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CN109415404B - 用于类固醇4,6-二烯的6,7-α-环氧化的方法和中间体 - Google Patents

用于类固醇4,6-二烯的6,7-α-环氧化的方法和中间体 Download PDF

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CN109415404B CN201780030784.4A CN201780030784A CN109415404B CN 109415404 B CN109415404 B CN 109415404B CN 201780030784 A CN201780030784 A CN 201780030784A CN 109415404 B CN109415404 B CN 109415404B
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Abstract

本发明涉及制备通式(Ia)化合物的方法，其中R2、Y、R4和R5如本文所定义，其中环氧化应用氧化剂和甲基三氧铼(MeReO3)作为催化剂。本发明还涉及某些化合物本身。所述化合物是合成胆汁酸的合成中的中间体。

Description

用于类固醇4,6-二烯的6,7-α-环氧化的方法和中间体
发明领域
本发明涉及制备化合物的方法，所述化合物为合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体。特别地，本发明涉及制备奥贝胆酸及其类似物的合成中的中间体的方法。本发明还涉及新的中间体本身。
发明背景
胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，并且包括化合物例如胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸，它们均发现于人中。很多胆汁酸是法尼醇X受体(farnesoid Xreceptor，FXR)的天然配体，其在哺乳动物包括人的肝和肠中表达。
胆汁酸是类固醇的衍生物并且以相同的方式来编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅脱氧胆酸的碳原子的编号。
Figure GDA0003668865300000011
已经发现FXR的激动剂用于治疗胆汁郁积性肝障碍，包括原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述,Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology,2012,130,147-158；通过引用并入本文)。
熊脱氧胆酸(UDCA)，是最初从熊的胆囊中分离的胆汁酸，目前用来治疗胆汁郁积性肝障碍，尽管其似乎对于FXR无活性。
除了它们对于FXR的作用，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体 TGR5的调节剂。其是G-蛋白偶联受体的视紫红质样超家族成员并且在胆汁酸信号传导网络中有重要作用，其补充了FXR的作用。
由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁郁积性肝障碍中的重要性，已经努力来开发对于这些受体具有激动剂活性的新化合物。一个特别有活性的化合物是奥贝胆酸，其是FXR和TGR5两者的有效激动剂。奥贝胆酸在WO 02/072598和EP1568706(两者均通过引用并入本文)中进行了描述，此两者描述了由7-酮基石胆酸(其衍生自胆酸)制备奥贝胆酸的方法。用于制备奥贝胆酸及其衍生物的其它方法在WO 2006/122977、US 2009/0062256和WO 2013/192097(均通过引用并入本文)中进行了描述，并且所有这些方法均由7-酮基石胆酸开始。
由涉及制备奥贝胆酸的方法的专利公布的数量可清楚地知道，合成此化合物并不简单，并且事实上，现今使用的方法由胆酸开始，具有12个步骤，并且总产率低。
除了该方法的无效率和高成本以外，还存在原料的成本和可得性方面的问题。胆酸是现今制备奥贝胆酸的起始材料，其是通常由屠宰的牛和其它动物中得到的天然胆汁酸。这意味着胆酸和其它胆汁酸的可得性受限于可屠宰的牛的数量。由于胆汁郁积性肝病的发病率在全世界不断增加，对合成的胆汁酸例如奥贝胆酸的需求也很可能会增加，并且令人怀疑的是是否天然衍生的胆汁酸的供应将继续足以满足需求。
另外，使用衍生自动物的起始材料意味着该材料有被传染性物质污染的可能性，所述传染性物质例如病毒或朊病毒，如果不采取步骤来防止，其不仅可能危害工作者，而且可能潜在地污染最终产物。
虽然有些患有胆汁郁积性肝病的患者可以用熊脱氧胆酸治疗，但是其也是天然胆汁酸并且同样面临有限可得性和高成本的问题。
在尝试解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题时，本发明人已经设计出用于合成的胆汁酸衍生物例如奥贝胆酸(OCA，本文称为化合物 (XVIIIA))的合成方法，其使用植物甾醇作为起始材料。
Figure GDA0003668865300000031
本发明人已经开发了制备合成的胆汁酸的方法，该方法通过新的中间体进行并且其提供了比现行方法显著更高产率的终产物。该方法是灵活的的并且可以使用多种不同的起始材料包括动物、真菌和植物甾醇。
可以用作起始材料的适合的动物甾醇包括脱氧胆酸、胆酸，而真菌甾醇包括麦角甾醇。
植物甾醇由于成本比胆汁酸显著更低而广泛可获得，并且实际上是其它方法中常见的废弃产物。可以用作起始材料的适合的植物甾醇和植物甾醇衍生物包括3-酮-双降胆烯醇(bis-norcholenol)(也称为20-羟基甲基孕-4- 烯-3-酮)、雄烯二酮、雄二烯二酮、脱氢表雄酮、豆甾醇、菜子甾醇、菜油甾醇和β-谷甾醇。
我们的专利申请号PCT/GB2015/053516(WO2016/079517)、 PCT/GB2015/053517(WO2016/079518)、PCT/GB2015/053518 (WO2016/079519)和PCT/GB2015/053519(WO2016/079520)(均通过引用并入本文)涉及合成奥贝胆酸(及类似物)过程中的中间体以及制备所述中间体的方法，以及将它们转化为所需产物的方法。
发明概述
在第一个方面，本发明提供了制备通式(Ia)化合物或其盐或同位素变体的方法：
Figure GDA0003668865300000032
其中：
R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；
Y是键，或者C1-20亚烷基、C2-20亚链烯基或C2-20亚炔基连接体基团，其中任一个任选被一个或多个R3取代；
其中R3各自独立地是H、卤素、OH、保护的OH基团或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C(O)Ph、苄基、邻苯二甲酰亚胺、叔丁基氧基羰基或羧基苄基；
R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、 SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、 BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、 NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、邻苯二甲酰亚胺或羧酸模拟基团例如四唑；
其中X各自独立地是O、S或NR8；
其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；
或者
b.C1-20烷基、C3-7环烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、 C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至 14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或者
c.6-至14-元芳基、5-至14-元杂芳基或3-至10-元杂环，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、C＝O、 C(O)C1-4烷基、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、苯基、5-至14-元杂芳基、3-至10-元杂环、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；
或者
d.聚乙二醇残基；
或者
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、 BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3至10-元杂环；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、 C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
并且其中R13各自独立地是：
a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、 SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或者
b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、 C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者
Y和R4一起形成＝CH2基团；并且
R5是H、OH或保护的OH基团；
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(IIa)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000061
其中R2、R4、R5和Y如对通式(Ia)化合物所定义。
在第二个方面，本发明提供了制备通式(I)化合物或其盐或同位素变体的方法：
Figure GDA0003668865300000062
其中：
R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；
Y是键，或者C1-20亚烷基、C2-20亚链烯基或C2-20亚炔基连接体基团，其中任一个任选被一个或多个R3取代；
其中R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、 SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、 CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、 -CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮或羧酸模拟基团例如四唑；
其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；
或者
b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、 SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或者
c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、 C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或者
d.聚乙二醇残基；
或者
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、 CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时， R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10- 元杂环；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、 C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
并且其中R13各自独立地是：
a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、 SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或者
b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或者
Y和R4一起形成＝CH2基团；并且
R5是H、OH或保护的OH基团；
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(II)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000081
其中R2、R4、R5和Y如对通式(I)化合物所定义。
通式(Ia)、(I)、(IIa)和(II)化合物是合成药物活性化合物例如奥贝胆酸及其衍生物的中间体。
在第三个方面，本发明提供了制备通式(XVIIIa)化合物的方法：
Figure GDA0003668865300000082
其中R1是C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，它们任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR6和NR6R7；
其中R6和R7各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是H、卤素或OH；
R5a是H或OH；并且
Y1是键，或者C1-20亚烷基连接体基团，该基团任选被一个或多个R3取代；
或者Y1和R4一起形成＝CH2基团；
其中R3和R4如对通式(Ia)化合物所定义；
所述方法包括：
i.制备通式(Ia)化合物：
Figure GDA0003668865300000091
其中Y、R2、R4和R5如在本发明的第一个方面中所定义；
所述制备使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(IIa)化合物：
Figure GDA0003668865300000092
其中Y、R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义；
ii.使用有机金属试剂选择性烷基化通式(Ia)化合物，得到通式(XIXa) 化合物：
Figure GDA0003668865300000093
其中R1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义；
iii.使用适合的还原剂还原式(XIXa)化合物，得到通式(XXa)化合物：
Figure GDA0003668865300000094
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义；
iv.使用适合的氧化剂氧化通式(XXa)化合物，得到通式(XXIa)化合物：
Figure GDA0003668865300000101
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义；
v.差向异构化通式(XXIa)化合物，得到通式(XXIIa)化合物：
Figure GDA0003668865300000102
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R4如对通式(Ia) 化合物所定义；
R2是H或OH或保护的OH基团，其在碱性条件下稳定；并且
R5b是H或OH或保护的OH基团，其在碱性条件下稳定；和
(vi)使用适合的还原剂还原通式(XXIIa)化合物，并且当R2和/或R5b是保护的OH时，除去保护基，得到如上文所定义的通式(XVIIIa)化合物，其中保护基的除去可以发生在还原之前或之后；
其中所述方法还包括一个或多个任选的将通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、 (XXIa)、(XXIIa)和(XVIIIa)化合物转化为其它通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、 (XXIa)、(XXIIa)和(XVIIIa)化合物的步骤。
所述任选的步骤由如下文所述使通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、 (XXIIa)和(XVIIIa)化合物的侧链反应得到具有备选的Y和/或R4部分的化合物构成。
在第四个方面，本发明提供了制备通式(XVIII)化合物的方法：
Figure GDA0003668865300000103
其中R1是C1-4烷基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR6和NR6R7；
其中R6和R7各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是H、卤素或OH；
R5a是H或OH；并且
Y1是键，或者C1-20亚烷基连接体基团，该基团任选被一个或多个R3取代；
或者Y1和R4一起形成＝CH2基团；
其中R3和R4如对通式(I)化合物所定义；
所述方法包括：
i.制备通式(I)化合物：
Figure GDA0003668865300000111
其中Y、R2、R4和R5如在本发明的第一个方面中所定义；
所述制备使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(II)化合物：
Figure GDA0003668865300000112
其中Y、R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义；
ii.使用有机金属试剂选择性烷基化通式(I)化合物，得到通式(XIX)化合物：
Figure GDA0003668865300000113
其中R1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义；
iii.使用适合的还原剂还原式(XIX)化合物，得到通式(XX)化合物：
Figure GDA0003668865300000121
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义；
iv.使用适合的氧化剂氧化通式(XX)化合物，得到通式(XXI)化合物：
Figure GDA0003668865300000122
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义；
v.差向异构化通式(XXI)化合物，得到通式(XXII)化合物：
Figure GDA0003668865300000123
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R4如对通式(I)化合物所定义；
R2是H或OH或保护的OH基团，其在碱性条件下稳定；并且
R5b是H或OH或保护的OH基团，其在碱性条件下稳定；和
(vi)使用适合的还原剂还原通式(XXII)化合物，并且当R2和/或R5b是保护的OH时，除去保护基，得到如上文定义的通式(XVIII)化合物，其中保护基的除去可以发生在还原之前或之后；
其中所述方法还包括一个或多个任选的将通式(I)、(XIX)、(XX)、 (XXI)、(XXII)和(XVIII)化合物转化为其它通式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、 (XXII)和(XVIII)化合物的步骤。
