[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN109503618A - 一种brd4抑制剂 - Google Patents

一种brd4抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN109503618A
CN109503618A CN201811070271.9A CN201811070271A CN109503618A CN 109503618 A CN109503618 A CN 109503618A CN 201811070271 A CN201811070271 A CN 201811070271A CN 109503618 A CN109503618 A CN 109503618A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811070271.9A
Other languages
English (en)
Inventor
樊磊
胥珂馨
陈锞
王飞
吴孝全
罗潼川
张少华
李兴海
陈元伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hinova Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hinova Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hinova Pharmaceuticals Inc filed Critical Hinova Pharmaceuticals Inc
Publication of CN109503618A publication Critical patent/CN109503618A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的BRD4抑制剂，属于化合物药物领域。本发明提供的化合物对前列腺癌细胞增殖具有很好的抑制作用，本发明化合物可以用于制备抗肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染的药物，尤其是抗前列腺癌的药物。

Description

一种BRD4抑制剂
技术领域
本发明属于化合物药物领域，具体涉及一种BRD4抑制剂。
背景技术
BET家族溴结构域的蛋白质BRD4蛋白含有能够结合组蛋白和其他蛋白质的乙酰化赖 氨酸残基，在调控基因转录和控制细胞生长方面起着重要作用。BRD4蛋白与调控与许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关，包括介体、PAFc和超级伸长复合物。Jang等人的 研究表明，(Mol.Cell,2005,19,523-534).BRD4的激酶活性可直接磷酸化并活化RNA聚 合酶Ⅱ，从而调节基因的转录表达。Devaiah等人，Rroc.Nat.Acad.Sci.,USA2012,109, 6927-6932报道缺乏BRD4的细胞显示通过细胞循环的进展受影响。研究显示，人类许多疾 病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、细菌性炎症。例如造血型系统肿瘤，包括淋 巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞极性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC 的结合可以抑制MYC表达。
BRD4抑制剂靶向BRD4，对其进行抑制，在抗癌和抗炎以及多个领域有着极大的价值，已引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。如2013年，Hernando博士发现BRD4 在黑色素瘤细胞中过度表达并维持肿瘤细胞增殖，当其表达受到抑制时则会极为明显地延缓肿瘤细胞的生长速度。陈翀，BRD4抑制剂GSK525762A对急性B淋巴细胞白血病细 胞增殖和凋亡的影响及可能机制，全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会，2014表明BRD4抑制 剂可以抑制急性B淋巴细胞白血病细胞的增殖并促进其凋亡。倪萍等，BRD4抑制剂JQ1 抑制非小细胞肺癌生长的研究，《南京医科大学学报(自然科学版)，2015年08期，研究 表明BRD4抑制剂可以抑制非小细胞肺癌的生长。目前，能阻断赖氨酸乙酰化物与BRD4 特异性结合的小分子化合物逐渐成为研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种BRD4抑制剂。
一种式(Ⅰ)所示化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐
其中，A环表示5～6元芳环或芳杂环，R1表示A环上的0～3个取代基；
R1选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、取 代芳基、取代杂芳基、C3-C8杂环烷基、-(CH2)mO(CH2)nH、-(CH2)mCO(CH2)nH、 -(CH2)mSO2(CH2)nH、-(CH2)mCO2(CH2)nH-(CH2)mCONH(CH2)nH、-(CH2)mNH(CH2)nH、 -(CH2)mSO2NH(CH2)nH、
m、n分别独立地选自0～5整数；
R4选自氢、-C(＝O)Ra、-Ra-OH、
M为含有氮原子的3～7元环，R5表示M环上的0～3个取代基
R5选自氢、C1～C5烷基、羟基、卤素、羧基、
Ra为C1～C5烷基或亚烷基；
B环为5～6元芳环或芳杂环，B环与所连接的7元杂环共用两个碳原子，R3表示B 环上的0～3个取代基；
R3选自氢、卤素、C1-C8烷基以及环烷基,C1-C8烷氧基；
R2为1～3取代的苯环，其取代基选自卤素、羟基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基。
进一步地，B环为五元芳杂环。
进一步地，B环是含S原子的环。
进一步地，B环上含有两个取代基。
进一步地，B环上的取代基为甲基。
进一步地，R2为单取代的苯环。
进一步地，R2为卤代苯。
