CN109694359B - 一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮aoz-d4的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种呋喃唑酮AOZ‑D4的合成方法。该方法包括下述步骤：1)在TFAA存在下，使氘代乙酸与溴素进行反应，得到氘代溴乙酸；2)使氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)在DMF中进行反应，然后再加入苄醇继续进行反应，得到氘代溴乙酸苄酯；3)将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的THF溶液中进行反应，得到氘代溴乙醇；4)将水合肼溶于无水乙醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入氘代溴乙醇进行反应，得到氘代2‑羟乙基肼；5)在碱存在下，使氘代2‑羟乙基肼与碳酸二甲酯反应，合成呋喃唑酮AOZ‑D4。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。
背景技术
呋喃唑酮(furazolidone)是5-硝基糠醛和3-氨基-2-唑烷二酮形成的腙，俗称痢特灵，属于硝基呋喃类药物。它是20世纪40年代后期开始使用的合成光谱抗菌药，具有一定抗菌消炎作用，被广泛应用于防治畜禽、水生动物疾病、水生动物养殖环境杀菌消毒和防治畜禽肠道感染。许多研究已经证明了呋喃唑酮具有很强的副作用(王庆伟,刘雪英,李平,程建峰.呋喃唑酮的不良反应及防治[J].中国医院药学杂志.2000(03):55-6.)，是一种诱变致癌剂，美国、日本及我国都已经禁止使用该药。呋喃唑酮在生物体内代谢速率很快，在很短时间内代谢完全，所以仍然再广泛使用，但是其主要代谢物3-氨基-2-唑酮(AOZ)却是一种致癌作用更强的物质，其在胃酸条件下直接代谢成为具有强烈致突变性和致癌性的β-羟乙基肼，不但能够与组织蛋白结合，很难消除，并且与蛋白结合后能够释放出来一种诱导有机体突变的物质(Hoogenboom LAP,Van Bruchem GD,Sonne K,Enninga IC,Van Rhijn JA,Heskamp HH,et al.Absorption of a mutagenic metabolite released from protein-bound residues of furazolidone[J].Environmental Toxicology andPharmacology.2002,11(3):273-87.)。由于毒副作用明显，对人类健康具有潜在危害，呋喃唑酮代谢物已在药物研发及动物源性食品、饲料生产领域禁止被使用(Stehly GR,PlakasSM,el Said KR.Liquid chromatographic determination of furazolidone in shrimp[J].Journal of Aoac International.1994,77(4):901.)。国际食品法典委员会(CAC)的兽药残留委员会(CCBVDF)、欧盟、美国、日本等一些发达国家规定动物源性食品中不得有硝基呋喃残留，并禁止将呋喃唑酮作为药物添加在饲料中。同许多国家一样，我国农业部制订的NY5070-2002《无公害食品水产品中鱼药残留限量》及GB18406.4-2001《无公害水产品安全要求》规定，水产品中不得检出呋喃唑酮，同时禁止在饲料中添加。
由于硝基呋喃代谢物呋喃唑酮AOZ具有致癌作用，农业部将其列入非法添加的药物。为配合农业部对本违禁药物的监管，相关检测机构和研究院所研究了多种检测呋喃唑酮AOZ的标准方法。其中，最普遍使用的方法是利用液质联用技术采用内标法检测呋喃唑酮AOZ的含量。内标法使用的内标即为本发明的目标化合物AOZ-D4。目前，未见有相关呋喃唑酮AOZ-D4的合成文献和专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法。
所述呋喃唑酮AOZ-D4的结构式如式I所示：
其中，D表示为氘代。
本发明所提供的呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法，包括下述步骤：
(1)合成氘代溴乙酸
在三氟乙酸酐(TFAA)存在下，使氘代乙酸(CH3COOH-D4，式II所示)与溴素(Br2)进行反应，得到氘代溴乙酸(式Ⅲ所示)；
(2)合成氘代溴乙酸苄酯
使氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)催化作用下进行反应，然后再向上述反应体系中加入苄醇继续进行反应，得到式Ⅳ所示的氘代溴乙酸苄酯；
(3)合成氘代溴乙醇
将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的四氢呋喃(THF)溶液中进行反应，得到式Ⅴ所示的氘代溴乙醇；
(4)合成氘代2-羟乙基肼
将水合肼溶于无水甲醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入式Ⅴ所示的氘代溴乙醇进行反应，得到式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼；
(5)合成AOZ-D4
在碱存在下，使式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯在甲醇中进行反应，得到式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4。
上述方法步骤(1)中，所述三氟乙酸酐、氘代乙酸、溴素的体积比为3.5-4.0:1.0:0.85-1.5，具体可为3.7:1.0:0.85。
步骤(1)中，所述反应的条件为：温度0-50℃，时间8-20h(具体可为16h)。
步骤(1)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭，减压蒸发的步骤。