任选的步骤由如下文所述使通式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)和 (XVIII)化合物的侧链反应得到具有备选的Y和/或R4部分的化合物构成。
附图
图1：图1(a)、图1(b)、图1(c)显示通式(IIa)或通式(II)化合物(其中侧链是-CH2OH)分别转化为具有不同侧链的其它通式(IIa)或通式(II)化合物。
图2：显示(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(IA)的单晶结构(以50％概率水平绘制的热椭球体，参见实施例10)。
发明详述
在本说明书中，除非上下文中由于表达语言或必要含义而另外要求，否则“包括”一词或变化例如“包含”或“含有”以包括在内的含义使用，即指明所述特征的存在，但不排除在本发明的多种实施方案中其它特征的存在或添加。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，并入本文作为参考，如同各单独的出版物以其完整形式特别并且各自地指明并入本文作为参考。
在本申请中，术语“C1-20”烷基是指直链或分支的具有1至20个碳原子的完全饱和烃基。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其它烷基，例如C1-12烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基如以上定义，但含有不同数目的碳原子。
术语“杂环”和“杂环基”是指非芳族环状基团，其具有3至10个环原子和至少一个选自N、O、S和B杂原子，并且任选被一个或多个＝O部分取代。杂环基团的实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃、二氧戊环(例如1,3-二氧戊环)、二
Figure GDA0003668865300000131
烷(例如1,3-二
Figure GDA0003668865300000132
烷)和环状硫醚。该术语还包括双环和桥连基团，例如9-硼双环(3.3.1)壬烷(9-BBN)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，并且术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。
术语“C1-6卤代烷基”是指如上文定义的直链或支链烷基，其具有1 至6个碳原子，并且被一个或多个卤原子取代，至多全卤素取代。实例包括三氟甲基、氯乙基和1,1-二氟乙基。其它卤代烷基，例如C1-5卤代烷基、 C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷基或C1-2卤代烷基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“C2-20链烯基”是指直链或支链烃基，其具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键。实例包括乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、己-2-烯基等。其它链烯基，例如C2-12链烯基、C2-10链烯基、C2-8链烯基、C2-6链烯基、C2-5链烯基、C2-4链烯基或C2-3链烯基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“C2-20炔基”是指直链或支链烃基，其具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键。实例包括乙炔基、丙-1-炔基、己-2-炔基等。其它炔基，例如C2-12炔基、C2-10炔基、C2-8炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基或C2-3炔基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“亚烷基”是指直链或支链完全饱和的烃链。合适的亚烷基是C1-20亚烷基、C1-12亚烷基、C1-10亚烷基、C1-8亚烷基、C1-6亚烷基、C1-5亚烷基、C1-4亚烷基、C1-3亚烷基或C1-2亚烷基。亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、 -CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-和 -CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“亚链烯基”是指直链或支链烃链，其包含至少一个碳-碳双键。合适的亚链烯基是C2-20亚链烯基、C2-12亚链烯基、C2-10亚链烯基、C2-8亚链烯基、C2-6亚链烯基、C2-5亚链烯基、C2-4亚链烯基或C2-3亚链烯基。亚链烯基的实例包括-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH2CH＝CH-、 -CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH2CH＝C(CH3)-和 -CH2CH＝C(CH2CH3)-。
术语“C2-20炔基”是指直链或支链烃基，其具有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键。实例包括乙炔基、丙-1-炔基、己-2-炔基等。其它炔基，例如C2-12炔基、C2-10炔基、C2-8炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基或C2-3炔基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“烷基”是指直链或支链完全饱和的烃链。合适的烷基是C1-20烷基、C1-12烷基、C1-10烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、 C1-3烷基或C1-2烷基。烷基的实例包括-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)-CH3、 -CH2CH2CH3、-C(CH3)3和-CH2CH2CH2CH3。
术语“链烯基”是指直链或支链烃链，其包含至少一个碳-碳双键。合适的链烯基是C2-20链烯基、C2-12链烯基、C2-10链烯基、C2-8链烯基、C2-6链烯基、C2-5链烯基、C2-4链烯基或C2-3链烯基。链烯基的实例包括 -CH＝CH2、-CH＝CH(CH3)、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、 -CH2CH2CH＝CH2、-CH2CH＝CH(CH3)-和-CH2CH＝CH(CH2CH3)。
术语“亚炔基”是指直链或支链烃链，其包含至少一个碳-碳三键。合适的亚炔基是C2-20亚炔基、C2-12亚炔基、C2-10亚炔基、C2-8亚炔基、C2-6亚炔基、C2-5亚炔基、C2-4亚炔基或C2-3亚炔基。亚炔基的实例包括-C≡C-、 -CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-和-CH2C≡C-CH2CH2-。
术语“芳基”和“芳族”是指具有6至14个环碳原子(除非另有指明，例如6至10个环碳原子)并且含有至多三个环的具有芳族特性的环基团。当芳基含有多于一个环时，并非所有的环在特性上必须为芳族。实例包括苯基、萘基和蒽基以及部分饱和的系统，例如四氢萘基、茚满基和茚基。芳基的另一个实例是1,2,3,4-四氢萘。
术语“杂芳基”和“杂芳族”是指环基团，其具有芳族特性，具有5 至14个环原子(除非另有指明，例如5至10个环原子)，其中至少一个是选自N、O和S的杂原子，并且含有至多三个环。当杂芳基含有多于一个环时，并非所有的环在特性上必须为芳族。杂芳基的实例包括吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑和吲哚烯(indolene)。杂芳基的其它实例包括喹啉和异喹啉。
术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与在式(Ia)或式(I) 中所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有与在自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所代替，或其中具有较不常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子的比例已提高(后者概念称为“同位素富集”)。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(例如3H、11C、14C、18F、123I或125I)，其可以是天然存在或非天然存在的同位素。
聚乙二醇(PEG)是聚醚化合物，其呈线性形式的通式为 H-[O-CH2-CH2]n-OH。聚乙二醇残基是PEG，其中末端H被将其连接至分子其余部分的键所代替。
也可以考虑分支形式，包括超分支形式和树状形式，并且通常是本领域中已知的。通常，分支的聚合物具有中央分支核部分和多个连接至中央分支核的线性聚合物链。PEG通常以分支形式来使用，其可以通过添加环氧乙烷至多种多元醇，例如甘油、甘油寡聚体、季戊四醇和山梨醇而制备。该中央分支部分还可以衍生自数个氨基酸，例如赖氨酸。该分支的聚(乙二醇)可以用通式如R(-PEG-OH)m来代表，其中，R衍生自核部分，例如甘油、甘油寡聚体或季戊四醇，并且m代表臂数目。多臂PEG分子，例如在US5,932,462；US5,643,575；US5,229,490；US4,289,872；US2003/0143596； WO96/21469；和WO93/21259(均通过引用并入本文)中描述的那些也可以使用。
该PEG聚合物的平均分子量可以是例如600-2,000,000Da、 60,000-2,000,000Da、40,000-2,000,000Da、400,000-1,600,000Da、 800-1,200,000Da、600-40,000Da、600-20,000Da、4,000-16,000Da或 8,000-12,000Da。
术语“保护的OH”涉及用任何适合的保护基保护的OH基团。例如，该保护的OH可以是如上定义的基团R4。
适合的保护基包括酯，从而例如当R2和/或R5和/或R3是保护的OH 基团时，R2和/或R5和/或R3可以独立地是基团OC(O)R14，其中R14是如上定义的基团R10。甲硅烷基醚也是适合的，并且在这种情况中，R2和/或 R5和/或R3可以独立地是基团OSi(R16)3，其中R16各自独立地是如上定义的基团R13。
OH的其它适合的保护基是本领域技术人员众所周知的(参见Wuts, PGM和Greene,TW(2006)“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第四版,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA，通过引用并入本文)。
通式(XVIIIa)和(XVIII)化合物的盐合适地是药学上或兽医学上可接受的盐。非药学上或兽医学上可接受的盐作为中间体仍然是有价值的。
在碱性条件下稳定的保护基意指该保护基不能通过碱处理除去。
本文所述的化合物的适合的盐包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和其它众所周知的碱加成盐，如Paulekuhn等人,J.Med.Chem.2007,50, 6665-6672(通过引用并入本文)中概括的和/或本领域技术人员已知的。
术语“羧酸模拟基团”涉及已知的羧酸电子等排体，包括四唑、取代的四唑、-SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10和NHC(O)NH-SO2R10；
其中R10如上文对通式(Ia)或(I)化合物所定义，并且合适地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或6-至14-元芳基(例如苯基)。
四唑基团包括四唑-5-基和四唑-1-基。取代的四唑包括被C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)、SO2R10(例如SO2(C1-4烷基)、SO2-苯基或SO2-甲苯基)取代的四唑。
这种羧酸模拟基团是本领域熟知的，并且在例如“On Medicinal Chemistry”；MStocks,L Alcaraz,E Griffen；Pub：Sci-ink Ltd(2007年 4月)中讨论。
特别合适的羧酸模拟基团包括四唑、C(O)NH-SO2R10和 NHC(O)NH-SO2R10，其中四唑是特别合适的。
(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(本文称为化合物(IIA))的环氧化形成(6α,7β,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(本文称为化合物(IA))由Uekawa等人在Biosci.Biotechnol.Biochem.,2004,68,1332-1337 (通过引用并入本文)中描述，在环境温度使用在Et2O和CHCl3中的单过氧酞酸镁水合物(MMPP)，或在回流下使用在CHCl3中的间-氯过氧苯甲酸 (mCPBA)(方案1)。该反应以19.8mg和200mg的规模进行，并且报道的产率分别为59.6％和55.0％。
方案1
Figure GDA0003668865300000181
当本发明人重复两组环氧化条件时，观察到50-60％的转化。分离纯化的化合物(IA)，产率高达约50％。对于两组条件，在反应过程中观察到降解和副产物的形成。这归因于环氧化物的开环，以及复杂的过氧化副反应和/或竞争性Baeyer Villager氧化。因此，Uekawa等人提出的方法均不适用于化合物(IA)的大规模合成。
此外，Uekawa等人描述的反应条件需要通过制备薄层色谱和柱色谱法纯化，并且使用氯仿和乙醚作为溶剂，再次使该方法不适合大规模合成和制备。
关于观察到的降解和副产物的形成，除化合物(IA)以外的化合物的形成并不出乎意料。化合物(IIA)的6,7-位的环氧化必须发生，形成化合物 (IA)。然而，化合物(IA)在4,5-和22,23-位含有两个另外的双键，它们也易于被氧化。此外，每个双键具有在分子的α面或β面上被氧化的潜力，并且单个分子可以在多个位点被氧化。分离的产物和可能的环氧化物在方案 2中显示。
方案2
Figure GDA0003668865300000191
3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(本文称为化合物(IIB))的环氧化形成 (6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆二烯-24-酸乙酯(本文称为化合物(IB))也产生类似的问题。
(IA)和(IB)要考虑的另一个考虑因素是在某些条件下，例如在酸性条件下，环氧化物产物一旦形成就可以经历进一步的反应，例如开环和可能的聚合。
因此，本发明的一个目的是提供改善的环氧化通式(IIa)化合物和通式 (II)化合物的方法，特别是改善的环氧化式(IIA)或式(IIB)化合物分别形成通式(Ia)或(IB)化合物的方法。合适地，该方法是区域选择性和立体选择性的，从而提供更高产率的所需环氧化物。此外，该方法具有适当的可扩大性，这意味着它适用于大规模使用，例如，在工业规模上。
如实施例9中所述，本发明人评估了许多替代的环氧化条件，并且令人惊讶地发现，与Uekawa等人的MMPP和mCPBA条件和包括二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)的替代条件相比，在甲基三氧代铼(MTO)作为催化剂存在下使用氧化剂提供了所需的α环氧化物的改善的产率。对于多种氧化剂和溶剂均一致地观察到改善。使用MTO的代表性环氧化方法在实施例10中描述。
此外，如实施例10a中所示，使用MTO的方法也适用于大规模合成，其中式(IA)化合物以4.9kg的规模以72％的产率分离(基于起始化合物 (IIA))。使用Uekawa等人描述的条件，不能在如此大规模的情况下实现如此高的产率。
因此，本发明提供了改善的环氧化通式(IIa)化合物形成通式(Ia)化合物和环氧化通式(II)化合物形成通式(I)化合物的方法。特别地，该方法是可扩大的，具有改善的区域选择性，立体选择性，并且还减少了降解。
在第一个方面提供了制备通式(Ia)化合物或其盐或同位素变体的方法：
Figure GDA0003668865300000201
其中Y、R2、R4和R5如上文所定义,
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(IIa)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000202
其中Y、R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义。
在第二个方面提供了制备通式(I)化合物或其盐或同位素变体的方法：
Figure GDA0003668865300000203
其中Y、R2、R4和R5如上文所定义，
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(II)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000211
其中Y、R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义。
所述氧化由甲基三氧代铼(MTO，也称为甲基三氧基铼和甲基三氧化铼)催化，其是商购可获得的式CH3ReO3的有机金属化合物(方案3)。
方案3
Figure GDA0003668865300000212
甲基三氧代铼在反应中通常以0.1-10mol％、例如0.1-5mol％、0.2-3 mol％、0.5-2mol％、0.5-1.5mol％、约1-2mol％或约1mol％存在。
该反应在氧化剂例如过氧化氢(例如30％过氧化氢)、过氧化氢加合物例如脲-过氧化氢(过氧化氢和尿素的固体加合物)或过碳酸钠的存在下进行。在一个实施方案中，氧化剂是过氧化氢或过氧化氢加合物。合适的氧化剂是脲-过氧化氢。
通常使用至多3当量(每摩尔通式(II)化合物)的氧化剂，例如至多2当量，例如至多1.8当量、至多1.5当量或至多1.2当量。至少需要1当量的氧化剂。
甲基三氧代铼和过氧化氢之间形成的两种可能的络合物(可能的活性环氧化络合物)的代表如下面的方案4所示：
方案4
Figure GDA0003668865300000221
该反应适合在配体存在下进行，所述配体与活性环氧化络合物配位。这些配体是本领域技术人员公知的(参见Rudolph等人,J.Am.Chem.Soc., 1997,119(26),6189-6190，通过引用并入本文)，并且通常是路易斯碱，例如N-供体配体(包括N-氧化物)、芳族Schiff碱或脂族胺。
在一个实施方案中，配体是通过选自氧和氮的至少一种元素的1-3个原子与铼键合从而满足铼的5-7-价键的部分。在一个实施方案中，配体是胺，例如伯、仲或叔脂族或芳族胺，例如苯胺、氨基丙酮、氨基乙腈或麻黄碱(ephidrine)；含氮脂族杂环，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或奎宁环；或含氮芳族杂环，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑(imidazaole)、吡唑、吲哚、喹啉、喹诺酮或异喹啉；其中任一种都可以任选被取代，例如被C1-4烷基或被-O-取代(即形成N-氧化物)。
