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CN109476633A - 色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂 - Google Patents

色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂 Download PDF

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CN109476633A
CN109476633A CN201780043101.9A CN201780043101A CN109476633A CN 109476633 A CN109476633 A CN 109476633A CN 201780043101 A CN201780043101 A CN 201780043101A CN 109476633 A CN109476633 A CN 109476633A
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J·C·M·乌特德哈格
J·G·斯特恩伯格
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A·M·范多恩马伦
R·C·比杰斯曼
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Abstract

本发明涉及式I的化合物：式I，或其药学上可接受的对映异构体或盐。本发明还涉及式(I)的化合物作为色氨酸2,3‑双加氧酶的选择性抑制剂的用途。本发明还涉及式(I)的化合物作为单一药剂或与其他疗法组合用于治疗或预防癌症和中枢神经系统疾病或病症的用途。

Description

色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
本发明涉及作为色氨酸2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的用途。特别地，本发明涉及取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物用于治疗癌症和中枢神经系统疾病的用途。
本发明涉及取代的3-苯基-1H-吲哚化合物，其调节色氨酸2,3-双加氧酶的活性，尤其是抑制色氨酸2,3-双加氧酶的活性。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO，EC 1.13.11.11)是一种氧化还原酶，其催化L-色氨酸降解的犬尿氨酸途径的第一和限速步骤。L-色氨酸是合成蛋白质和产生神经递质5-羟基色胺(血清素)和烟酸(维生素B3)所需的必需氨基酸。L-色氨酸和沿着犬尿氨酸途径形成的L-色氨酸代谢物都是免疫应答的调节剂。
TDO主要在肝脏中表达，并且由应激激素皮质醇和L-色氨酸诱导。此外，TDO在许多肿瘤中过度表达。特别地，发现TDO在来自膀胱癌、黑素瘤和肝细胞癌的肿瘤样品中表达(Pilotte,L.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 109:2497；2012)。还发现TDO在脑、肝和结肠癌细胞系中表达(Pilotte et al.；Opitz,C.A.,et al.,Nature 478:197；2011；Seegers,N.,et al.,J.Biomol.Screen.19:1266；2014)。TDO在癌细胞中的表达通过耗尽L-色氨酸来抑制活化T细胞的增殖(Schmidt,S.K.,et al.,Eur.J.Immunol.39:2755；2009)。在小鼠肿瘤细胞中表达的TDO阻止了它们的排斥，并且这种作用可以通过TDO的选择性抑制剂LM10来恢复(Pilotte,L.,et al.)。该作用仅发生在免疫活性小鼠中，而不发生在免疫缺陷小鼠品系中。这表明TDO在肿瘤中的过度表达可以产生免疫耐受状态，并且这种状态可以用TDO抑制剂破坏。用LM10治疗的小鼠在肝脏或任何其他器官中未显示任何毒性迹象，表明用TDO抑制剂治疗可能是安全的(Pilotte,L.,et al.)。
以上数据提供了使用TDO抑制剂作为选择性抗癌疗法的方法的基础。
TDO抑制剂可以作为单一抗癌剂(单一疗法)或与其他抗癌剂组合应用于抗癌疗法中。TDO抑制剂还可以与其他激活免疫应答的药剂一起应用于抗癌疗法中，例如放射疗法，或直接攻击肿瘤细胞的细胞疗法，例如天然杀伤细胞或T细胞疗法。
L-色氨酸和沿犬尿氨酸途径形成的代谢物在中枢神经系统功能的调节中起着不同的作用(Vécsei,L.,et al.,Nat.Rev.Drug Discov.12:64；2013)。L-色氨酸是血清素(5-羟基色胺)的前体，而在犬尿氨酸途径中形成的代谢物具有神经毒性活性。在患有精神分裂症和双相障碍的患者的尸检样品中发现TDO蛋白和mRNA水平增加以及代谢物增加(Miller,C.L,et al.,Brain Res.1073-1074:25；2006)。在患有亨廷顿病(Reynolds,G.P.,et al.,J.Neurochem.50:1959；1988；Reynolds,G.P.,和Pearson,S.J.,Lancet 2:979；1989)、帕金森病(Ogawa,T.,et al.,Neurology 42:1702；1992)和人类免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经认知障碍(AIDS痴呆综合征)(Heyes,M.P.,et al.,FASEB J.,12:881；1998)的人的脑中也发现了代谢物水平的增加。缺乏TDO基因的小鼠表现出较少的焦虑相关行为和增加的神经形成(Kanai,M.,et al.,Mol.Brain 2:8；2009)。果蝇黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)和蛔虫秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中TDO的基因失活降低了亨廷顿病和帕金森病模型中蛋白质的毒性积累(Campesan,S.,et al.,Curr.Biol.21:961；2011；vander Goot,A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 109:14912；2012)。Madge等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.6,857；1996)描述了作为TDO抑制剂的吲哚衍生物。向大鼠给药导致L-色氨酸增加2.5倍，并且脑脊液中血清素水平增加1.5倍。
以上数据为TDO抑制剂在中枢神经系统疾病的治疗中的应用提供了生物学基础。
TDO抑制剂可以作为单一药剂(单一疗法)或与其他治疗活性剂(例如用于治疗抑郁症的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI))组合来应用。
因此，抑制TDO活性，从而增加L-色氨酸浓度和降低L-色氨酸代谢物浓度是治疗由L-色氨酸降解增加引起的疾病、病症和其他病理状况的一种有希望的方式。
目前正在开发TDO的小分子抑制剂以治疗或预防由L-色氨酸的降解的增加或L-色氨酸代谢物的形成的增加所依赖或诱导的病理状况(例如上文所述的疾病和病症)。已经描述了TDO的小分子抑制剂在治疗中的用途。
Madge,D.J.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.6,857；1996)描述了具有TDO抑制活性的吲哚衍生物以及TDO和血清素再摄取的组合抑制剂。
WO 2015/067782 A1描述了作为TDO抑制剂的4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物。WO2015/121812 A1公开了调节TDO酶的3(-吲哚-3-基)-吡啶衍生物。WO2015/140717 A1描述了作为TDO抑制剂的取代的吲哚衍生物。
几种TDO抑制剂还在生化测定中抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的活性(Seegers,N.,et al.,J.Biomol.Screen.19:1266；2014)。例如，WO 2016/024233 A1、WO2016/026772 A1、WO 2016/071283 A1和WO 2016/071293 A1描述了具有组合的TDO和IDO1抑制活性的不同化学类别。
IDO1是结构上不相关的氧化还原酶，其在犬尿氨酸途径中催化与TDO相同的反应。IDO1对于L-色氨酸具有比TDO(190μM)更高的亲和力(KM,Trp)(6μM)(Lu,C.,etal.J.Am.Chem.Soc.131:12866；Klockow,J.L.et al.,Organic Lett.15:235；2013)。IDO1在免疫细胞活性位点广泛表达，并由γ干扰素诱导。可以在酶测定中测定TDO抑制剂对IDO1的交叉反应性。
TDO和IDO1都含有血红素辅助因子。细胞色素P450酶(CYP)是参与药物在肝脏和其他器官中的代谢的酶，其也含有血红素辅助因子。抑制CYP活性能引起不良的药物相互作用，因为通过抑制CYP，一种药物可以影响第二种药物的代谢和清除。因此，第二种药物可以在体内累积至毒性水平，并且可能需要调整剂量水平。可以在酶测定中测定TDO抑制剂对CYP的交叉反应性。
鉴于TDO在由与TDO的活性增加相关的L-色氨酸降解增加引起的各种人类疾病、病症和其他病理状况(的发生)中的作用，显然需要有效的、选择性的且不与IDO1和/或CYP交叉反应的TDO抑制剂。
本发明的一个目的是提供新的TDO抑制剂。本发明的另一个目的是提供新的TDO抑制剂，其对TDO具有选择性并且不与IDO1和/或CYP交叉反应。本发明的另一个目的是提供具有有效细胞活性的新的选择性TDO抑制剂。
本发明提供了这种TDO抑制剂。特别地，本发明提供了作为TDO的有效抑制剂的取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物。本发明提供了选择性地抑制TDO活性的取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物、它们作为单独的药剂或与其他治疗活性成分组合在治疗中的用途以及包含这些化合物和药物载体的药物组合物。
特别地，本发明涉及取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物在治疗和/或预防与TDO活性增加相关的各种疾病、病理状况和病症(包括癌症和中枢神经系统疾病或病症)中的用途。
更具体地，本发明提供了根据式I的取代的3-苯基-1H-吲哚衍生物
或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢或氟，
R2选自氢或氟，
前提是当R1是氟时，R2是氢，当R1是氢时，R2是氟，
R3选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R5选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R6选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
A选自：
R7选自：
a)氢，
b)羟基(1-6C)烷氧基，
c)羟基(1-6C)烷基，
d)二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
e)氨基羰基(1-6C)烷基，
f)氨基(1-6C)烷基，
g)(6-10C)芳基(1-6C)烷基，
h)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
i)(3-7C)环烷基，
j)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
k)(2-7C)杂环烷基，
l)(1-9C)杂芳基(1-6C)烷基，
m)(1-6C)烷基，
n)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
o)(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，
p)(1-5C)杂芳基，
q)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羟基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(3-7C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基硫代羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或(1-6C)烷氧基，
R8选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
或者R7和R8与它们所连接的N原子一起形成(1-5C)杂芳基或(2-7C)杂环烷基，其任选地被一个或多个卤素、氨基或羟基(1-6C)烷基取代，
R9选自：
a)氢，
b)(1-6)烷基)，
R10选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
c)羟基(1-6C)烷基，
d)(6-10C)芳基(1-6C)烷基，
e)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
f)(3-7C)环烷基，
g)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
h)(2-7C)杂环烷基，
i)(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，
j)(1-6C)烷硫基(1-6C)烷基，
k)(1-6C)烷基磺酰基(1-6C)烷基，
l)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
m)(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基，
n)(1-5C)杂芳基(1-6C)烷基，
o)N(R101R102)，
R10任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷基或(2-7C)杂环烷基，
R101选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
R102选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基。
本文所用的术语是指以下：
卤素是指氟、氯、溴或碘，其中氟、氯或溴是优选的卤素，更优选氟或氯。
(1-2C)烷基是指具有1至2个碳原子的烷基，为甲基或乙基，优选甲基。甲基可以表示为Me或CH3。
(1-3C)烷基是指具有1至3个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选(1-2C)烷基。
(1-4C)烷基是指具有1至4个碳原子的支链或非支链烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选(1-3C)烷基。
(1-5C)烷基是指具有1至5个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基，优选(1-4C)烷基。
(1-6C)烷基是指具有1至6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，更优选(1-4C)烷基。
(1-2C)烷氧基是指具有1至2个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有与前文所定义的相同的含义。
(2-4C)烷氧基是指具有2至4个碳原子的烷氧基，例如乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选乙氧基和丙氧基。更优选乙氧基。
(1-3C)烷氧基是指具有1至3个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有与前文所定义的相同的含义。优选(1-2C)烷氧基。
(1-4C)烷氧基是指具有1至4个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有与前文所定义的相同的含义。优选(1-3C)烷氧基，最优选(1-2C)烷氧基。
(1-5C)烷氧基是指具有1至5个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有与前文所定义的相同的含义。优选(1-4C)烷氧基，更优选(1-3C)烷氧基。
(1-6C)烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基，该烷基部分具有与前文所定义的相同的含义。优选(1-5C)烷氧基，更优选(1-4C)烷氧基。
羟基(1-6C)烷基是指被羟基取代的具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基。
羟基(1-6C)烷氧基是指被具有与前文所定义的相同的含义的羟基(1-6C)烷基取代的氧基。
羟基(1-6C)烷基是指被羟基取代的具有与前文所定义的相同的含义的具有1至6个碳原子的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基氨基是指被含有1至6个碳原子并具有与前文所定义的相同的含义的烷基单取代的氨基。优选的(1-6C)烷基氨基是甲基氨基。
二[(1-6C)烷基氨基是指被各自独立地含有1至6个碳原子并具有与前文所定义的相同的含义的烷基二取代的氨基。优选的二[(1-6C)烷基]氨基是二甲基氨基。
二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的二[(1-6C)烷基]氨基取代的具有1至6个碳原子并具有与前文所定义的相同的含义的烷基。
氨基羰基(1-6C)烷基是指被氨基羰基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
氨基(1-6C)烷基是指被氨基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(6-10C)芳基是指具有6至10个碳原子的芳香族烃基，例如苯基、萘基、四氢萘基或茚基。优选的(6-10C)芳基是苯基。
