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CN109674746A - 一种依达拉奉输液组件 - Google Patents

一种依达拉奉输液组件 Download PDF

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CN109674746A
CN109674746A CN201910072044.8A CN201910072044A CN109674746A CN 109674746 A CN109674746 A CN 109674746A CN 201910072044 A CN201910072044 A CN 201910072044A CN 109674746 A CN109674746 A CN 109674746A
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water
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郭鸿旭
缪也夫
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Taiyangsheng Bozhou Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Sun Rising Medical Research Ltd By Share Ltd
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Abstract

本发明的实施例提供了一种依达拉奉输液组件，涉及药物制剂领域，为方便应用依达拉奉注射液而发明。依达拉奉输液组件，其特征在于，包括依达拉奉注射液以及用于容纳所述依达拉奉注射液的软袋；所述依达拉奉注射液包括：依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂、助溶剂及注射用水；所述依达拉奉注射液体积大约或等于100mL。本发明可用于脑保护剂。

Description

一种依达拉奉输液组件
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种依达拉奉输液组件。
背景技术
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。
目前依达拉奉的常用剂型为30mg的注射液，在临用前加入适量生理盐水稀释后静脉滴注。该种剂型的依达拉奉需要在临用前临时配置溶液，对于药物的注射使用不是很便利。
发明内容
本发明的实施例的主要目的在于，提供一种能够方便使用的依达拉奉注射液。
为了解决上面的技术问题，本发明实施例提供了一种依达拉奉输液组件，包括依达拉奉注射液以及用于容纳所述依达拉奉注射液的软袋；所述依达拉奉注射液包括：依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂、助溶剂及注射用水；所述依达拉奉注射液体积大约或等于100mL。
可选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。
可选的，所述抗氧剂包括焦亚硫酸钠和维生素C。
可选的，所述助溶剂包括L-半胱氨酸盐酸盐。
可选的，所述依达拉奉注射液包括：30重量份的依达拉奉、800-1000重量份的氯化钠、15-25重量份的焦亚硫酸钠、5-15重量份的维生素C和5-15重量份的L-半胱氨酸盐酸盐。
可选的，所述依达拉奉注射液包括：30mg依达拉奉、900mg氯化钠、20mg焦亚硫酸钠、10mg维生素C、10mg L-半胱氨酸盐酸盐、使所述依达拉奉注射液体积为100ml的注射用水。
可选的，所述软袋包括膜，所述膜包括外层、中间层和内层；所述中间层包括聚丙烯、具有不饱和双键的多烯类聚合物和过渡金属盐。
可选的，所述中间层包括占据整个中间层重量85-99％的聚丙烯、1-15％的具有不饱和双键的多烯类聚合物、1-15ppm的过渡金属盐。
可选的，具有不饱和双键的多烯类聚合物为聚异戊二烯；所述过渡金属盐为硬脂酸钴。
本发明实施例还提供了一种上述依达拉奉输液组件的制备方法，包括：
将渗透压调节剂溶于注射用水中形成第一溶液；
将抗氧剂、助溶剂溶于注射用水中形成第二溶液，并将所述第二溶液倒入所述第一溶液中，形成第三溶液；
将依达拉奉加入所述第三溶液中，在50℃以下加热溶解，冷却后调节pH至3.0-4.5；
在所述第三溶液中加入注射用水并补足处方量；
将所述第三溶液进行微孔膜过滤并灌注于所述软袋中，进行灭菌。