上述方法步骤(2)中，氘代溴乙酸、草酰氯或SOCl2、苄醇的摩尔为1：1-3：1-4。
步骤(2)中，氘代溴乙酸与草酰氯(或SOCl2)进行反应的反应条件为：温度40-80℃，时间1-10h(具体可为3h)。
步骤(2)中，加入苄醇继续进行反应的反应条件为：温度0-30℃，时间14-20h。
步骤(2)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭的步骤。
上述方法步骤(3)中，氘代溴乙酸苄酯和NaBD4的摩尔为1：1-3；所述NaBD4的THF溶液中，NaBD4与THF的配比为1g：30-40ml。
步骤(3)中，所述反应的条件为：温度0-50℃，时间3-10h。
步骤(3)还包括反应结束后，将反应体系减压蒸干，然后用乙醚洗出氘代溴乙醇，再减压蒸干的步骤。
上述方法步骤(4)中，水合肼、NaOH、氘代溴乙醇的摩尔比为2-8:0.2-3:1(具体可为6:1:1)。
步骤(4)中，所述反应的条件为：温度-20-80℃，时间5-10h；具体可为室温，反应8h。
上述方法步骤(5)中，氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯的摩尔比为1：1-4(具体可为1:2)；所述碱为NaOH，所述NaOH与碳酸二甲酯的摩尔比为0.8-1.2:1。
步骤(5)中，所述反应的条件为：温度50-100℃，时间2-6h；具体可为70℃反应3h。
本发明提供的制备呋喃唑酮AOZ-D4的方法具有合成原料便宜，产率高和合成周期短等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、呋喃唑酮AOZ-D4
第一步：合成氘代溴乙酸
将3.7ml TFAA(三氟乙酸酐，46.8mmol)加入到1.0mL CH3COOH-D4，加入0.85mL溴素(17.2mmol)，在室温条件下反应16h，反应完后，加入氘水淬灭，减压蒸干，得到氘代溴乙酸。
第二步：合成氘代乙酸苄酯
将1.0mL氘代溴乙酸(15.6mmol)、15.6mL草酰氯(31.2mmol,2.0M)及0.01ml DMF(微量)混合，在60℃反应3h后，再加4.86ml苄醇(46.8mmol)，在室温条件下反应16h，用D2O淬灭，得到氘代乙酸苄酯。
第三步：合成氘代溴乙醇
将1.2g NaBD4(31.2mmol)用40mL THF溶解，逐滴将氘代乙酸苄酯(15.6mmol)加入到反应液中，在室温反应6h，减压蒸干。用乙醚洗出溴乙醇，减压蒸干，得到氘代溴乙醇。
第四步：合成氘代2-羟乙基肼
称取2.0g水合肼(15.6mmol)溶于无水乙醇，加入0.104g NaOH(2.6mmol)搅拌30min，加入氘代溴乙醇(2.6mmol)，室温反应8h，得到氘代2-羟乙基肼。
第五步：AOZ-D4
将0.1mL碳酸二甲酯(1.2mmol)加入到氘代2-羟乙基肼(0.6mmol)中，0.05g NaOH(1.25mmol)溶于甲醇，加入到反应液中，70℃反应3h，得到AOZ-D4，产率为90％。
经结构鉴定，所得化合物确为目标化合物AOZ-D4。
Claims (4)
1.一种式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4的合成方法，包括下述步骤：
(1)合成氘代溴乙酸
在三氟乙酸酐存在下，使式II所示的氘代乙酸与溴素进行反应，得到式Ⅲ所示的氘代溴乙酸；
(2)合成氘代溴乙酸苄酯
使氘代溴乙酸与草酰氯或SOCl2在DMF中进行反应，然后再向上述反应体系中加入苄醇继续进行反应，得到式Ⅳ所示的氘代溴乙酸苄酯；
(3)合成氘代溴乙醇
将氘代溴乙酸苄酯加入到NaBD4的四氢呋喃溶液中进行反应，得到式Ⅴ所示的氘代溴乙醇；
(4)合成氘代2-羟乙基肼
将水合肼溶于无水甲醇中，然后加入NaOH并搅拌，接着加入式Ⅴ所示的氘代溴乙醇进行反应，得到式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼；
(5)合成AOZ-D4
在碱存在下，使式Ⅵ所示的氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯在甲醇中进行反应，得到式I所示的呋喃唑酮AOZ-D4；
所述步骤(1)中，所述三氟乙酸酐、氘代乙酸、溴素的体积比为3.5-4.0:1.0:0.85-1.5；
所述反应的条件为：温度0-50℃，时间8-20h；
所述步骤(2)中，所述氘代溴乙酸、草酰氯或SOCl2、苄醇的摩尔比为1：1-3：1-4；
所述氘代溴乙酸与草酰氯或SOCl2进行反应的反应条件为：温度40-80℃，时间1-10h；
加入苄醇继续进行反应的反应条件为：温度0-30℃，时间14-20h；
所述步骤(3)中，所述氘代溴乙酸苄酯和NaBD4的摩尔为1：1-3；所述NaBD4的THF溶液中，NaBD4与THF的配比为1g：30-40ml；
所述反应的条件为：温度0-50℃，时间3-10h；
所述步骤(4)中，所述水合肼、NaOH、氘代溴乙醇的摩尔比为2-8:0.2-3:1；
所述反应的条件为：温度-20-80℃，时间5-10h；
所述步骤(5)中，所述氘代2-羟乙基肼与碳酸二甲酯的摩尔比为1：1-4；所述碱为NaOH，所述NaOH与碳酸二甲酯的摩尔比为0.8-1.2:1；
所述反应的条件为：温度50-100℃，时间2-6h。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭，减压蒸发的步骤。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)还包括反应结束后向反应体系中加入氘水淬灭的步骤。
4.根据权利要求1任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)还包括反应结束后，将反应体系减压蒸干，然后用乙醚洗出氘代溴乙醇，再减压蒸干的步骤。
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