CN109627279A - 一种活性维生素d3中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种活性维生素D3重要中间体胆甾5,7,24‑三烯醇的制备方法。其以25‑羟基‑7‑去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得中间体化合物II；(2)中间体化合物II再经过双烯的D‑A保护反应制得中间化合物III；(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得中间化合物IV；(4)中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即胆甾5,7,24‑三烯醇。本发明的活性维生素D3中间体为具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24‑三烯醇，通过特定的分子改造方法使该产品原料易得、收率高、纯度好、制备方法简便高效，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种活性维生素D3重要中间体胆甾5,7,24-三烯醇的制备方法。
背景技术
维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具有抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇化合物。其中维生素D3及活性维生素D3是维生素D家族成员中最重要的成员。
活性维生素D3是维生素D3在动物体内的活性代谢物，相对于维生素D3具有更强的活性。其除了能够调节体内钙磷代谢以外，还广泛的应用于饲料添加剂中，以促进禽类动物的骨骼发育。此外，它还能调节人体免疫功能，用于治疗骨质疏松、肾功能不全、甲状腺功能亢进和银屑病等皮肤病。另外在癌症的治疗和预防领域维生素D3类药物的研究也十分活跃。胆甾5,7,24-三烯醇是活性维生素D3的一种中间体。在本发明以前，维生素D3其他中间体的制备方法已有公开。例如CN105669813B(2017-11-07)公开了一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法，以胆固醇乙酸酯为原料进行催化烯丙位氧化反应等步骤最终进行合成。例如CN107098799A(2017-08-29)公开了一种活性维生素D3类药物CD环中间体的制备方法，二醇衍生物具体经过了碘取代反应、羟基反应、迈克尔加成反应、亲核加成反应、脱保护反应和氧化反应制得最终的活性维生素D3类药物CD环中间体。但这些方法均不适合活性维生素D3中间体胆甾5,7,24-三烯醇的制备。
而胆甾5,7,24-三烯醇因为难以合成而鲜有报道，或者由于生物合成方法本身的限制，该合成方法存在反应周期长，底物浓度低，转化率低，产物纯化难等问题，较难进行大规模的工业化应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得的、收率高、纯度好、简便高效的活性维生素D3中间体的制备方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种活性维生素D3中间体的制备方法，其以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：
(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得如式(II)所示的中间体化合物II；
(2)双烯的D-A保护反应：中间体化合物II再经过双烯的D-A保护反应制得如式(III)所示的中间化合物III；
(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得如式(IV)所示的中间化合物IV；
(4)脱保护反应：中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即如式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇；
所述25-羟基-7-去氢胆固醇、中间体化合物I、中间体化合物II、中间体化合物III、中间体化合物IV、及胆甾5,7,24-三烯醇的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所示：
目前，现有技术中已经上市及正处于临床阶段的活性维生素D3衍生物主要侧重在胆固醇结构中A环以及侧链的修饰。发明人研究发现，现有技术难以制备高纯度胆甾5,7,24-三烯醇的一个重要原因有可能在于原料选择不合适，发明人从众多现有物质中进行选择，最终选用了25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料。本发明的活性维生素D3为具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24-三烯醇，通过特定的分子改造方法使该产品原料易得、收率高、纯度好、制备方法简便高效，具有重要的应用价值。
作为优选，所述步骤(1)衍生化保护反应包括：
以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，以DMAP作催化剂，在缚酸剂的作用下与保护试剂在温度为-20℃～80℃下反应，制得式(II)所示的中间体化合物II。
本发明的衍生化保护反应以缚酸剂作催化剂，缚酸剂为有机弱碱，能够制备高收率的中间体化合物II，从而便于后续中间化合物III、中间化合物IV的制备，从而获得高收率的胆甾5,7,24-三烯醇。
更优选地，所述步骤1)衍生化保护反应中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二乙胺、异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、DBU或DABCO中的任意一种；所述缚酸剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.5～20：1。
更优选地，上述步骤1)衍生化保护反应中的保护试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯或3，5-二硝基苯甲酰氯中的任意一种；所述保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.0～6.0：1。