(6-10C)芳基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(6-10C)芳基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(3-7C)环烷基是指具有3至7个碳原子的环烷基，是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选的(3-7C)环烷基是环己基、环戊基、环丁基或环丙基，更优选的(3-7C)环烷基是环丁基和环丙基。
(3-7C)环烷基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(3-7C)环烷基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(2-7C)杂环烷基是指具有2至7个碳原子、优选2至5个碳原子和一个或两个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基。优选的杂原子是N或O。优选的(2-7C)杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基，更优选的(2-7C)杂环烷基是吡咯烷基和哌啶基。如果可行的话，杂环烷基可以通过杂原子连接。
(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(2-7C)杂环烷基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(1-5C)杂芳基是指具有5至6个环原子的取代的或未取代的芳香族基团，其中1至5个碳原子和1至4个选自N、O和/或S的杂原子。(1-5C)杂芳基可以任选地被取代。典型的(1-5C)杂芳基环的实例包括5元单环基团，例如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基等；6元单环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；优选的(1-5C)杂芳基是异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更优选的(1-5C)杂芳基是异噁唑基和吡唑基。
(1-9C)杂芳基是指具有8至10个原子的取代的或未取代的芳香族基团，其中1至9个碳原子和1至5个选自N、O和/或S的杂原子。(1-9C)杂芳基可以任选地被取代。典型的(1-9C)杂芳基环的实例包括5元单环基团，例如噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基等；6元单环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等；和多环杂环基团，例如苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、色烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、异噻唑基等。优选(1-5C)杂芳基。
(1-9C)杂芳基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-9C)杂芳基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷氧基羰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷氧基取代的羰基。
(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷氧基羰基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷氧基取代的如前文所定义的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基羰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基取代的羰基。
(1-6C)烷氧基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷氧基取代的氧基。
(1-6C)烷氧基羰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷氧基取代的羰基。
氨基磺酰基是指被氨基取代的磺酰基。
(1-6C)烷基磺酰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基取代的磺酰基。
(1-6C)烷基氨基羰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基氨基取代的羰基。
(1-6C)烷硫基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基取代的硫基。
(1-6C)烷硫基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷硫基取代的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基磺酰基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基磺酰基取代的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基氨基取代的(1-6C)烷基。
(1-6C)烷基氨基硫代羰基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-6C)烷基氨基取代的硫代羰基。
(1-5C)杂芳基(1-6C)烷基是指被具有与前文所定义的相同的含义的(1-5C)杂芳基取代的(1-6C)烷基。
在上述具有多官能团的定义中，连接点是最后的基团。
当在取代基的定义中表明所述取代基的“所有烷基”任选地被取代时，这也包括烷氧基的烷基部分。
术语“取代的”是指指定的一个或多个原子上的一个或多个氢被从指定基团的选择所取代，条件是不超过现有环境下指定原子的正常价，并且取代导致稳定的化合物。只有当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，这种组合才是允许的。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”被定义为这样的化合物或结构：其足够稳固以承受从反应混合物中分离至有用程度的纯度并配制成有效治疗剂。
术语“任选地取代的”是指被指定的基团、自由基或部分任选地取代。
发现本发明的根据式I的化合物抑制TDO活性，这使其成为用于治疗或预防与TDO活性增加相关的疾病、病症和其他病理状况，特别是由L-色氨酸降解增加引起的那些疾病、病症和病理状况的优异候选物。
在一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R1是氟，R2是氢且R3至R6和A如前文所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5选自氢或卤素，R6选自氢或卤素，更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5选自氢或卤素，且R6选自氢或卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R6是氢，更优选地，其中R1是氟，R2是氢且R6是氢，还更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5选自氢或卤素，且R6是氢。
还在另一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R3是氢、氟或甲基，优选地，其中R1是氟，R2是氢，且R3是氢、氟或甲基，更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5选自氢或卤素，R6选自氢或卤素，甚至更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5选自氢或卤素，且R6是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R5是氢或氟，优选地，其中R1是氟，R2是氢，且R5是氢或氟，更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5是氢或氟，且R6选自氢或卤素，甚至更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5是氢或氟且R6选自氢或卤素，特别优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，R5是氢或氟且R6是氢。
在又一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中R4是氢、氟、氯或甲氧基，优选地，其中R1是氟，R2是氢，且R4是氢、氟、氯或甲氧基，更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4是氢、氟、氯或甲氧基，R5选自氢或卤素，且R6选自氢或卤素，甚至更优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，R4是氢、氟、氯或甲氧基，R5选自氢或卤素，且R6是氢，特别优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4是氢、氟、氯或甲氧基，R5选自氢或卤素，且R6是氢，更特别优选地，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4是氢、氟、氯或甲氧基，R5是氢或氟，且R6是氢。
在又一个实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其中A是
其中R7选自羟基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基，R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟、(1-6C)烷基或二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，且R8是氢，且R1至R6可以具有前文定义中的任何一个。
在一个特别令人感兴趣的实施方案中，本发明提供了根据式I的化合物，其已被证明是非常有效的TDO抑制剂，相对于IDO1和/或CYP具有优异的选择性，其中R1是氟，R2是氢，R3是氢、氟或甲基，R4是氢、氟、氯或甲氧基，优选为氟或氯，R5是氢或氟，优选为氟，R6是氢，且A是
其中R7选自羟基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基，R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟、(1-6C)烷基或二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，且R8是氢。
本发明还提供了那些化合物，其中上文所定义的本发明的各个方面中R1-R6、A和R7-10和所有取代基的所有具体定义以式I的化合物定义内的任何组合的形式出现。根据本发明的合适化合物是实施例1至138的根据式I的化合物。
根据式I的化合物对细胞中的TDO具有IC50为2μM或更低的抑制效力。更优选地，根据式I的化合物对TDO具有IC50为500nM或更低的抑制效力，例如，实施例3、4、10、12、13、14、16、17、26、27、31、36、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、56、57、59、60、61、62、63、64、66、86、87、93、94、95、97、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、120、122、127、129、131、132、136的化合物。特别优选的是根据式I的化合物对TDO具有IC50为200nM或更低的抑制效力，例如，实施例1、2、8、15、19、20、21、23、24、25、52、54、55、58、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、118、123、124、125、133、134、135、137的化合物。发现根据式I的化合物具有优异的细胞效力，相对于IDO1和CYP具有选择性。
术语IC50是指达到其体外最大作用的50％抑制所需的测试化合物的浓度。
TDO活性的抑制可以通过在含有TDO和测试化合物的反应混合物中测定L-色氨酸向N-甲酰基犬尿氨酸(NFK)的酶促转化来测量。NFK的形成可以通过例如高效液相色谱(HPLC)方法或通过固有荧光直接检测。NFK的形成还可以通过使用与NFK特异性反应形成荧光产物的化学探针来测量(Seegers,N.et al.,J.Biomol.Screen.19:1266；2014)。或者，可以在化学反应后测定反应中形成的NFK，即NFK可以被水解成犬尿氨酸，其可以通过吸光度、荧光或HPLC方法测量(Matin,A.,et al.,Anal.Biochem.349:96；2006)。
TDO抑制剂的生物活性可以通过将上述检测方法应用于用测试化合物处理的细胞来测量。已经在多种癌细胞系中测定了TDO的内源性表达(Pilotte et al.；Seegers,etal.)，或者可以通过转染含有TDO cDNA的表达载体在缺乏内源性TDO的细胞中表达TDO。为了本发明的目的，IC50是在生物化学或基于细胞的测定(例如上文的Seegers et al,2014所述的测定)中测量的其体外最大作用的50％抑制所需的测试化合物浓度。优选的测定是基于细胞的NFK GreenScreenTM测定(上文的Seegers et al)，其测量化合物对TDO的细胞抑制活性。出于本发明的目的，有效的细胞活性被定义为在基于细胞的测定(例如上文的Seegers et al,2014所述的测定)中测量的，具有2μM或更低的IC50值。除非以不同方式表达，否则与对TDO的抑制效力相关的所有IC50值均基于TDO抑制剂的基于细胞的抑制活性。相对于IDO1的选择性被定义为在生物化学测定(例如，NFK GreenScreenTM测定)中测量的，对IDO1具有IC50值为25μM或更高的生物化学抑制活性。相对于CYP的选择性被定义为在生物化学测定(例如，P450-Glo CYP3A4荧光素异丙基缩醛(Luc-IP)测定(Promega,Madison,WI,USA,目录号V9920))中测量的，对CYP具有IC50值为5μM或更高的生物化学抑制活性。
式I的化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则在本文中提及的式I的化合物应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I的化合物可以含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分时，可以形成两性离子(“内盐”)并且其也包括在本文所用的术语“盐”内。药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的。式I的化合物的盐可以例如通过使式I的化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在介质(例如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应然后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酰盐(tosylates))等。此外，通常被认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸在例如以下文献中有讨论：P.Stahl et al,Camille G.(eds.)Handbookof PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al,J.ofPharm.Sci.(1977)66(1)1-19；P.Gould,Int.J.Pharm.(1986)33 201-217；Anderson etal,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；以及TheOrange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.，在其网站上)。
示例性的碱性盐包括铵盐；碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；与有机碱(例如有机胺)如二环己胺、叔丁基胺的盐；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
式I的化合物可以具有以多于一种形式结晶的能力，这一特征称为多晶型现象，并且应当理解，这种多晶型形式(“多晶型物”)在式I的范围内。多晶型现象通常可以响应于温度或压力或两者的变化而发生，也可以由结晶过程中的变化引起。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来区分，例如X射线衍射图谱、溶解度和熔点。
式I的化合物含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是式I的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式I的化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分步结晶，基于它们的物理化学差异分离成它们各自的非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。另外，一些式I的化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳)并且被认为是本发明的一部分。也可以通过使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
