CN109512791A - 一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法。宠物用头孢羟氨苄咀嚼片主要由以下原料制成：头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，诱食剂，润滑剂；诱食剂包括：诱食剂a，诱食剂b，诱食剂c中的一种或几种。本发明咀嚼片经掩味处理后，有清凉口感及犬猫喜欢的香味，矫味效果良好，犬猫服用顺应性好，用药方便。本发明制备工艺避免了高温高湿的生产条件，所得咀嚼片产品质量各项指标稳定，利于存放，保证药品的安全性、有效性。

Description

一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法。

背景技术

头孢羟氨苄为半合成第一代口服头孢菌素，为广谱抗生素，对葡萄球菌、肺炎链球菌及大肠杆菌等有效，对耐青霉素的葡萄球菌也有效。口服吸收良好，内服后在胃酸中稳定，且吸收迅速，不受食物影响。犬内服22mg/kg后在1～2小时内达18.6μg/ml的血药峰浓度，仅20％药物与血浆蛋白结合，在尿中大量排出，半衰期2小时，投药后24小时内尿中出现50％的原型药物；猫的半衰期接近3小时。主要用于犬猫由敏感的葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌和克雷伯菌等引起的泌尿道、呼吸道、皮肤和软组织感染。

头孢羟氨苄有一股特异性臭味，使人产生不适的感觉，犬、猫的嗅觉灵敏，有特别的口味喜好。目前，市售头孢羟氨苄咀嚼片均为人用药，并没有针对于宠物适口性需求而特别设计的宠物用头孢羟胺苄片剂产品。现有制备方法中，头孢羟氨苄片是通过头孢羟氨苄原料与填充剂、崩解剂、粘合剂混合后制成一定目数的湿颗粒，干燥后再加入润滑剂混合，经压片而成。然而，由于原料头孢羟氨苄在高温高湿条件下不稳定，易降解，从而使得片剂产品质量稳定性较差，不利于长期存放，也给临床使用中的安全性带来隐患。同时，采用湿法制粒工艺，崩解剂效果有限，而且受粘合剂浓度、湿混时间、干燥后水份等其他因素的影响较大，中间品水分和硬度等条件控制稍有差别，就会造成崩解效果差，导致溶出度不稳定。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，本发明头孢羟氨苄咀嚼片适口性好，犬猫服药依从性高。

本发明的第二目的在于提供一种所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片在制备宠物疾病治疗药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，所述宠物用头孢羟氨苄咀嚼片主要由以下原料制成：头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，诱食剂，以及润滑剂；所述诱食剂包括：诱食剂a，诱食剂b，以及诱食剂c中的一种或几种；其中，所述诱食剂a包括：鸡肉粉，牛肉粉，红烧肉粉，牛肉香精，鸡肉香精，鸡肝粉，牛肉精油，鸡肉精油，奶味香精，水果香精，甜味素，或饲用酵母中的一种或几种；所述诱食剂b包括：鱼肉粉，鱼腥素，海鲜肽，或优鲜肽中的一种或几种；所述诱食剂c包括：狗粮诱食剂/风味剂，或猫粮诱食剂/风味剂中的一种。

同时，本发明还提供了所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片的制备方法，包括：将头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，和诱食剂混合，得到头孢羟氨苄混粉；然后，将所得头孢羟氨苄混粉与润滑剂混合均匀后压片，得到宠物用头孢羟氨苄咀嚼片。

进一步的，本发明也提供了本发明宠物用头孢羟氨苄咀嚼片在制备宠物疾病治疗药物中的应用。

同样的，本发明还提供了包含本发明宠物用头孢羟氨苄咀嚼片的药物组合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明咀嚼片经掩味处理后，有清凉口感及犬猫喜欢的香味，矫味效果良好，犬猫服用顺应性好；同时，本发明咀嚼片剂型适合犬猫服用，与犬猫进食方式相适应，用药方便。

