CN109516998B - 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴洛沙韦中间体的合成方法；属于有机化学合成领域。本发明方法以吡啶酮出发，经脱保护，缩合，手性还原得到巴洛沙韦的关键中间体。本发明的工艺路线简短，条件温和，不需要进行手性拆分即可获得较高的手性纯度，在易于产业化的同时，进一步降低巴洛沙韦的生产成本。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的的合成方法。
背景技术
巴洛沙韦是由盐野义制药开发的一种Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。
目前对布洛沙韦的合成方法报导较少，尤其是关键中间体的合成仅有原研厂家盐野义制药进行报导。
报导路线一，以邻苯二甲酰胺基乙醇出发，和溴代乙醛缩二甲醇发生取代反应，脱保护后得到一级胺，在酸性条件下和Boc保护的吡啶酮化合物进行缩合反应，得到消旋体，进一步通过手性呋喃甲酸进行化学拆分，得到手性纯的中间体。
该路线在前面步骤使用的邻苯二甲酰亚胺基乙醇碱性条件下不稳定，工艺重复性差；同时在在缩合过程中，得到的是消旋体，需要进一步拆分，损失将近60％的收率才能得到手性纯的中间体。因而该路线的生产成本高，重现性差，不适合产业化。
报导路线二，更换了缩合策略，以吗啉酮为原料，经酰胺基保护，羰基还原，甲基化构建离去基团，然后和脱Boc保护后的吡啶酮进行缩合反应，最后进行化学拆分得到手性纯中间体。
该路线在缩合关环上的策略上更为简便，但在吗啉酮片段的构建使用到-78℃的低温条件，且用到对水和空气敏感的n-BuLi和DIBAL试剂，在放大过程有较大的安全风险；另外，缩合之后得到的依然是消旋体，没有绕过手性拆分的问题，需要消耗一半以上的物料来获得手性纯中间体，生产成本较高。所以，不管是从安全性还是经济上考虑，该路线在产业化依然不容乐观。
综上所述，巴洛沙韦的中间体的现行工艺依然存在着成本高，安全性和可重复性差的弊病，不利于大规模生产，从而制约巴洛沙韦的产业化和提高原料药的生产成本，增加患者的用药负担。
发明内容
为改善巴洛沙韦中间体反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大、生产成本高等缺点，本发明开发了新的工艺路线。具体包括以下反应步骤：
步骤1.式A表示的化合物在酸性条件下，脱除Boc保护基，生成式B表示的化合物；
步骤2.式B表示的化合物和式C表示的化合物进行取代反应，再缩合后得到式D表示的化合物；
步骤3.式D表示的化合物在手性催化剂的作用下选择性还原，得到巴洛沙韦中间体；
其中，式A
式B
式C
式D
式C中R表示烷基。
本发明的合成路线为：
步骤1所述的酸包括三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化氢等；优选三氟乙酸。
进一步地，步骤2所述的式C中R表示甲基、乙基、丙基等；优选甲基。
步骤2所述取代反应使用的溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲苯等，优选乙腈。
步骤2所述取代反应的反应温度为30℃-120℃；优选60℃-100℃；最优80℃-90℃。
步骤3所述反应使用的手性催化剂为钌催化剂，具有如下结构：
其中，Ar1为芳基或者烷基取代芳基，优选对甲基苯基；Ar2为苯环或者烷基取代苯环，优选1,3,5-三甲基苯或对甲基异丙苯。
步骤3所述选择性还原反应使用的还原剂包括氢气、甲酸、甲酸和胺的盐，优选甲酸三乙胺盐。
采用本发明的合成方法生产巴洛沙韦中间体，工艺路线简短，条件温和，不需要进行手性拆分即可获得较高的手性纯度，在易于产业化的同时，进一步降低巴洛沙韦的生产成本。
具体实施方式
实施例1：本实施例中巴洛沙韦中间体的合成方法是按以下反应步骤完成的：
步骤1.式A表示的化合物在酸性条件下，脱除Boc保护基，生成式B表示的化合物；
三口瓶中加入式A表示的化合物2.0g，三氟乙酸2.0g，二氯甲烷10mL，常温下搅拌反应3h，TLC检测原料消耗完，减压蒸馏除去溶剂，残渣加入甲苯套蒸一次。残渣用二氯甲烷溶解后加入到饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(3x 50mL)。合并有机相，减压蒸馏除去溶剂得到式B表示的化合物1.40g，收率95％。