本发明实施例提供的依达拉奉注射组件及其制备方法，将依达拉奉注射液直接提供在软袋中，提供体积在100mL以上的大输液注射液，能够在临床应用中直接注射到患者体内，而无需临时配置溶液的过程，使得药物的注射更加便捷，节约医患时间，提高效率。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
临床研究结果表明，依达拉奉有明显的脑保护作用，能明显改善脑缺血所致的神经系统症状。在动物试验中，局部缺血30分钟再循环静脉注射给与依达拉奉，可在给药后60分钟时显著抑制脑皮层水肿的恶化。
依达拉奉多以注射液的形式保存及应用。目前临床应用的剂量多为20ml、30mg。这是因为依达拉奉注射液的分子结果不稳定，遇到氧容易氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成危害。因此现有依达拉奉注射液多需要在注射前配置到大输液体系中。这种方式又导致依达拉奉可能暴露在空气中，导致依达拉奉被氧化的风险。
为了解决上述问题，本发明一实施例提供了一种依达拉奉输液组件，包括依达拉奉注射液以及用于容纳所述依达拉奉注射液的软袋；所述依达拉奉注射液包括：依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂、助溶剂及注射用水；所述依达拉奉注射液体积大约或等于100mL。
本发明实施例提供的依达拉奉注射组件，将依达拉奉注射液直接提供在软袋中，提供体积在100mL以上的大输液注射液，能够在临床应用中直接注射到患者体内，而无需临时配置溶液的过程，使得药物的注射更加便捷，节约医患时间，提高效率。
在本发明的又一实施例中，渗透压调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或者几种，优选的可以为氯化钠。助溶剂选自磷酸氢二钠、磷酸钠、碳酸钾、L-半胱氨酸盐酸盐，优选的可以为L-半胱氨酸盐酸盐，具体的例如为L-半胱氨酸盐酸盐一水化物。
在本发明的另一实施例中，抗氧剂可以选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、谷胱甘肽中的一种或者几种。维生素C参与人体多种氧化-还原反应，并且具有解毒作用。维生素C在人体内参与糖的代谢和氧化过程，并且阻止致癌物质(亚硝胺)的生成。维生素C能去除细胞内有害的自由基。优选的，发现焦亚硫酸钠与维生素C联用时，可以达到更好的抗氧化效果。另外发现，助溶剂L-半胱氨酸盐酸盐与亚硫酸钠和维生素C联用时也能起到协同的抗氧化作用。
在本发明的又一实施例中，所述依达拉奉注射液包括：30重量份的依达拉奉。依达拉奉注射液还包括800-1000重量份的氯化钠，例如800、850、900、950、1000重量份的氯化钠。依达拉奉注射液还可以包括15-25重量份的焦亚硫酸钠，例如15、18、20、23、25重量份的焦亚硫酸钠。依达拉奉注射液还可以包括5-15重量份的维生素C，例如5、8、10、12、15重量份的维生素C。依达拉奉注射液还可以包括5-15重量份的L-半胱氨酸盐酸盐，例如5、8、10、12、15重量份的L-半胱氨酸盐酸盐。
优选的，在本发明的一个实施例中，所述依达拉奉注射液包括：30mg依达拉奉、900mg氯化钠、20mg焦亚硫酸钠、10mg维生素C、10mg L-半胱氨酸盐酸盐、使所述依达拉奉注射液体积为100ml的注射用水。实验表明，上述配方范围以及配方能够达到良好的抗氧化效果。
上述依达拉奉注射液从配方角度最大化了抗氧化效果。为了使得依达拉奉输液组件的抗氧化效果随着时间的推移仍然能够发挥作用，在本发明提供的又一实施例中，采用了具有吸氧功能的软袋工艺。
在本发明的一实施例中，所述软袋包括膜，所述膜包括外层、中间层和内层；外层例如可以是聚酰胺制成，内层例如可以是聚乙烯制成。所述中间层包括聚丙烯、具有不饱和双键的多烯类聚合物和过渡金属盐。
中间层由于其构成成分，具有吸氧功能，能够在依达拉奉注射液的长时间的保存过程中持续吸收氧，达到长效动态的抗药物氧化功能。中间层的吸氧原理主要是通过以过渡金属盐为催化剂的多烯类聚合物的氧化断裂反应生产醇、醛、酮、羧酸的同时，吸收氧。聚丙烯在中间层中起到膜层支撑的作用。
在本发明的又一实施例中，中间层包括占据整个中间层重量85-99％的聚丙烯，例如85％、90％、92％、97％、99％；中间层包括占据整个中间层重量1-15％的具有不饱和双键的多烯类聚合物，例如1％、3％、5％、8％、10％、12％、15％等；中间层还包括占据整个中间层重量1-15ppm的过渡金属盐，例如1ppm、3ppm、5ppm、8ppm、10ppm、12ppm、15ppm等。
在本发明的另一实施例中，优选的，具有不饱和双键的多烯类聚合物为聚异戊二烯；所述过渡金属盐为硬脂酸钴。
本发明实施例还提供了一种上述依达拉奉输液组件的制备方法，包括：
步骤1：将渗透压调节剂溶于注射用水中形成第一溶液。
