7.8(s，2H)。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但用4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基硼酸，从而(以40％产率)得到2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙氧基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，1HNMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.25(s，6H)，1.5-1.7(m，1H)，2.55(s，3H)，3.45(d，2H)，3.8(d，2H)，3.95(s，3H)，4.85(t，1H)，7.05(d，2H)，7.45(d，2H)，7.7-7.8(m，1H)，8.15(s，1H)，8.8-8.95(m，2H)。
实例55
1M乙酸的二甲氧基乙烷溶液(5.6ml)用3小时时间滴加到45℃的2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3磺酰胺(250mg)和偶氮二羧酸钾(1.4g)的无水二甲氧基乙烷(20ml)混合物中。混合物在45℃加热18小时。过滤除去不溶物，滤液浓缩。残留物通过一层硅胶垫用乙酸乙酯/己烷(1∶3体积比)洗脱，所得到的固体溶解在四氢呋喃(16ml)与甲醇(4ml)的混合液中。添加氢氧化锂(118mg)水(4ml)溶液，溶液搅拌18小时。蒸发脱除挥发性物质，残留物溶解在水(15ml)中。溶液用乙酸乙酯(2×15ml)洗涤，用20％柠檬酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，萃取物用水(10ml和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，残留物用乙醚研制，给出 2-[4-( 2-羧基乙基)苯基]-N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(42mg)，m.p.166-168℃；1H NMR(CDCl3)：2.25(s，3H)，2.6(t，2H)，3.0(t，2H)，3.8(s，3H)，7.2-7.3(m，5H)，7.45-7.55(m，1H)，8.65(d，1H)，8.8(d，1H)，10.25-10.5(br，1H)。
起始原料2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
2-(4-碘苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.5g)、丙烯酸甲酯(0.25ml)、乙酸钯(58mg)和三乙胺(1.79ml)在二甲基甲酰胺(45ml)和水(5ml)中的溶液在100℃加热1小时。蒸发脱除挥发性物质，向残留物中加水(50ml)。混合物用1M盐酸酸化到pH3，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取物用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用炭处理，干燥(MgSO4)。蒸发脱除溶液，残留物用乙醚/己烷(1∶1体积比)研制，给出2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(0.99g)，m.p.149-151℃；元素分析实测值：C，57.7；H，5.2；N，10.6％；C26H28N4O7S理论值：C，57.8；H，5.2；N，10.4％。
实例56
氢氧化锂一水合物(87mg)添加到N-异丁氧羰基-2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(250mg)的四氢呋喃(6.2ml)溶液中，随后添加甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)。反应混合物在常温搅拌18小时，然后蒸发至干。残留物溶解在水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，用8％柠檬酸水溶液酸化到pH3～4，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)萃取，将水相分离、用8％柠檬酸水溶液酸化、用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发，给出 2-[4-(2-羧基乙烯基)苯基]-N-(3 -甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(108mg)，呈固体状，m.p.233-235℃；1H NMR(d6-DMSO)：2.2(s，3H)，3.8(s，3H)，6.55(d，1H)，7.35(br s，1H)，7.45(d，2H)，7.55-7.75(m，4H)，8.45(dd，1H)，8.8(dd，1H)，10.1(br s，1H)；质谱(+ve ESP)：427(M+H)+。
起始原料N-异丁氧羰基-2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但从4-甲酰苯基硼酸出发，从而(以51％产率)得到N-异丁氧羰基-2-(4-甲酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.154-156℃；1H NMR(CDCl3)：0.68(d，6H)，1.7(septet，1H)，2.53(s，3H)，3.83(d，2H)，4.0(s，3H)，7.58(dd，1H)，7.79(d，2H)，7.9(s，1H)，7.95(d，2H)，8.87(dd，1H)，8.97(dd，1H)，10.1(s，1H)；质谱(+veESP)：485(M+H)+。
(ii)N-异丁氧羰基-2-(4-甲酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(500mg)添加到溴化(羧甲基)·三苯鏻(429mg)的饱和氢氧化钠水溶液(1.25ml)与二氯甲烷(4ml)混合溶液中，在常温下猛烈搅拌1.5小时。加水(20ml)，混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的有机萃取物用水(5ml)洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用0～30％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗。含有产物的级分合并、蒸发，残留物用二乙醚/异己烷(1∶1体积比)研制、过滤，给出N-异丁氧羰基-2-[4-(2-[甲氧羰基]乙烯基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(366mg)，m.p.155-156℃；1H NMR(CDCl3)：0.65(d，6H)，1.7(septet，1H)，2.5(s，3H)，3.82(s，3H)，3.85(d，2H)，3.98(s，3H)，6.48(d，1H)，7.4-7.8(m，7H)，7.9(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.98(dd，1H)。
实例57