步骤2.式B表示的化合物和式C表示的化合物进行取代反应，再缩合后得到式D表示的化合物；
三口瓶中加入式B表示的化合物1.0g，5-(甲巯基)-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪0.53g，乙腈20ml，然后氮气保护下回流反应3h。TLC检测原料反应完毕，减压浓缩至5vol，降温到30-40℃之间，滴加30ml水，冷却到室温，过滤，滤饼用10ml水洗涤，真空干燥得到1.08g式D表示的化合物，收率91％。
步骤3.式D表示的化合物在手性催化剂的作用下选择性还原，得到巴洛沙韦中间体；
三口瓶中加入式D表示的化合物1.0g，二氯甲烷10ml，氮气保护下冷却到0℃，滴入甲酸0.43g，然后滴加三乙胺0.93g，最后加入0.05％eq(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌，缓慢升到室温，反应至TLC检测式D表示的化合物消耗完毕。反应液经少量硅胶过滤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品，粗品经甲基叔丁基醚结晶得到0.85g巴洛沙韦中间体，收率84.5％，HPLC纯度99.2％，ee值98.7％。
实施例2：本实施例中巴洛沙韦中间体的合成方法是按以下反应步骤完成的：
步骤1.式A表示的化合物在酸性条件下，脱除Boc保护基，生成式B表示的化合物；
三口瓶中加入式A表示的化合物2.0g，20％氯化氢乙醇溶液6ml，常温下搅拌反应1h，TLC检测原料消耗完，减压蒸馏除去溶剂。残渣用二氯甲烷溶解后加入到饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取(3x 50mL)。合并有机相，减压蒸馏除去溶剂得到1.23g式B表示的化合物，收率84％。
步骤2.式B表示的化合物和式C表示的化合物进行取代反应，再缩合后得到式D表示的化合物；
三口瓶中加入式B表示的化合物1.0g，5-(甲巯基)-3,6-二氢-2H-1,4-恶嗪0.53g，甲苯20ml，然后氮气保护下加热到100℃反应3h。TLC检测原料反应完毕，降温到0-10℃之间，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用少量预冷的甲苯洗涤，真空干燥得到0.97g式D表示的化合物，收率81.8％。
步骤3.式D表示的化合物在手性催化剂的作用下选择性还原，得到巴洛沙韦中间体，具体操作见实施例1步骤3。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种巴洛沙韦中间体的合成方法，其特征在于该方法包括以下反应步骤：
步骤1.式A表示的化合物在酸性条件下，脱除Boc保护基，生成式B表示的化合物；
步骤2.式B表示的化合物和式C表示的化合物进行取代反应，再缩合后得到式D表示的化合物；
步骤3.式D表示的化合物在手性催化剂的作用下选择性还原，得到巴洛沙韦中间体，其结构为
其中，式A为
式B为
式C为
式D为
式C中R表示烷基；
其中，
步骤2所述取代反应使用的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种；
步骤2所述取代反应的反应温度为60℃-100℃；
步骤3所述反应使用的手性催化剂为(S,S)-N-(对甲基苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌；
步骤3所述选择性还原使用的还原剂为氢气、甲酸，或者是甲酸和胺的盐，甲酸和胺的盐为甲酸三乙胺盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤1所述的酸为三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化氢中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式C中R表示甲基、乙基、丙基。
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