更优选地，所述步骤1)衍生化保护反应中所用有机溶剂为丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、正己烷、石油醚、乙醚、丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种或两种及两种以上任意比的混合物；所述步骤1)有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为3～20ml/g。
作为优选，所述步骤(2)双烯的D-A保护反应包括：
在有机溶剂中，步骤1)得到的中间体化合物II与D-A保护试剂三唑啉化合物在温度为0℃～80℃下进行双烯的D-A保护反应，制得式(III)所示的中间体化合物III。
本发明在特定温度下进行D-A保护反应，将中间体化合物II高收率的进一步制成中间体化合物III，从而有利于后续反应的进行。
更优选地，所述步骤(2)双烯的D-A保护反应中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-COOH、-SO3以及4个碳原下的烷基；
所述的D-A保护试剂与中间体化合物II摩尔比为1～2.0：1。
本发明选用特定结构的三唑啉化合物，在特定摩尔比和上述特定温度下，将中间体化合物II高收率的进一步制成中间体化合物III，从而有利于后续反应的进行。
更优选地，所述步骤(2)双烯的D-A保护反应中所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、冰乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙醚、甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种或两种及两种以上任意比的混合物；
所述步骤(2)双烯的D-A保护反应中的有机溶剂的体积用量与中间体化合物II的质量比为5～20ml/g。
不同阶段的反应，选用不同的有机溶剂和相互配比，从而更有利于本阶段的有机反应和后续阶段的有机反应，从而提高最终产物胆甾5,7,24-三烯醇的收率和纯度。
作为优选，所述步骤(3)脱水反应包括：
在有机溶剂中，步骤2)得到的中间体化合物III与脱水试剂在温度为0℃～80℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；
所述步骤(3)脱水反应中所述的脱水试剂为五氧化二磷、对甲苯磺酸、乙酸酐中的任意一种，脱水试剂与中间体III的摩尔比为5～20：1。
在特定温度、配比和脱水试剂的相互作用中进行有效的脱水反应，从而更有利于后续的脱保护反应，从而能够后续制得高纯度的具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24-三烯醇。
更优选地，所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂为苯、甲苯、冰乙酸中的任意一种及两种以上任意比的混合物；所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10～200ml/g。
不同阶段的反应，选用不同的有机溶剂和相互配比，从而更有利于本阶段的有机反应和后续阶段的有机反应，从而提高最终产物胆甾5,7,24-三烯醇的收率和纯度。
作为优选，所述步骤(4)脱保护反应包括：
在有机溶剂中，步骤3)得到的中间体化合物IV与铝氢化试剂在温度为0℃～120℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的中间体化合物V胆甾5,7,24-三烯醇；所述的铝氢化试剂为四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝中任意一种；所述的铝氢化试剂与中间化合物IV的摩尔比为1～20：1。
本发明只需在脱水反应后进行一步脱保护反应即可获得高纯度的具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24-三烯醇，制备方法简便高效，具有重要的应用价值。
更优选地，所述步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂为四氢呋喃；所述步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10～200ml/g。
不同阶段的反应，选用不同的有机溶剂和相互配比，从而更有利于本阶段的有机反应和后续阶段的有机反应，从而提高最终产物胆甾5,7,24-三烯醇的收率和纯度。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明的活性维生素D3为具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24-三烯醇，通过特定的分子改造方法使该产品原料易得、收率高、纯度好、制备方法简便高效，具有重要的应用价值。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的工艺作进一步说明，但本发明的保护范围不受实施例的限制。
实施例1：
一种制备胆甾5,7,24-三烯醇的方法，包括以下步骤：
(1)衍生化保护，制得中间体化合物II
在室温(25℃)下，将10.0g(24.96mmol)25-羟基-7-去氢胆固醇溶于30ml正己烷中，加入、4ml(42.32mmol)乙酸酐和10mmol吡啶，在45℃下搅拌反应5.0h，TLC跟踪反应完全后，加水20ml洗涤分层除去水相，有机相用10ml 10％稀盐酸洗涤分层除去水相，有机相然后用10ml去离子水洗涤分层去除水相，最后有机相浓缩回收正己烷后，加入50ml甲醇，溶解后，降温结晶，过滤得11.05g中间体化合物II，收率100.0％。
(2)双烯保护，制得中间体化合物III
将1.15g(2.60mmol)中间体化合物II溶于30ml二氯甲烷中，分批加入0.49g(2.80mmol)4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮，25℃下搅拌反应0.5h，TLC跟踪反应完全后，回收去除二氯甲烷，然后加入乙醚搅拌后过滤得1.55g(2.52mmol)中间体化合物III，收率96.9％，熔点161.5-162.5℃。