进一步地，所述化合物结构如式(Ⅱ)所示，
其中，X、Y、Z为C或者杂原子；
R6分别独立地选自氢、C1-C5烷基、C1-C5环烷基、C1-C5卤代烷基、-(CH2)mO(CH2)nH、
m、n分别独立地选自0～5整数；
R4选自氢、-C(＝O)Ra、-Ra-OH、
M为含有氮原子的3～7元环，R5表示M环上的0～3个取代基,，
R5选自氢、羟基、羧基、
其中，Ra为C1～C5烷基或亚烷基；
R7为无或者C1-C5烷基、C1-C5烷氧基。
进一步地，X、Y、Z分别独立地选自C、N或者O。
进一步地，m、n分别独立地选自0～3整数。
进一步地，所述R7为无或者异丙基。
进一步地，M为4～6元脂环。
进一步地，M环中含有1个N原子。
进一步地，所述化合物结构为：
上述化合物的方法，包括如下路线之一： 路线1：
路线2：
路线3：
其中，X为卤素，Rc为氢或者C1～C5烷基；
路线4：
上述化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗与BET蛋白相关的疾病或症状的药物用途。
进一步地，所述与BET蛋白相关的疾病或症状为肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染。
进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、 肺癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌。
进一步地，所述自体免疫性或炎性疾病为过敏、过敏性鼻炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、退行性关节炎、皮肤病、器官排斥、湿疹、肝炎、炎性肠病、多发性硬化、 重症肌无力、银屑病、败血症、全身性红斑狼疮、组织移植排斥、Ⅰ型糖尿病。
进一步地，所述病毒感染为感染以下病毒：腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒。
进一步地，所述肿瘤为前列腺癌。
一种药物组合物，它是以所述化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
本发明提供的BRD4抑制剂对人前列腺癌细胞CWR22RV1细胞增殖具有很好的抑制作用，说明本发明化合物可以用于制备成为抗肿瘤药物，特别是治疗前列腺癌的药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本 发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
反应通式1：
实施例1化合物4的合成
1，(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂 -6-基)乙酰肼(2)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物1(830mg，2mmol)，MeOH(10mL)，5分钟后加 入水合肼(1.5mL)，体系在50℃下反应5小时。反应完毕后，将反应液倒入50mL水中， 用30mL(15mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化 合物2(750mg)，收率90％。质谱:415.9(M+H+)。
2，(S)-2-氯-N'-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)乙酰基)乙酰肼(3)的合成
向50mL的反应瓶中加入化合物2(830mg，2mmol)，二氯甲烷(10mL)，DIPEA(516mg，4mmol)，在0℃下加入氯乙酰氯(226mg，2mmol)，体系在20℃下反应3小时。反应完 毕后，将反应液倒入50mL水中，用30mL(15mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无 水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物3(677mg)，收率69％。质谱:491.2(M+H+)。
3，(S)-2-氯甲基-5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑(4)的合成
向30mL的反应瓶中加入化合物3(492mg，1mmol)，PPA(4mL)，体系在120℃ 下反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入50mL冰水中，用30mL(10mL×3)二氯甲 烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物4(219mg)，收率46％。
质谱:473.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(q,J＝8.7Hz,4H),4.78(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.72(s,3H),2.42(s,3H),1.68(s,3H).
实施例2(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮 杂-6-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-恶二唑(5)的合成
向30mL的反应瓶中加入化合物4(71mg，0.15mmol)，MeOH(4mL)，5分钟后加 入甲醇钠(65mg，1.2mmol)，体系在室温下反应24小时。反应完毕后，将反应液倒入 30mL冰水中，用30mL(10mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-TLC 纯化后得化合物5(25mg)，收率36％。
质谱:469.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,4H),4.81(t,J＝6.9Hz,1H),4.67(s,2H),4.15(d,J＝6.7Hz,2H),3.48(d,J＝2.7Hz,3H),2.72(s,3H),2.42(s,3H),1.69(s,3H).