式I的化合物可以以不同的互变异构形式存在也是可能的，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的所有立体异构体)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都包括在本发明的范围内。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于根据本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
具有式I的化合物或药学上可接受的盐可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，带电荷的化合物在用水冻干时形成水合物质，或当在溶液中浓缩时与适当的有机溶剂形成溶剂化物质。本发明的化合物包括所列化合物的水合物或溶剂化物。
在式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中存在的主要氢同位素。
用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式I的化合物通常可以通过用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，按照与下文的方案和/或实施例中公开的那些类似的方法制备。
在本发明的第二方面，根据式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用作治疗中的药物。更特别地，根据式I的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗由TDO活性增加引起的或与之相关的疾病或状况，特别是由增加的色氨酸代谢引起的或与之相关的疾病或状况。
特别地，式I的化合物或其盐及其药物组合物可以用于治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明的化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于增加一种或多种其他抗癌剂例如化疗剂、疫苗、抗体或细胞疗法的功效。
在另一个方面，本发明的化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防神经精神疾病(例如精神分裂症和双相障碍)中与TDO活性增加有关的色氨酸代谢物的负面影响。
在又一个实施方案中，本发明的化合物、它们的盐及其药物组合物可以用于治疗或预防神经变性疾病，例如帕金森病或亨廷顿病。
本发明的另一方面在于式1的化合物、其药学上可接受的盐和药物组合物在治疗由TDO蛋白的过度表达或过度活性引起的或与之相关的疾病、病症和病理状况(特别是其中增加的色氨酸降解起着重要作用的疾病、病症和状况)中的用途。
本文包括治疗方法和/或药物组合物，其中至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或与至少一种其他治疗活性剂组合给药。其他治疗活性剂可以是化疗剂、抗体、工程化免疫细胞或活性多肽。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其盐与一种或多种其他药物的组合。
在第三方面，本发明还提供了药物组合物，其包含式I的化合物及其盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。
与这些药学上可接受的助剂(例如，如标准参考文献Gennaro,A.R.et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,2000，尤其参见其第5部分：Pharmaceutical Manufacturing(药物制造))中所述)混合，活性剂可以压缩成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，活性剂可以以溶液、悬浮液、乳液的形式作为流体组合物，例如作为注射制剂，或者作为喷雾剂，例如鼻喷雾剂给药。
本发明的药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式存在。取决于所治疗的状况、给药途径和患者的年龄、体重和身体状况，这样的单位可以含有例如5μg至1g，优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg式I的化合物。因此，这种单位剂量可以每天给药超过一次。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的如上所述的日剂量或亚剂量(用于每天给药超过一次)或其适当的部分的那些。此外，这种药物组合物可以通过药学领域公知的任何方法制备。
本发明的药物组合物可以适于通过任何适当的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、局部、吸入、鼻、眼、舌下、皮下、局部或肠胃外(包括静脉内和肌肉内)途径等，所有都以单位剂量形式进行给药。此类组合物可以通过药学领域中已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂结合。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶等。
本发明的化合物也可以作为蛋白质-药物缀合物给药。化合物可以任选地通过连接分子共价结合至肽或蛋白质，例如结合蛋白，例如抗体。使用该方法，可以将缀合物递送至靶标组织。制备这种缀合物的方法是本领域技术人员熟知的。
本发明的化合物还可以作为(生物)聚合物纳米微粒-药物体系给药(Park,W.etal.,Nanomed.Nanobiotechnol.7:494-508；2015)。化合物可以任选地通过连接分子共价结合至纳米颗粒体系，例如但不限于聚合物胶束。使用该方法，可以将纳米颗粒递送至靶标组织。制备这种纳米微粒的方法是本领域技术人员熟知的。
应当理解，当本发明的化合物与通常通过吸入、静脉内、口服或鼻内途径给药的其他治疗剂组合给药时，所得药物组合物可以通过相同的途径给药。
本发明的化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切状况及其严重程度、具体的具有式I的化合物、制剂的性质和给药途径，并且最终由主治医生或兽医决定。然而，用于治疗与不适当的TDO蛋白相关的疾病或状况的式I的化合物有效量通常将在每天5μg至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内，并且更通常在每天5μg至10mg/kg体重的范围内。该量可以以每天单次剂量给予或更通常地以每天若干(例如两次、三次、四次、五次或六次)亚剂量给予，使得每日总剂量相同。其盐或溶剂化物的有效量可以作为式I的化合物本身的有效量的比例进行测定。
通常，肠胃外给药比其他更依赖于吸收的给药方法需要更低的剂量。然而，用于人类的剂量优选地含有每千克体重0.0001-25mg式I的化合物或其药学上可接受的盐。所需剂量可以作为一个剂量或作为在一天中以适当的间隔给药的多个亚剂量呈现，或者在女性接受者的情况下，作为在整个月经周期中以适当的日常间隔给药的剂量呈现。剂量以及给药方案在女性和男性接受者之间可以不同。
本发明还涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的助剂和任选的其他治疗剂的混合物。在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
本发明进一步包括药物组合物，其包含至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他治疗活性剂的组合。
为了治疗癌症，可以将式I的化合物与一种或多种抗癌剂组合。这些药剂的实例可以见于V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的Cancer Principles and Practice ofOncology,第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。基于药物的具体特征和所涉及的癌症，本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合是有用的。
本发明的3-苯基-1H-吲哚衍生物可以通过有机化学领域中公知的方法制备。参见，例如J.March,‘Advanced Organic Chemistry’第4版,John Wiley and Sons。在合成序列期间，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这通过常规保护基团来实现，例如T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groups in Organic Synthesis’第3版,John Wiley and Sons,1999中所描述的那些保护基团。任选地，使用本领域公知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
如果需要，任选地使用常规技术(包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)分离和纯化反应产物。这些物质任选地使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)来表征。
含有取代的3-苯基-1H-吲哚的式I的化合物，其中R1至Rx具有前文定义的含义，可以通过方案I中所示的一般合成路线来制备。
苄基磺酰基或甲苯磺酰基保护的3-溴吲哚(I)可以在两步合成中由可商购的吲哚制备，开始在适当的溶剂如THF或DMF中用碱如NaH、LiHMDS或BEMP使吲哚去质子化，随后与甲苯磺酰氯或苄基磺酰氯反应。在二氯甲烷中使用溴使磺酰基保护的吲哚溴化后，得到衍生物I。可以通过在合适的溶剂体系如二噁烷和水中，在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的存在下，在合适的钯催化剂体系例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)的存在下，使衍生物I与它们相应的苯基取代的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸或取代的4-二羟硼基苯甲酸的反应，引入取代的苯基羧酸盐，以生成衍生物II。可以使用2M NaOH的甲醇溶液在回流温度下2小时完成衍生物II的脱保护，以获得衍生物III。可以使用本领域公知的标准偶联反应进行N(R7R8)的引入，以获得衍生物IV或V。可以使用2M NaOH的甲醇溶液在回流温度下或与1M TBAF的THF溶液反应使衍生物IV脱保护，以获得衍生物V。最后用制备HPLC纯化，得到式(I)的化合物。
含有取代的3-苯基-1H-吲哚的式I的化合物，其中R1至Rx具有前文定义的含义，还可以通过方案II中所示的一般合成路线来制备。
可以如方案I所述地制备甲苯磺酰基保护的3-溴吲哚(I)。可以通过在合适的溶剂体系如二噁烷和水中，在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的存在下，在合适的钯催化剂体系例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)的存在下，使衍生物I与它们相应的苯基取代的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺或取代的(4-氨基苯基)硼酸反应，引入取代的苯基羧酸盐，以生成衍生物VI。可以使用2M NaOH的甲醇溶液在回流温度下进行衍生物VI的脱保护，以获得衍生物VII。可以使用本领域公知的标准偶联反应进行R10COOH的引入，以获得衍生物VIII或IX。可以使用2M NaOH的甲醇溶液在回流温度下或与1M TBAF的THF溶液在回流温度下反应使衍生物VIII脱保护，以获得衍生物IX。最后用制备HPLC纯化，得到式(I)的化合物。
或者，含有取代的3-苯基-1H-吲哚的式I的化合物，其中R1至Rx具有前文定义的含义，还可以通过方案III中所示的一般合成路线来制备。
可以在合适的溶剂体系如二噁烷和水中，在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的存在下，在合适的钯催化剂体系例如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)的存在下，由衍生物I和它们相应的亚硼酸开始制备取代的3-苯基-1H-吲哚(X)，以生成衍生物X。可以使用2M NaOH的甲醇溶液在回流温度下进行衍生物X的脱保护，以获得衍生物XI。最后用制备HPLC纯化，得到式(I)的化合物。
通过以下实施例说明本发明。
实施例
以下实施例是本发明的说明性实施方案，不以任何方式限制本发明的范围。试剂可商购或者根据文献中已知的方法制备。
方法LCMS(A)
方法LCMS(B)
方法制备HPLC
对于化学术语，在整个申请中使用以下缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
TBAF 四丁基氟化铵
EDCI.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
DiPEA N,N-二异丙基乙基胺
HPLC 高效液相色谱
LCMS 具有质谱检测的液相色谱
HCl 氯化氢
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
PdCl2(dppf) [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷络合
K2CO3 碳酸钾
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
使用Accelrys Draw(4.1版)生成实施例中最终产物的名称。
中间体1
3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
(a)6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
向冷的(4℃)6-氟吲哚(5g，32.45mmol)的无水THF(50ml)溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，1.56g，39.93mmol)，并将反应混合物搅拌20分钟。添加对甲苯磺酰氯(7.42g，39.93mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3溶液(500ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物用乙酸乙酯/庚烷研磨，并将形成的固体过滤、用庚烷洗涤并真空干燥，得到5.76g标题化合物(收率61.4％)。
(b)3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚
在45分钟内向冷的(0℃)6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(16.1g，55.6mmol)的二氯甲烷(166ml)溶液中滴加溴(3.13ml，61.2mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加饱和Na2S2O3水溶液(150ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，将水层用二氯甲烷(2x)萃取。随后将合并的有机层用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在60℃下用庚烷/乙酸乙酯80/20v/v％(100ml)研磨45分钟。将白色固体过滤，真空干燥，得到20.01g(92％)标题化合物。
中间体2
1-(苯磺酰基)-3-溴-5-氟-吲哚
以与对中间体1所述的类似的方式制备该化合物，从5-氟吲哚和苯磺酰氯开始，得到标题化合物(1.4g，定量)。
中间体3
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
(a)4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯甲酸
将3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(3.9g，10.59mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(3.94g，15.88mmol)溶解在二噁烷(60mL)中并添加2NK2CO3水溶液(26.5ml)。将反应混合物用氮气吹扫5分钟，然后添加PdCl2(dppf)(424mg，0.52mmol)。将反应混合物在70℃下在氮气氛下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并经DecaliteTM过滤。收集滤液并通过添加2N HCl水溶液将pH调节至pH 3。将有机层分离并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物。将粗产物在50℃下用乙腈研磨15分钟。冷却后，将沉淀物过滤并用乙腈洗涤，真空干燥，得到3.7g标题化合物(91％)，为浅棕色固体。
(b)4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
将4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯甲酸(3.74g，14.6mmol)溶解在甲醇(20ml)和2M NaOH水溶液(17.8ml，73mmol)的混合物中，并将混合物在85℃下搅拌2小时。冷却至室温后，通过添加2M HCl溶液将pH调节至pH 3。将所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟并过滤。将沉淀物用水洗涤并真空干燥得到2.3g(62％)标题化合物。
中间体4
4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，从1-(苯磺酰基)-3-溴-5-氟-吲哚(中间体2)开始，得到标题化合物(172mg，92％)。
中间体5
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯胺
(a)4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯胺
将3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(500mg，1.36mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(313mg，1.43mmol)溶解在二噁烷(10.5ml)中，并添加2NK2CO3水溶液(3.4ml，6.75mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟，然后添加PdCl2(dppf)(111mg，0.14mmol)。将混合物在N2气氛下再搅拌3分钟。将反应混合物用微波辐射在120℃下加热30分钟。将混合物用二氯甲烷稀释，并经DecaliteTM过滤。将滤液蒸发，并将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷比乙酸乙酯＝10/0至0/10v/v％)，得到451mg4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯胺(87％收率)。
(b)4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯胺
将4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯胺(413mg，1.09mmol)溶解在甲醇(27ml)中，并添加2N NaOH水溶液(2.7ml,5.42mmol)。将反应混合物回流过夜。通过添加水将混合物稀释，并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物用柱色谱纯化(庚烷比乙酸乙酯＝10/0至1/1v/v％)，得到215mg标题化合物(87％收率)。
中间体6
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，由3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1)和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸开始，得到标题化合物(132mg，定量)。
中间体7
2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，由3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1)和4-二羟硼基-2,6-二氟-苯甲酸开始，得到标题化合物(60mg，94％)。
中间体8
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，由3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1)和3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基亚硼酸频哪醇酯开始，得到标题化合物(200mg，95％)。
中间体9
2-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，由3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1)和4-二羟硼基-2-氟-苯甲酸开始，得到标题化合物(34mg，35％)。
中间体10
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-苯甲酸
以与对中间体3所述的类似的方式制备该化合物，由3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1)和4-二羟硼基-3-甲基-苯甲酸开始，得到标题化合物(58mg，77％)。
实施例1
N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
向4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(中间体3，30mg，0.09mmol)和N,N-二甲基丙烷-1,2-二胺(18.4mg,0.27mmol)在DCM/DMF＝4/1v/v％(1.5ml)中的冷溶液(0℃)中添加三乙胺(38.1μl，0.18mmol)和HATU(41mg，0.11mmol)，然后使反应混合物升至室温并搅拌3小时。将反应混合物用5mlDCM稀释，随后用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层通过经PE过滤器过滤而分离，并真空浓缩。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.4mg，32％)。数据：LCMS(B)Rt：6.896min；m/z 340.2(M+H)+。
实施例2
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-异丙基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和异丙基胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3mg，11％)。数据：LCMS(B)Rt：10.296min；m/z 297.1(M+H)+。
实施例3
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]苯甲酰胺
向4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯甲酸(中间体3-a，35mg,0.094mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇(10mg，0.1mmol)在DCM/DMF＝4/1v/v％(1.5ml)中的冷溶液(0℃)中添加三乙胺(36μl，0.26mmol)和HATU(35mg，0.086mmol)，然后使反应混合物升至室温并搅拌3小时。将反应混合物用DCM(5ml)稀释，随后用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层通过经PE过滤器过滤而分离并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷比乙酸乙酯＝10/0至0/10v/v％)，得到4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基-丙基]苯甲酰胺：35mg(64.5％收率)。将纯化的化合物溶解在THF(5ml)中，并向反应混合物添加1M TBAF的THF溶液(350μl，0.35mmol)。在回流下加热2小时后，将反应混合物真空浓缩。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(2.6mg，9％)。数据：LCMS(B)Rt：10.675min；m/z 341.2(M+H)+。
实施例4
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]乙酰胺
将3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(中间体1，56mg，0.15mmol)和N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰胺(49mg，0.19mmol)溶解在1,4-二噁烷(1ml)中，并转移到微波烧瓶中。添加2M K2CO3水溶液(0.333ml)，并将反应混合物在N2气氛下搅拌5分钟。随后添加PdCl2(dppf)(12mg，0.015mmol)，并将反应混合物在N2气氛下再搅拌3分钟。将反应混合物用微波辐射在120℃下加热30分钟。然后将反应混合物用DCM稀释并在PE过滤器中经DecaliteTM过滤。将有机层真空浓缩，且将所得的粗产物通过柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯＝1/1v/v％)，得到N-[4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯基]乙酰胺：59mg(95％收率)。
使用2M NaOH水/甲醇溶液在85℃下进行脱保护3小时。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，22％)。数据：LCMS(B)Rt：10.147min；m/z 269.2(M+H)+。
实施例5
1-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-甲基-脲
根据实施例4中所述的方法，由中间体1和1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt：9.719min；m/z284.2(M+H)+。
实施例6
1-乙基-3-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]脲
根据实施例4中所述的方法，由中间体1和1-乙基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(23mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt：10.666min；m/z 298.2(M+H)+。
实施例7
3-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-1,1-二甲基-脲
根据实施例4中所述的方法，由中间体1和1,1-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(12mg，27％)。数据：LCMS(B)Rt：0.482min；m/z 298.2(M+H)+。
实施例8
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt：12.949min；m/z 359.1(M+H)+。
实施例9
N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(3,3-二氟环丁基)-甲胺盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，52％)。数据：LCMS(B)Rt：12.823min；m/z 359.2(M+H)+。
实施例10
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和2-氨基乙醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt：8.625min；m/z 299.1(M+H)+。
实施例12
N-(1-氰基环丙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和1-氨基环丙烷-甲腈盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(35mg，58％)。数据：LCMS(B)Rt：10.934min；m/z 320.1(M+H)+。
实施例13
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(13mg，46％)。数据：LCMS(B)Rt：9.748min；m/z327.2(M+H)+。
实施例14
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(2R)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt：9.262min；m/z313.1(M+H)+。
实施例15
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，27％)。数据：LCMS(B)Rt：9.305min；m/z313.1(M+H)+。
实施例16
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(2R)-2-氨基-2-苯基-乙醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，31％)。数据：LCMS(B)Rt：11.516min；m/z 375.1(M+H)+。
实施例17
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(2R)-1-甲氧基丙-2-胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.7mg，32％)。数据：LCMS(B)Rt：10.893min；m/z 327.1(M+H)+。
实施例18
(2R)-2-[[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰基]氨基]丙酸甲酯
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和(2R)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.7mg，2％)。数据：LCMS(A)Rt：5.639min；m/z 341.1(M+H)+。
实施例19
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(3S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，38％)。数据：LCMS(A)Rt：4.221min；m/z 338.2(M+H)+。
实施例20
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-奎宁环-3-基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.5mg，11％)。数据：LCMS(B)Rt：6.930min；m/z 364.1(M+H)+。
实施例21
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2-羟基-1-甲基-丙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和2-氨基-3-丁醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(5.8mg，20％)。数据：LCMS(B)Rt：8.859min；m/z 327.2(M+H)+。
实施例22
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基丁基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和2-氨基戊烷制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，48％)。数据：LCMS(B)Rt：11.689min；m/z 325.2(M+H)+。
实施例23
N-[2-(二乙基氨基)-1-甲基-乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和N1,N1-二乙基丙烷-1,2-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，42％)。数据：LCMS(B)Rt：7.146min；m/z 368.2(M+H)+。
实施例24
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和4-氨基-1-甲基哌啶制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.3mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt：6.744min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例25
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基-3-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和3-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，36％)。数据：LCMS(B)Rt：6.933min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例26
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和3-氧杂环丁烷胺盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(2.5mg，7.3％)。数据：LCMS(B)Rt：8.745min；m/z311.1(M+H)+。
实施例27
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-甲氧基-乙酰胺
将甲氧基乙酸(10μL，0.131mmol)溶解在DMF(1ml)中。添加HATU(38mg，0.1mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(35μl，0.25mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。添加4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]苯胺(中间体5-a，40mg，0.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。随后将混合物用5％NaHCO3溶液和5％柠檬酸溶液洗涤。通过经PE过滤器过滤将有机层与水层分离。将有机层真空浓缩并将粗产物溶解在THF(3ml)中。向该溶液添加1M TBAF溶液(0.5ml，0.5mmol)，并将反应混合物在回流下加热30分钟。使反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(12.8mg，42.9％)。数据：LCMS(B)Rt：11.065min；m/z 299.1(M+H)+。
实施例28
2-环丙基-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]乙酰胺
根据实施例27中所述的方法，由中间体5-a和环丙基乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.9mg，54.8％)。数据：LCMS(B)Rt：12.471min；m/z 309.2(M+H)+。