1H NMR(CDCL3)δ7.36(m,5H),6.40(d,1H),6.22(d,1H),5.44(m,1H),5.07(t,1H),3.22(dd,1H),2.01(s,3H),1.68(s,3H),1.59(s,3H),0.99(s,3H),0.95(d,3H),0.80(s,3H)。
(3)脱水反应，制得中间体化合物IV
将1.5g(2.44mmol)中间体化合物III溶于200ml苯中，25℃下分批次加入5g(35.23mmol)五氧化二磷，35℃下搅拌反应1.5h，TLC跟踪脱水反应完全后，将反应液加入到100ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，分层去除水相，有机相采用100ml去离子水洗涤三次，分层去除水相后，有机相用无水硫酸钠干燥后拉干，柱层析分离得1.37g(2.29mmol)中间体化合物IV，收率94.1％。
(4)脱保护反应，制得最终产物V
将1.0g(1.67mmol)中间体化合物IV溶于100ml干燥的四氢呋喃中，搅拌溶解，0℃下加入1.8g(47.43mmol)四氢铝锂，搅拌0.5h后，升温回流反应1.5h，TLC跟踪反应完全后，将反应液滴加进入100ml10％稀盐酸溶液中，加氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得到0.62g活性维生素D3重要中间体即最终产物胆甾5,7,24-三烯醇，收率96.9％，HPLC纯度99.36％(280nm)，熔点104℃-107℃。
1H NMR(CDCl3)δ5.56(m,1H)，5.38(m,1H)，5.08(t,1H)，3.63(m,1H)，1.68(s,3H)，1.60(s,3H)，0.96(d,3H)，0.94(s,3H)，0.62(s,3H)。
实施例2：
同实施例1，不同的是步骤(1)反应为：
以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，在缚酸剂的作用下与保护试剂在温度为-20℃下反应，制得式(II)所示的中间体化合物II；中间体化合物II收率为96.2％。最终产物收率为96.7％，胆甾5,7,24-三烯醇HPLC纯度99.52％(280nm)。
其中，。缚酸剂为三乙胺与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.5：1。
步骤1)中的保护试剂为丙酸酐；保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.0：1。
步骤1)中所用有机溶剂为体积比1：1混合组成的丙酮和丁酮；步骤1)有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为3ml/g。
实施例3：
同实施例1，不同的是步骤(1)反应为：
以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，在缚酸剂的作用下与保护试剂在温度为80℃下反应，制得式(II)所示的中间体化合物II。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为95.2％，HPLC纯度99.61％(280nm)。
其中。缚酸剂为三乙胺、吡啶、二乙胺、异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、DBU或DABCO中的任意一种；缚酸剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为20：1。
步骤1)中的保护试剂为苯甲酸酐；保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为6.0：1。
步骤1)中所用有机溶剂为二甲基甲酰胺，体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为20ml/g。
实施例4：
同实施例1，不同的是步骤(2)反应为：
在有机溶剂中，步骤1)得到的中间体化合物II与D-A保护试剂三唑啉化合物在温度为0℃下进行双烯的D-A保护反应，制得式(III)所示的中间体化合物III。中间体化合物III收率为94.1％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为97.3％，HPLC纯度99.13％(280nm)。
其中，步骤(2)中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为-Cl；
D-A保护试剂与中间体化合物II摩尔比为1：1。
步骤(2)双烯的D-A保护反应中所用有机溶剂为按体积比1：3混合而成的乙酸乙酯和丙酮；
步骤(2)中的有机溶剂的体积用量与中间体化合物II的质量比为5ml/g。
实施例5：
同实施例1，不同的是步骤(2)反应为：
在有机溶剂中，步骤1)得到的中间体化合物II与D-A保护试剂三唑啉化合物在温度为80℃下进行双烯的D-A保护反应，制得式(III)所示的中间体化合物III。中间体化合物III收率为93.6％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为98.37％，HPLC纯度99.37％(280nm)。
其中，步骤(2)中D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为4个碳原下的烷基；
D-A保护试剂与中间体化合物II摩尔比为2.0：1。
步骤(2)双烯的D-A保护反应中所用有机溶剂为1,4-二氧六环，体积用量与中间体化合物II的质量比为20ml/g。
实施例6：
同实施例1，不同的是步骤(3)反应为：
在有机溶剂中，步骤2)得到的中间体化合物III与脱水试剂在温度为0℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；中间体化合物IV收率为94.6％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为98.89％，HPLC纯度98.88％(280nm)。
其中，步骤(3)中所述的脱水试剂为对甲苯磺酸，脱水试剂与中间体III的摩尔比为5：1；
步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂为按体积比2：1混合而成的苯和甲苯的混合物；所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10ml/g。