实施例3(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-5-(乙氧基甲基)-1,3,4-恶二唑(6)的合成
化合物6的合成与合成化合物5的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:469.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,4H),4.82(s,1H),4.71(s,2H),4.15(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),2.74(s,3H),2.43(s,3H),1.69(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例4(S)-(5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲醇(7)的合成
化合物7的合成与合成化合物5的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:455.1(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.390-7.308(m,4H),4.880(s,2H),4.781(t,1H,J＝7.2Hz), 4.202-4.073(m,2H),2.695(s,3H),2.619(s,3H),2.420(s,3H).
实施例5(S)-(5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲胺(8)的合成。
化合物8的合成与合成化合物5的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:454.1(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.410-7.307(m,4H),4.890(s,2H),4.791(t,1H,J＝7.1Hz), 4.012-3.718(m,2H),2.698(s,3H),2.629(s,3H),2.410(s,3H).
实施例6(S)-N-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)乙酰胺(9)的合成。
向30mL的反应瓶中加入化合物8(45mg，0.1mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA(38.7mg，0.3mmol)，在0℃下加入乙酰氯(16mg，0.2mmol)，体系在20℃下反应3小时。反应完 毕后，将反应液倒入20mL水中，用30mL(10mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无 水硫酸钠干燥，prep-TLC纯化后得化合物9(27mg)，收率55％。
质谱:496.2(M+H+)
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.394-7.320(m,4H),6.738(s,1H),4.756(t,1H,J＝6.8Hz),4.698(d,2 H,J＝6.4Hz),4.181-4.032(m,2H),2.681(s,3H),2.420(s,3H),2.077(s,3H),1.914(s,3H).
实施例7(S)-N-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(10)的合成。
化合物10的合成方法与合成化合物9的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:532.1(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.394-7.322(m,4H),6.047(s,1H),4.765(t,1H,J＝6.8Hz), 4.620(d,2H,J＝5.2Hz),4.222-4.032(m,2H),3.052(s,3H),2.683(s,3H),2.420(s,3H),1.801(s,3H).
实施例8(S)-N-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(11)的合成。
化合物11的合成与合成化合物9的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:508.2(M+H+)
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.390-7.319(m,4H),6.735(s,1H),6.389(d,1H,J＝17.2Hz),6.240-6. 171(m,1H),5.741(d,1H,J＝10Hz),4.782-4.745(m,3H),4.185-4.043(m,2H),2.685(s,3H), 2.420(s,3H),1.76(s,3H).
实施例9(S)-4-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(12)的合 成
向30mL的反应瓶中加入化合物4(71mg，0.15mmol)，二氯甲烷(5mL)，DIPEA (77mg，0.6mmol)，KI(30mg，0.18mmol)，硫代吗啉-1，1-二氧化物，KI(40mg，0.3 mmol)，体系在室温下反应24小时。反应完毕后，将反应液倒入50mL水中，用30mL (10mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，prep-TLC纯化后得化合物5 (36mg)，收率43％。
质谱:472.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.79(s,1H),4.14(m,2H),4.00(s,2H),3.09(s,4H),3.05(s,4H),2.70(s,3H),2.42(s,3H),1.70(s,3H).
实施例10 5-((5-(((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(13) 的合成
化合物13的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:536.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝21.6,8.5Hz,4H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.45(s,1H),4.22–3.93(m,5H),3.68(d,J＝7.9Hz,1H),3.63(s,1H),3.05(d,J＝10.0Hz,1H),2.79–2.72(m,1H),2.68(s,3H),2.42(s,3H),1.91(d,J＝9.9Hz,1H),1.80(d,J＝9.7Hz,1H),1.68(s,3H).
实施例11(S)-2-(((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)氨基)乙醇(14)的合成
化合物14的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:498.0(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.8,2H),7.34(d,J＝8.8,2H),4.78(t,J＝7.2,1H), 4.21(dd,J＝7.6,16.0,1H),4.15(s,2H),4.05(dd,J＝7.6,16.0,1H),3.71(t,J＝5.0,2H), 2.93-2.87(m,2H),2.67(s,3H),2.41(s,3H),1.69(s,3H).