实施例29
2-(乙基氨基)-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]乙酰胺
根据实施例27中所述的方法，由中间体5-a和Boc-N-乙基-甘氨酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.9mg，25.3％)。数据：LCMS(B)Rt：7.293min；m/z 312.2(M+H)+。
实施例30
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺
根据实施例27中所述的方法，由中间体5-a和2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.1mg，46.5％)。数据：LCMS(B)Rt：10.651min；m/z 325.2(M+H)+。
实施例31
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-甲基硫基-乙酰胺
根据实施例27中所述的方法，由中间体5-a和(甲硫基)乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.8mg，47.1％)。数据：LCMS(B)Rt：11.790min；m/z315.1(M+H)+。
实施例32
2-氰基-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和2-氰基乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(23mg，93％)。数据：LCMS(B)Rt：10.524min；m/z 294.1(M+H)+。
实施例33
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-甲氧基-2-甲基-丙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和3-甲氧基-2-甲基-丙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.4mg，31％)。数据：LCMS(B)Rt：11.476min；m/z327.2(M+H)+。
实施例34
(3S)-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-羟基-丁酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(3S)-3-羟基丁酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(17.4mg，66％)。数据：LCMS(B)Rt：9.655min；m/z 313.1(M+H)+。
实施例35
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-羟基-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和3-羟基-3-甲基-丁酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(9.6mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt：10.577min；m/z327.1(M+H)+。
实施例36
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3R)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(R)-(-)-3-氨基-1-Boc-哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(1mg，5％)。数据：LCMS(B)Rt：7.458min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例37
4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体4和(2R)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.1mg，32％)。数据：LCMS(B)Rt：9.309min；m/z313.1(M+H)+。
实施例38
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体4和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(13.3mg，39％)。数据：LCMS(B)Rt：7.155min；m/z 340.2(M+H)+。
实施例39
4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体4和2,2,2-三氟乙基胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.7mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt：12.523min；m/z337.1(M+H)+。
实施例40
4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体4和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(9.5mg，30％)。数据：LCMS(B)Rt：9.308min；m/z313.1(M+H)+。
实施例41
4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体4和(S)-3-氨基-1-Boc-哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(18.1mg，34％)。数据：LCMS(B)Rt：7.364min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例42
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(3R)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-Boc-3-(氨基甲基)哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(19.7mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt：7.513min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例43
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-3-甲氧基-4-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(3S,4R)-4-氨基-1-Boc-3-甲氧基-哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(12.2mg，66％)。数据：LCMS(B)Rt：7.550min；m/z 368.2(M+H)+。
实施例44
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-四氢吡喃-4-基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和4-氨基四氢吡喃盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(29mg，57％)。数据：LCMS(B)Rt：10.526min；m/z339.1(M+H)+。
实施例45
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-1-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)乙基] 苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(1S)-1-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基乙胺二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(33mg，55％)。数据：LCMS(B)Rt：9.972min；m/z 400.1(M+H)+。
实施例46
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和2-(1-哌啶基)乙胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(20.2mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt：7.982min；m/z366.2(M+H)+。
实施例47
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11mg，26％)。数据：LCMS(B)Rt：7.581min；m/z 378.2(M+H)+。
实施例48
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.9mg，23％)。数据：LCMS(B)Rt：9.252min；m/z 343.1(M+H)+。
实施例49
N-[(1S)-1,2-二甲基丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-3-甲基-2-丁基胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.9mg，47％)。数据：LCMS(B)Rt：13.773min；m/z325.1(M+H)+。
实施例50
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和反式-2-氨基环己醇盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.2mg，42％)。数据：LCMS(B)Rt：11.060min；m/z 353.1(M+H)+。
实施例51
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和(2R)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，54％)。数据：LCMS(B)Rt：10.085min；m/z347.1(M+H)+(氯化物模式(chloride pattern))。
实施例52
2-氯-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt：7.585min；m/z374.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例53
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和2,2,2-三氟乙胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，50％)。数据：LCMS(B)Rt：13.430min；m/z 371.0(M+H)+(氯化物模式)。
实施例54
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，38％)。数据：LCMS(B)Rt：10.085min；m/z347.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例55
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(26mg，58％)。数据：LCMS(B)Rt：7.770min；m/z 372.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例56
2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体7和(2R)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，57％)。数据：LCMS(B)Rt：9.932min；m/z349.1(M+H)+。
实施例57
2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体7和2,2,2-三氟乙胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3mg，7％)。数据：LCMS(B)Rt：13.318min；m/z 373.1(M+H)+。
实施例58
2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体7和(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.5mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt：7.627min；m/z 374.1(M+H)+。
实施例59
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体7和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(23mg，41％)。数据：LCMS(B)Rt：7.456min；m/z376.2(M+H)+。
实施例60
2,6-二氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体7和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，12％)。数据：LCMS(B)Rt：9.939min；m/z 349.1(M+H)+。
实施例61
N-(顺式-4-氨基环己基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-N-Boc-顺式-1,4-环己基二胺制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.3mg，16.9％)。数据：LCMS(B)Rt：7.326min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例62
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-羟基环丁基)甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-(氨基甲基)环丁醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，38％)。数据：LCMS(B)Rt：10.626min；m/z339.1(M+H)+。
实施例63
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和4-(氨基甲基)-1-甲基-哌啶-4-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(18.5mg，44％)。数据：LCMS(B)Rt：7.072min；m/z 382.2(M+H)+。
实施例64
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]-己-6-胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.2mg，41％)。数据：LCMS(B)Rt：10.314min；m/z 337.1(M+H)+。
实施例65
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和O-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)羟基胺制备该化合物。在二甲基缩酮脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.7mg，32％)。数据：LCMS(B)Rt：8.658min；m/z 345.1(M+H)+。
实施例66
N-[(2S)-2,3-二羟基丙氧基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和O-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]甲基]羟基胺制备该化合物。在二甲基缩酮脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.6mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt：8.363min；m/z 345.1(M+H)+。
实施例67
N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和O-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]甲基]羟基胺制备该化合物。在二甲基缩酮脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.26mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt：8.365min；m/z 345.1(M+H)+。
实施例68
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基-3-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和1-甲基哌啶-3-胺二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt：7.956min；m/z386.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例69