在一个实施方案中，配体是取代的吡啶或吡唑。合适的配体是吡啶、 3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-羟基吡啶、3-甲基吡啶、1-甲基吡唑或3-甲基吡唑；特别是3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-羟基吡啶、3-甲基吡啶或3-甲基吡唑；例如3-甲基吡唑。
如果使用，配体通常以5-40mol％，例如5-30mol％、5-15mol％、8-15 mol％或约12mol％存在。
在反应混合物中存在配体可以提供许多益处，包括加速反应，抑制 MTO至高铼酸的水解途径，以及缓冲反应，从而避免酸催化的环氧化物反应产物的开环。
反应在有机溶剂中进行。适合的有机溶剂包括CH2Cl2、CHCl3、甲苯、 CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc和氟化溶剂及其混合物。在一个实施方案中，有机溶剂选自CH2Cl2、CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、 nBuOAc、氟化溶剂及其混合物。适合的氟化溶剂包括HFIP(六氟异丙醇)、TFE(2,2,2-三氟乙醇)、六氟丁醇、三氟甲苯、六氟苯和以商标
Figure GDA0003668865300000222
出售的溶剂。在一个实施方案中，氟化溶剂选自HFIP、TFE和以商标
Figure GDA0003668865300000231
出售的溶剂。
在一个实施方案中，反应溶剂包含氟化溶剂。在一个实施方案中，反应溶剂包含HFIP。在一个实施方案中，反应溶剂是氟化溶剂或者氟化和非-氟化溶剂的混合物。在一个实施方案中，反应溶剂是两种或更多种不同氟化溶剂的混合物。在一个实施方案中，反应溶剂是氟化溶剂例如HFIP。在一个实施方案中，反应溶剂是氟化溶剂和乙酸乙酯的混合物。在一个实施方案中，反应溶剂是HFIP和乙酸乙酯的混合物。在一个实施方案中，反应溶剂是HFIP和甲苯的混合物。
合适的反应溶剂包含氟化溶剂。在某些实施方案中，与使用不包含氟化溶剂的反应溶剂相比，使用包含氟化溶剂的反应溶剂预期可改善原料至所需环氧化物产物的转化。在某些实施方案中，与使用不包含氟化溶剂的反应溶剂相比，使用包含氟化溶剂的反应溶剂预期可导致更高的α:β环氧化物比例。在某些实施方案中，使用包含氟化溶剂的反应溶剂预期可以改善对6,7双键的环氧化的选择性，使其优于4,5双键。不希望受理论束缚，本发明人认为氟化溶剂例如HFIP参与氧化剂例如过氧化物的活化，导致转化提高。氟化溶剂也可以增强氧化剂例如UHP的溶解度。
在一个实施方案中，反应在约-10℃至约50℃，例如约-5℃至约25℃、约0℃至约10℃、约0℃至约5℃、约0℃至约4℃、约0℃至约3℃、约0 ℃至约2℃、约0℃至约1℃或约0℃的温度范围进行。其它有益的温度范围为约0℃至约15℃，例如约0℃至约10℃、约2℃至约8℃，例如约5℃。
一旦环氧化反应完成(通过例如TLC或HPLC测定)，可以使用HPLC 分析确定转化程度，以定量测定反应混合物中各组分的比例。一组代表性的HPLC条件列于通用方法中，并且用于实施例10中以确定所需α-环氧化物、不需要的β-环氧化物和未反应的起始材料的相对量。合适的转化程度使得一旦反应完成就不会观察到起始原料。在一个实施方案中，在反应完成后使用通用方法中描述的HPLC条件观察到的α-环氧化物:β-环氧化物:起始材料的比例为约20:1:0至约10:1:0，例如约15:1:0至10:1:0，例如约13:1:0。在一个实施方案中，在反应完成后使用通用方法中描述的HPLC 条件观察到的α-环氧化物:β-环氧化物的比例为约20:1至约8:1，例如约 18:1至8:1。在一个实施方案中，在给定时间点(例如1小时、2小时、3 小时、4小时、5小时、10小时、20小时或24小时)使用通用方法中描述的HPLC条件观察到的α-环氧化物:β-环氧化物的比例为约25:1至约5:1，例如约20:1至8:1，例如约18:1至8:1。在一个实施方案中，在给定时间点(例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、20小时或24 小时)使用通用方法中描述的HPLC条件观察到的α-环氧化物:β-环氧化物的比例为至少5:1，例如至少8:1、至少10:1、至少12:1、至少15:1或至少20:1。
合适地，本发明的MTO方法是使用至少1g、至少5g、至少100g、至少1kg、至少4kg或至少5kg的最少量的通式(IIa)或(II)的起始化合物的分批方法。
在至少一些实施方案中，根据本发明的方法预期具有以下一个或多个优点：
·改善产率，特别是大规模合成的产率；
·可扩大的，即小规模和大规模合成的产率一致；
·减少降解和副产物形成；
·改善的区域选择性，即化合物(IIA)的6,7-位的选择性；
·改善的立体选择性，即α-环氧化物的选择性；
·改善的转换；
·简化的纯化方法；
·与已知方法相比，适合大规模合成。
通式(Ia)、(I)、(IIa)和(II)化合物
在另一个方面提供了新的通式(IIa)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000241
其中，Y、R2、R4和R5如上文对通式(IIa)化合物所述。
在另一个方面提供了新的通式(II)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000251
其中，Y、R2、R4和R5如上文对通式(II)化合物所述。
在另一个方面提供了新的通式(Ia)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000252
其中，Y、R2、R4和R5如上文对通式(Ia)化合物所述。
在另一个方面提供了新的通式(I)化合物或其盐或同位素变体：
Figure GDA0003668865300000253
其中，Y、R2、R4和R5如上文对通式(I)化合物所述。
除非另有说明，否则以下的实施方案涉及通式(Ia)、(I)、(IIa)和(II)化合物(如果适用)和如本文所述的它们的制备方法。该实施方案还涉及通式(XVIIIa)、(XVIII)、(XIXa)、(XIX)、(XXa)、(XX)、(XXIa)、(XXI)、(XXIIa) 和(XXII)化合物(如果适用)(即只要化学上合理)。
涉及各R基团、Y基团和X基团的实施方案被设想为可以与一个或多个其它R基团完全组合以形成本发明的其它实施方案。
在一个实施方案中，R2是H。在一个实施方案中，R2是卤素。在一个实施方案中，R2是OH。在一个实施方案中，R2是保护的OH基团。在一个实施方案中，R2是保护的OH基团，其在碱性环境中不稳定，使得用碱处理将保护的OH基团转化为OH。所述基团的实例是本领域熟知的，并且包括基团OC(O)R14，其中R14是如上文对通式(Ia)或(I)定义的基团R10，并且合适地为C1-6烷基或苄基，或者C1-6烷基或苯基。在另一个实施方案中，R2是保护的OH基团，其在碱性环境是稳定的。所述基团的实例包括 OSi(R16)3，其中R16各自独立地是如对通式(Ia)或(I)所定义的基团R13，并且合适地为C1-6烷基或苯基。在一个实施方案中，Si(R16)3选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三-异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔己基二甲基甲硅烷基(TDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS或TBS)、二-叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)和二甲基异丙基甲硅烷基 (DMIPS)，特别是TMS、TES、TIPS、TBDMS和TBDPS。
在一个实施方案中，R2处于“向上”位置，即为β-构型。
在一个实施方案中，Y是键。在一个实施方案中，Y是C1-20、C1-12、 C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3或C1-2亚烷基或者C2-12、C2-10、C2-8、 C2-6、C2-5、C2-4、C2-3或C2亚链烯基连接体基团，其中二者任一个任选被一个或多个如上文所定义的基团R3取代。
在一个实施方案中，Y是键，或者C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基连接体基团，其中后二者任一个任选被一个或多个如上文所定义的基团R3取代。合适的Y是C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基连接体基团，其中二者任一个任选被一个或多个如上文所定义的基团R3取代。
在一个实施方案中，Y是键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或 -CH＝C(CH3)-；合适的是-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-，特别是-CH2CH2-或-CH＝CH-。
在一个实施方案中，Y是键、未取代的C1-3亚烷基、被OH取代的C1-3亚烷基或C1-3亚链烯基。例如，Y可以是键、-CH2-、-CH2CH2-、 -CH(OH)-CH2-、-CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-，特别是键、-CH2-、-CH2-CH2-、 -CH＝CH-或-CH＝C(CH3)-，尤其是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或 -CH＝C(CH3)-。
在一个实施方案中，Y是C1-15亚烷基连接体，更合适地是C1-12、C1-10或C1-8亚烷基连接体，并且被OH基团取代。在这种情况下，OH基团可以通过单个CH2基团与R4部分隔离，使得连接体Y是基团 Y4-CH(OH)-CH2，其中Y4如对Y所定义，但是短两个碳原子。例如，Y 可以是-CH(OH)-CH2-。
当R4是CN或R4是CH(XR10)(XR11)，例如CH(OR10)(OR11)时，该Y 连接体特别合适，其中R10和R11如上文所定义，但特别地其中XR10和 XR11，例如OR10和OR11基团与它们所连接的碳原子一起形成环状基团，例如环状缩醛基，如1,3-二
Figure GDA0003668865300000271
烷或1,3-二氧戊环环。
在一个实施方案中，R3是H。在一个实施方案中，R3是卤素。在一个实施方案中，R3是OH。在一个实施方案中，R3是NR8R9，其中R8和R9中的每一个合适地独立地选自H、甲基、乙基、苄基和叔丁氧基羰基。在一个实施方案中，R3是保护的OH基团。在一个实施方案中，R3是保护的 OH基团，其在碱性环境下不稳定，使得用碱处理将保护的OH基团转化为OH。所述基团的实例是本领域熟知的并且包括基团OC(O)R14，其中 R14是如对通式(Ia)或(I)所定义的基团R10，并且合适地是C1-6烷基或苄基，或者C1-6烷基或苯基。在另一个实施方案中，R3是保护的OH基团，其在碱性环境是稳定的。所述基团的实例包括OSi(R16)3，其中R16各自独立地是如对通式(Ia)或(I)所定义的基团R13，并且合适地是C1-6烷基或苯基。在一个实施方案中，Si(R16)3选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基 (TES)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三-异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔己基二甲基甲硅烷基(TDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS或TBS)、二-叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)和二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)，特别是TMS、TES、TIPS、 TBDMS和TBDPS。
在一个实施方案中，R3是H、卤素、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3或 NR8R9；
其中R14是C1-6烷基或苯基；
R16各自独立地是C1-6烷基或苯基；并且
R8和R9各自独立地是H、甲基、乙基或叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地是H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、甲基或乙基，尤其是H或甲基。
在一个实施方案中，Y和R4一起形成＝CH2基团。
在一个实施方案中，当在R4部分中存在时，R10和R11各自独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中任一个任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
c.6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、 CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环，更合适地是5-至6-元杂环。
在一个实施方案中，R10和R11各自独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中任一个任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
c.6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、 NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环。
合适地，R10和R11各自独立地是
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代，或
c.6-至10-元芳基或5-至6-元杂芳基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
e.当R4是C(O)NR10R11或NR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的氮一起组合形成吡咯烷或哌啶环，或者当R4是CH(XR10)(XR11)，例如 CH(OR10)(OR11)时，XR10和XR11基团与它们所连接的碳原子一起组合形成环；合适地X是O，并且环是1,3-二
Figure GDA0003668865300000291
烷或1,3-二氧戊环环；或者当R4 是BR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的硼原子一起组合形成桥连的含硼环，例如9-BBN。
合适地，R10和R11各自独立地是：
a.氢，或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代，或
c.6-至10-元芳基，其任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
e.当R4是C(O)NR10R11或NR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的氮一起组合形成吡咯烷或哌啶环，或者当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11基团与它们所连接的碳原子一起组合形成1,3-二
Figure GDA0003668865300000292
烷或1,3-二氧戊环环；或者当R4是BR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的硼原子一起组合形成桥连的含硼环，例如9-BBN。
在一个实施方案中，当R4是NR10R11时，R10是H或C1-4烷基，并且 R11是5-10元杂芳基，例如四唑。
当R4是OSi(R13)3时，合适地R13各自独立地选自：
a.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
b.6-至10-元芳基或5-至10-元杂芳基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代。
更合适地，R13各自独立地选自：
a.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选被一个或多个如上文所述的取代基取代；或
b.6-至10-元芳基，其任选被一个或多个如上文所述的取代基取代。
更合适地，R13各自独立地选自C1-10烷基或苯基，其中二者任一个任选地如上文所述被取代。
在一个实施方案中，R13各自独立地选自C1-6烷基(特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、己基)和苯基。
在一个实施方案中，Si(R13)3选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三-异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔己基二甲基甲硅烷基(TDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS或TBS)、二-叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)和二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)，特别是TMS、TES、 TIPS、TBDMS和TBDPS。
R10和R11基团的烷基、链烯基和炔基的适合的取代基包括卤素、NO2、 CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至10-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如上文所定义。
类似地，R13基团的烷基、链烯基和炔基的适合的取代基包括卤素、 NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至10-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2取代；其中R19如上文所定义。
这些R10和R11基团的更适合的取代基包括卤素、OR19、C(O)OR19、 N(R19)2、SO3R19、OSO3R19或6-至10-元芳基，所述6-至10-元芳基任选如上文所述被取代，并且这些R13基团的更适合的取代基包括卤素、OR19、 C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19或6-至10-元芳基，所述6-至10- 元芳基任选如上文所述被取代。
这些R10、R11和R13基团的更适合的取代基包括卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C(O)OH、SO2OH、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、C(O)OH、SO2OH、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
这些R10、R11和R13基团的更适合的取代基包括卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、C(O)OH、SO2OH、-NH2、 -NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、C(O)OH、SO2OH、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
R10和R11基团的芳基和杂芳基的适合的取代基包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2。