实施例12(S)-甲基-1-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸酯(15)的合成。
化合物15的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:580.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.8,2H),7.33(d,J＝8.8,2H),4.78(t,J＝7.2,1H), 4.14(dd,J＝8.0,2.8,2H),3.85(s,2H),3.68(s,3H),2.96(m,2H),2.67(s,3H),2.41(s,3H), 2.27(br,2H),1.95-1.83(m,4H)1.69(s,3H).
实施例13(S)-1-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸(16)的合成。
化合物16的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:566.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.8,2H),7.33(d,J＝8.8,2H),4.78(t,J＝7.2,1H), 4.14(dd,J＝8.0,2.8,2H),3.85(s,2H),2.96(m,2H),2.67(s,3H),2.41(s,3H),2.30(br, 2H),1.99-1.87(m,4H)1.69(s,3H).
实施例14(S)-1-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(17)的合成。
化合物17的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:566.2(M+H+)
实施例15(S)-1-((5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇(18)的合成。
化合物18的合成与合成化合物7的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:510.2(M+H+)
1HNMR(CDCl3,400MHz):7.413-7.322(m,4H),4.804(t,1H,J＝7.2Hz),4.480-4.419(m,1H),4.2 15-4.156(m,1H),4.067-4.008(m,1H),3.948-3.852(M,2H),3.785(t,1H,J＝6Hz),3.708(t,1H,J＝6Hz), 3.345(t,1H,J＝6.8Hz),3.049(t,1H,J＝6.8Hz),2.660(s,3H),2.617(s,3H),2.418(s,3H).
实施例16(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-5-异丙基-1,3,4-恶二唑(19)的合成
化合物19的合成与合成化合物4的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:467.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(q,J＝8.7Hz,4H),4.79(t,J＝7.2Hz,1H),4.10(d,J＝ 7.4Hz,2H),3.30–3.14(m,1H),2.72(s,3H),2.42(s,3H),1.68(s,3H),1.43(d,J＝2.3Hz, 3H),1.41(d,J＝2.3Hz,3H).
实施例17(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-5-环丙基-1,3,4-恶二唑(20)的合成
化合物20的合成与合成化合物4的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:465.3(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),4.75(dd,J＝9.1,5.1Hz,1H),4.05(m,2H),2.68(s,3H),2.41(s,3H),2.18(m,1H),1.68(s,3H),1.15(m,4H).
实施例18(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑(21)的合成
化合物21的合成与合成化合物4的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:439(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.386-7.312(m,4H),4.78(t,1H,J＝7.2Hz),4.156-4.032(m,2H),2.687 (s,3H),2.556(s,3H),2.414(s,3H),1.685(s,3H).
实施例19(S)-2-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)甲基)-5-乙基-1,3,4-恶二唑(22)的合成
化合物22的合成与合成化合物4的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:453.2(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.386-7.312(m,4H),4.780(t,1H,J＝7.2Hz),4.156-4.032(m,2H),2.687 (s,3H),2.556(s,3H),2.414(s,3H),1.871(q,2H,J＝6.4Hz),1.251(t,3H,J＝6.4Hz).
实施例20(S)-2-(叔丁基)-5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)甲基)-1,3,4-恶二唑(22)的合成
化合物23的合成与合成化合物4的方法一样，用与之相对应的试剂合成。
质谱:481(M+H+)
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.386-7.312(m,4H),4.780(t,1H,J＝7.2Hz),4.156-4.032(m,2H), 2.687(s,3H),2.556(s,3H),2.414(s,3H),1.255(s,9H).