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和1-甲基哌啶-4-胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.6mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt：7.695min；m/z 386.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例70
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和2-(1-哌啶基)乙胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(22.3mg，65％)。数据：LCMS(B)Rt：8.141min；m/z386.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例71
N-(2-氨基丙基)-2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和N-(2-氨基-1-甲基-乙基)氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，54％)。数据：LCMS(B)Rt：7.497min；m/z 346.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例72
2-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.2mg，22％)。数据：LCMS(B)Rt：6.794min；m/z 429.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例73
2-氯-N-[2-(二乙基氨基)-1-甲基-乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和N1,N1-二乙基丙烷-1,2-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(20mg，58％)。数据：LCMS(B)Rt：8.342min；m/z 402.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例74
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(30mg，52％)。数据：LCMS(B)Rt：7.294min；m/z 356.1(M+H)+。
实施例75
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和(S)-3-氨基-1-Boc-哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.6mg，41％)。数据：LCMS(B)Rt：8.105min；m/z 368.1(M+H)+。
实施例76
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(4-氟-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁基酯盐酸盐制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15mg，25％)。数据：LCMS(B)Rt：7.633min；m/z 370.1(M+H)+。
实施例77
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-(2-氨基乙基)吡咯烷制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(29.3mg，76％)。数据：LCMS(B)Rt：7.620min；m/z352.2(M+H)+。
实施例78
N-[3-(二甲基氨基)-2-羟基-丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-氨基-3-(二甲基氨基)丙-2-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，29％)。数据：LCMS(B)Rt：7.111min；m/z 356.1(M+H)+。
实施例79
N-[2-(二乙基氨基)-1-甲基-乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰 胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和N1,N1-二乙基丙烷-1,2-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(22.4mg，51％)。数据：LCMS(B)Rt：8.536min；m/z 398.2(M+H)+。
实施例80
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-甲基磺酰基-乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和甲磺酰基乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.4mg，40.4％)。数据：LCMS(B)Rt：10.373min；m/z 347.0(M+H)+。
实施例81
N-(2-二乙基氨基乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和N,N-二乙基乙二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.4mg，40.4％)。数据：LCMS(B)Rt：10.373min；m/z347.0(M+H)+。
实施例82
2-氯-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基-乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和N1,N1-二甲基丙烷-1,2-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.3mg，32％)。数据：LCMS(B)Rt：8.108min；m/z 374.1(M+H)+(氯化物模式)。
实施例83
N-(氮杂环庚烷-4-基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-N-Boc-六氢-1H-氮杂卓-4-胺制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(13mg，33％)。数据：LCMS(B)Rt：7.495min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例84
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-2-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(12.5mg，23％)。数据：LCMS(B)Rt：7.535min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例85
(3-氨基吡唑-1-基)-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]甲酮
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和3-氨基吡唑制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(5mg，15％)。数据：LCMS(B)Rt：11.261min；m/z 321.1(M+H)+。
实施例86
N-环丙基-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和环丙胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(17mg，52％)。数据：LCMS(B)Rt：11.017min；m/z 395.1(M+H)+。
实施例87
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和反式-(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，43％)。数据：LCMS(B)Rt：10.628min；m/z 339.1(M+H)+。
实施例88
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-(+)-3,3-二甲基-2-丁基胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(37mg，99％)。数据：LCMS(B)Rt：14.798min；m/z 339.2(M+H)+。
实施例89
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-羟基环己基)甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-氨基甲基-1-环己醇盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(38mg，94％)。数据：LCMS(B)Rt：12.278min；m/z 367.1(M+H)+。
实施例90
N-(2-氨基乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7mg，58％)。数据：LCMS(B)Rt：6.840min；m/z 298.1(M+H)+。
实施例91
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(R)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，21％)。数据：LCMS(B)Rt：7.225min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例92
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(3S)-1-(异丙基氨基硫代甲酰基)-3-哌啶基]甲 基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-1-Boc-3-(氨基甲基)哌啶制备该化合物。在Boc脱保护和随后与异硫氰酸异丙基酯反应之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。数据：LCMS(B)Rt：13.346min；m/z 453.2(M+H)+。
实施例93
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-吗啉基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和N-氨基吗啉制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.2mg，22％)。数据：LCMS(B)Rt：9.267min；m/z 340.1(M+H)+。
实施例94
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(3S)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(R)-1-Boc-3-(氨基甲基)哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg，36％)。数据：LCMS(B)Rt：7.615min；m/z 352.1(M+H)+。
实施例95
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(S)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3mg，8％)。数据：LCMS(B)Rt：7.251min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例96
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-苯基-丙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和3-苯基丙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(18.0mg，45.7％)。数据：LCMS(B)Rt：14.591min；m/z 359.1(M+H)+。
实施例97
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.2mg，40.4％)。数据：LCMS(B)Rt：8.186min；m/z 364.1(M+H)+。
实施例98
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-(1-羟基环戊基)乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和2-(1-羟基环戊基)乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(6.3mg，16.1％)。数据：LCMS(B)Rt：12.463min；m/z 353.1(M+H)+。
实施例99
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和2-(5-甲基异噁唑-3-基)乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.7mg，30.3％)。数据：LCMS(B)Rt：12.092min；m/z 350.1(M+H)+。
实施例100
(1R,5S)-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸酰 胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(1R,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(26.6mg，71.8％)。数据：LCMS(B)Rt：11.456min；m/z 337.1(M+H)+。
实施例101
2,2-二氟-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]环丁烷羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和2,2-二氟环丁烷羧酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.9mg，39.3％)。数据：LCMS(B)Rt：13.239min；m/z345.1(M+H)+。
实施例102
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-吗啉-2-基-乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和2-(4-叔丁氧基羰基吗啉-2-基)乙酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.7mg，22.4％)。数据：LCMS(B)Rt：7.625min；m/z 354.1(M+H)+。
实施例103
(1R,3S)-3-氨基-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]环己烷羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(1R,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(4.7mg，12.3％)。数据：LCMS(B)Rt：8.258min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例104
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.9mg，21.4％)。数据：LCMS(B)Rt：7.676min；m/z 336.1(M+H)+。
实施例105
(1S,3R)-3-氨基-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]环己烷羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(2mg，5.1％)。数据：LCMS(B)Rt：8.285min；m/z 352.1(M+H)+。
实施例106
(1R,3S)-3-氨基-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]环戊烷羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(1R,3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.7mg，20.8％)。数据：LCMS(B)Rt：7.834min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例107
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)丙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和3-(1-甲基吡唑-4-基)丙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(27.2mg，68.2％)。数据：LCMS(B)Rt：10.958min；m/z 363.1(M+H)+。
实施例108
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-1-甲基-6-氧代-哌啶-3-羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和1-甲基-6-氧代-哌啶-3-羧酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.7mg，29.2％)。数据：LCMS(B)Rt：10.175min；m/z 366.1(M+H)+。