本步骤中，例如将处方量的氯化钠溶解于40-60℃的充氮脱气的注射用水中。
步骤2：将抗氧剂、助溶剂溶于注射用水中形成第二溶液，并将所述第二溶液倒入所述第一溶液中，形成第三溶液。
本步骤中，例如将处方量的焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐溶解于冲氮脱气的注射用水中，形成第二溶液，并将第二溶液倒入步骤1中的第一溶液中形成第三溶液。
步骤3：将依达拉奉加入所述第三溶液中，在50℃以下加热溶解，冷却后调节pH至3.0-4.5。
将处方量的依达拉奉溶解于第三溶液中。为了促进依达拉奉的溶解，可以在低于50℃的温度下搅拌溶解。在冷却后例如用盐酸调节pH至3.0-4.5。所用盐酸的浓度例如为0.1mol/L。所述调节后的pH值例如为3.0、3.2、3.5、3.8、4.0、4.2、4.5。
步骤4：在所述第三溶液中加入注射用水并补足处方量。
本步骤中，在已经完成pH调节的第三溶液中，补足处方量的充氮脱气的注射用水，例如补足至100L。
步骤5：将所述第三溶液进行微孔膜过滤并灌注于所述软袋中，进行灭菌。
本步骤中，将补足注射用水的第三溶液利用微孔膜进行过滤。例如选用0.22μm孔径的微孔膜进行过滤。进一步可选的，过滤后测量中间体含量以及pH值，均合格后灌注于相应容量的软袋中，例如100mL规格的软袋中。最后对封装好的软袋进行高温灭菌。最后进行灯检、包装即得最终产品。
为了更好的对本发明进行说明，下面列举若干具体实施例进行说明。
按照下表处方设置实施例与对比例。
*注：替换为亚硫酸氢钠
按照上表中各组分含量制备的实施例和对比例如下。
实施例1
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取18g焦亚硫酸钠、12g维生素C、10g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中，软袋外层为聚酰胺制成的膜层，内层为聚乙烯制成的膜层，中层为90wt％的聚丙烯、10wt％的聚异戊二烯及10ppm的硬脂酸钴制成的膜层。
实施例2
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、12g维生素C、8g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中，软袋外层为聚酰胺制成的膜层，内层为聚乙烯制成的膜层，中层为90wt％的聚丙烯、10wt％的聚异戊二烯及10ppm的硬脂酸钴制成的膜层。
实施例3
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取15g焦亚硫酸钠、13g维生素C、12g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中，软袋外层为聚酰胺制成的膜层，内层为聚乙烯制成的膜层，中层为90wt％的聚丙烯、10wt％的聚异戊二烯及10ppm的硬脂酸钴制成的膜层。
实施例4
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、8g维生素C、12g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中，软袋外层为聚酰胺制成的膜层，内层为聚乙烯制成的膜层，中层为90wt％的聚丙烯、10wt％的聚异戊二烯及10ppm的硬脂酸钴制成的膜层。
实施例5
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、10g维生素C、10g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中，软袋外层为聚酰胺制成的膜层，内层为聚乙烯制成的膜层，中层为90wt％的聚丙烯、10wt％的聚异戊二烯及10ppm的硬脂酸钴制成的膜层。
对比例1
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、10g亚硫酸氢钠、10g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中该软袋为普通PVC软袋。
对比例2
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、20g维生素C，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中该软袋为普通PVC软袋。
对比例3