实施例21(S)-4-(4-氯苯基)-6-((4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-2,3,9-三甲基-6H- 噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓(25)的合成
向30mL的反应瓶中加入化合物2(415mg，1mmol)，DMF(3mL)，DMFDMA(595mg，5mmol)，体系在110℃下反应6小时。反应完毕后，将反应液倒入50mL水中，用30mL (15mL×3)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，直接旋除溶剂得到中间体 24。
往上述中间体24中加入冰醋酸(5mL)，异丙胺(354mg，6mmol)，体系在110℃下 反应10小时。反应完毕后，将反应液倒入30mL水中，用30mL(15mL×3)二氯甲烷萃 取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物25(189mg)，两步收率40％。
质谱:466.2(M+H+)。
反应通式2：
实施例22(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)-4甲基恶唑(26)的合成：
向10mL的封管中加入化合物A(100mg，0.25mmol)，甲苯(3mL)，B(137mg， 1mmol)，C(128mg，0.5mmol)，体系在90℃下反应5小时。将反应液倒入50mL水中， 用30mL(15mL×3)EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物 26(20mg)，收率18％。质谱:438.1(M+H+)。
反应通式3：
实施例23(S)2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂-6-基)-4-氯甲基恶唑(27)的合成：
向10mL的封管中加入化合物A(200mg，0.5mmol)，二氧六环(5mL)，B(127mg，1mmol)，NaHCO3(168mg，2mmol)，体系在90℃下反应5小时。将反应液倒入50mL 水中，用30mL(15mL×3)EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得 化合物C(30mg)，收率12％。质谱:490.1(M+H+)。
将上述中间体C(30mg，0.07mmol)，和PPA(500mg)，体系在90℃下反应1小时。 将反应液倒入50mL水中，NaOH中和PH到弱碱性，用30mL(15mL×3)EA萃取，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物27(18mg)，收率60％。质 谱:472.1(M+H+)。
实施例24(S)-5-((4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮 杂-6-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-恶二唑(29)的合成
向10mL的茄形瓶中加入化合物28(100mg，0.25mmol)，DCM(3mL)，N-羟基乙 脒(37mg，0.5mmol)，HATU(190mg，0.5mmol)和DIPEA(97mg,0.75mmol)，体系在 常温下反应7小时。将反应液倒入10mL水中，用15mL(5mL×3)DCM萃取，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得化合物29(63mg)，收率55％。质谱:457.1(M+H+)。
把上述中间体化合物29加到25mL茄形瓶中,再加入10mL甲苯,在茄形瓶上搭好分水 器,加热到120℃,反应大约5个小时,反应完毕后直接柱层析纯化后得化合物30(26mg)，收率43％。质谱:439.1(M+H+)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.353-7.319(m,4H),4.740(s,1H),4.217-4.100(m,2H),2.719(s,3H), 2.427(s,3H),2.394(s,3H),1.713(s,3H).
以下通过试验例的形式说明本发明的有益效果
术语缩写及定义
mg 毫克
mL 毫升
ug 微克
uL 微升
mM 毫摩尔
nM 纳摩尔
DMSO 二甲基亚砜
Avg 平均值
SD 标准差
DRC 剂量反应曲线
试验例1本发明化合物对BRD的抑制作用
1.实验目的
用均相时间分辨荧光技术(HTRF)检测化合物对BRD4(D1+D2)和BRDT(D1)蛋 白的结合作用以及用AlphaScreen方法检测化合物对BRD2(D1+D2)和BRD3(D1+D2) 蛋白的结合作用
2.实验背景
在体外筛选了化合物，每个化合物梯度稀释10个浓度。选用BRD4(D1+D2)，BRDT(D1)，BRD2(D1+D2)和BRD3(D1+D2)四种蛋白，以测定它们的IC 50值(见表 1)。
3.实验材料：
BRD2(1,2)(BPS,Cat.No.31024)
BRD3(1,2)(BPS,Cat.No.31035)
BRDT(D1)(Active Motif,Cat.No.31450)
BRD4(1,2)(BPS,Cat.No.31044)
(+)-JQ1(BPS,Cat.No.27402)
4.化合物的处理：将待测化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解后储存浓度为10mM。
5.均相时间分辨荧光检测步骤：
①按照检测板的布局在Echo板上梯度稀释所有化合物。DMSO的最终稀释浓度为0.1％。
②用Echo自动加样仪将化合物或DMSO转移到384孔检测板里。
③将2倍浓度的蛋白质和多肽混合物加入检测板中
④将2倍浓度的检测混合液加入测定板中，并震荡30秒。
⑤在室温下孵育2个小时。
⑥在Envision多功能酶标仪上读取荧光信号(激发光波长为340nm,发射光波长为615nm和665m)
⑦曲线拟合
将实验数据输入Excel文档中并使用方程(1)得到抑制率
方程(1):Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100
将得出的数据输入GraphPad软件中并使用方程(2)得到IC50的值。
方程(2):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
其中Y轴是抑制率，X轴是化合物浓度。
6.AlphaScreen检测步骤：
①制备1倍浓度的检测缓冲液
制备1倍浓度的检测缓冲液(改良的HEPES缓冲液)
②化合物的梯度稀释