实施例109
N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.3mg，37.8％)。数据：LCMS(B)Rt：7.412min；m/z 367.1(M+H)+。
实施例110
(3R,4R)-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]-3-甲基-哌啶-4-羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和顺式-1-N-Boc-3-甲基-哌啶-4-羧酸制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(10.7mg，27.6％)。数据：LCMS(B)Rt：8.058min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例111
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和(2R)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(6.7mg，18％)。数据：LCMS(B)Rt：10.385min；m/z343.1(M+H)+。
实施例112
N-(2-氨基-2-氧代-乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和甘氨酰胺盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(3.7mg，11％)。数据：LCMS(B)Rt：8.436min；m/z 312.1(M+H)+。
实施例113
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和N-乙酰基乙二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15.6mg，42％)。数据：LCMS(B)Rt：8.996min；m/z 340.1(M+H)+。
实施例114
N-(3,3-二氟环丁基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和3,3-二氟环丁胺盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(14.7mg，39％)。数据：LCMS(B)Rt：12.785min；m/z343.0(M+H)+。
实施例115
2-氯-N-[2-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基) 苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和(3S,4S)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3,4-二醇二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(6mg，17％)。数据：LCMS(B)Rt：7.504min；m/z 418.1(M+H)+。
实施例116
2-氯-N-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]乙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基) 苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体6和(3R,4R)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3,4-二醇二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(6.7mg，19％)。数据：LCMS(B)Rt：7.511min；m/z 418.1(M+H)+。
实施例117
3-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺(a)3- 氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 甲酰胺
向搅拌的3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(109mg，0.59mmol)和(2R)-2-氨基丙-1-醇(42μl，0.71mmol)在DMF(5ml)中的溶液中随后添加HOBt(96mg，0.71mmol)三乙胺(247μl，1.77mmol)和EDCI盐酸盐(136mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌o/w。将混合物倒入水/盐水/乙酸乙酯＝1/1/1v/v％(100ml)中并搅拌10分钟。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到44mg标题化合物。
(b)3-氟-4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙 基]苯甲酰胺
将3-溴-6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚(30mg，0.08mmol)和3-氟-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(44mg，0.136mmol)溶解在二噁烷(1ml)中，并添加2N K2CO3水溶液(0.2ml，0.41mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟，然后添加PdCl2(dppf)(13mg，0.016mmol)。将混合物在N2气氛下再搅拌3分钟。将反应混合物在微波辐射下在120℃下加热6小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并经DecaliteTM过滤。将滤液蒸发，并将粗产物通过柱色谱纯化(二氯甲烷比甲醇＝10/0至9/1v/v％)，得到16mg 3-氟-4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺(41％收率)。
(c)3-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，对3-氟-4-[6-氟-1-(对甲苯磺酰基)吲哚-3-基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺进行脱保护。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(1.1mg，10％)。数据：LCMS(B)Rt：10.033min；m/z 331.1(M+H)+。
实施例118
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(3-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(+/-)-3-氨基-1-N-Boc-哌啶制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(234mg，72％)。数据：LCMS(B)Rt：7.374min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例119
N-(1-乙酰基-3-哌啶基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
向4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(3-哌啶基)苯甲酰胺(实施例118，25mg，0.07mmol)和DIPEA(26.2μL，0.15mmol)在DCM(1mL)和DMA(0.3mL)中的冷(4℃)溶液中滴加乙酰氯(5.4μl，0.07mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用乙腈研磨。将白色固体过滤，用二乙醚洗涤并干燥，得到13mg标题化合物(收率：49％)。数据：LCMS(B)Rt：10.240min；m/z 380.2(M+H)+。
实施例120
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)苯甲酰胺
根据实施例119中所述的方法，由实施例118和甲磺酰氯制备该化合物，得到标题化合物(12mg，41％)。数据：LCMS(B)Rt：11.197min；m/z 416.1(M+H)+。
实施例121
3-[[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰基]氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
根据实施例119中所述的方法，由实施例118和氯甲酸乙酯制备该化合物，得到标题化合物(14mg，48％)。数据：LCMS(B)Rt：12.616min；m/z 410.2(M+H)+。
实施例122
2-[[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰基]氨基]-2-(4-哌啶基)乙酸甲酯
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(22mg，76％)。数据：LCMS(B)Rt：7.969min；m/z 410.2(M+H)+。
实施例123
2-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体9和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(7.2mg，30％)。数据：LCMS(B)Rt：10.135min；m/z331.1(M+H)+。
实施例124
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体9和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8mg，34％)。数据：LCMS(B)Rt：7.487min；m/z358.1(M+H)+。
实施例125
2-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体9和(3S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(9.6mg，30％)。数据：LCMS(B)Rt：7.655min；m/z 356.1(M+H)+。
实施例126
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体10和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.5mg，31％)。数据：LCMS(B)Rt：10.161min；m/z327.1(M+H)+。
实施例127
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体10和N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.7mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt：7.766min；m/z 354.2(M+H)+。
实施例128
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体10和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.5mg，68％)。数据：LCMS(B)Rt：10.160min；m/z327.1(M+H)+。
实施例129
2-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体9和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.7mg，6％)。
实施例130
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-[(3S)-3-哌啶基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体10和(3S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备该化合物。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(30mg，66％)。数据：LCMS(B)Rt：7.981min；m/z 352.2(M+H)+。
实施例131
(3R)-N-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯基]哌啶-3-羧酸酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体5和(R)-哌啶-1,3-二羧酸1-苄基酯制备该化合物。在Cbz脱保护(10％Pd/C，催化氢化)之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(8.8mg，20％)。数据：LCMS(B)Rt：7.814min；m/z 338.1(M+H)+。
实施例132
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(1-氨基磺酰基-3-哌啶基)苯甲酰胺
向氯磺酰异氰酸酯(12.3μl，0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的冷(0℃)溶液中滴加t-BuOH(14.3μl，0.15mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液，保持温度在大约0℃。将混合物在0℃下搅拌45分钟。向反应混合物中添加4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(3-哌啶基)苯甲酰胺(实施例118，47.1mg，0.14mmol)和三乙胺(38.9μl，0.28mmol)的悬浮液。使反应混合物在1小时内升温至室温，并在室温下再搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭，并添加乙酸乙酯。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用甲醇研磨。将白色固体过滤，用二乙醚洗涤并干燥，得到28mg N-[[3-[[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(收率：38％)。在Boc脱保护之后，使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(4mg，24％)。数据：LCMS(B)Rt：10.424min；m/z417.1(M+H)+。
实施例133
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(15mg，37％)。数据：LCMS(B)Rt：7.573min；m/z 364.2(M+H)+。
实施例134
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)苯甲酰胺
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和3,3,3-三氟丙-1-胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16mg，54％)。数据：LCMS(B)Rt：12.622min；m/z351.1(M+H)+。
实施例135
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体3和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(16.8mg，35％)。数据：LCMS(B)Rt：6.323min；m/z 395.2(M+H)+。
实施例136
4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和(2S)-2-氨基丙-1-醇制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(11.4mg，30％)。数据：LCMS(B)Rt：10.402min；m/z343.1(M+H)+。
实施例137
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
根据实施例1中所述的方法，由中间体8和N',N'-二甲基丙烷-1,3-二胺制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(18.8mg，6％)。数据：LCMS(B)Rt：7.833min；m/z 370.2(M+H)+。
实施例138
2-[[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)苯甲酰基]氨基]乙酸甲酯
根据实施例3中所述的方法，由中间体3-a和2-氨基乙酸甲酯盐酸盐制备该化合物。使用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(6.7mg，23％)。数据：LCMS(B)Rt：10.092min；m/z 327.1(M+H)+。
实施例139
针对TDO的生物化学测定