实施例7：
同实施例1，不同的是步骤(3)反应为：
在有机溶剂中，步骤2)得到的中间体化合物III与脱水试剂在温度为80℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；中间体化合物IV收率为95.1％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为98.53％，HPLC纯度99.37％(280nm)。
其中，步骤(3)中所述的脱水试剂为乙酸酐，脱水试剂与中间体III的摩尔比为20：1；
步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂为1：3混合而成的甲苯和冰乙酸的混合物；所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为200ml/g。
实施例8：
同实施例1，不同的是步骤(4)反应为：
在有机溶剂中，步骤3)得到的中间体化合物IV与铝氢化试剂在温度为0℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇，最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为98.9％；HPLC纯度99.46％(280nm)。
其中，铝氢化试剂为三叔丁氧基氢化铝锂，与中间化合物IV的摩尔比为1：1；步骤(4)中所用有机溶剂为四氢呋喃的体积用量与中间体化合物III的质量为10ml/g。
实施例9：
同实施例1，不同的是步骤(4)反应为：
在有机溶剂中，步骤3)得到的中间体化合物IV与铝氢化试剂在温度为120℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇，最终产物收率为99.1％；HPLC纯度99.29％(280nm)。
其中，铝氢化试剂为二异丁基氢化铝，与中间化合物IV的摩尔比为20：1；步骤(4)中所用有机溶剂为四氢呋喃与中间体化合物III的质量为200ml/g。
对比实施例1：
同实施例1，不同的是步骤(1)在温度为100℃下反应，与步骤(1)相同组分选择的缚酸剂、保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为0.3：0.5：8.0：1。有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为1ml/g。其余步骤同实施例1。得到中间体化合物II收率为80.5％，最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为60.4％，HPLC纯度75.37％(280nm)。
对比实施例2：
同实施例1，不同的是步骤(2)在温度为120℃下进行双烯的D-A保护反应，反应中的有机溶剂的体积用量与中间体化合物II的质量比为30ml/g。中间体化合物III收率为76.5％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为52.1％，HPLC纯度71.36％(280nm)。
对比实施例3：
同实施例1，不同的是步骤(3)在温度为90℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；脱水试剂与中间体III的摩尔比为3：1。脱水反应中所用有机溶剂为四氢呋喃；四氢呋喃的体积用量与中间体化合物III的质量为5ml/g。中间体化合物IV收率为63.1％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为40.5％，HPLC纯度82.44％(280nm)。
对比实施例4：
同实施例1，不同的是步骤(4)在温度为140℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的中间体化合物V胆甾5,7,24-三烯醇；所述的铝氢化试剂为铝氢化钠，与中间化合物IV的摩尔比为10：1。
步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂为甲苯，甲苯的体积用量与中间体化合物III的质量为100ml/g。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇产物收率为51.4％，HPLC纯度80.14％(280nm)。
对比实施例5：
同实施例1，不同的是步骤(4)在温度为140℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的中间体化合物V胆甾5,7,24-三烯醇；铝氢化试剂为铝氢化钠，与中间化合物IV的摩尔比为30：1。
步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃的体积用量与中间体化合物III的质量为5ml/g。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇产物收率为66.9％，HPLC纯度74.29％(280nm)。
对比实施例6：
同实施例1，不同的是步骤(1)在温度为100℃下反应，缚酸剂、保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为0.3：0.5：8.0：1。有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为1ml/g。步骤(3)在温度为90℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；脱水试剂与中间体III的摩尔比为3：1。脱水反应中所用有机溶剂为四氢呋喃；四氢呋喃的体积用量与中间体化合物III的质量为5ml/g。中间体化合物IV收率为24.6％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇HPLC纯度56.24％(280nm)。
对比实施例7：
同实施例1，不同的是步骤(1)在温度为100℃下反应，缚酸剂、保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为0.3：0.5：8.0：1。有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为1ml/g。步骤(2)在温度为120℃下进行双烯的D-A保护反应，反应中的有机溶剂的体积用量与中间体化合物II的质量比为30ml/g。中间体化合物III收率为21.5％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为35.63％，HPLC纯度56.35％(280nm)。