用Echo自动加样仪将化合物转移至检测板进行梯度稀释，使二甲基亚砜的最终浓度 为0.1％。
③制备蛋白质溶液
将蛋白质溶解到1倍浓度的检测缓冲液中
④制备底物溶液
将多肽溶解在1倍浓度的检测缓冲液中制备底物溶液
⑤将5μL蛋白质溶液转移至检测板中，并转移5μL 1倍检测缓冲液到阴性对照孔中。
⑥在室温下孵育15分钟。
⑦向每孔中加入5μL底物溶液以开始反应。
⑧在室温下孵育60分钟。
⑨在1倍浓度的测定缓冲液中准备受体和供体溶液。
加入15μL受体和供体溶液，在室温下孵育60分钟并避免光照。
⑩用EnSpire和Alpha模式读取终点。
曲线拟合
将实验数据输入Excel文档中并使用方程(1)得到抑制率
方程(1):Inh％＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100
将得出的数据输入GraphPad软件中并使用方程(2)得到IC50的值。
方程(2):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
其中Y轴是抑制率，X轴是化合物浓度。
表1化合物对BRD的IC50值
BRD2(1,2)(uM) BRD4(1,2)(uM) BRD3(1,2)(uM) BRDT(D1)(uM)
20 0.0101 0.0254 0.020 0.049
6 0.015 0.027 0.020 0.046
19 0.0083 0.021 0.017 0.051
22 0.0108 0.025 0.021 0.046
试验例2本发明化合物对CWR22RV1细胞增殖抑制作用的生物学测定
实验材料：
CWR22RV1cell line(中国科学院细胞库，TCHu100)
FBS(Gibco,Cat.No.10099-141)
0.01M PBS(Biosharp,Cat.No.162262)
RIPM1640(Hyclone,Cat.No.308090.01)
Penicillin-Streptomycin(Hyclone,Cat.No.SV30010)
Cell counting kit-8(Signalway Antibody,Cat.No.CP002)
DMSO(Sigma,Cat.No.D5879)
Centrifuge Tube,15ml(Excell Bio,Cat.No.CS015-0001)
Cell Culture Dish,(Excell Bio,Cat.No.CS016-0128)
96-well cell culture cluster(Corning,Cat.No.3599)
实验方法：
1.缓冲液配制
2.实验步骤：
(1)CWR22RV1细胞用细胞培养液传代培养，取生长状态良好的细胞接种于96孔板，每孔80μL，每孔细胞数为1500，于37℃，5％CO2细胞孵育箱中培养过夜。
(2)将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成30mM的储存液。临用前再用DMSO稀释3 倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍 (以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取20μL稀释好的 化合物加到细胞培养孔(终浓度为10μM,3.3μM,1.1μM…)，轻轻振荡混匀。另外设置3 个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μL培养液稀释200 倍的DMSO)。
3.结果检测：
(1)培养6天后，每孔加10μL CCK-8，于37℃，5％CO2细胞孵育箱中继续培养2.5小时。
(2)用多功能酶标仪在450nm处测定吸光度(OD值)。
(3)数据用软件GraphPad Prism6中Dose-response-inhibition方程分析，得出IC50值。
本发明化合物对CWR22RV1的活性抑制的IC50(nM)，结果如表2所示。
表2化合物对CWR22RV1的活性抑制的IC50(nM)
以上结果表明，本发明提供的化合物对人前列腺癌细胞CWR22RV1细胞增殖具有很好的抑制作用，说明本发明化合物可以用于制备成为抗肿瘤药物，特别是治疗前列腺癌的药物。

Claims (22)

1.一种式(Ⅰ)所示化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐
其中，A环表示5～6元芳环或芳杂环，R1表示A环上的0～3个取代基；
R1选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、取代芳基、取代杂芳基、C3-C8杂环烷基、-(CH2)mO(CH2)nH、-(CH2)mCO(CH2)nH、-(CH2)mSO2(CH2)nH、-(CH2)mCO2(CH2)nH-(CH2)mCONH(CH2)nH-(CH2)mNH(CH2)nH、-(CH2)mSO2NH(CH2)nH
m、n分别独立地选自0～5整数；
R4选自氢、-C(＝O)Ra、-Ra-OH、
M为含有氮原子的3～7元环，R5表示M环上的0～3个取代基；
R5选自氢、C1～C5烷基、羟基、卤素、羧基、
Ra为C1～C5烷基或亚烷基；
B环为5～6元芳环或芳杂环，B环与所连接的7元杂环共用两个碳原子，R3表示B环上的0～3个取代基；
R3选自氢、卤素、C1-C8烷基以及环烷基,C1-C8烷氧基；
R2为1～3取代的苯环，其取代基选自卤素、羟基、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：B环为五元芳杂环。
3.根据权利要求1或2所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环是含S原子的环。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：B环上含有两个取代基。
5.根据权利要求4所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：B环上的取代基为甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：R2为单取代的苯环。
7.根据权利要求6所述的化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：R2为卤代苯。
8.根据权利要求1～7任一项所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物结构如式(Ⅱ)所示，
其中，X、Y、Z为C或者杂原子；
R6分别独立地选自氢、C1-C5烷基、C3-C5环烷基、C1-C5卤代烷基、-(CH2)mO(CH2)nH、
m、n分别独立地选自0～5整数；
R4选自氢、-C(＝O)Ra、-Ra-OH、
M为含有氮原子的3～7元环，R5表示M环上的0～3个取代基,，