本发明制备工艺中，避免了高温高湿的生产条件，使制得咀嚼片产品质量各项指标稳定，利于存放，保证药品的安全性、有效性；

同时，本发明制备工艺工艺简单，对生产设备要求低，节省物料用量及人力、设备耗损成本。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明所提供的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，是为了解决现有头孢羟氨苄片剂在适口性和稳定性等方面所存在的不足而提出的。本发明中，通过对于原料配方以及制备工艺的改进，有效改善了宠物(特别是犬猫)的服药依从性，以及咀嚼片的崩解性和溶出稳定性。

本发明所提供的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片是由以下原料混合制备得到：头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，诱食剂，以及润滑剂；

诱食剂的使用能够有效掩盖头孢羟氨苄的不良气味，使得本发明咀嚼片适口性更好，更易为宠物所接受。

在本发明的一些实施方式中，如上的原料中，诱食剂为：诱食剂a，诱食剂b，以及诱食剂c中的一种或几种；

其中，所述诱食剂a为：鸡肉粉，牛肉粉，红烧肉粉，牛肉香精，鸡肉香精，鸡肝粉，牛肉精油，鸡肉精油，奶味香精，水果香精，甜味素，或饲用酵母等具有类似风味的诱食剂中的一种或几种；

所述诱食剂b为：鱼肉粉，鱼腥素，海鲜肽，或优鲜肽等能够增加腥味、鱼味或海鲜味的其他诱食剂中的一种或几种；

所述诱食剂c为：狗粮诱食剂/风味剂，或者猫粮诱食剂/风味剂；

例如可以为粉末状、膏状，或者液体状狗粮诱食剂/风味剂，或者为为粉末状、膏状，或者液体状猫粮诱食剂/风味剂；

具体可以为狗粮1号，狗粮2号，狗粮3号，猫粮1号，猫粮2号，或猫粮3号等市售狗粮或猫粮用诱食剂，或者其他能够在狗粮或猫粮中应用的诱食剂。

在本发明的一些实施方式中，如上原料中，原料填充剂为：填充剂a和填充剂b中的一种或几种；

其中，所述填充剂a为：麦芽糖醇，甘露醇淀粉复合物，淀粉乳糖复合物，一水葡萄糖，麦芽糊精，淀粉，葡萄糖，木糖醇，或甘露醇中的一种或多种；

填充剂b为：微晶纤维素，硅化微晶纤维素，或预胶化淀粉中的一种或多种。

在本发明的一些实施方式中，原料崩解剂为：羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，或交联羧甲淀粉钠中的一种或多种。

在本发明的一些实施方式中，原料润滑剂为：硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

在本发明的一些实施方式中，本发明中，各原料质量百分占比如下：头孢羟氨苄35～45％，例如可以为，但不限于37、39、41，或者43％等；填充剂30～60％，例如可以为，但不限于32、35、37、40、42、45、50、52、55，或者57％等；崩解剂0.3～5％，例如可以为，但不限于0.5、1、2、3，或者4％等；诱食剂0.01～20％，例如可以为，但不限于0.5、1、3、5、7、10、12、15，或者17％等；以及润滑剂0.1～3％，例如可以为，但不限于0.3、0.5、0.7、1、1.2、1.5、2、2.5，或者2.7％等；

条件是，各原料百分占比之和为100％；

如上百分配比原料中，原料填充剂为填充剂a和填充剂b中的一类或两类；同样的，原料诱食剂为诱食剂a，诱食剂b和诱食剂c中的一类，两类或者三类。

在本发明优选的一些实施方式中，各原料百分占比如下：

头孢羟氨苄38～42％，填充剂35～55％，崩解剂0.5～3.5％，诱食剂0.1～18％，以及润滑剂0.3～2％；

条件是，各原料百分占比之和为100％。

在本发明更优选的一些实施方式中，各原料百分占比如下：

头孢羟氨苄40～41％，崩解剂0.5～3.5％，润滑剂0.3～2％，诱食剂，以及余量填充剂；

其中，诱食剂为诱食剂a，诱食剂b和诱食剂c中的一类，两类或者三类；

其中，当诱食剂中至少包含诱食剂a时，诱食剂a在原料(总)质量百分占比为3～15％；同时，诱食剂中至少包含诱食剂b时，诱食剂b在原料(总)质量百分占比为0.01～0.5％；诱食剂中至少包含诱食剂c时，诱食剂c在原料(总)质量百分占比为0.01～0.8％；