称取900g氯化钠溶于75L、50℃的充氮脱气的注射用水中，形成第一溶液。称取20g焦亚硫酸钠、10g维生素C、10g L-半胱氨酸盐酸盐一水化物，加10L充氮脱气注射用水溶解，形成第二溶液。将第二溶液与第一溶液混合，加入30g依达拉奉。加热至45℃，使依达拉奉溶解，形成第三溶液。将第三溶液冷却后用0.1mol/L盐酸调节pH至4.0。在完成pH调节后的第三溶液中，补足充氮脱气的注射用水至100L。用孔径大小为0.22μm的微孔滤膜过滤，测定中间体含量及pH值，合格后分别灌封于1000个100ml软袋中。在115℃下热压蒸气灭菌30分钟。最后进行灯检、包装，即得最终输液组件。其中该软袋为普通PVC软袋。
性能测试
1、将实施例以及对比例中的输液组件常温放置到第10天进行讲解产物的检测，检测结果如下表。
处方 对比成分 降解产物(％)
实施例1 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.09
实施例2 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.12
实施例3 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.14
实施例4 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.17
实施例5 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.07
对比例1 焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸盐酸盐 0.35
对比例2 焦亚硫酸钠、维生素C 0.19
对比例3 焦亚硫酸钠、维生素C、L-半胱氨酸盐酸盐 0.07
通过上述检测结果，可以看到，采用焦亚硫酸钠、维生素C作为抗氧剂的依达拉奉注射液具有较好的稳定性能。而进一步采用L-半胱氨酸盐酸盐作为助溶剂及抗氧剂的依达拉奉注射液具有更好的稳定性能。
2、加速试验
取上述实施例和对比例中的输液组件，在40℃下放置6个月，并在1、2、3、6月月末进行检测，结果见下表。
通过上述检测结果可以看到，采用了具有吸氧功能的软袋的依达拉奉注射液在长时间保存中具有更好的稳定性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种依达拉奉输液组件，其特征在于，包括依达拉奉注射液以及用于容纳所述依达拉奉注射液的软袋；
所述依达拉奉注射液包括：依达拉奉、渗透压调节剂、抗氧剂、助溶剂及注射用水；
所述依达拉奉注射液体积大约或等于100mL。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述抗氧剂包括焦亚硫酸钠和维生素C。
4.根据权利要求1所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述助溶剂包括L-半胱氨酸盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述依达拉奉注射液包括：
30重量份的依达拉奉、800-1000重量份的氯化钠、15-25重量份的焦亚硫酸钠、5-15重量份的维生素C和5-15重量份的L-半胱氨酸盐酸盐。
6.根据权利要求5所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述依达拉奉注射液包括：
30mg依达拉奉、900mg氯化钠、20mg焦亚硫酸钠、10mg维生素C、10mg L-半胱氨酸盐酸盐、使所述依达拉奉注射液体积为100ml的注射用水。
7.根据权利要求1所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，所述软袋包括膜，所述膜包括外层、中间层和内层；
所述中间层包括聚丙烯、具有不饱和双键的多烯类聚合物和过渡金属盐。
8.根据权利要求7所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，
所述中间层包括占据整个中间层重量85-99％的聚丙烯、1-15％的具有不饱和双键的多烯类聚合物、1-15ppm的过渡金属盐。
9.根据权利要求8所述的依达拉奉输液组件，其特征在于，具有不饱和双键的多烯类聚合物为聚异戊二烯；所述过渡金属盐为硬脂酸钴。
10.权利要求1-9任一项所述的依达拉奉输液组件的制备方法，其特征在于，包括：
将渗透压调节剂溶于注射用水中形成第一溶液；
将抗氧剂、助溶剂溶于注射用水中形成第二溶液，并将所述第二溶液倒入所述第一溶液中，形成第三溶液；
将依达拉奉加入所述第三溶液中，在50℃以下加热溶解，冷却后调节pH至3.0-4.5；
在所述第三溶液中加入注射用水并补足处方量；
将所述第三溶液进行微孔膜过滤并灌注于所述软袋中，进行灭菌。
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