R5选自氢、羟基、羧基、
其中，Ra为C1～C5烷基或亚烷基；
R7为无或者C1-C5烷基、C1-C5烷氧基。
9.根据权利要求8所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：X、Y、Z分别独立地选自C、N或者O。
10.根据权利要求8所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：m、n分别独立地选自0～3整数。
11.根据权利要求8所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：所述R7为无或者异丙基。
12.根据权利要求8所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：M为4～6元脂环。
13.根据权利要求8或12所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：M环中含有1个N原子。
14.根据权利要求1～13任一项所述化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物结构为：
15.制备权利要求1～14任一项所述化合物的方法，其特征在于：包括如下路线之一：
路线1：
路线2：
路线3：
其中，X为卤素，Rc为氢或者C1～C5烷基；
路线4：
16.权利要求1～14任意一项所述化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗与BET蛋白相关的疾病或症状的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述与BET蛋白相关的疾病或症状为肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌。
19.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述自体免疫性或炎性疾病为过敏、过敏性鼻炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、退行性关节炎、皮肤病、器官排斥、湿疹、肝炎、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、败血症、全身性红斑狼疮、组织移植排斥、Ⅰ型糖尿病。
20.根据权利要求17所述的用途，其特征在于：所述病毒感染为感染以下病毒：腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒。
21.根据权利要求18所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为前列腺癌。
22.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～14任意一项所述化合物、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
CN201811070271.9A 2017-09-14 2018-09-13 一种brd4抑制剂 Pending CN109503618A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710828398 2017-09-14
CN2017108283981 2017-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109503618A true CN109503618A (zh) 2019-03-22

Family

ID=65722437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811070271.9A Pending CN109503618A (zh) 2017-09-14 2018-09-13 一种brd4抑制剂

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11572371B2 (zh)
EP (1) EP3683214A4 (zh)
JP (1) JP2020533357A (zh)
KR (1) KR102467724B1 (zh)
CN (1) CN109503618A (zh)
CA (1) CA3075435C (zh)
WO (1) WO2019052519A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101705A (zh) * 2019-05-07 2019-08-09 河南农业大学 Bet家族蛋白抑制剂的抗病毒用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103037865A (zh) * 2010-05-14 2013-04-10 达那-法伯癌症研究所 用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
WO2017027571A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3239364B2 (ja) 1991-10-11 2001-12-17 ウェルファイド株式会社 骨粗鬆症治療薬およびジアゼピン化合物
JP5715241B2 (ja) * 2010-05-14 2015-05-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法
CN104781259B (zh) * 2012-09-28 2018-06-01 拜耳制药股份公司 抑制bet蛋白的5-芳基三唑并氮杂*
EP2958923A1 (de) * 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
WO2015018520A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa A bet-brd inhibitor represents a novel agent for alk positive anaplastic large cell lymphoma
JP6715243B2 (ja) * 2014-10-27 2020-07-01 テンシャ セラピューティクス，インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害剤
WO2018144789A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103037865A (zh) * 2010-05-14 2013-04-10 达那-法伯癌症研究所 用于治疗瘤形成、炎性疾病和其他失调的组合物和方法