进一步的，当诱食剂中至少包含两类不同的诱食剂(例如诱食剂a和诱食剂b两类)时，两类诱食剂的质量占比分别独立的为如上包含至少一类诱食剂的质量占比范围(例如，当诱食剂为诱食剂a和诱食剂b时，则诱食剂a在原料中的质量占比仍为3～15％，诱食剂b在原料中的质量占比仍为0.01～0.5％)。

同时，原料填充剂为填充剂a和填充剂b中的一类或两类，而填充剂则将各原料占比之和补充至100％。

不同于传统的片剂，本发明所提供的咀嚼片中，有效成分头孢羟氨苄的原料质量占比超过40％，同时减少了填充剂和崩解剂的用量，而这种原料配比搭配直接压片的工艺，不仅能够保证片剂的崩解性和溶出度，同时也能够保证较高的药物含量水平。

同时，与传统的湿法造粒不同，本发明中是采用直接压片的工艺以制备咀嚼片，具体包括如下步骤：

将头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，和诱食剂分别粉碎后过80目筛网筛分后，进行混合，得到头孢羟氨苄混粉；

然后，将所得头孢羟氨苄混粉与润滑剂混合均匀后压片，得到宠物用头孢羟氨苄咀嚼片。

由于头孢羟氨苄在高温、高湿条件下不稳定，容易降解，本发明中特别将传统的造粒工艺优化为原料混合后直接压片。这不仅减少了传统造粒所需繁琐操作，而且还能够避免生产工艺对头孢羟氨苄片造成的质量稳定性影响。

由如上方法所制得的头孢羟氨苄咀嚼片能够进一步用于宠物(特别是犬、猫等)疾病治疗中，并对于由敏感的葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌和克雷伯菌等引起的泌尿道、呼吸道、皮肤和软组织感染具有良好的治疗效果。

进一步的，在实际治疗过程中，可以以本发明头孢羟氨苄咀嚼片单独使用，或者将其与其他药物配合使用，并以药物组合物的方式进行宠物疾病的治疗。

实施例1-6

按照如下实施例1-6中的原料配比，称取适量各原料

将各实施例组中的头孢羟氨苄、填充剂、崩解剂、诱食剂分别过80目筛，混合搅拌，得到头孢羟氨苄混粉，再加入润滑剂，混合均匀，压片，即得到各实施例组的头孢羟氨苄咀嚼片。

对比例1(包衣片掩味)：

配方：同实施例2，不同之处是不添加诱食剂1，填充剂2添加量增加为49.2％。

制备工艺：

(1)过筛、混合：将头孢羟氨苄、填充剂、崩解剂、诱食剂分别过80目筛，混合搅拌，得到头孢羟氨苄混粉，再加入润滑剂，混合均匀，压片，即得头孢羟氨苄素片。

(2)配制包衣液：取薄膜包衣粉63份，加水650份分散，即得包衣液。

(3)包衣：取头孢羟氨苄素片置于包衣锅内，转速为每分钟13转，锅内温度为33℃，不断喷包衣液至素片上，均匀包上一层薄膜衣，包衣膜厚度为1.5微米，干燥即得头孢羟氨苄包衣片。

对比例2(环糊精包合掩味)：

配方：同实施例2，不同之处是添加包合剂羟丙基β-环糊精18％，填充剂2添加量减少为26.2％。

制备工艺：

(1)环糊精包合：将头孢羟氨苄、羟丙基β-环糊精和水高速快速研磨1小时，真空40℃干燥，粉碎，过100目筛，即得头孢羟氨苄环糊精包合物。

(2)过筛、混合：将填充剂、崩解剂、诱食剂分别过80目筛，各辅料与头孢羟氨苄环糊精包合物混合搅拌，得到头孢羟氨苄混粉，再加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