类似地，R13基团的芳基和杂芳基的适合的取代基包括C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2。
R10和R11基团的芳基和杂芳基的更适合的取代基包括C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、OR19或N(R19)2；并且类似地，R13基团的芳基和杂芳基的更适合的取代基包括C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、OR19或N(R19)2。
R10、R11和R13基团的芳基和杂芳基的特别适合的取代基包括卤素、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-NH(C1-4烷基) 或-N(C1-4烷基)2。
R10、R11和R13基团的芳基和杂芳基的取代基的特别实例包括氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。
如上所述，对于基团R10和R11，R19各自独立地是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
合适地，R19是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至10-元芳基或5 至10-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
更合适地，R19是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基，所述苯基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
R19的具体实例包括H、甲基、乙基、三氟甲基或苯基，所述苯基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基和三氟甲基。
如上所述，对于基团R13，R19各自独立地是H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，R19是H或C1-6烷基，例如C1-4烷基，例如甲基或乙基。R19的特别实例包括H、甲基、乙基或三氟甲基。
在一些特别适合的通式(Ia)化合物中，R4是C(O)OR10、OR10、SO3R10、 OSO3R10、卤素、CN、叠氮、OSi(R13)3、C(O)R10、NR10C(O)NR10SO2R11、 NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、BR10R11或邻苯二甲酰亚胺。
在一些特别适合的通式(Ia)化合物中，R4是C(O)OR10、OR10、SO3R10、 OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2或 BR10R11；并且R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基或苄基；或者，
当R4是CH(XR10)(XR11)或BR10R11时，R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环；或者
R4是C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地被C(O)OR19、OR19、 SO3R19或OSO3R19取代，并且R19是H。
在一些特别适合的通式(I)化合物中，R4是C(O)OR10、OR10、SO3R10、 OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH[C(O)OR10]2或 BR10R11；R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基或苄基；或者，
当R4是CH(OR10)(OR11)或BR10R11时，R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环；或者
R4是C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地被C(O)OR19、OR19、 SO3R19或OSO3R19取代，并且R19是H。
在一些特别适合的通式(I)化合物中，R4是C(O)OR10、OR10、SO3R10或OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH[C(O)OR10]2或 BR10R11；并且R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基或苄基；或者，
当R4是CH(OR10)(OR11)或BR10R11时，R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环。
当R4是CH(XR10)(XR11)并且R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起组合形成3至10-元杂环时，合适的R4是3-5元杂环，特别是5-元杂环，例如R4选自：
Figure GDA0003668865300000321
并且特别是
Figure GDA0003668865300000322
当R4是CH(R10)(XR11)并且R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起组合形成3至10-元杂环时，合适的R4是3-元杂环，例如R4选自：
Figure GDA0003668865300000323
并且特别是
Figure GDA0003668865300000324
可选择的是，该化合物可以是盐形式，使得：
R4是C(O)O-、O-、SO3 -或OSO3 -；或者
R4是C(O)NR10R11，其中R10和R11独立地被C(O)O-、O-、SO3或OSO3 -取代；
并且如上所述存在抗衡离子用于碱性加成盐。
在一个实施方案中，R4是C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10或OSO3R10。
在一个实施方案中，R4是OSi(R13)3。
在一个实施方案中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、 NR10R11、BR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
在一个实施方案中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、 NR10R11、BR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
在一个实施方案中，R4是卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、 C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、叠氮、 NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、 CH(R10)(XR11)，其中X各自独立地是O、S或NR8。
当R4是CH(XR10)(XR11)时，X合适地是O或S，例如O。在此类化合物中，当R10和R11组合形成环时，其合适地为5-或6-元环。更合适地，两个X部分均为O，并且R10和R11形成1,3-二
Figure GDA0003668865300000331
烷或1,3-二氧戊环环。
当R4是CH(R10)(XR11)时，X合适地是O或S，例如O。
在一个实施方案中，R4是羧酸模拟基团。
在一个实施方案中，R4是羧酸模拟基团，其选自四唑、取代的四唑、 -SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10和NHC(O)NH-SO2R10；
其中R10如上文对通式(Ia)或(I)化合物所定义，并且合适地是H、C1-6烷基、C3-7环烷基或6-至14-元芳基(例如苯基)。合适地，取代的四唑是被 C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)或SO2R10(例如SO2(C1-4烷基)、SO2- 苯基或SO2-甲苯基)取代的四唑。
当R4是羧酸模拟基团时，其合适地是四唑基，例如四唑-1-基或四唑-5- 基。
在一个实施方案中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、 CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
在一个实施方案中，R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、 CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
合适地，R4是C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO3R10或OSO3R10。
更合适地，R4是C(O)OR10、SO3R10或OSO3R10，并且R10是H；或者
R4是C(O)NR10R11，其被C(O)OR19、SO3R19或OSO3R19取代，并且 R19是H。
在其它特别适合的化合物中，R4是卤素、CN、C(O)R10、 CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2或叠氮；
其中R10和R11如上文所述，但合适地各自独立地为H，或者C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选地如上文所述被取代，或者当R4是NR10R11时，R11还可以合适地为杂芳基，例如四唑；或者当R4是CH(OR10)(OR11)时，OR10和OR11基团与它们所连接的碳原子一起可以形成环状缩醛基团，特别是1,3-二
Figure GDA0003668865300000341
烷或1,3-二氧戊环基团。
在其它特别适合的化合物中，R4是NR10C(O)NR10SO2R11或 C(O)NR10SO2R11，其中R10和R11如上文所述，但合适地各自独立地为H，或者C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，它们任选地如上文所述被取代。
在一个实施方案中，R4是C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、 OSO2R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、叠氮、 C(O)NR10SO2R11CH(XR10)(XR11)；邻苯二甲酰亚胺、四唑或取代的四唑。
R4基团的其它实例包括叠氮和四唑。
在一个实施方案中，R5是H。在一个实施方案中，R5是OH。在一个实施方案中，R5是保护的OH基团。在一个实施方案中，R5是保护的OH 基团，其在碱性环境下不稳定，使得用碱处理将保护的OH基团转化为OH。此类基团的实例是本领域熟知的，并且包括基团OC(O)R14，其中R14是如上文对通式(Ia)或式(I)所定义的基团R10。特别适合的R14基团如对上文的 R10所定义，并且包括C1-6烷基例如甲基或苄基；或C1-6烷基例如甲基或苯基。在另一个实施方案中，R5是保护的OH基团，其在碱性环境是稳定的。此类基团的实例是本领域熟知的，并且包括OSi(R16)3，其中R16各自独立地是如上文对通式(Ia)和(I)所定义的基团R13，并且合适地是C1-6烷基或苯基。在一个实施方案中，Si(R16)3选自三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三-异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔己基二甲基甲硅烷基(TDS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS或TBS)、二-叔丁基甲基甲硅烷基(DTBMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)和二甲基异丙基甲硅烷基(DMIPS)，特别是TMS、TES、TIPS、TBDMS和TBDPS。
在一个实施方案中，通式(Ia)或式(I)化合物是化合物(IA)： (6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯，并且通式(II)化合物是化合物(IIA)：(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯，或者通式(I)化合物是化合物(IB)：(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆-烯-24-酸乙酯，并且通式(II)化合物是化合物(IIB)：3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯。
在本发明的一个方面提供了通式(IIa)或式(II)化合物，其选自：
(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例20)；
(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例21)
(20S)-20-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例22)
(20S)-20-甲酰基-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例23)
(20S)-20-(亚乙基二氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例24)
(20S)-20-(1-甲磺酰基氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例25)
(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例26)
23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二乙酯(实施例27)
3-氧代-4,6-胆二烯基-24-腈(实施例28)；
(20S)-20-(1-氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例29)；
(20R)-20-(1-氰基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例30)；
23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二甲酯(实施例31)；
(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸(实施例32)；
N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺(实施例33)；
N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 (实施例34)；
(20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例35)；和
(20S)-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例36)；
或其盐或同位素变体。
在本发明的一个方面提供了通式(Ia)或式(I)化合物，其选自：
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮(实施例37)
(6α,7α,20S)-20-(1-溴甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮(实施例38)
(6α,7α,20S)-20-(1-甲磺酰基氧基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮(实施例 39)
(6α,7α,20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯 -3-酮(实施例40)；
(6α,7α,20S)-20-乙酰氧基甲基-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮(实施例41)；
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(亚乙基二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮(实施例42)；
(6α,7α)-23-羧基-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯(实施例43)；
(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯基-24-腈(实施例44)；
(6α,7α,20R)-20-(1-氰基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮(实施例45)；
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-叠氮基甲基-孕-4-烯-3-酮(实施例46)；
N-((6α,7α,22E)-3,24-二氧代-6,7-环氧-4,22-胆二烯-24-基)环丙基磺酰胺(实施例47)；
N-((6α,7α,22E)-3,24-二氧代-6,7-环氧-4,22-胆二烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(实施例48)；
(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮 (实施例49)；和
(6α,7α,20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮(实施例50)；
或其盐或同位素变体。
通式(IIa)和(II)化合物的制备
通过与氧化剂例如氯醌反应，可以从通式(IIIa)化合物或从通式(III)化合物分别制备通式(IIa)化合物或通式(II)化合物：
Figure GDA0003668865300000371
其中Y、R2、R4和R5如上文对通式(Ia)所定义(对于式(IIIa))或如上文对通式(I)所定义(对于式(III))。
该反应可以在酸性条件下例如在乙酸的存在下，并且在有机溶剂例如甲苯中进行。此类反应在实施例8中描述。
一些通式(IIa)、(II)、(IIIa)和(III)化合物是已知的。例如Uekawa等人在Biosci.Biotechnol.Biochem.,2004,68,1332-1337中描述了从豆甾醇合成(22E)-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(化合物(IIIA))，随后将其转化为具有下式的(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(本文称为化合物(IIA))：
Figure GDA0003668865300000372
该反应在实施例1中描述。
其它通式(IIa)、(II)、(IIIa)和(III)化合物可以通过类似的方法从类似于豆甾醇的植物甾醇制备。豆甾醇和其它植物甾醇是植物的甾醇并且是易于获得的或者可以通过已知途径制备的。
Figure GDA0003668865300000373
通过与溴化锂和碱例如碳酸锂反应，还可以从通式(IVa)化合物或从通式(IV)化合物分别制备通式(IIIa)化合物或通式(III)化合物：