对比实施例8
同实施例1，不同的是步骤(2)在温度为120℃下进行双烯的D-A保护反应，反应中的有机溶剂的体积用量与中间体化合物II的质量比为30ml/g。步骤(3)在温度为90℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；脱水试剂与中间体III的摩尔比为3：1。脱水反应中所用有机溶剂为四氢呋喃；四氢呋喃的体积用量与中间体化合物III的质量为5ml/g。中间体化合物IV收率为26.5％。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇收率为28.53％，HPLC纯度43.68％(280nm)。
对比实施例9
同实施例1，不同的是步骤(1)在温度为100℃下反应，缚酸剂、保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为0.3：0.5：8.0：1。有机溶剂的体积用量与25-羟基-7-去氢胆固醇的质量比为1ml/g。步骤(4)在温度为140℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的中间体化合物V胆甾5,7,24-三烯醇；所述的铝氢化试剂为铝氢化钠，与中间化合物IV的摩尔比为10：1。步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂为甲苯，甲苯的体积用量与中间体化合物III的质量为100ml/g。最终产物胆甾5,7,24-三烯醇产物收率为13.4％,HPLC纯度24.56％(280nm)。
从实施例和对比实施例可以看出：
1.实施例1-9可以看出，本发明活性维生素D3中间体胆甾5,7,24-三烯醇的收率为95.2％-99.1％，收率较高；纯度为98.88-99.36％，纯度高；而对比实施例9收率最低只有13.4％，纯度只有24.56％；
2.实施例1-9和对比实施例1-5比较可以看出，本发明四个步骤中的每个步骤的原料选择和配方都对其中的各中间体收率和纯度有影响，从而影响最终产物活性维生素D3中间体胆甾5,7,24-三烯醇的收率和纯度；
3.对比实施例1-5和对比实施例6-9比较可以看出，当其中的两个以上步骤都不同于本发明时，产物的收率和纯度下降更大。说明各步骤的相互选择组合和反应对本发明的最终产物活性维生素D3中间体胆甾5,7,24-三烯醇的收率和纯度影响更大。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：其以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：
(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得如式(II)所示的中间体化合物II；
(2)双烯的D-A保护反应：中间体化合物II经过双烯的D-A保护反应制得如式(III)所示的中间化合物III；
(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得如式(IV)所示的中间化合物IV；
(4)脱保护反应：中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即如式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇；
所述25-羟基-7-去氢胆固醇、中间体化合物I、中间体化合物II、中间体化合物III、中间体化合物IV、及胆甾5,7,24-三烯醇的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所示：
2.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)衍生化保护反应包括：
以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，以缚酸剂作催化剂，在缚酸剂的作用下与保护试剂在温度为-20℃～80℃下反应，制得式(II)所示的中间体化合物II。
3.根据权利要求2所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)衍生化保护反应中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二乙胺、异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、DBU或DABCO中的任意一种；
所述缚酸剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.5～20：1。
4.根据权利要求3所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)衍生化保护反应中的保护试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯或3，5-二硝基苯甲酰氯中的任意一种；
所述保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.0～6.0：1。
5.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)双烯的D-A保护反应包括：
在有机溶剂中，步骤1)得到的中间体化合物II与D-A保护试剂三唑啉化合物在温度为0℃～80℃下进行双烯的D-A保护反应，制得式(III)所示的中间体化合物III。
6.根据权利要求5所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)双烯的D-A保护反应中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：
其中R为-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-COOH、-SO3以及4个碳原下的烷基；
所述的D-A保护试剂与中间体化合物II摩尔比为1～2.0：1。