来自实例19的2-[4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg)在乙酸(0.5ml)和乙酸酐(0.5ml)的混合物中，在10分钟内加热到80℃，并使之冷却到常温。16小时后，小心添加过量饱和碳酸氢钠水溶液，将产物萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发。残留物通过硅胶Mega Bond Elut柱(1g)用0～30％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗纯化，给出白色泡沫状 2-[4-(3-乙酰 氧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2- 基)吡啶-3-磺酰胺(70mg)；1H NMR(CDCl3)：0.98(d，3H)，1.58(s，3H)，2.11(s，3H)，2.1-2.3(m，1H)，2.51(q，1H)，2.85(q，1H)，3.80(s，3H)，3.97(m，2H)，6.69(s，1H)，7.2(d，2H)，7.29(d，2H)，8.67(d，1H)，8.80(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：471.1(M+H)+。
实例58
利用类似于实例9中所述程序，但从2-(4-(2-羧基丙基)苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以31％产率)得到 2-[4-(2 -羧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 -3-磺酰胺，呈白色粉末状；1H NMR(CDCl3)：1.23(d，3H)，2.28(s，3H)，2.80(m，1H)，3.13(m，1H)，3.83(s，3H)，7.71-7.33(m，5H)，7.51(q，1H)，8.68(dd，1H)，8.80(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：443.1(M+H)+。
起始原料2-(4-(2-羧基丙基)苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)甲基丙二酸二乙酯(87g)在绝对乙醇(100ml)中的溶液，在氩气下添加到预先生成的钠(11.5g)在乙醇(400ml)中的溶液中。在猛烈搅拌下迅速添加对溴苄基溴(125g)在绝对乙醇中的热溶液，继续搅拌3天，如此生成的固体过滤除去。滤液蒸发，残留物溶解在乙酸乙酯(Il)中，用食盐水(250ml)洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。残留油状物真空蒸馏，给出(4-溴苯基)甲基丙二酸二乙酯(150.7g)，b.p.130-133/0.03mmHg；1H NMR(d6-DMSO)：1.33(t，6H)，1.4(s，3H)，3.27(s，2H)，4.30(q，4H)，7.23(d，2H)，7.6(d，2H)。
(ii)氢氧化钠(175g)水(800ml)溶液添加到(4-溴苯基)甲基丙二酸二乙酯(150g)的乙醇(850ml)溶液中，混合物加热回流9小时。蒸发脱除挥发性物质，残留物溶解在氢氧化钠(130g)水(250ml)溶液中。溶液加热回流2.5小时、通过硅藻土床过滤、滤液用6M硫酸酸化。混合物用乙醚(4×500ml)萃取，萃取液干燥(MgSO4)。溶液浓缩，残留物在200℃加热直至二氧化碳释放停止。残留物溶解在1M氢氧化钠溶液(500ml)中，该溶液用6M硫酸酸化。混合物用乙醚(4×500ml)萃取，萃取液干燥(MgSO4)。蒸发脱除溶剂物质，给出3-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(91g)，m.p.72-73℃；1H NMR(d6-DMSO)：1.0(d，3H)，2.05-2.15(m，2H)，2.85-2.9(m，1H)，7.1(d，2H)，7.4(d，2H)。
(iii)3-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(40g)粉碎成微细粉末，用30分钟时间分批添加到硫酰氯(75ml)中。混合物搅拌48小时，然后添加甲苯(300ml)。蒸发脱除挥发性物质，残留物再溶解于甲苯(300ml)中。溶液用炭处理、浓缩。残留油状物(36.6g)溶解于二氯甲烷(150ml)中，溶液用1小时时间滴加到-20℃的2-氨基-2-甲基丙醇(25g)在二氯甲烷(300ml)与甲苯(300ml)中的溶液中。混合物搅拌17小时，加水(300ml)。有机层分离、干燥(MgSO4)、浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，给出N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(34.4g)，m.p.120-121℃；元素分析实测值：C，53.9：H，6.5；N，4.5％；C14H20BrNO2理论值：C，53.5；H，6.4；N，4.5％。
(iv)甲磺酰氯(11.4g)的二氯甲烷(50ml)溶液用1小时时间滴加到N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(31.4g)与三乙胺(20.2g)在二氯甲烷(400ml)中的搅拌混合物中。混合物搅拌2.5小时，然后加水(300ml)。有机相分离，用水(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤、干燥(MgSO4)。蒸发脱除挥发性物质，给出2-[1-(4-溴苯基)丙2-基]-4，4-二甲基噁唑啉(26.4g)，呈糖浆状；1H NMR(CDCl3)：1.15(d，3H)，1.2(s，3H)，1.25(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.95-3.0(m，1H)，3.85(s，2H)，7.05(d，2H)，7.4(d，2H)。
(v)利用类似于实例8部分(ii)中所述程序，从2-[1-(4-溴苯基)丙-2-基]-4，4-二甲基噁唑啉出发，以51％产率得到4-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)丙基]苯基硼酸，m.p.155-156℃；1H NMR(d6-DMSO)：1.05(s，6H)，1.15(d，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，3.85(s，2H)，7.15(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(s，2H)。
(vi)4-[2-(4，4-二甲基噁唑啉-2-基)丙基]苯基硼酸(2.68g)添加到3M盐酸(200ml)中，在搅拌下在45分钟内加热到90℃。冷却到常温后，溶液用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用异己烷研制，给出4-(2-羧基丙基)苯基硼酸(1.59g)：1H NMR(d6-DMSO)：1.02(d，3H)，2.55-2.68(m，2H)，2.83-2.97(m，1H)，7.15(d，2H)，7.68(d，2H)，7.85(s，2H)，11.98(br s，1H)。
(vii)四(三苯膦)合钯(O)(500mg)添加到碳酸钠(3.74g)、4-(2-羧基丙基)苯基硼酸(3.67g)和2-氯-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(6.1g)在水(30ml)、乙醇(75ml)与甲苯(75ml)的混合液中的脱氧溶液中。混合物在氩气下在80℃搅拌、加热17小时，然后使之冷却到常温。加冰水(5g)，反应液用乙酸乙酯(75ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液(2×15ml)萃取，合并的水萃取液用2M盐酸酸化到pH2，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发到能给出结晶性物质的低体积，将其过滤、用二乙醚洗涤，给出2-(4-(2-羧基丙基)苯基)-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(3.11g)；1H NMR(d6-DMSO)：0.61(d，6H)，1.09(d，3H)，1.50-1.73(m，1H)，2.55(partly obscured by DMSO，3H)，2.6-2.77(m，2H)，2.72-3.09(m，1H)，2.83(d，2H)，3.96(s，3H)，7.25(d，2H)，7.43(d，2H)，7.78(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.83-8.96(m，2H)，12.14(br s，1H)；质谱(-ve ESP)：541.1(M-H)-。