对比例3(湿法制粒)

配方：同实施例2，仅将硅化微晶纤维素换成微晶纤维素42.2％、微粉硅胶2％，浆液为5％聚维酮K30溶液。

制备工艺具体如下：

(1)混合：将头孢羟氨苄、微晶纤维素、配方量一半的鸡肝粉过80目筛，混合。

(2)制浆、制粒：配制5％聚维酮K30溶液浆液，在(1)所得物中加入浆液，过16目筛制粒。

(3)干燥、整粒：将(2)制得湿颗粒置40℃烘箱中干燥3小时，每半小时翻动一次，控制水分在3％～5％范围内，得到干颗粒，过20目整粒。

(4)总混：将(3)整粒后的干颗粒与甘露醇淀粉复合物、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、配方量另一半鸡肝粉混合均匀，再加入硬脂富马酸钠，混合均匀。

(5)压片：将(4)总混后的颗粒压片，得到头孢羟氨苄咀嚼片。

实验例1适口性实验

取实施例1～6制备头孢羟氨苄咀嚼片及对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂1、片剂2、片剂3进行适口性试验。

(1)在广东省云浮市新兴县某犬猫养殖场，选取呼吸道、泌尿道、皮肤或软组织感染的犬只49只，进一步镜检判断为由敏感的葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌或克雷伯菌等引起的病犬选取45只，每5只归入一组，分别为A、B、C、D、E、F、G、H及I组。A～I组依次以实施例1～6及对比例1、对比例2、对比例3给药，检测结果如表1所示。

(2)选取呼吸道、泌尿道、皮肤或软组织感染的猫53只，进一步镜检判断为由敏感的葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌或克雷伯菌等引起的病猫选取40只，每5只归入一组，分别为A、B、C、D、E、F、G及H组。A～H组依次以实施例1～6及对比例1、对比例2给药，检测结果如表2所示。

由如上表1、表2的数据可知，实施例1～6制备的头孢羟氨苄咀嚼片相较于对比例1、对比例2制备的片剂而言，适口性效果更佳，对比例3与实施例1～6制备的片剂适口性效果相近。另外，观察到猫服药的依从性没有犬好，可能是因为猫缺失甜味受体，但适口性效果明显比包衣片或环糊精包合片更好。由此可见，本发明制得的片剂在适口性方面的改进有效。

试验例2片剂一般指标考察

以口感、色泽、成形性、脆碎度、光洁度、气味为指标进行综合评价，检测结果如表3所示。其中，脆碎度标准：细粉减失限度须≤1％

由如上表3的数据可知，实施例1～6制备的头孢羟氨苄咀嚼片与对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂均能掩盖主药的臭味，但实施例1～6制备的片剂相较于对比例1、对比例2而言，增加了独特香味。

试验例3片剂含量均匀度考察

分别将实施例1～6及对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂中的10片进行含量均匀度测试，按外标法以峰面积计算每片的含量，并计算偏差值和均匀度。测试结果如表4所示。

表4含量均匀度测试结果

组别	偏差值	均匀度
			实施例1	0.91	9.334
实施例2	0.20	6.982
			实施例3	0.32	7.515
实施例4	0.70	7.363
			实施例5	0.87	8.727
实施例6	0.01	8.530
			对比例1	0.54	7.320
对比例2	0.06	11.092
			对比例3	0.22	7.25

由如上表4的数据可知，实施例1～6制备的头孢羟氨苄咀嚼片相较于对比例1、对比例2制备的片剂而言，均匀度相当或更优，且均小于15，符合均匀度要求，与对比例3湿法制粒工艺制备的片剂均匀度相当，几乎没差别。