Figure GDA0003668865300000381
其中Y、R2、R4和R5如通式(Ia)中所定义(对于式(IVa))或如通式(I) 中所定义(对于式(IV))。
该反应可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并且在约120至 180℃的温度进行。此类反应在实施例7中描述。
通式(IVa)化合物或通式(IV)化合物可以使用例如在乙酸中的溴分别通过溴化通式(Va)化合物或通过溴化通式(V)化合物来获得：
Figure GDA0003668865300000382
其中Y、R2、R4和R5如通式(Ia)中所定义(对于式(Va))或如通式(I)中所定义(对于式(V))。
此类反应在实施例6中描述。
通过氧化，通常用基于铬的氧化剂或用次氯酸钠，可以从通式(VIa) 化合物或从通式(VI)化合物分别制备通式(Va)化合物或通式(V)化合物：
Figure GDA0003668865300000383
其中Y、R2、R4和R5如通式(Ia)中所定义(对于式(VIa))或如通式(I) 中所定义(对于式(VI))。
此类反应在实施例5中描述。
通过酯化，通常通过与适合的醇在酸性条件下反应，可以分别从通式 (VIa)化合物和从通式(VI)化合物(其中R4是C(O)OH)来制备通式(VIa)化合物和通式(VI)化合物(其中R4是C(O)OR10，其中R10是C1-6烷基或苄基，或者C1-6烷基或苯基)。
通过与还原剂(通常是肼)在碱性条件下，并且在醇或乙二醇(glycolic) 溶剂例如二乙二醇中反应，可以分别从通式(VIIa)化合物和从通式(VII)化合物来制备通式(VIa)化合物和通式(VI)化合物(其中R4是C(O)OH并且R5是H)：
Figure GDA0003668865300000391
其中R2和Y如通式(Ia)中所定义(对于式(VIIa))或如通式(I)中所定义 (对于式(VII))；
R4是C(O)OR10，其中R10是C1-6烷基或苄基；并且
OR12是保护的OH。
当OR12是在碱性条件下稳定的保护的OH基团时，该反应之后可以进行反应以除去保护基R12而保留OH基团。
上面讨论了OH的保护基，例如R12可以是基团C(O)R14，其中R14如上文所定义，特别是C1-6烷基或苄基；或者C1-6烷基或苯基。甲硅烷基醚也是适合的，并且在这种情况下，R12可以是基团Si(R16)3，其中R16各自独立地是如上文定义的基团R13，但特别是C1-6烷基或苯基。其它适合的OH的保护基是本领域技术人员熟知的(参见Wuts,PGM和Greene,TW (2006)“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA)。
特别适合的R12基团包括在碱存在下不稳定的基团，因为这样就不需要除去保护基的额外步骤。在碱性条件下不稳定的基团R12的一个实例是基团C(O)R14，其中R14如上文所定义，并且特别是C1-6烷基或苄基；或者C1-6烷基或苯基。
可选择的是，该反应可以在2个步骤中进行，使得通式(VIIa)化合物或通式(VII)化合物与通式(XXXII)化合物反应：
R20-NH-NH2 (XXXII)
其中R20是离去基团，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基；
分别得到通式(XXXIIIa)化合物或通式(XXXIII)化合物：
Figure GDA0003668865300000401
其中R2和Y如通式(Ia)中所定义；
R4和R12如对通式(VIIa)所定义；并且
R20如对通式(XXXIIa)所定义(均对于式(XXXIIIa))；或
其中R2和Y如通式(I)中所定义；
R4和R12如对通式(VII)所定义；并且
R20如对通式(XXXII)所定义(均对于式(XXXIII))；
随后用合适的还原剂还原。可以用于该反应的还原剂的实例包括氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝等。在通式(XXXIIIa)中和在通式(XXXIII)中，R20分别如上文对通式(XXXIIa)化合物和对通式(XXXIII) 化合物所定义，并且Y、R2、R4和R12分别如上文对通式(VIIa)化合物和对通式(VII)化合物所定义。
通过与氧化剂例如次氯酸钠反应，通式(VIIa)化合物或通式(VII)化合物可以分别从通式(VIIIa)化合物或从通式(VIII)化合物制备：
Figure GDA0003668865300000402
其中R2和Y如通式(Ia)中所定义(对于式(VIIIa))或如通式(I)中所定义 (对于式(VIII))；
R4是C(O)OR10，其中R10是C1-6烷基或苄基；并且
R12如上文对通式(VIIa)所定义(对于式(VIIIa))或如上文对通式(VII)所定义(对于式VIII))；并且合适地为-C(O)C1-6烷基；
此类反应在实施例2中描述。
该反应可以在酸性条件下例如在乙酸的存在下，并且在有机溶剂例如乙酸乙酯中进行。
通过与适合引入保护基R12的试剂反应，通式(VIIIa)化合物或通式(VIII)化合物可以分别从通式(IXa)化合物或从通式(IX)化合物制备：
Figure GDA0003668865300000411
其中R2和Y如通式(Ia)中所定义(对于式(IXa))或如通式(I)中所定义 (对于式(IX))；
R4是C(O)OR10，其中R10是C1-6烷基或苄基；
例如，当R12是C(O)R14时，通式(IXa)化合物或通式(IX)化合物可以在弱碱例如吡啶的存在下与羧酸酐或酰氯反应，该反应合适地由4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化。该反应可以在溶剂例如乙酸乙酯中进行。此类反应在实施例2中描述。
通式(IXa)化合物或通式(IX)化合物可以通过分别酯化通式(Xa)化合物或通式(X)化合物来制备：
Figure GDA0003668865300000412
其中R2和Y如通式(Ia)和对通式(I)中所定义。
酯化反应可以通过使通式(Xa)或通式(X)的酸与合适的醇在酸性条件下反应来进行。此类反应描述于实施例2中。
通式(Xa)和通式(X)化合物是已知的。例如，通式(Xa)或通式(X)化合物，其中Y是-CH2CH2-，并且R2是H，是脱氧胆酸(本文称为化合物(XB))，其可容易地从许多来源获得。
Figure GDA0003668865300000413
至通式(IIIa)化合物和至通式(III)化合物(其中R4位置的基团是酯)的可选择的途径如方案5所示，其中将4-雄烯二酮转化为通式(IIIa)或通式(III) 化合物，其中R2和R5是H；R4是-C(O)OCH3，并且Y是-CH2CH2-或-CH＝CH-。
方案5
Figure GDA0003668865300000421
具有不同Y和R2值的其它化合物可用作可选择的起始材料。
至通式(IIa)化合物和至通式(II)化合物(其中Y是亚链烯基)的可选择的途径是通过使用烯化反应，例如分别Horner-Wadsworth-Emmons(HWE) 烯化通式(XIa)化合物或通式(XI)化合物：
Figure GDA0003668865300000422
其中R2和R5如对通式(Ia)和对通式(I)所定义；
该反应使用通式(XII)化合物：
Figure GDA0003668865300000423
其中R10如对通式(Ia)和通式(I)所定义。
该反应可以在标准HWE条件下例如使用碱例如氢化钠进行。
通式(XII)化合物容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
其它烯化反应，例如Tebbe烯化、Wittig型烯化或Julia-Kocienski烯化也会产生通式(IIa)化合物和通式(II)化合物，其中Y是亚链烯基。这些烯化反应对于本领域化学家来说是熟悉的。
通式(XIa)化合物或通式(XI)化合物可以通过通式(XIIIa)化合物或式 (XIII)化合物分别与臭氧反应制备
Figure GDA0003668865300000431
其中R2和R5如对通式(Ia)和通式(I)所定义，并且R15是C1-6烷基。
在专利US 2,624,748A(Levin等人，通过引用并入本文)中给出了这种类型的反应的实例。
通式(XIIIa)化合物或通式(XIII)化合物可以通过通式(XIVa)化合物或通式(XIV)化合物分别与酸在溶剂例如甲醇中反应制备：
Figure GDA0003668865300000432
其中R2和R5如对通式(Ia)和对通式(I)所定义，并且R15是C1-6烷基。
通式(XIVa)化合物和通式(XIV)化合物可以通过使用Oppenauer氧化分别氧化通式(XVIa)化合物或通式(XVI)化合物来制备：
Figure GDA0003668865300000433
其中R2和R5如对通式(Ia)和通式(I)所定义，并且R15是C1-6烷基。
Shepherd等人,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1212-1215和Goldstein,J.Med.Chem.1996,39,5092-5099(均通过引用并入本文)教导了通式(XVIa) 化合物转化为通式(XIIIa)化合物的实例和通式(XVI)化合物转化为通式 (XIII)化合物的实例。
通式(XVIa)和通式(XVI)化合物的一个实例是麦角甾醇(本文称为 (XVIA))，其是真菌甾醇，并且以下方案6显示了麦角甾醇转化为通式(II) 化合物，其中R2和R5均为H，Y是CH＝CH2，并且R4是C(O)OR10，其中R10是乙基。
方案6
Figure GDA0003668865300000441
通式(Ia)和(IIa)化合物和通式(I)和(II)化合物(其中R4是C(O)R10、 C(O)NR10R11、S(O)R10、SO3R10或OSO3R10)可以从相应的化合物(其中R4是C(O)OR10)使用本领域技术人员熟知的方法通过与适合的试剂反应来制备。例如，WO 2008/002573和WO 2010/014836中描述的方法或类似于 Classon等人,J.Org.Chem.,1988,53,6126-6130和Festa等人,J.Med. Chem.,2014,57,8477-8495(均通过引用并入本文)中描述的方法。
通式(Ia)和通式(I)化合物的后续反应
通式(Ia)和(IIa)化合物或通式(I)和(II)化合物分别是合成通式(XVIIIa) 化合物或式(XVIII)化合物或其盐或同位素变体的中间体：
Figure GDA0003668865300000451
其中，
R1是C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基，它们任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、OR6和NR6R7；
其中R6和R7各自独立地是H或C1-4烷基；
R2是H、卤素或OH；
R5a是H或OH；并且
Y1是键，或者C1-20亚烷基连接体基团，并且该基团任选被一个或多个 R3取代；或者
Y1和R4一起形成＝CH2基团；
其中R3和R4如对通式(Ia)化合物所定义(对于式(XVIIIa))或如对通式 (I)化合物所定义(对于式(XVIII))。
可以将通式(IIa)或通式(II)化合物在6步骤方法中通过如上文所述的通式(Ia)、(I)、(XIXa)-(XXIIa)和(XIX)-(XXII)的中间体分别转化为通式 (XVIIIa)或通式(XVIII)化合物。
通式(XVIIIa)化合物和通式(XVIII)化合物是FXR和TGR5的有效激动剂，并且特别包括其中R1是乙基的化合物。还包括以下：
●其中R4是C(O)OH的化合物，例如：
■奥贝胆酸，其是式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2和 R5a均是H，Y1是-CH2CH2-，并且R4是C(O)OH；和
■式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2和R5a均是H，Y1是-CH2CH(CH3)-，并且R4是C(O)OH；和
■式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2是H，R5a是OH， Y1是-CH2CH(CH3)-，并且R4是C(O)OH。
●其中R4是OSO3H的化合物或其盐，例如：
■式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2和R5a均是H，Y1是-CH2CH2-，并且R4是OSO3H或其盐；和
■式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2是H，R5a是OH， Y1是-CH2CH2CH2-，并且R4是OSO3H或其盐；和
■式(XVIIIa)/(XVIII)化合物，其中R1是乙基，R2是OH，R5a是H， Y1是-CH2CH2-，并且R4是OSO3H或其盐。
在通式(XVIIIa)至(XXIIa)化合物和通式(XVIII)至(XXII)化合物中，R4的更合适的值分别如对通式(Ia)和通式(I)所定义。
在一些通式(XVIIIa)至(XXIIa)化合物或通式(XVIII)至(XXII)化合物中，Y1是键。
在其它通式(XVIIIa)至(XXIIa)化合物或通式(XVIII)至(XXII)化合物中，Y1是C1-15亚烷基连接体基团，更合适地是C1-12、C1-10或C1-8亚烷基连接体基团，并且任选被一个或多个如上文定义的R3取代。通常R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；其中R8和R9各自独立地选自H、甲基或乙基，特别是H或甲基。
在一些适合的通式(XVIIIa)至(XXIIa)化合物或通式(XVIII)至(XXII) 化合物中，Y1是未取代的C1-15亚烷基或C2-15亚链烯基连接体，更合适地是C1-12亚烷基、C1-10亚烷基或C1-8亚烷基，或C2-12亚链烯基、C1-10亚链烯基或C1-8亚链烯基。
在适合的通式(XVIIIa)至(XXIIa)化合物或通式(XVIII)至(XXII)化合物中，R1可以是C1-4烷基，其任选被一个或多个选自卤素、OR6或NR6R7取代基取代，其中R6和R7各自独立地是H、甲基或乙基，特别是H或甲基。更合适地，R1是未取代的C1-4烷基。
步骤(i)
上文在描述甲基三氧代铼环氧化的部分中详细描述了步骤(i)。此类反应描述于实施例10和10a以及实施例35-50中
合适地，通式(Ia)化合物：
Figure GDA0003668865300000471
其中Y、R2、R4和R5如上文所定义；如上文所述通过氧化通式(IIa) 化合物来制备：
Figure GDA0003668865300000472
其中Y、R2、R4和R5如对通式(Ia)化合物所定义。
合适地，通式(I)化合物：
Figure GDA0003668865300000473
其中Y、R2、R4和R5如上文所定义；如上文所述通过氧化通式(II)化合物来制备：
Figure GDA0003668865300000474
其中Y、R2、R4和R5如对通式(I)化合物所定义。
适合的反应实施方案如上所述。
步骤(ii)
通式(XIXa)化合物可以从通式(Ia)化合物通过选择性烷基化使用有机金属试剂来制备：
Figure GDA0003668865300000475
其中R2、R4、R5和Y如上文所定义；
得到通式(XIXa)化合物：
Figure GDA0003668865300000481
其中R2、R4、R5和Y如对通式(Ia)化合物所定义。
合适地，通式(Ia)化合物是
Figure GDA0003668865300000482
其中R2、R4、R5和Y如上文所定义。
通式(XIX)化合物可以从通式(I)化合物通过选择性烷基化使用有机金属试剂来制备：
Figure GDA0003668865300000483
其中R2、R4、R5和Y如上文所定义；
得到通式(XIX)化合物：
Figure GDA0003668865300000484
其中R2、R4、R5和Y如对通式(I)化合物所定义。
合适地，通式(I)化合物是
Figure GDA0003668865300000485
其中R2、R4、R5和Y如上文所定义。
适合的有机金属试剂包括Gilman试剂，其通过将式(XXIV)的烷基锂化合物与亚铜(I)盐，特别是卤化亚铜(I)例如碘化亚铜(I)反应而形成：
R1-Li (XXIV)
其中R1如对通式(XVIIIa)或(XVIII)所定义。
该反应可以在有机溶剂例如四氢呋喃、其它醚例如乙醚或其混合物中进行。
可选择的是，该加成可以使用Grignard试剂R1MgX来进行，其中 R1如通式(XVIIIa)或(XVIII)中定义，并且X是卤化物，例如乙基溴化镁，并且该反应适合地在锌(II)盐例如氯化锌和催化量的亚铜(I)或铜(II)盐或络合物，例如氯化亚铜(I)、氯化铜(II)或乙酰丙酮酸亚铜(I)或乙酰丙酮酸铜 (II)(acac)络合物存在下进行。
该反应可以在有机溶剂例如醚，例如THF、2-甲基THF、甲基叔丁基醚(TBME)或乙醚中进行。令人惊奇的是，该反应温度并非特别显著，而在某些情况下，该反应可以在降低温度，例如在约-25至0℃进行，其也成功地在高达约55℃的较高温度进行。
该方法特别适用于从通式(Ia)化合物或从通式(I)化合物(其中R4也是 C(O)OR10，其中R10如上文所定义，但特别是H、C1-6烷基或苄基)分别制备通式(XIXa)化合物或通式(XIX)化合物(其中R4是C(O)OR10)。
具有其它R4基团的通式(XIXa)或通式(XIX)化合物可以分别从以上通式(XIXa)化合物或通式(XIX)化合物通过本领域技术人员熟悉和下文描述的方法来制备。
形成式(XIXa)化合物或式(XIX)化合物的代表性方法描述于实施例12 中。
在一个实施方案中，式(XIXa)化合物是：
Figure GDA0003668865300000491
其中R1如上文对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(Ia)化合物所定义。
在一个实施方案中，式(XIXa)化合物是：
Figure GDA0003668865300000501
其中R1如上文对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(Ia)化合物所定义。
在一个实施方案中，式(XIXa)化合物是：
Figure GDA0003668865300000502
其中R1如上文对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(Ia)化合物所定义。
在一个实施方案中，式(XIX)化合物是：
Figure GDA0003668865300000503
其中R1如上文对通式(XVIII)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，式(XIX)化合物是：
Figure GDA0003668865300000504
其中R1如上文对通式(XVIII)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，式(XIX)化合物是：
Figure GDA0003668865300000511
其中R1如上文对通式(XVIII)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如上文对通式(I)化合物所定义。
步骤(iii)
通式(XIXa)化合物或通式(XIX)化合物分别转化为通式(XXa)化合物或通式(XX)化合物可以通过氢化，通常是催化氢化进行。催化氢化反应中适合的催化剂包括钯/碳、钯/碳酸钙、钯/氧化铝、铂/钯或雷尼镍催化剂。该反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可以是醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇；乙酸乙酯；吡啶；乙酸；环戊基甲基醚(CPME)、乙腈(MeCN) 或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。该有机溶剂可以任选与共溶剂例如丙酮或水混合，和/或还可以加入碱例如三乙胺。