实例59
来自实例19的2-[4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg)的二氯甲烷(1ml)溶液用三氟乙酸(133mg)处理，然后在氩气下用正丁基异氰酸酯(254mg)处理。反应液静置16小时。添加过量饱和碳酸氢钠，混合物用二氯甲烷(2×10ml)萃取。合并的有机萃取物用食盐水(10ml)洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物通过硅胶Mega BondElut柱(1g)色谱法纯化，用0～100％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗。富含产物的级分进一步用Dynamax 60A C18柱制备型逆相HPLC纯化，用10～80％乙腈/水梯度淋洗。从而得到无色油状2-[4-(2-甲基-3--[N-丁基氨基甲酰氧基]丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基 吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(17.1mg)；1H NMR(CDCl3)：0.94(m，6H)，1.25-1.60(m，4H)，2.15(broad m，1H)，2.50(q，1H)，2.81(q，1H)，3.19(t，2H)，3.83(s，3H)，4.0(d，2H)，7.13-7.32(m，5H)，7.62(q，1H)，8.78(dd，1H)，8.85(d，1H)；质谱(+ve ESP)：528.2(M+H)+。
实例60
2-[4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg)(按实例19中所述方法制备)溶于吡啶(3ml)中，添加新戊酰氯(309mg；0.32ml)。在常温2小时后，添加过量8％柠檬酸水溶液，反应混合物用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。合并的有机萃取物用食盐水(15ml)洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用Dynamax 60A C18柱制备型逆相HPLC纯化，用20～80％乙腈/水梯度淋洗，给出 2-[4-(2-甲基-3- 新戊酰氧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基) 吡啶-3-磺酰胺(64mg)；1H NMR(CDCl3)：0.95(d，3H)，1.23(s，12H)，2.05-2.25(br m，1H)，2.6-2.9(br m，1H)，2.3(s，3H)，2.75-2.9(br m，1H)，3.80(s，3H)，3.90-4.08(m，2H)，6.55-6.8(br，1H)，7.1-7.4(m，5H)，7.5(q，1H)，8.68(dd，1H)，8.80(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：513.3(M+H)-，535.3(M+Na)+。
实例61
利用类似于实例9中所述程序，但从N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以13％产率)得到 2-(4-丙酰苯基)-N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.125.5-127.3℃；1H NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.27(s，3H)，3.04(q，2H)，3.77(s，3H)，6.7(s，1H)，7.35-7.6(m，4H)，8.0(d，2H)，8.7(d，1H)，8.8(d，1H)；质谱(CI+)413(M.)+。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但从4-丙酰苯基硼酸(用英国专利申请公报GB 2276161中所述方法制备)出发，从而(以51％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-丙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：0.65(d，6H)，1.25(t，3H)，1.6-1.85(m，1H)，2.5(s，3H)，3.02(q，2H)，3.82(d，2H)，4.0(s，3H)，7.55(dd，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.02(d，2H)，8.86(dd，1H)，8.95(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：513(M+H)+。
实例62
利用类似于实例9中所述的程序，但从N-(异丁氧羰基)-2-(4-丁酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以39％产率)得到 2-(4-丁酰苯基)- N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.130-131℃；1H NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)，1.8(m，2H)，2.25(s，3H)，2.95(t，2H)，3.8(s，3H)，6.68(br s，1H)，7.3-7.6(m，4H)，7.85-8.05(m，2H)，8.7(d，1H)，8.8(dd，1H)；质谱(+ve ESP)：427(M+H)+。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-(4-丁酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)1-溴-4-丁酰苯(4.8g)、1，2-乙二醇(4.48ml)和对甲苯磺酸在苯(50ml)中加热回流6天。使反应混合物冷却、倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，用甲苯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用食盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发。残留油状物真空蒸馏，给出2-(4-溴苯基)-2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷(dioxalane)(4.25g)，b.p.102℃/0.2mmHg；1H NMR(无酸CDCl3)：0.85(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，3.65-3.8(m，2H)，3.85-4.05(m，2H)，7.27-7.35(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)。