7.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)脱水反应包括：
在有机溶剂中，步骤2)得到的中间体化合物III与脱水试剂在温度为0℃～80℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；
所述步骤(3)脱水反应中所述的脱水试剂为五氧化二磷、对甲苯磺酸、乙酸酐中的任意一种，脱水试剂与中间体III的摩尔比为5～20：1。
8.根据权利要求7所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂为苯、甲苯、冰乙酸中的任意一种及两种以上任意比的混合物；所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10～200ml/g。
9.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)脱保护反应包括：
在有机溶剂中，步骤3)得到的中间体化合物IV与铝氢化试剂在温度为0℃～120℃下进行脱保护反应，制得式(V)所示的中间体化合物V胆甾5,7,24-三烯醇；所述的铝氢化试剂为四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝中任意一种；所述的铝氢化试剂与中间化合物IV的摩尔比为1～20：1。
10.根据权利要求9所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂为四氢呋喃；所述步骤(4)脱保护反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10～200ml/g。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111892637A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-11-06 | 山东海能生物工程有限公司 | 一种7-脱氢-25-羟基胆固醇的制备方法 |
| CN113004367A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 新的狄尔斯-阿尔德加合物和衍生物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1067243A (zh) * | 1991-01-08 | 1992-12-23 | 伦纳公司 | 1a，24二羟维生素D2的制备及其应用方法 |
| WO1993021204A1 (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-28 | Sri International | Method for preparing cholesta-5,7-diene-3-beta,25-diol and analogs thereof |
| JPH07309891A (ja) * | 1994-05-17 | 1995-11-28 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ステロイド誘導体の製造法 |
| CN1520288A (zh) * | 2001-06-26 | 2004-08-11 | ���ƹ��ʹ�˾ | 制备和使用1－α,24(S)－二羟维生素D2的方法 |
| CN102603588A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-07-25 | 浙江工业大学 | 一种维生素a衍生物的制备方法 |
| CN106831921A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种25‑羟基‑7‑去氢胆固醇的制备方法 |
-
2019
- 2019-02-01 CN CN201910104424.5A patent/CN109627279A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1067243A (zh) * | 1991-01-08 | 1992-12-23 | 伦纳公司 | 1a，24二羟维生素D2的制备及其应用方法 |
| WO1993021204A1 (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-28 | Sri International | Method for preparing cholesta-5,7-diene-3-beta,25-diol and analogs thereof |
| JPH07309891A (ja) * | 1994-05-17 | 1995-11-28 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ステロイド誘導体の製造法 |
| CN1520288A (zh) * | 2001-06-26 | 2004-08-11 | ���ƹ��ʹ�˾ | 制备和使用1－α,24(S)－二羟维生素D2的方法 |
| CN102603588A (zh) * | 2012-03-13 | 2012-07-25 | 浙江工业大学 | 一种维生素a衍生物的制备方法 |
| CN106831921A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种25‑羟基‑7‑去氢胆固醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 蔡祖恽: "近年活性维生素D类似物的合成进展概况", 《有机化学》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004367A (zh) * | 2019-12-19 | 2021-06-22 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 新的狄尔斯-阿尔德加合物和衍生物 |
| CN111892637A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-11-06 | 山东海能生物工程有限公司 | 一种7-脱氢-25-羟基胆固醇的制备方法 |
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