催化剂和溶剂的选择影响通式(XXa)或通式(XX)的所需产物与其通式 (XXXa)或通式(XXX)的异构体的比例：
Figure GDA0003668865300000512
更适合地，使用钯/碳或钯/碳酸钙催化剂。通常，在催化剂中，钯以相对于基质重量(其中该基质是碳、碳酸钙等)的5-10重量％的量存在。
用于该反应的特别合适的溶剂和催化剂包括DMF和MeCN与钯/碳酸钙催化剂的混合物和DMF与钯/碳催化剂的混合物。
式(XIXa)化合物或式(XIX)化合物的氢化还将还原连接体Y中的任何烯键(如果存在的话)。
形成通式(XXa)化合物或通式(XX)化合物的代表性方法描述于实施例 13和15中。
步骤(iv)
通式(XXa)化合物至通式(XXIa)化合物的氧化反应或通式(XX)化合物至通式(XXI)化合物的氧化反应可以使用任何适合的方法来进行。一种适合的方法是戴斯-马丁氧化剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮)氧化，其可以在氯化溶剂例如氯仿或二氯甲烷中在约15至 25℃的温度、适合地在室温进行。
可选择的氧化方法是使用次氯酸盐、例如次氯酸钠在酸性条件(例如乙酸所提供)下的氧化作用。该反应可以在水性溶剂和0至15℃的温度、更通常在约0至10℃的温度进行。
其它氧化方法包括使用重铬酸钠或更通常是三氧化铬在稀硫酸中的 Jones反应。已知该方法是对于胆酸羟基清洁转化为相应的酮基衍生物而言是可信的(Bortolini等人,J.Org.Chem.,2002,67,5802，通过引用并入本文)。可选择的氧化作用可以使用TEMPO((2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基) 或其衍生物进行。
实施例16中描述了此类方法的代表性实例。
步骤(v)
步骤(v)的差向异构化反应适合地包括用碱处理通通式(XXIa)或通式 (XXI)化合物。通式(XXIa)化合物或通式(XXI)化合物可以溶解于醇溶剂中，任选地与水混合和与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾或醇钠或醇钾，典型地是乙醇化物接触。
在通式(XXIa)化合物或通式(XXI)化合物(其中R4是C(O)OR10，其中 R10是C1-6烷基或苄基)并且其中使用强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的情况中，步骤(v)的差向异构化反应可以通过水解完成，分别得到通式(XXIIa) 化合物或通式(XXII)化合物，其中R4是C(O)OH。
在通式(XXIa)化合物或通式(XXI)化合物中，如果R2和/或R5是保护的OH，例如基团OC(O)R14，其中R14如上定义但特别是C1-6烷基或苄基，或者C1-6烷基或苯基，其将在差向异构化反应步骤中除去而得到通式(XXIIa)化合物或通式(XXII)化合物，其中R2和/或R5b是OH。其它在碱性条件下是稳定的保护的OH基团(例如基团OSi(R16)3，其中R16各自独立地如上定义，但特别是C1-6烷基或苯基)，可以在步骤(v)之前或之后除去。
此类反应在实施例17中描述。
步骤(vi)
分别形成通式(XVIIIa)化合物或通式(XVIII)化合物的通式(XXIIa)化合物或通式(XXII)化合物的还原使用还原剂，通常为氢化物例如硼氢化钠，其可用于溶剂例如四氢呋喃和水的混合物中。通常，该反应在碱性条件下进行，例如在强碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下并且在约0至110℃的温度，更通常60至100℃进行。其中R4是C(O)OH的通式(XVIIIa)化合物或通式(XVIII)化合物可以通过还原其中R4是C(O)OH的化合物来制备。此类反应在实施例18中描述。
该方法任选还包括一个或多个将通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、 (XXIIa)或(XVIIIa)化合物转化为其它通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、 (XXIIa)或(XVIIIa)化合物的步骤，或者一个或多个将通式(I)、(XIX)、(XX)、 (XXI)、(XXII)或(XVIII)化合物转化为其它通式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、 (XXII)或(XVIII)化合物的步骤。
任选的步骤由使通式(Ia)、(XIXa)、(XXa)、(XXIa)、(XXIIa)和(XVIIIa) 化合物的侧链或通式(I)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)和(XVIII)化合物的侧链如下文所述反应而得到具有可选择的Y和/或R4部分的化合物构成。
应当注意，上文关于不同Y和R基团描述的实施方案同样适用于刚刚描述的方法实施方案。
侧链转化
式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII) 化合物的多种侧链Y-R4和Y1-R4基团可以使用本领域技术人员公知的转化步骤制备，例如通过涉及侧链羧酸、酯、OH或保护的OH基团的反应。式(XVIII)、(XVIIIa)、(XXI)、(XXIa)、(XXII)、(XXIIa)、(XXIII)、(XXIIIa) 化合物的类似物(其中饱和的侧链Y1-R4被转化为不饱和的侧链Y-R4)也可以通过这些方法制备，并且在下文更详细地描述。
图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 显示通式(IIa)或通式(II)化合物(其中侧链是-CH2OH)分别转化为具有不同侧链的其它通式(IIa)或通式(II)化合物。
此类反应同样适用于其中合适的(即化学上合理的)通式(Ia)、(I)、 (IIIa)-(VIa)、(III)-(VI)、(XVIIIa)-(XXIIa)和(XVIII)-(XXII)化合物。
如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 所示，通式(IIa)化合物或通式(II)化合物(其中Y-R4是CH2-OH) 可以从植物的甾醇例如豆甾醇制备(如实施例1中所述)。
如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 所示，具有-CH2OH侧链的通式(IIa)化合物或通式(II)化合物可以转化为具有以下侧链的通式(IIa)或通式(II)化合物，包括-CH2-9-硼双环 (3.3.1)壬基、-CH2CH2CH[B(烷基)2]2、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2Br、 -CH2CH[C(O)OEt]2、-CH2-C≡CH、-CH2-CH＝CH2、＝CH2、-C(O)H、 -CH2NH2、CH2OTBDMS、CH2N3、CH2OMs，
Figure GDA0003668865300000541
其中X是O或S
烷基可以是C1-6烷基，并且Et是乙基，并且还可以是羧酸模拟基团，包括-C(O)NHSO2R10和-NHC(O)NH-SO2R10。
通过氧化例如使用草酰氯，合适地在二甲亚砜和碱例如三甲胺的存在下，具有侧链Y-OH的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式 (I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物(其中Y是Y2-CH2，并且Y2如上文对Y所定义，不同之处在于其长度短至少一个碳)可以被转化为其中侧链是 -Y2-C(O)H的化合物。可选择的是，所述氧化可以使用如实施例23中所示的戴斯-马丁氧化剂进行。
在通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物(其中侧链是-Y2-C(O)H中)，侧链可以延伸，例如使用烯化反应，用通式(XXIII)化合物：
Ph3P＝CH-Y3-C(O)OR27 (XXIII)
其中Y3如对通式(Ia)和通式(IIa)中的Y或通式(I)和通式(II)中的Y所定义，不同之处在于可以具有更短的碳链，使得通式(Ia)和通式(IIa)或通式 (I)和通式(II)的连接体Y可以是部分-Y2-CH2CH2-Y3-，其中Y2和Y3如对Y所定义，不同之处在于它们的长度更短，其中R27合适地是C1-6烷基或苄基，得到其中侧链是Y2-CH＝CH-Y3-C(O)OR27的化合物。使用(EtO)2P(O)CH2Y3-C(O)OR27的烯化反应也可以使用。
烯化可以在约15至25℃，合适地在室温，在溶剂例如二氯甲烷中进行。
在偶联剂例如1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)的存在下，通过与NH2SO2R10(其中R10如上文所定义)反应，这些化合物又可以转化为化合物(其中R4是羧酸模拟基团C(O)NHSO2R10，其中R10如上文所定义)。
通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和 (XVIII)-(XXII)化合物(其中R4位置是OH的基团)可以用甲硅烷基保护基保护。这可以通过如下所述通常在有机溶剂中并且在碱例如咪唑或三乙胺的存在下与(XV)反应来实现。此类反应如实施例22中所示。
X1-Si(R16)3 (XV)
其中，R16如上文所定义，并且X1是离去基团，例如卤化物，例如氯化物，或磺酸酯离去基团例如三氟甲磺酸酯(triflate)、甲磺酸酯(mesylate) 或甲苯磺酸酯(toluenesulfate)(tosylate)。
通过磺酰卤，例如甲磺酰氯在催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP) 的存在下反应，通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和 (XVIII)-(XXII)化合物(其中R4是OH)还可以转化为化合物(其中R4是磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。此类反应如实施例25中所示。可选择的是，通过与卤化剂，例如溴化剂，例如实施例26中所示的四溴化碳或如实施例30中所示的N-溴琥珀酰亚胺反应，它们可以转化为通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物，其中 R4是卤素，例如溴。
然后通过与氰化物盐，例如氰化钠或氰化钾(参见实施例30)反应，可以将该磺酸酯或卤化物化合物转化为通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物，其中R4为氰基。可选择的是，与乙腈在碱例如正丁基锂的存在下反应导致链伸长反应，例如，将侧链-CH2-O-甲磺酰基或-CH2-Br转化为侧链-CH2CH2-CN。此类反应如实施例 28中所示。
通过与硝基甲烷在碱例如碳酸钠或碳酸钾的存在下反应，具有磺酸酯侧链的化合物还可以转化为其中R4是硝基的化合物。
使用类似于Hunsdiecker反应的方法，通过与Phl(OAc)2在乙酸铜(II) 的存在下反应，可以将式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI) 和(XVIII)-(XXII)化合物(其中侧链是Y2-C(O)OH或其酯)转化为其中侧链是Y2-CH＝CH2的化合物(参见J.Org.Chem.,1986,51,404-407和V.C. Edelsztein等人，Tetrahedron,2009,65(2009),3615-3623，均通过引用并入本文)。此类具有侧链-Y2-CH＝CH2的化合物又可以如J.Org.Chem.,1986, 51,404-407(通过引用并入本文)中所述使用例如四氧化锇被氧化，得到其中侧链是-Y2-CH(OH)-CH2-OH的化合物。此类化合物可以被氧化为其中侧链是Y2-CH(OH)-C(O)H的化合物，然后通过在酸催化剂例如甲苯磺酸的存在下与1,3-丙二醇或1,2-乙二醇反应其可以被保护为1,3-二
Figure GDA0003668865300000561
烷或1,3- 二氧戊环。类似的反应可以用于制备相当的环状二硫缩醛和环状缩醛胺。
具有侧链-Y-CH＝CH2的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物还可以通过还原具有侧链-Y-C≡CH的化合物来制备，通常通过在钯催化剂、合适地Lindlar催化剂上氢化，如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 所示。
通过与有机金属试剂例如Li-C≡CH反应，具有侧链-Y-C≡CH的式 (Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以从具有侧链Y-X的化合物(其中X是卤素基团，特别是溴)来制备。
其中侧链-Y-R4是-CH2-OH的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物还可以转化为其中侧链是＝CH2的化合物。这可以通过消除反应来实现，其中将侧链-Y-R4是-CH2-OH的化合物与酸例如磷酸、硫酸或甲苯磺酸反应，如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 所示。类似的反应可以用于将具有侧链-Y2-CH2-OH的化合物转化为具有侧链-C＝CH2的化合物。可选择的是，其中侧链是Y2-CH＝CH2的化合物可以通过将-Y2-CH2-OH 氧化为Y2-CH(O)，然后使用烯化反应将其转化为烯烃来制备。
具有侧链Y-C≡CH、＝CH2或-Y2-C＝CH2的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可与下式的硼烷反应：
H-BR10R11
得到化合物，其中侧链分别是-Y-CH2-C(BR10R11)2、-CH2-BR10R11或 -Y2-CH2-BR10R11。该反应的实例如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 中所示。
其中侧链是-CH2-BR10R11或-Y2-CH2-BR10R11的式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以与例如苯氧基乙酸反应，得到相应的化合物，其中侧链是-CH2-C(O)OH或 -Y2-CH2-C(O)OH。
通过与丙二酸酯在碱例如氢化钠的存在下反应，其中R4是 -CH[C(O)OR10]2的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI) 和(XVIII)-(XXII)化合物可以从其中R4是卤素例如溴的化合物来制备，如图 1(a) 、图 1(b) 、图 1(c) 所示。这种类型的反应如实施例27和实施例31中所示。
其中R4是丙二酸酯-CH[C(O)OR10]2的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以在碱性或酸性条件下加热，得到其中R4是CH2C(O)OH的化合物，或者当使用碱性条件时，得到其盐。
通过与光气反应形成酰氯，然后与重氮甲烷反应，其中侧链是 -Y-C(O)OH的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和 (XVIII)-(XXII)化合物还可以转化为其中侧链是-Y-C(O)-CH2-N2的化合物。
重氮甲烷可以使用常规方法原位形成，例如用含水氢氧化钠或氢氧化钾水在乙醚中处理N-亚硝基-N-甲基脲。合适地重氮甲烷过量使用，通常以大于酰氯2当量的量使用。该反应通常在有机溶剂例如乙醚、甲苯或其混合物中进行。反应在约-5至15℃的温度，通常为0-10℃进行。
可以用含水的银化合物(例如硝酸银)在升高的温度和在下式的醇的存在下处理具有侧链-Y-C(O)-CH2-N2的化合物：
R10a-OH
其中R10a如对通式(Ia)或通式(I)中的R10所定义，不同之处在于它不是 H。最合适地，R10a是C1-6烷基或苄基。在这些条件下，化合物经历Wolff 重排，得到其中侧链是-Y-CH2-C(O)OR10a的化合物，因此该顺序可以用于延长侧链。
通过与亚硝酸钠在酸性条件下，例如在三氟乙酸和三氟乙酸酐的存在下反应，可以将其中侧链是Y-C(O)OH的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa) 化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物转化为其中侧链是 -Y2-CH2-CN的化合物(C.D.Schteingart和A.T.Hofmann,Journal of Lipid Research,1988,29,1387-1395；Valentina Sepe等人,Eur.J.Org. Chem.2012,5187-5194，均通过引用并入本文)。
可以将其中侧链是Y-C(O)H的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物转化为其中侧链是 -Y-CH(XR10)(XR11)，例如-Y-CH(OR10)(OR11)或-Y-CH(SR10)(SR11)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的原子一起结合形成环状基团。这可以通过使其中侧链是Y-C(O)H的化合物与下式的化合物反应来实现：
HX3-(CH2)p-X3H
其中X3是O、S或NH，并且p是1至4，但通常是2或3，或者与此类化合物的保护形式反应，例如其中OH或SH基团用三甲基甲硅烷基保护，如实施例24所示。
其中侧链是Y2-C(O)H的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物还可以通过与适合的有机金属试剂、通常与下式的Grignard试剂反应而转化为具有侧链 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)、-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)或 -Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)的化合物：
XMg-CH2-R4c；
其中X是卤素，通常是溴，并且R4c是-CH(OR10)(OR11)、-CH(R10)(OR11) 或CH(SR10)(SR11)。
其中侧链是-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物通过与酸反应可以转化为其中侧链是-Y2-CH＝CH-C(O)H的化合物。随后，可以将醛氧化得到羧酸，和/或可以通过氢化还原亚烷基键得到其中Y是 -Y2-CH2CH2-的饱和的侧链。
通过与叠氮化钠反应，其中R4是-N3的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以分别从化合物(其中R4是离去基团，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)或通式(Ia)-(IVa) 和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物(其中R4是卤素(例如溴)或磺酰基离去基团例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)制备。其如实施例29中所示。