(ii)2-(4-溴苯基)-2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷(4.2g)溶解在无水四氢呋喃(50ml)中，在氩气氛围下冷却到-78℃。在搅拌下添加1.25M正丁基锂己烷溶液(12.65ml)，并使温度保持在-70℃以下。再过30分钟之后，缓缓添加硼酸三甲酯(1.96ml)，此溶液再于-78℃搅拌4小时。使之回升到-5℃之后，添加2M盐酸(50ml)，混合物搅拌18小时。有机相分离，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、食盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发。所生成的固体用二乙醚/己烷重结晶，给出4-丁酰苯基硼酸(2.03g)，m.p.173-177℃；1H NMR(CDCl3)：1.05(q，3H)，1.8(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，7.8-8.1(m，3H)，8.3(d，1H)；质谱(-ve ESP)191(M-H)-。
(iii)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但从4-丁酰苯基硼酸出发，从而(以71％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-(4-丁酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺，m.p.141-143℃；1H NMR(CDCl3)：0.65(d，6H)，1.0(t，3H)，1.6-1.9(m，3H)，2.5(s，3H)，2.95(t，2H)，3.8(d，2H)，4.0(s，3H)，7.55(m，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.0(d，2H)，8.87(dd，1H)，8.98(dd，1H)；质谱(+ve ESP)527(M+H)+。
实例63
利用类似于实例9中所述程序，但从N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2-甲基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺出发，从而(以71.5％产率)得到 2-[4-(2-甲 基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3 -磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：1.25(d，6H)，2.3(s，3H)，3.45-3.7(m，1H)，3.8(s，3H)，6.7(br s，1H)，7.3-7.6(m，4H)，7.87-8.07(m，2H)，8.68(d，1H)，8.82(dd，1H)；质谱(+ve ESP)427(M+H)+。
起始原料N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2-甲基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)4-溴苄腈(10g)溶解在无水二乙醚(125ml)中，在搅拌下滴加2M异丙基镁氯二乙醚溶液(30.24ml)。然后，所生成的溶液加热回流18小时。反应混合物冷却到常温，在搅拌下缓缓添加饱和氯化铵水溶液。再继续搅拌2小时。将有机相分离，水层用二乙醚(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(50ml)、然后用食盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发，给出1-溴-4-(2-甲基丙酰)苯(11.6g)；1H NMR(CDCl3)：1.15(d，6H)，3.1(septet，1H)，7.5-7.6(m，4H)；质谱(CI+)226(M.)+。
(ii)利用类似于实例62部分(i)中所述程序，但从1-溴-4-(2-甲基丙酰)苯和1，3-丙二醇出发，从而(以42％产率)得到2-(4-溴苯基)-2-异丙基-1，3-二噁烷(4.25g)，b.p.116℃/0.4mmHg；1H NMR(无酸CDCl3)：0.8(d，3H)，1.15-1.25(m，1H)，1.85(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，3.68(d of t，2H)，3.75-3.85(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)；质谱(CI+)285(M+H)+。
(iii)利用类似于实例62部分(ii)中所述程序，但从2-(4-溴苯基)-2-异丙基-1，3-二噁烷出发，从而(以82％产率)得到4-(2-甲基丙酰)苯基硼酸；1H NMR(CDCl3)：1.15-1.25(m，6H)，3.4-3.85(m，2H)，7.75-8.1(m，3H)，8.25-8.4(d，1H)；质谱(-veESP)191(M-H)-，dimer-H2O 365(M-H)-。
(iv)利用类似于实例11部分(ii)中所述程序，但从4-(2-甲基丙酰)苯基硼酸出发，从而(以48％产率)得到N-(异丁氧羰基)-2-[4-(2-甲基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；1H NMR(CDCl3)：0.68(d，6H)，1.25(d，6H)，1.7(septet，1H)，2.5(s，3H)，3.58(septet，1H)，3.82(d，2H)，4.0(s，3H)，7.55(q，1H)，7.7(d，2H)，7.9(s，1H)，8.02(d，2H)，8.9(dd，1H)，8.98(dd，1H)；质谱(+ve ESP)527(M+H)+。
实例64
2-[4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(334mg)溶解在甲醇(10ml)中，添加甲醇钠(324mg)。此溶液加热回流4小时，冷却，蒸发至干。残留物在水(20ml)与乙酸乙酯(15ml)之间分配，将有机层分离、用水(20ml)洗涤。合并的水相用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用异己烷研制，给出 2-[4-(2-羧基 -2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基) 吡啶-3-磺酰胺(117mg)；1H NMR(d6-DMSO)：1.1(s，6H)，2.24(s，3H)，2.85(br，2H)，3.80(s，3H)，7.13(br，2H)，7.35(br d，2H)，7.50(br s，1H)，7.57(q，1H)，8.78(dd，1H)，10.41(br s，1H)；质谱(+ve ESP)457.2(M+H)+。
起始原料2-[4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪- 2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)1.25M正丁基锂己烷溶液(32ml)在氩气氛围下冷却到0℃，缓缓添加二异丙胺(4.05g；5.24ml)。所生成的混合物冷却到-70℃，搅拌，滴加异丁酸甲酯(4.08g；4.58ml)，同时使温度保持在＜-60℃。在-70℃再过30分钟，添加4-溴苄基溴(10.0g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，进一步使温度在-70℃保持1.5小时。让反应混合物回升到常温，然后加热回流18小时。当冷却时，混合物用8％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。过滤除去界面上的不溶物，合并的有机相用食盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用硅胶真空闪急色谱法纯化，用0～10％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗，给出1-溴-4-(2-甲氧羰基-2-甲基丙基)苯(7.79g)；1H NMR(d6-DMSO)：1.13(s，6H)；2.79(s，2H)，3.60(s，3H)，7.04(m，2H)，7.46(d of t，2H)；质谱(CI+)：272(M+H)+。