NFK GreenScreenTM测定技术也用于测定化合物对TDO的抑制活性(Seegers,N.,etal.,J.Biol.Screen.19:1266；2014)。将化合物在DMSO中连续稀释，并最终在TDO反应缓冲液中稀释，该缓冲液由100mM NaH2PO4，pH 7.0组成，补充有0.02％吐温-20(目录号P7949；Sigma Aldrich)。将重组TDO(Seegers,N.,et al.)和所有其他测定组分在TDO反应缓冲液中稀释。将10μl化合物溶液和20μl补充有200μM抗坏血酸的酶溶液合并在黑色384孔板(目录号3573；Corning,Corning,NY,USA)的孔中，并在室温下孵育60分钟。随后，添加10μl0.8mM的底物L-色氨酸，即，L-色氨酸的最终浓度为200μM。测定中的DMSO浓度为0.3％。TDO的浓度为50nM。在室温下继续孵育15分钟。然后，添加10μl NFK GreenTM(NTRC,Oss,荷兰)，将板密封，并使反应在37℃下显影3小时。为了确定N-甲酰基犬尿氨酸(NFK)的产生，除去密封并在EnVision多模式读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上读取荧光。使用XLfitTM软件(ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。发现所有示例性化合物的IC50值均小于25μM。实施例6、7、16、28、45、80、85、88、89、92、96、99、100、108、111、113、119、126、128、132、134的化合物显示IC50值>1μM且<5μM，实施例1、2、3、4、5、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、81、82、83、84、86、87、90、91、93、94、95、97、98、102、103、104、105、106、109、110、112、115、116、117、118、121、122、123、124、125、127、129、130、131、133、135、136、137、138的化合物显示IC50<1μM。
实施例140
针对TDO的基于细胞的测定
NFK GreenScreenTM测定技术也用于测定化合物在SW48结肠直肠癌细胞中对TDO的抑制活性(Seegers,N.,et al.,J.Biol.Screen.19:1266；2014)。SW48结肠直肠癌细胞购自LGC Standards GmbH(Wesel，德国)，并在补充有10％(v/v)小牛血清的RPMI 1640组织培养基(Life Technologies,Bleiswijk,荷兰)中培养。将化合物溶解在DMSO中，并在RPMI 1640中稀释。测定中的最终DMSO浓度为0.4％(v/v)。将40μl的每孔八千个细胞接种在黑色384孔组织板(目录号781086；Greiner Bio-One GmbH,Frickenhausen,德国)中，并通过在37℃、95％湿度和5％CO2下孵育3小时而使其贴壁。然后向细胞添加5μl化合物溶液。孵育1小时后，添加5μl在RPMI 1640中的L-色氨酸并继续孵育18小时。为了测定NFK水平，向每个孔中添加12μlNFK GreenTM(NTRC,Oss,荷兰)，将板密封并在37℃下孵育4小时。在EnVision多模式读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上测量荧光。使用XLfitTM软件(ID BusinessSolutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。发现所有例示的化合物的IC50值均小于2μM。实施例3、4、10、12、13、14、16、17、26、27、31、36、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53、56、57、59、60、61、62、63、64、66、86、87、93、94、95、97、100、102、103、104、105、106、107、109、110、111、112、113、114、115、116、117、119、120、122、127、129、131、132、136的化合物显示IC50值>200nM且<500nM，实施例1、2、8、15、19、20、21、23、24、25、52、54、55、58、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、118、123、124、125、133、134、135、137的化合物显示IC50<200nM。
实施例141
生物化学IDO1测定
为了测定化合物对IDO1的抑制活性，使用了NFK GreenScreenTM测定技术，其使用化学探针检测NFK(Seegers,N.,et al.,J.Biol.Screen.19:1266；2014)。将化合物在二甲基亚砜(DMSO)中连续稀释，并最终在IDO1反应缓冲液中稀释，该缓冲液由50mM NaH2PO4，pH7.0组成，补充有0.1％吐温-20(目录号P7949；Sigma Aldrich)和2％甘油。将重组全长IDO1(Seegers,N.,et al.)和所有其他测定组分在IDO1反应缓冲液中稀释。将10μl化合物溶液、20μl补充有20mM抗坏血酸、20μg/ml过氧化氢酶和20μM亚甲基蓝的酶溶液合并在黑色384孔板(目录号3573；Corning,Corning,NY,USA)的孔中，并在室温下孵育30分钟。随后，添加10μl 0.4mM的底物L-色氨酸，即，L-色氨酸的最终浓度为100μM。测定中的DMSO浓度为0.3％。IDO1的浓度为25nM。在室温下继续孵育60分钟。然后，添加10μl NFK GreenTM(NTRC,Oss,荷兰)，将板密封，并使反应在37℃下显影3小时。为了确定N-甲酰基犬尿氨酸(NFK)的产生，除去密封并在EnVision多模式读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上读取荧光。使用XLfitTM软件(ID Business Solutions,Ltd.,Surrey,U.K.)计算IC50。发现所有例示的化合物的IC50值均高于25μM。
实施例143
细胞色素P450测定
为了测定化合物对CYP3A4酶的抑制效力，使用了P450-Glo CYP3A4荧光素异丙基缩醛(Luc-IP)测定(Promega,Madison,WI,USA,目录号V9920)。该测定使用发光的异丙基缩醛(IPA)底物，其是甲虫荧光素(荧光素酶的底物)的衍生物。IPA底物被CYP3A4转化成荧光素，荧光素又与荧光素酶反应产生一定量的光，其与CYP3A4的活性成正比。将化合物在DMSO中连续稀释，并最终在pH 7.4的400mM K2HPO4中稀释。将5μl化合物溶液和5μl CYP3A4/底物溶液合并在白色384孔Optiplate(Perkin Elmer)的孔中。测定中的DMSO浓度为0.1％。在室温下在黑暗中孵育10分钟后，添加10μl NADPH再生体系，并继续孵育10分钟。然后，添加20μl荧光素检测试剂以终止反应，并继续孵育另外20分钟。在Envision多模式读数器上测量发光，并使用XLfitTM计算IC50值。根据制造商的说明(Promega文件TB325，修订版3/15)设置酶、底物和其他试剂的浓度。在384孔白色Perkin Elmer Optiplate(目录号6007290)而不是96孔板中进行测定。
使用类似的测定法来测定化合物对CYP2D6的抑制效力。P450-GloCYP2D6Luc-IP测定(Promega；目录号V9890)使用发光的底物(ME EGE)，其被CYP2D6转化成荧光素。根据制造商的说明(Promega文件TB325，修订版3/15)进行该测定，不同之处在于它在384孔白色Perkin Elmer Optiplates(目录号6007290)中而不是96孔板中进行。制造商的说明中提及的所有体积均除以2.5。在测定的孵育阶段期间，DMSO浓度为0.1％。在这两个测定中，发现所有例示的化合物的IC50值均高于5μM。实施例16、23、42、43、45、46、55、57、61、62、65、66、67、68、70、71、72、74、75、81、82、91、94、102、104、106、110、117、119、122、123、124、125、126、128、130和135的化合物显示对CYP3A4的IC50值为>5μM且<10μM，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、44、47、48、49、50、51、52、53、54、56、58、59、60、63、64、69、73、76、77、78、79、80、83、84、85、86、87、88、89、90、92、93、95、96、97、98、99、100、101、103、105、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、120、121、127、129、131、132、133、134、136、137和138的化合物显示对CYP3A4的IC50为>10μM。
实施例10、14、16、57、72、85、117、126和128的化合物显示对CYP2D6的IC50值为>5μM且<10μM，实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、12、13、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、124、125、127、129、130、131、132、133、134、135、136、137和138的化合物显示对CYP2D6的IC50为>10μM。

Claims (15)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢或氟，
R2选自氢或氟，
前提是当R1是氟时，R2是氢；当R1是氢时，R2是氟，
R3选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R5选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R6选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
A选自：
R7选自：
a)氢，
b)羟基(1-6C)烷氧基，
c)羟基(1-6C)烷基，
d)二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
e)氨基羰基(1-6C)烷基，
f)氨基(1-6C)烷基，
g)(6-10C)芳基(1-6C)烷基，
h)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
i)(3-7C)环烷基，
j)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
k)(2-7C)杂环烷基，
l)(1-9C)杂芳基(1-6C)烷基，
m)(1-6C)烷基，
n)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
o)(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，
p)(1-5C)杂芳基，
q)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羟基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(3-7C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基硫代羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或(1-6C)烷氧基，
R8选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
或者R7和R8与它们所连接的N原子一起形成(1-5C)杂芳基或(2-7C)杂环烷基，其任选地被一个或多个卤素、氨基或羟基(1-6C)烷基取代，
R9选自：
a)氢，
b)(1-6)烷基)，
R10选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
c)羟基(1-6C)烷基，
d)(6-10C)芳基(1-6C)烷基，
e)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
f)(3-7C)环烷基，
g)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
h)(2-7C)杂环烷基，
i)(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，
j)(1-6C)烷硫基(1-6C)烷基，
k)(1-6C)烷基磺酰基(1-6C)烷基，
l)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
m)(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基，
n)(1-5C)杂芳基(1-6C)烷基，
o)N(R101R102)，
R10任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷基或(2-7C)杂环烷基，
R101选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基，
R102选自：
a)氢，
b)(1-6C)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氟且R2是氢。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
R3选自氢、卤素或(1-6C)烷基，
R4选自氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，
R5选自氢或卤素，
R6选自氢或卤素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是氢、氟或甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5是氢或氟。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是氢、氟、氯或甲氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
A选自：
R7选自：
a)氢，
b)羟基(1-6C)烷氧基，
c)羟基(1-6C)烷基，
d)二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
e)氨基羰基(1-6C)烷基，
f)氨基(1-6C)烷基，
g)(6-10C)芳基(1-6C)烷基，
h)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
i)(3-7C)环烷基，
j)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
k)(2-7C)杂环烷基，
l)(1-9C)杂芳基(1-6C)烷基，
m)(1-6C)烷基，
n)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
o)(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，
p)(1-5C)杂芳基，
q)(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羟基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(3-7C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基硫代羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或(1-6C)烷氧基，
R8是氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
A选自：
R7选自：
a)羟基(1-6C)烷基，
b)二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
c)氨基(1-6C)烷基，
d)(3-7C)环烷基(1-6C)烷基，
e)(3-7C)环烷基，
f)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
g)(2-7C)杂环烷基，
h)(1-6C)烷基，
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羟基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(3-7C)环烷基、(2-7C)杂环烷基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基硫代羰基、(1-6C)烷基氨基羰基或(1-6C)烷氧基，
R8是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
A选自：
R7选自：
a)羟基(1-6C)烷基，
b)氨基(1-6C)烷基，
c)二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
d)(2-7C)杂环烷基(1-6C)烷基，
e)(2-7C)杂环烷基，
f)(1-6C)烷基，
R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟、(1-6C)烷基或二[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基，
R8是氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用作色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的抑制剂。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及任选的至少一种另外的治疗活性剂。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求12所述的药物组合物，用作治疗中的药物。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求12所述的药物组合物，用于治疗与TDO活性增加相关的疾病、病症或状况。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或者药物组合物，用于治疗癌症或中枢神经系统疾病或病症，例如神经精神疾病和神经变性疾病。
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