WO2017027571A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mechanism of resistance to bet bromodomain inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUNICHI ENDO等: "A phenotypic drug discovery study on thienodiazepine derivatives as inhibitors of T cell proliferation induced by CD28 co-stimulation leads to the discovery of a first bromodomain inhibitor", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110101705A (zh) * 2019-05-07 2019-08-09 河南农业大学 Bet家族蛋白抑制剂的抗病毒用途
CN110101705B (zh) * 2019-05-07 2022-01-14 河南农业大学 Bet家族蛋白抑制剂的抗病毒用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA3075435A1 (en) 2019-03-21
CA3075435C (en) 2023-09-19
KR102467724B1 (ko) 2022-11-16
KR20200041957A (ko) 2020-04-22
WO2019052519A1 (zh) 2019-03-21
JP2020533357A (ja) 2020-11-19
US11572371B2 (en) 2023-02-07
EP3683214A4 (en) 2021-06-30
EP3683214A1 (en) 2020-07-22
US20200255450A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6352571B1 (ja) キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
JP6791979B2 (ja) 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用
EP1802591B1 (en) Quinazoline derivatives
WO2002088110A1 (fr) Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
US20090318446A1 (en) 4-(1H-Indol-3-yl)-Pyrimidin-2-Ylamine Derivatives and Their Use in Therapy
SG172857A1 (en) Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
Patel et al. Coumarin–carbazole based functionalized pyrazolines: Synthesis, characterization, anticancer investigation and molecular docking
CA3135929A1 (en) Aromatic amine compound and use thereof in preparation of ar and brd4 dual inhibitors and regulators
CN105916506A (zh) 作为tam家族激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
CN109503618A (zh) 一种brd4抑制剂
JP2021515768A (ja) オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用
CN113979995A (zh) Mek抑制剂及其在医药上的应用
WO2021129561A1 (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
Fang et al. Discovery of 3, 5-dimethylisoxazole derivatives as novel, potent inhibitors for bromodomain and extraterminal domain (BET) family
CN111018839B (zh) 三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
WO2021082181A1 (zh) Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2024193640A1 (zh) Cdk抑制剂
El-Hag et al. Synthesis, Molecular Docking, and Cytotoxicity Evaluation of New Khellinone Derivatives as Tyrosine Kinase Inhibitors
CN103172627A (zh) 杂环嘧啶苯或吡啶苯类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No.2 and No.3, floor 4, building 1, Rongyao building, No.5 Keyuan South Road, high tech Zone, Chengdu, Sichuan 610000

Applicant after: Haichuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: No.1, floor 4, building a, Rongyao building, No.5 Keyuan South Road, high tech Zone, Chengdu, Sichuan 610000

Applicant before: HINOVA PHARMACEUTICALS Inc.

CB02 Change of applicant information
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190322

RJ01 Rejection of invention patent application after publication