(ii)1-溴-4-(2-甲氧羰基-2-甲基丙基)苯(7.79g)溶解在甲醇(60ml)中，添加2M氢氧化钠水溶液(30ml)。溶液加热回流2小时，然后冷却。蒸发使体积缩减到～25ml，残留物用乙酸乙酯(15ml)萃取，然后用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×25ml)再萃取。酸化水相的合并有机萃取液干燥(MgSO4)、蒸发，给出1-溴-4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯(6.1g)；1H NMR(d6-DMSO)：1.08(s，6H)，2.78(s，2H)，7.11(m，2H)，7.46(m，2H)；质谱(CI+)：256(M+H)+。
(iii)1-溴-4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯(1.93g)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，冷却到70℃在氩气氛围下边搅拌边滴加1.25M正丁基锂己烷溶液(18ml)，使得温度不超过-65℃。再过20分钟后，在-65℃缓缓添加硼酸三甲酯，让反应混合物回升到-15℃。添加饱和氯化铵水溶液(50ml)使反应终止，混合物通过添加2M盐酸酸化。将有机相分离，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用食盐水(15ml)洗涤、蒸发，残留物用己烷研制，给出4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯硼酸(1.2g)；1H NMR(DMSO-d6)：1.06(s，6H)，2.78(s，2H)，7.11(d，2H)，7.67(d，2H)，7.9(br s，2H)，12.2(br s，1H)；质谱(-ve ESP)221(M-H)-。
(iv)4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯硼酸(608mg)、2-氯-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.03g)和碳酸钠(583mg)添加到甲苯(25ml)、乙醇(25ml)和水(10ml)的混合液中。混合物交替通入氩气和抽真空(3个循环)使之脱氧，添加四(三苯膦)钯(O)(100mg)。反应混合物在18小时内加热到85℃，冷却到常温，在水(15ml)与乙酸乙酯(25ml)之间分配。有机相用饱和碳酸钠水溶液(15ml)萃取，合并的水相用乙酸乙酯(15ml)洗涤。水相用2M盐酸酸化到pH1，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发，给出2-[4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(异丁氧羰基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(495mg)；1H NMR(d6-DMSO)：0.6(d，6H)，1.10(s，6H)，1.51-1.69(m，1H)，2.52(s-由于DMSO而部分含糊不清)，2.87(s，2H)，3.82(d，2H)，3.95(s，3H)，7.20(d，2H)，7.43(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.84-8.97(m，2H)；质谱(+ve ESP)557.2(M+H)+。
实例65
按照实例63中所述得到的2-[4-(2-甲基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(55mg)溶解在乙醇(2ml)中，添加氢氧化钠(20mg)。所形成的混合物在常温搅拌45分钟，然后加水(5ml)。混合物通过添加2M盐酸酸化到pH2，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相干燥(MgSO4)、蒸发，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，给出 2-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基] -N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(33mg)；1H NMR(CDCl3+CD3CO2D)：0.83(d，3H)，0.95(d，3H)，1.95(m，1H)，2.25(s，3H)，3.8(s，3H)，4.4(d，1H)，7.3(s，5H)，7.45(dd，1H)，8.65(dd，1H)，8.75(dd，1H)；质谱(+ve ESP)429(M+H)+。
实例66
2-(4-环丙基甲基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.02g)溶解在四氢呋喃(30ml)和乙醇(8ml)的混合液中。然后加水(8ml)和氢氧化锂一水合物(420mg)。混合物在常温搅拌18小时，通过添加2M盐酸酸化，用乙醚(4×30ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用Mega Bond Elut柱闪急色谱法纯化，用0～100％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗，含有产物的级分合并、蒸发。残留物用1∶10乙酸乙酯/己烷结晶，给出 2-[4-(2-环丙基甲基苯基)-N-(3- 甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(378mg)；1H NMR(d6-DMSO)：0.23(q，2H)，0.52(m，2H)，1.0(br m，1H)，2.24(s，3H)，2.51(由于DMSO而部分含糊不清)，3.32(s，3H)，7.23(br d，2H)，7.38(d，2H)；7.57(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.78(dd，1H)，10.1-10.7(br s，1H)；质谱(+ve ESP)411.1(M+H)+。
起始原料2-(4-环丙基甲基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺制备如下：
(i)4-溴苯基·环丙基酮(5.63g)、一水合肼(2.5ml)和氢氧化钾(3.33g)添加到乙二醇(25ml)中，混合物加热回流1小时。反应混合物冷却，在水(20ml)与乙酸乙酯(30ml)之间分配，将有机层分离。水层用乙酸乙酯(30ml)萃取，合并的有机相用2M盐酸(15ml)和水(15ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用己烷洗脱，给出1-溴-4-(环丙基甲基)苯(2.6g)；1H NMR(CDCl3)：0.2(m，2H)，0.55(m，2H)，2.50(d，2H)，7.14(d，2H)，7.41(d，2H)；质谱(EI+)210(M.)+。
(ii)1-溴-4-(环丙基甲基)苯(2.11g)溶解在无水四氢呋喃(20ml)中，在氩气氛围下冷却到-70℃。以在搅拌下其温度不超过-65℃的速度添加1.25M正丁基锂己烷溶液(8.8ml)，使其再保持30分钟。缓缓添加硼酸三甲酯，使温度保持在-60℃以下，反应混合物在-70℃再搅拌1.5小时。回升到-5℃后，添加饱和氯化铵水溶液(50ml)使反应终止，将有机相分离。水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)、蒸发，给出4-(环丙基甲基)苯基硼酸(1.52g)；1H NMR(d6-DMSO)：0.2(d，2H)，0.5(d，2H)，0.9-1.07(m，1H)，2.5(由于DMSO而部分含糊不清)，7.2(d，2H)，7.7(d，2H)；质谱(-ve ESP)175(M-H)-。