其中R4是NH2的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式 (I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以通过分别还原通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物(其中R4是叠氮)来获得，如实施例29中所示。
在试剂例如N,N’-羰基二咪唑(CDI)的存在下，使用与下式的化合物的偶联反应，其中R4是-NHC(O)NHSO2R10的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以从其中R4是NH2的化合物制备：
NH2SO2R10
其中R10如上文所定义。
通过与叠氮基三甲基硅烷/二丁基锡酮(stannanone)或Bu3SnN3反应，其中R4是四唑-5-基的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式 (I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以分别从通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物(其中R4是 CN)来制备，如US 2016/0145295中所述。可选择的是，其中R4是CN的化合物可以与叠氮化钠在酸的存在下反应。例如，在甲苯/DMF中的 NaN3/NH4Cl(Organic and Biomolecular Chemistry,2008,6,4108)或在 DMF中的NaN3/NEt3.HCl(Brown等人；Bioorg Med Chem Lett,2002,12, 3171)。可选择的是，其中R4是叠氮的化合物可以在还原条件下与适合的氰化物化合物例如甲苯磺酰基氰化物反应，得到其中R4是四唑-1-基的化合物。
通过与5-氨基四唑反应，其中R4是氨基四唑的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以从其中R4位置的基团是甲磺酰基的化合物制备。
其中侧链是-Y2-C(O)H的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物和通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物通过还原性氨基化反应使用还原剂例如氢化物、硼氢化物或氰基硼氢化物(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和下式的胺还可以转化为化合物-Y2-CH2-NR10R11：
H-NR10R11
其中R10和R11如上文所定义。
可以将其中R4是C(O)OR10的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物转化为相同通式的化合物其中R4是OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、 SO3R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、 CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH＝CH2、-C≡CH、 CH[C(O)OR10]2或CH(BR10R11)2、叠氮或羧酸模拟基团例如四唑。
通过WO 2008/002573、WO 2010/014836和WO 2014/066819(均通过引用并入本文)中教导的方法，其中R4的SO3R10的通式(Ia)-(VIa)和 (XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以从其中R4是C(O)OH的化合物合成。
因此，其中R4是C(O)OH的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以首先与C1-6烷酰氯或苯甲酰氯或与C1-6烷酸酐进行反应而保护任何OH基团。然后，该保护的化合物可以与还原剂例如氢化物，适合地是氢化锂铝或硼氢化钠进行反应以便将羧酸基团还原为OH。该醇基团可以用卤素，例如溴或碘代替，使用Classon 等人,J.Org.Chem.,1988,53,6126-6130(通过引用并入本文)中描述的三苯基膦/咪唑/卤素方法。然后，该卤化的化合物可以与亚硫酸钠在醇溶剂中进行反应，得到含有SO3 -Na+取代基的化合物。
其中R4是OSO3R10的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物可以如下获得：通过使如上所述从还原保护的羧酸得到的醇与氯磺酸在碱例如三乙胺的存在下反应，得到保护的三乙胺盐。保护基可以如上所述用碱水解而除去。还原羧酸，然后使所得醇与磺酰氯反应，得到通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI) 和(XVIII)-(XXII)化合物，其中R4是OSO2R10。
其中R4是C(O)NR10R11的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)或通式 (I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物在适合的溶剂中在加热下通过与式 H-NR10R11的胺反应可以从羧酸制备。其中R4是C(O)NR10R11或OSO3R10的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)或通式(I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物还可以通过类似于Festa等人,J.Med.Chem.,2014,57,8477-8495(通过引用并入本文)中描述的方法来制备。
其一个实例是通过分别与牛磺酸或甘氨酸在偶联试剂例如氯甲酸异丁酯和碱例如二乙胺反应的存在下反应，其中R4是C(O)NH(CH2)2SO3H或 C(O)NHCH2CO2H的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式 (I)-(VI)和(XVIII)-(XXII)化合物或其盐由其中R4是C(O)OH的相同通式的化合物合成。
其中R4是C(O)R10的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)至(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)至(XXII)化合物可以通过将其中R4是C(O)OR10的化合物使用1当量的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原而得到其中R4是C(O)H 的醛(参见例如WO 2011/014661，通过引用并入本文)。
可选择的是，醛可以通过将如前所述制备的其中R4是OH的保护的化合物氧化而制备。该氧化反应可以是Swern氧化反应，其使用草酰氯和二甲亚砜接着使用三乙胺而进行(参见例如Xiang-Dong Zhou等人, Tetrahedron,2002,58,10293-10299，通过引用并入本文)。可选择的是，该氧化反应可以使用氧化剂例如氯铬酸吡啶(PCC)来进行，如Carnell等人(J. Med.Chem.,2007,50,2700-2707，通过引用并入本文)中描述的。
通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式(I)-(VI)和(XVIII)至(XXII)化合物(其中R4是C(O)R10，其中R10不是氢)可以通过已知方法，例如通过将其中R4是C(O)H的醛与适合的Grignard试剂进行反应，接着通过氧化反应而得到。此类方法是本领域技术人员众所周知的。
具有其它R4基团的通式(Ia)-(VIa)和(XVIIIa)-(XXIIa)化合物或通式 (I)-(VI)和(XVIII)至(XXII)化合物可以由以上相同通式的化合物通过本领域技术人员熟悉的方法制备。
通用信息
本发明现在将更加详细地参照实施例来描述。
缩略语
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
nBuOAc 乙酸正丁酯
9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
nBuLi 正丁基锂
CDCA 鹅脱氧胆酸
CDI N,N’-羰基二咪唑
CPME 环戊基甲基醚
DCM 二氯甲烷
DEIPS 二乙基异丙基甲硅烷基
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMDO 二甲基二氧杂环丙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMIPS 二甲基异丙基甲硅烷基
DMP 戴斯-马丁氧化剂
DTBMS 二-叔丁基甲基甲硅烷基
EDCI 1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et2O 乙醚
FXR 法尼醇X受体
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇/六氟异丙醇
HMPO (20S)-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮，也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮和3-酮基-二-降胆烯醇 (norcholenol)
HPLC 高效液相色谱法
HWE Horner-Wadsworth-Emmons反应
IPC 过程控制
IPA 异丙醇
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MIBK 甲基异丁基酮
MMPP 二(单过氧酞酸)镁
Ms 甲磺酰基
MsCl 甲磺酰氯
MTO 甲基三氧代铼(VII)
NEt3 三乙胺
OCA 奥贝胆酸
PCC 氯铬酸吡啶
PEG 聚乙二醇
PhMe 甲苯
RRT 相对保留时间
pTSA.H2O 对甲苯磺酸一水合物
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
TDS 叔己基二甲基甲硅烷基
TEMPO (2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-基)氧基
TEPA 膦酰乙酸三乙酯
TES 三乙基甲硅烷基
TFE 2,2,2-三氟乙醇
THF 四氢呋喃
TIPS 三-异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
TPS 三苯基甲硅烷基
Ts 甲苯磺酰基/甲苯磺酰基
UDCA 熊脱氧胆酸
UHP 脲过氧化氢
实施例
通用方法
用于监测反应和评估转化的HPLC条件，例如用于将(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三 烯-24-酸乙酯转化为(22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯的(6α,7α)和(6β,7 β)异构体。
色谱条件
设备 Agilent 1200系列HPLC，安装有RI检测器
柱 ACE，C18，250mm×4.6mm，5μm
柱温 40℃
洗脱剂 30:70，25mM乙酸铵pH6:乙腈
流速 1.25mL/分钟
进样体积 10μL
RID条件 40℃
运行时间 60分钟
实施例1-由豆甾醇合成(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(IIA)
Figure GDA0003668865300000641
起始材料(22E)-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(化合物(IIIA))由豆甾醇根据Uekawa等人在Biosci,Biotechnol,Biochem.,2004,68,1332-1337所述的方法制备。
将化合物(IIIA)(1.00kg，2.509mol；1当量)加入反应容器中，接着在搅拌下将AcOH(3体积，3.0L)和甲苯(1体积，1.0L)加入。然后将氯醌(0.68 kg，2.766mol；1.1当量)加入并且将反应混合物加热至100℃，并且维持在此温度达1-2小时(IPC，通过TLC在二氧化硅上，洗脱剂3:7EtOAc: 庚烷；起始材料：Rf 0.50，产物：Rf 0.46；用茴香醛染色可见)。然后将混合物在冰/水浴中冷却至10℃并且将产生的固体过滤出来。将滤饼用预混的 3:1AcOH:甲苯(4×0.5体积)在5℃±4℃洗涤并且将滤液在高至70℃的真空中浓缩。将残留物溶解于丙酮(3体积)，然后将3％w/wNaOH水溶液(10 体积)在搅拌下滴加，将温度维持在低于30℃(放热)。将产生的混悬液冷却至10-15℃并且搅拌30分钟。通过过滤收集固体并且将该滤饼用预混的1:1 丙酮:水(1×2体积，然后3×1体积)洗涤。将滤饼(黄褐色固体)在70-75℃真空中干燥，得到672g标题化合物(68％产率)。该化合物的特征与文献中公布的数据一致。
实施例2-8-从脱氧胆酸合成3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(IIB)
实施例2-(3α,5β)-3-乙酰氧基-12-氧代-胆烷-24-酸甲酯(VIIB)的合成
Figure GDA0003668865300000651
向脱氧胆酸(本文称为化合物(XB)，500g，1.27mol)在MeOH(1.5L) 中的溶液中加入H2SO4(0.68mL，12.7mmol)，并且将反应加热至64℃直至完成。将反应冷却至55℃，并且加入吡啶(2.06mL，25.4mmol)。将MeOH (800mL)通过蒸馏除去并且将反应冷却至50℃。将EtOAc(500mL)加入并且继续蒸馏。重复共蒸发直到MeOH含量<0.5％。将反应冷却至40℃并且将EtOAc(1.0L)加入，接着加入吡啶(134mL，1.65mol)和DMAP(1.1g， 8.89mmol)。滴加乙酸酐(150mL，1.58mmol)，并且将反应容器在40℃搅拌直到完成为止。将反应冷却至22℃并且将2M H2SO4水溶液(1500mL) 加入而将温度维持在低于25℃。将水相除去并且将有机相用水(1.2L)、饱和NaHCO3水溶液(1.2L×2)和水(1.2L)洗涤。将AcOH(1.0L)添加至有机层，接着加入NaBr(6.6g，63.5mmol)。滴加16.4％NaOCl水溶液(958mL， 2.54mol)并且维持反应温度低于25℃。将反应搅拌直到完成为止，然后冷却至10℃并且搅拌90分钟。将产生的固体通过过滤收集，用水(3×500mL) 洗涤并且将滤饼在40℃真空干燥。将固体由MeOH(10体积)中结晶出来，得到标题化合物，为类白色固体(268g)。
实施例3-(3α,5β)-3-乙酰氧基-胆烷-24-酸甲酯的合成
Figure GDA0003668865300000661
在氩气下将(3α,5β)-3-乙酰氧基-12-氧代-胆烷-24-酸甲酯(化合物 (VIIB)，268g，0.6mol)加入反应容器中，接着加入AcOH(1.8L)。然后将甲苯磺酰肼(190g，1.02mol)加入而将反应温度维持在25℃。将反应搅拌直到完成为止，然后将NaBH4(113.5g，3.00mol)分批加入而将温度维持在低于25℃。将反应混合物搅拌直到完成为止，然后通过滴加水(1.34L) 猝灭而将温度维持在低于25℃。将反应混合物搅拌30分钟，将产生的固体通过过滤收集，用水(3×270mL)洗涤并且将该固体在40℃真空干燥。将该固体由MeOH(3体积)中结晶出来，得到标题化合物，为类白色固体 (214.5g)。
实施例4-(3α,5β)-3-羟基-胆烷-24-酸(石胆酸)(VIB)的合成
Figure GDA0003668865300000662
在(3α,5β)-3-乙酰氧基-胆烷-24-酸甲酯(214.5g，0.50mol)的IPA(536 mL)溶液中加入水(536mL)和50％w/w NaOH(99g，1.24mol)。将反应加热至50℃并且搅拌直到完成为止。将2M H2SO4在剧烈搅拌下缓慢加入直至达到pH 2-3，然后将反应冷却至20℃。通过过滤收集所产生的固体，用水(3×215mL)洗涤，并且将产生的固体在40℃真空干燥，得到标题化合物 (176.53g)。
实施例5-(5β)-3-氧代胆烷-24-酸乙酯(VB)的合成
Figure GDA0003668865300000671
在(3α,5β)-3-羟基-胆烷-24-酸(化合物(VIB)，10g，26.5mmol)的EtOH (50mL)溶液中加入H2SO4 96％(14μL，0.27mmol)，然后将反应混合物加热至回流达16小时。然后将吡啶加入，将混合物搅拌30分钟并且在40℃真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc(30mL)和AcOH(10mL)中，然后将 NaBr(136mg，1.33mmol)加入。将溶液冷却至5℃并且滴加NaOCl 9％(27mL，39.8mmol)而将温度维持在低于10℃。将生成的混悬液温至环境温度并且搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃达10分钟，通过过滤收集固体并且用水(3×3体积)洗涤。将产生的固体在40℃真空干燥，得到标题化合物(7.83g)。
实施例6-(5β)-3-氧代-4-溴-胆烷-24-酸乙酯(IVB)的合成
Figure GDA0003668865300000672
历经15分钟在(5β)-3-氧代胆烷-24-酸乙酯(化合物(VB)，8.0g，19.9 mmol)的AcOH(84mL)溶液中滴加在AcOH中的Br2(16mL，21.9mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后用EtOAc(250mL)稀释，用水(2×200mL) 洗涤并且在40℃真空浓缩。将粗制物质经柱色谱纯化(30％庚烷:EtOAc)并且在40℃真空浓缩，得到标题化合物，为苍白色的结晶固体(7.49g)。
实施例7-(5β)-3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯(IIIB)的合成
Figure GDA0003668865300000681
在(4α,5β)-3-氧代-4-溴-胆烷-24-酸乙酯(化合物(IVB)，4.0g，8.33mmol) 的DMF(40mL)溶液中加入Li2CO3(4.0g，1质量当量)和LiBr(2.0g，0.5 质量当量)。将混合物加热至150℃达2小时，然后冷却至环境温度并且倒至水和冰(200g，50体积)和AcOH(8mL)的混合物上。将产生的混悬液搅拌15分钟，通过过滤收集固体，然后通过柱色谱纯化(30％庚烷:EtOAc)，得到标题化合物，为苍白色的结晶固体(1.68g)。
实施例8-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(IIB)的合成
Figure GDA0003668865300000682
将3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯(化合物(IIIB)，2.23g，5.57mmol)添加至反应容器中，接着加入AcOH(6.7mL)和甲苯(2.23mL)。将氯醌(1.5g，6.13 mmol)加入并且将反应混合物加热至100℃达2小时(IPC，通过TLC，3:7 EtOAc:庚烷；用茴香醛染色可见)。将反应混合物冷却至10℃达10分钟，并且将产生的固体通过过滤除去。将滤饼用DCM(9体积)洗涤，然后将产生的滤液在40℃真空浓缩。将残留物溶解于丙酮(9体积)中，然后滴加 3％w/w NaOH水溶液(27体积)而将温度维持在低于30℃。将产生的混合物在冰浴中冷却10分钟，并且通过过滤收集该固体。将滤饼用水(2×9体积)和丙酮:水2:1(4体积)洗涤。通过柱色谱纯化(0-30％庚烷:EtOAc)，得到标题化合物，为苍白色的结晶固体(1.45g)
实施例9-11-环氧化反应