试验例4片剂溶出度考察

分别取实施例1～6及对比例1、对比例2制备的片剂中的6片进行溶出度测试，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的75％，测试结果如表5所示。

表5溶出度测试结果

由表5的数据可知，实施例1～6制备的头孢羟氨苄咀嚼片与对比例1、对比例2所制备片剂的溶出度相当，较湿法制粒工艺制备的片剂溶出度稍好。

试验例5超常环境下稳定性测试

为了验证本发明中头孢羟氨苄咀嚼片在超常环境下的稳定性，取实施例2、实施例5及对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂，分别进行高温试验、强光照试验及高湿试验，具体试验方法如下：

(1)高温试验

将泡罩好的样品于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。

(2)强光照试验

将泡罩好的样品置于样品稳定箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

(3)高湿试验

将泡罩好的样品置于90％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

表6为头孢羟氨苄咀嚼片在超常环境下的稳定性试验结果。

表6超常环境下的稳定性试验结果

由如上表6检测数据可知，实施例2及实施例5制备的头孢羟氨苄咀嚼片在60℃高温、4500±500lx的强光照及90％±5％的高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求，相较于对比例1、对比例2、对比例3制备的片剂而言，在稳定性上相当或更优。

综上可知，相较于现有头孢羟氨苄片剂而言，本发明产品适口性更好，且宠物服药顺从度高；同时，相较于现有的片剂制备工艺而言，本发明方法所得到的片剂在均匀度、稳定性、溶出性等方面效果相当，或能够表现出更好的性能，能够满足宠物药物的实际使用要求。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，所述宠物用头孢羟氨苄咀嚼片主要由以下原料制成：

头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，诱食剂，以及润滑剂；

所述诱食剂包括：诱食剂a，诱食剂b，以及诱食剂c中的一种或几种；

其中，所述诱食剂a包括：鸡肉粉，牛肉粉，红烧肉粉，牛肉香精，鸡肉香精，鸡肝粉，牛肉精油，鸡肉精油，奶味香精，水果香精，甜味素，或饲用酵母中的一种或几种；

所述诱食剂b包括：鱼肉粉，鱼腥素，海鲜肽，或优鲜肽中的一种或几种；

所述诱食剂c包括：狗粮诱食剂/风味剂，或猫粮诱食剂/风味剂中的一种。

2.根据权利要求1所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，所述填充剂包括：填充剂a和填充剂b中的一种或几种；

其中，所述填充剂a包括：麦芽糖醇，甘露醇淀粉复合物，淀粉乳糖复合物，一水葡萄糖，麦芽糊精，淀粉，葡萄糖，木糖醇，或甘露醇中的一种或多种；

填充剂b包括：微晶纤维素，硅化微晶纤维素，或预胶化淀粉中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，所述崩解剂包括：

羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，或交联羧甲淀粉钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，所述润滑剂包括：

硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，按照重量百分数计，各原料用量如下：

头孢羟氨苄35～45％，填充剂30～60％，崩解剂0.3～5％，诱食剂0.01～20％，以及润滑剂0.1～3％。

6.根据权利要求5所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片，其特征在于，按照重量百分数计，各原料用量如下：

头孢羟氨苄38～42％，填充剂35～55％，崩解剂0.5～3.5％，诱食剂0.1～18％，以及润滑剂0.3～2％。

7.权利要求1-6中任一项所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括：

将头孢羟氨苄，填充剂，崩解剂，和诱食剂混合，得到头孢羟氨苄混粉；

然后，将所得头孢羟氨苄混粉与润滑剂混合均匀后压片，得到宠物用头孢羟氨苄咀嚼片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括：将各原料筛分后再进行混合的步骤；

其中，所述筛分包括以80目筛网进行筛分的步骤。

9.权利要求1-6中任一项所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片在制备宠物疾病治疗药物中的应用。

10.包含权利要求1-6中任一项所述的宠物用头孢羟氨苄咀嚼片的药物组合物。