(iii)4-(环丙基甲基)苯基硼酸(1.5g)、2-氯-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(2.99g)和碳酸钠(912mg)添加到甲苯(66ml)、乙醇(33ml)和水(24ml)的混合液中。混合物通过交替通入氩气和抽真空(3个循环)进行脱氧，添加四(三苯膦)钯(O)(347mg)。反应混合物在高效率搅拌下在18小时加热到80℃，冷却后添加乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)。将有机相分离，水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机相用食盐水(15ml)洗涤、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(0～100％)梯度淋洗，给出2-(4-环丙基甲基苯基)-N-异丁氧羰基-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1.85g)；1H NMR(d6-DMSO)：0.25(q，2H)，0.54(m，2H)，1.03(M，1H)，1.64(m，1H)，2.55(s，3H)，2.60(d，2H)，3.83(d，2H)，3 98(s，3H)，7.33(d，2H)，7.46(d，2H)，7.77(dd，1H)，8.1 5(s，1H)，8.10-8.95(m，2H)；质谱(+veESP)511(M+H)+。
实例67
按实例58中所述方法得到的外消旋2-[4-(2-羧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(50mg)，在Chiralpak A.D.手性柱上以小份额HPLC分离成其各主要光学纯异构体，用己烷∶乙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.1)混合液洗脱。含有保留时间较短的异构体的级分合并、蒸发溶剂，给出 2-[4- (2-羧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基) 吡啶-3-磺酰胺异构体A(2.5mg)；在Chiralpak A.D.手性柱上用分析型手性HPLC测定的光学纯度为99％，保留时间10.832分钟，用己烷∶乙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.1)以1ml/分钟的流量率洗脱，检测波长240nm。含有较长保留时间的异构体的级分也予以合并、蒸发溶剂，给出 2-[4-(2-羧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5- 甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺异构体B(1.1mg)；在ChiralpakA.D.手性柱上用分析型手性HPLC测定的光学纯为91％，保留时间12.336分钟，用己烷∶乙醇∶三氟乙酸(85∶15∶0.1)以1ml/分钟的流量率洗脱，检测波长240nm。
实例68
按照实例64中所述方法得到的2-[4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(229mg)，在氩气氛围下溶解于无水二甲基甲酰胺(6ml)中，添加碳酸氢钠(42mg)和甲基碘(30μl)。反应混合物搅拌18小时，加水(20ml)。滗出溶剂，残留固体溶于乙酸乙酯(30ml)中、干燥(MgSO4)、蒸发。残留物用乙醚(15ml)研制、过滤，给出 2-[4 -(2-甲氧羰基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲 基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(36mg)；1H NMR(CDCl3)：1.20(s，6H)，2.40(s，3H)，2.75(s，3H)，2.92(s，2H)，3.80(s，3H)，7.23(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.54(d，2H)，7.19(s，1H)，848(dd，1H)，8.81(dd，1H)；质谱(+ve ESP)471.2(M+H)+。
实例69
如实例64中所述那样得到的2-[4-(2-羧酸-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(229mg)溶解在丙-1-醇(5ml)中，添加浓硫酸(5滴)。反应混合物加热回流4小时，冷却，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化到pH8，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相蒸发，残留物用MegaBond Elut柱(1g)色谱法纯化，用0～100％乙酸乙酯/己烷梯度淋洗，给出 2-[4-(2-丙氧羰基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3 -甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺(24mg)；1HNMR(CDCl3)：0.94(t，3H)，1.20(s，6H)，1.66(q，2H)，2.28(s，3H)，2.92(s，2H)，3.84(s，3H)，4.05(t，2H)，7.14(br d，2H)，7.27(由于CHCl3而部分含糊不清)，7.48(dd，1H)，8.66(dd，1H)，8.79(dd，1H)；质谱(+ve ESP)499.1(M+H)+。
实例70
矿物油中氢化钠的60％分散液(50mg)悬浮在无水二甲基甲酰胺(10ml)中，一次性添加(按实例5(a-d)中所述方法制备的)2-氨基-5-氯-3-甲氧基吡嗪(100mg)。混合物在常温搅拌45分钟，冷却到0℃，在0℃缓缓添加2-(4-乙酰苯基)吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯(250mg)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。让反应混合物回升到常温，搅拌18小时。添加水(30ml)和乙酸乙酯(150ml)，随后用2M盐酸调至pH4。将有机相分离，水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、蒸发，残留物用Mega Bond Elut柱色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/异己烷洗脱。从而得到 2-(4-乙酰苯基)-N-(5-氯-3-甲氧基吡嗪 -2-基)吡啶-3-磺酰胺(35mg)，m.p.225-226℃；1H NMR(CDCl3)：2.15(s，3H)，3.85(s，3H)，6.75(s，1H)，7.45-7.6(m，4H)，7.95-8.05(m，2H)，8.7(dd，1H)，8.85(dd，1H)。
起始原料2-(4-乙酰苯基)吡啶-3-磺酸4-硝基苯酯是利用类似于实例5(ii)中所述的程序但从4-乙酰苯基硼酸(其本身是用英国专利申请GB 2276161中所述方法制备的)出发以54％产率得到的；1H NMR(CDCl3)：2.7(s，3H)，7.0-7.1(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)，8.0-8.1(m，2H)，8.1-8.2(m，2H)，8.45(dd，1H)，9.0(dd，1H)；质谱(+ve ESP)399(M+H)+。
实例71(注：所有份额均以重量计)
本发明的化合物可以是为了治疗性或预防性用途而以常用医药组合物形式对人类等温血动物给药，其典型实例包括下列：
a)胶囊剂(经口给药用)有效成分*                                    20乳糖粉                                        578.5硬脂酸镁                                      1.5
b)片剂(经口给药用)有效成分*                                 50微晶纤维素                                 400淀粉(预凝胶化)                             47.5硬脂酸镁                                   2.5
c)可注射溶液(经静脉内给药用)有效成分*                                 0.05～1.0丙二醇                                     5.0聚乙二醇(300)                              3.0～5.0纯化水                                     补足到100％
d)可注射悬浮液(经肌内注射用)有效成分*                                 0.05～1.0甲基纤维素                                 0.5吐温80                                     0.05苄醇                                       0.9氯化苯甲烃铵                               0.1纯化水                                     补足到100％
注：有效成分*典型地可以是本文中以上所述的一个实例，或其药物上可接受的盐。片剂和胶囊剂配方可以以常用方式包衣，以期改变或支持有效成分的溶解。因此，例如，它们可以包覆一层常用肠溶性可消化包衣。
                              化学式
Figure C9619614900941
                            化学式
                              (续)

Claims (15)

1.式(I)的杂环化合物
Figure C9619614900021
式中A1是氮，A2、A3和A4是CH；Ar是一个苯基，该苯基是无取代的或带有1个独立地选自下列的取代基：(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷基，(1-6C)烷羰氧基(1-6C)烷基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰氧基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯基，羧基(2-6C)链烯基，(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，(2-6C)链烯氧基(1-6C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，羧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基(1-6C)烷基，苯基(1-6C)烷氧基，吡啶基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，卤素，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)链烷酰，(1-6C)烷硫基，(1-6C)链烷酰氨基，含有2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的五元杂环基，含有1或2个选自氮杂原子的六元杂环基，和-NRaRb基团，其中Ra和Rb独立地选自氢或(1-6C)烷基，或基团-NRaRb合在一起构成一个吗啉代环；
B1不存在；
m是0；
W和Y是氮；
X是CH；Z是CRy，其中Ry是(1-4C)烷氧基；和
R1是卤素或(1-4C)烷基；
且其中Ar上一个取代基的所述苯基或苯或杂环基片段中任何一个都可以是无取代的或带有一个选自(1-4C)烷基和羧基的取代基；或其一种N-氧化物；或其一种药物上可接受的盐。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中Ar是一个苯基基团，该苯基是无取代的或带有1个选自下列的取代基：甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，1-羟基乙基，3-羟基-2-甲基丙基，1-羟基-2-甲基丙基，2-羧基乙基，2-羧基丙基，2-羧基-2-甲基丙基，2-甲氧羰基-2-甲基丙基，2-丙氧羰基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2-甲基丙基，2-甲基-3-新戊酰氧基丙基，1-羧基乙氧基，乙烯基，烯丙基，2-甲基-3-(N-丁基氨基甲酰氧基)丙基，2-羧基乙烯基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基-2-甲基丙氧基，2-羟基-1，1-二甲基乙氧基，烯丙氧基甲基，甲氧甲基，(1-甲氧羰基-1-甲基)乙氧基甲基，(1-羧基-1-甲基)乙氧基甲基，(1-甲基-2-羟基乙氧基)甲基，(1，1-二甲基-2-羟基乙氧基)甲基，(2-羟基乙氧基)甲基，环丙基甲基，吡啶基甲氧甲基，氯，甲氧羰基，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，甲硫基，乙酰氨基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，吡啶基和嘧啶基，以及基团-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，或基团-NRaRb合在一起构成一个吗啉代环；
B1不存在；
m是0；
W和Y是氮；
X是CH；Z是CRy，其中Ry是甲氧基；
R1是氯、溴或甲基；
且其中，Ar上一个取代基的所述苯基或苯或杂环基片段中任何一种都可以是无取代的或带有一个选自甲基、乙基和羧基的取代基；或其N-氧化物；或其药物上可接受的盐。
3.按照权利要求1所述的化合物，或以上所定义的一种N-氧化物或其一种药物上可接受的盐，但不包括这样的化合物及其N-氧化物及其药物上可接受的盐及其药物前体，其中Ar带有一个(1-6C)烷基羰氧基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、吡啶基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，含有2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的有取代或无取代五元杂环基团，含有1或2个选自氮杂原子的有取代或无取代六元杂环基团，或吗啉代环；而且不包括这样的化合物及其N-氧化物及其药物上可接受的盐及其药物前体，其中Ar上一个取代基的苯基或苯片段带有一个羧基基团。
4.按照权利要求1所述的化合物，其中基团Ar是苯基，其对位上有一个选自下列的取代基取代：(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷硫基，N，N-二(1-4C)烷基氨基，羧基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷氧基，卤素，(2-4C)链烯基，羟基(1-4C)烷基，(2-4C)链烷酰氨基，(2-4C)链烷酰，N-(1-4C)烷基氨基，(1-4C)烷氧羰基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中基团Ar是苯基，其对位上有一个选自下列的取代基取代：吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，3-甲基异噁唑-5-基，3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，吡啶基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(2-4C)链烯氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，羧基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，苯基(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基，羧基(2-4C)链烯基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰氧基(1-4C)烷基，N-(1-4C)烷基氨基甲酰氧基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷氧基和羟基(1-4C)烷氧基。
6.按照权利要求1所述的化合物，其中基团Ar是苯基，其对位上有一个选自下列的取代基取代：(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷硫基，N，N-二(1-4C)烷基氨基和羧基(1-4C)烷基。
7.按照权利要求1所述的化合物，其中m是零；Ar是一个苯基基团，带有一个选自如下的对位取代基：(1-4C)烷基，羟基(1-4C)烷基，(2-6C)链烯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，羟基(1-4C)烷氧基(1-2C)烷基，羟基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰氧基(1-4C)烷基，羧基(1-4C)烷基，(2-4C)链烷酰，(3-6C)环烷基(1-2C)烷基和(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基；且Ry是甲氧基，而R1是甲基、氯或溴。
8.权利要求1所述的式(I)化合物，该化合物选自下列一组：
2-(4-异丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-异丁基苯基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(1-羧基乙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-乙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-叔丁基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-乙酰苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(1-羟基乙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-烯丙基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；和
2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；或其药物上可接受的盐。
9.权利要求1所述的式(I)化合物，该化合物选自下列一组：
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[3-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[2-吡啶基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，2，4-噁二唑-3-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[嘧啶-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺；
2-{4-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯基}-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(3-乙酰氧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(2-羧基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(2-甲基丙酰)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-[4-(2-羧基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
2-(4-环丙基甲基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；和
2-[4-(2-丙氧羰基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺；或其药物上可接受的盐。
10.按照以上任何一项权利要求所述的盐，该盐选自与能给出生理上可接受阳离子的碱生成的盐，而且对于那些有足够碱性的式(I)化合物来说，与能生成生理上可接受阴离子的酸生成的盐。
11.一种医药组合物，其中包含权利要求1～10中任何一项所述的式(I)化合物，或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释剂或载体。
12.式(I)化合物或其药物上可接受的盐的制造方法，其特征在于：
a)使式(III)化合物，式中P是一个保护基，脱保护；或
b)使式(VII)的一种胺，
Figure C9619614900062
或其碱金属盐，与式(XI)的一种磺酰卤反应，式中Hal.是一个卤素基团，或与式(XIa)的一种磺酸酯反应，式中Re是一个缺电子的苯基基团；
其中式(I)化合物可以通过常用的官能团互相转化而转化成式(I)的另一种化合物；
然后，若有保护基的话，可以脱除；
然后，当需要式(I)化合物的一种药物上可接受的盐时，它是通过与能给出生理上可接受离子的适当酸或碱反应，或通过任何其它常用盐生成程序得到的；
然后，当需要式(I)化合物的一种旋光形式时，以上所述过程(a)和(b)之一可以用一种旋光起始原料进行，或式(I)化合物的外消旋形式通过利用手性载体的色谱法进行拆析或分离成其各种异构体；
且其中A1、A2、A3、A4、B1、m、Ar、W、X、Y、Z和R1有权利要求1～7中任何一项定义的任何含义，除非另有说明。
13.式(III)的化合物
Figure C9619614900073
式中A1、A2、A3、A4、B1、m、Ar、W、X、Y、Z和R1有权利要求1～7中任何一项定义的任何含义；且P是一个保护基团。
14.权利要求1所述式(I)化合物或其药物上可接受的盐用于制造用于拮抗需要此类治疗的人或其它温血动物体内一种或多种内皮素作用的药物的用途。
15.权利要求1所述的式(I)化合物或其药物上可接受的盐在药剂制造上的用途，该药剂可用于治疗高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、脂血障碍、动脉粥样硬化、再狭窄(尤指心瓣)、急性和慢性肾衰竭、局部缺血性中风、蛛网膜下出血、间歇性跛行、危象肢体局部缺血、哮喘、或者一般外科或移植后器官衰竭。
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