实施例9-(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(IIA)的多种环氧化反应
进行了一系列试验以评价化合物(IIA)的环氧化形成化合物(IA)的可选择的环氧化条件，在Uekawa等人的Biosci.Biotechnol.Biochem.,2004,68, 1332-1337中所述的在Et2O和CHCl3中的单过氧酞酸镁水合物(MMPP)，在环境温度，或在CHCl3中的间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)，在回流下。使用的起始材料是根据实施例1制备的化合物(IIA)，其最终源自豆甾醇。
首先，研究了使用MMPP和mCPBA作为氧化剂的可选择的反应条件的使用。
使用mCPBA在多种溶剂和温度进行一系列试验。温度范围为0至80 ℃(或对于较低沸点溶剂为回流温度)，并且筛选的溶剂是CH2Cl2、CHCl3、 EtOAc、nBuOAc、CH3CN和PhMe。在有和没有H2O作为共溶剂以及有和没有催化量的BHT(丁基化羟基甲苯)的情况下进行反应。氧化剂的当量在1-3当量之间变化，通常在反应过程中进一步添加以驱动完成。观察到化合物(IA)产率高达约45％，具有中等选择性。还有分解途径和后处理条件的考虑。
还在多种溶剂和温度范围进行了使用单过氧酞酸镁六水合物(MMPP) 的试验。证明MMPP环氧化不一致，粗品产率(产品回产率)范围为30％至 70％。然而，分离的产率很少高于50％。已经确定，从反应中获得的低和不一致的产率是由于环氧化物快速分解为可溶于水特别是碱性介质的其它产物。
此外，当mCPBA和MMPP反应以更大的规模重复时(相比在Uekawa 文献中使用的规模)，观察到产率降低，并且批次之间不一致。
研究了可选择的氧化系统。进行了使用多种二氧杂环丙烷的试验。初始试验集中于二甲基二氧杂环丙烷(DMDO)，并且在一系列溶剂中进行： CH2Cl2、CH3CN、EtOAc和THF。与mCPBA和MMPP相比，DMDO 对所需的环氧化物的选择性降低，形成更高比例的其它副产物例如4,5-环氧化物。还研究了其它取代的二氧杂环丙烷，其中包括：三氟丙酮、三氟苯乙酮、环己酮、薄荷酮、4’-甲氧基苯乙酮、甲基异丁基酮和2,4-二甲基戊酮。这些都没有被证明比mCPBA或MMPP更成功。
还研究了以下氧化体系，但发现其不如mCPBA和MMPP：Jacobsen 催化剂、氧代-钒、铁氧催化剂和过硼酸盐。
然后评价了甲基三氧代铼(VII)(MTO)作为环氧化反应的潜在催化剂。在多种溶剂中，使用H2O2和脲过氧化氢作为氧化剂，使用多种配体，筛选反应。反应在0至10℃进行。一致地观察到良好的选择性和产率，使用 HFIP作为溶剂，脲过氧化氢作为氧化剂，并且3-甲基吡唑作为配体，提供高达85％的化合物(IA)的产率。与评估的其它氧化条件相比，高产率和高选择性令人惊讶。确定反应所需的MTO的最佳量为约1mol％，使用 12mol％的配体和至多2当量的氧化剂。实施例10中描述了完整的代表性方法。
另外，如实施例10a所示，与现有技术条件不同，这种使用MTO的反应可以显著放大而不降低产率。因此，本发明的方法是可扩大的。
实施例10-使用甲基三氧代铼环氧化(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24- 酸乙酯(IIA)形成(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(IA)
Figure GDA0003668865300000701
向(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(化合物(IIA)，其根据实施例1 制备，最终源自豆甾醇，5.00g，12.6mmol)在HFIP(20mL，4体积)和 EtOAc(10mL，2体积)中的溶液中加入MTO(37mg，0.126mmol)和3- 甲基吡唑(122μL，1.51mmol)，并且将该混合物冷却至5℃。分批加入脲过氧化氢(UHP，1.30g，13.9mmol)，并且将该混合物在5℃搅拌24小时。 24小时后，进行MTO(37mg，0.126mmol)和UHP(1.30g，13.9mmol) 第二次添加，并且将该反应在5℃搅拌18小时。然后通过分批加入 12％NaHSO3水溶液(15mL，3体积)，保持内部温度<25℃，将该反应猝灭。然后将冷却器设定为环境温度，并且将该混合物搅拌0.5小时以确保猝灭所有过氧化物(用过氧化物纸测试)。加入水(12.5mL，2.5体积)和EtOAc(5 mL，1体积)，并且将各层分离。将有机物用5％NaHCO3水溶液(20mL， 4体积)和水(20mL，4体积)洗涤，并且将其减压浓缩。将粗制的物质(5.72 g)从EtOAc(15mL，3体积)中结晶，得到所需产物(3.1g，60％产率)，为类白色结晶固体。
从起始材料到所需的α环氧化物和其它不需要的产物(例如β-环氧化物)的转化可以使用HPLC评价(参见通用方法中的色谱条件)，其具有以下保留时间。
化合物 近似保留时间(分钟) RRT
α环氧化物(化合物(IA)) 7.2 1.0
原料(化合物(IIA)) 13.7 1.9
β环氧化物 8.6 1.2
结晶数据和试验
标题化合物的单晶结构如图2中所示(以50％概率水平绘制的热椭圆体)。
试验。通过缓慢蒸发从EtOAc中重结晶单一透明无色碎片状晶体(2015sot0055-S-100K)。选择适合的晶体(0.60×0.32×0.12)，并且将其安装在Rigaku R-AXIS SPIDER IP衍射仪上的全氟乙醚油中的MITIGEN支架上。在数据收集期间，晶体保持在T＝100(2)K。使用Olex2(Dolomanov 等人,2009)，用olex2.solve(Bourhis等人,2015)结构解决方法程序，使用电荷翻转溶液方法(Charge Flipping solution method)，解析结构。使用最小二乘最小化用ShelXL版本(Sheldrick,2008)精修该模型。
晶体数据。C26H36O4,Mr＝412.55,斜方晶体,P212121(No.19),
Figure GDA0003668865300000711
Figure GDA0003668865300000712
°
α＝β＝γ＝90,
Figure GDA0003668865300000713
Figure GDA0003668865300000714
T＝100(2)K,Z＝4,Z’＝1,μ(CuKα)＝0.637,测定17551次反射,4187独立的(unique)(Rint＝0.0982)，其用于所有计算。最终wR2为0.0852(所有数据)，并且R1为0.0473(I>2(I))。
表1：2015sot0055_S_100K的分数原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
Figure GDA0003668865300000715
Ueq定义为正交化Uij的迹线的1/3。
Figure GDA0003668865300000721
Figure GDA0003668865300000731
实施例10a-使用甲基三氧代铼大规模环氧化(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(IIA)形成(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(IA)
Figure GDA0003668865300000732
在10℃(±2℃)向六氟异丙醇(20L，4体积)和EtOAc(10L，2体积) 的搅拌的混合物中加入固体(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(化合物(IIA)(4.9kg))，随后加入MTO(15.0g)和3-甲基吡唑(31mL)。然后以20 分钟的间隔分三等份加入固体脲过氧化氢(1.3kg)，并且将该混合物在10 ℃(±2℃)搅拌。7小时后加入另一部分的MTO(15.0g)和3-甲基吡唑(31 mL)。将该混合物在10℃(±2℃)保持15小时，并且加入另一部分的MTO(15.0g)、3-甲基吡唑(31mL)和脲过氧化氢(0.47kg)。在10℃(±2℃)24小时后HPLC分析表明反应完成，并且通过加入5％NaHSO3水溶液(20L， 4体积)猝灭反应，保持温度5.5至9.5℃。完全猝灭后，将各相分离，并且将有机相(底部的)放回反应容器中，并且用5％NaHCO3水溶液(20L，4体积)，然后用H2O(20L，4体积)洗涤。在47(±2℃)将有机相的体积减压浓缩至1.8体积(9L)。然后在减压下进行两次EtOAc(10L，2体积)共蒸发，每次总反应体积减少至2体积(10L)。将EtOAc(10L，使反应的总体积达到20L＝4体积)加入容器中，并且将该混合物在80℃加热直至产物完全溶解。然后历经4小时将该溶液逐渐冷却至0℃，然后在该温度再保持16小时。将沉淀的固体过滤，并且用冷EtOAc(2L，0.4体积，在5℃)冲洗，干燥后得到(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(化合物 (IA)，3.17kg，62％产率)。通过进一步减少溶剂体积得到第二批晶体，得到527g，得到总产率3.7kg(72％)化合物(IA)。
实施例11-使用mCPBA环氧化3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(IIB)形成(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆-烯-24-酸乙酯(IB)
Figure GDA0003668865300000741
将3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯(化合物(IIB)，1.37g，4.27mmol)添加至反应容器中，接着在搅拌下加入BHT(23mg，0.13mmol)、EtOAc(11mL) 和水(3.4mL)。将该溶液加热至80℃，然后历经15分钟滴加mCPBA 70％(1.5g，7.51mmol)的EtOAc(7.5mL)溶液。将反应混合物在70℃搅拌 2小时(IPC，通过TLC，3:7EtOAc:庚烷；用茴香醛染色可见)，冷却至环境温度，然后用1M NaOH水溶液(2×20mL)洗涤，接着用10％NaS2O3水溶液:2％NaHCO3(3×20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且在40℃真空浓缩。将粗制固体在60℃由EtOAc(3体积)中结晶出来，得到类白色固体，将其在40℃真空干燥，得到标题化合物(0.90g)。
实施例12-18-化合物(IA)和(IB)的后续反应
实施例12-(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(XIXA)的合成
Figure GDA0003668865300000751
方法1：
在氩气覆盖下，在冷却至-78℃的CuI(1.40g，7.35mmol)的乙醚(10mL) 悬浮液中加入EtLi(28.8mL，14.4mmol，0.5M在苯/环己烷中的溶液)。将所形成的白色浓悬浮液温至0℃，搅拌5分钟(形成深色溶液)并且冷却至 -78℃。制备(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(化合物 (IA)，其根据实施例1制备，最终源自豆甾醇，1.00g，2.42mmol)的乙醚/THF(24mL，3:1)溶液，并且添加至含有有机铜酸盐(organocuprate)的容器中。使用THF(1mL)来冲洗该含有环氧化物溶液并且添加有有机铜酸盐的容器。将反应混合物历经30分钟温至-4℃，然后将反应通过TLC(二氧化硅，1:1EtOAc:庚烷)完成。在约-4℃再搅拌30分钟后，将饱和NH4Cl 水溶液加入，并且将该混合物历经30分钟搅拌。将混合物转移至分液漏斗并且将水相除去，伴随着固体材料存在于界面。将有机相用5wt％NaHCO3水溶液(2×50mL)和水(1×50mL)洗涤。使用TBME(50mL)来萃取来自反应物的原始水相和合并的洗涤液。将合并的有机相浓缩，并且将残留物通过色谱，使用二氧化硅(25g)作为固定相(用在庚烷中的0-30％EtOAc梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(0.63g，59％)。
Figure GDA0003668865300000761
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝6.82(1H,dd,J＝15.6,8.9,C22H), 5.75(1H,s,C4H),5.74(1H,d,J＝15.6,C23H),4.17(2H,q,J＝7.1, OCH2CH3),3.72(1H,br s,C7H),2.52-2.25(5H,m),2.05-1.98(2H,m), 1.82-1.10(23H,m),0.91(3H,t,J＝7.4,CH3),0.77(3H,s,CH3)。13CNMR (100MHz,CDCl3)：δ＝199.2,171.2,167.1,154.5,128.4,119.0,71.9,60.1, 55.3,54.9,49.9,44.3,42.7,39.6,39.1,38.3,37.4,35.6,34.0,28.0,26.3,23.6, 20.8,19.7,19.2,14.2,12.8,12.0；(IR)νmax(cm-1)：3467,2939,2870,1716, 1651,1457,1268,1229,1034；HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C28H43O4计算值：443.3161；实测值：443.3156。mp＝59.4-62.9℃
方法2
将ZnCl2(32.84g，240.9mmol)在180℃真空中缓慢搅拌干燥2小时。将烧瓶在氩气气氛下冷却至室温，并且将残留物溶解于THF(520mL)中，并且经由导管转移至装设有机械搅拌器和温度探测器的三颈反应烧瓶中。将该溶液在冰浴中冷却至0-3℃并且历经20分钟滴加EtMgBr在Et2O中的3M溶液(80mL，240.0mmol)，将内部温度维持在低于10℃。在添加约1/3的Grignard溶液后观察到形成白色沉淀(活性锌酸盐物质)。将该混合物在0℃搅拌1.2小时，随后滴加环氧化物(IA)(其根据实施例1制备，最终源自豆甾醇，43.0g，104.2mmol)在THF(300mL)中的溶液，将内部温度维持在低于10℃。然后将固体CuCl(1.03g，0.104mmol)在剧烈搅拌下分为两等份加入。10分钟后，将冷却浴除去并且继续在环境温度再搅拌 1.2小时。将反应通过在<15℃滴加饱和NH4Cl水溶液(800mL)并且搅拌0.5 小时而猝灭。将混合物过滤并且将固体用TBME(150mL)冲洗。将各相分离并且将水相用TBME 2×250mL萃取。将合并的有机萃取物用10％NaCl 水溶液(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到43.7g 粗制的标题化合物，为黄色泡沫状物。
方法3
在ZnCl2的THF溶液(0.5M，8.7mL，4.85mmol，0.9当量)中加入无水THF(8.0mL)，然后将内容物冷却至-25℃。历经30分钟，将EtMgBr 的TBME溶液(1.0M，8.7mL，8.70mmol，1.8当量)加入并且将混合物在 -25℃搅拌45分钟。将固体CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加化合物(IA)(其根据实施例1制备，最终源自豆甾醇，2.0g，4.85mmol)在THF(8.0mL)中的溶液。在加入化合物(IA) 期间半途将剩余的固体CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在-25℃搅拌1小时，(TLC 1:1庚烷:EtOAc，通过UV可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后历经10分钟将另外的在TBME中的EtMgBr(1.0M， 2.9mL，2.91mmol，0.6当量)加入。将反应在-25℃搅拌0.5小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭，将温度维持在低于-5℃。将无机盐过滤出来，用TBME冲洗并且将滤液相分离。将水层用TBME萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)和10％盐水(3×6mL) 洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色泡沫状物(1.91g)。
方法4
在ZnCl2的THF溶液(0.5M，8.7mL，4.85mmol，0.9当量)中加入无水THF(8.0mL)，然后将内容物加热至40℃。历经30分钟，将EtMgBr 的TBME溶液(1.0M，8.7mL，8.70mmol，1.8当量)加入并且将混合物在 40℃搅拌45分钟。将固体CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加化合物(IA)(其根据实施例1制备，最终源自豆甾醇，2.0g，4.85mmol)的THF(8.0mL)溶液。在加入化合物(IA)期间半途将剩余的固体CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在 40℃搅拌1小时(TLC 1:1庚烷:EtOAc，通过UV可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后通过滴加饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将无机盐过滤出来，用TBME冲洗并且将滤液相分离。将水层用TBME萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)和10％盐水(3×6mL)洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色泡沫状物(2.08g)。
方法5
在ZnCl2的THF溶液(0.5M，8.7mL，4.85mmol，0.9当量)中加入无水THF(8.0mL)，然后将内容物冷却至-15℃。历经30分钟，将EtMgBr 的THF溶液(1.0M，8.7mL，8.70mmol，1.8当量)加入，并且将该混合物在-15℃搅拌45分钟。将固体CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)一次性加入，并且历经30分钟，滴加根据实施例1制备、最终源自豆甾醇的化合物(IA)的THF(8.0mL)溶液。在加入化合物(IA)期间半途将剩余的固体 CuCl(24mg，0.49mmol，0.05当量)加入。将反应在-15℃搅拌1小时，(TLC 1:1庚烷:EtOAc，通过UV可见并且使用铈钼酸铵染色展开)，然后将额外的在THF中的EtMgBr(1.0M，4.35mL，4.36mmol，0.9当量)历经15 分钟加入，然后通过滴加饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。将无机盐过滤出来，用TBME冲洗并且将滤液相分离。将水相用TBME萃取，然后将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(3×5mL)和10％盐水(3×6mL)洗涤。将有机相在40℃真空浓缩，得到粗制的标题化合物，为黄色泡沫状物(1.94g)。
实施例13-(5β,6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(XXA)的合成
Figure GDA0003668865300000781
方法1
在10wt.％Pd/C(50％湿，20mg，8.6mol％)的DMF(2mL)悬浮液中加入(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯(化合物 (XIXA)，其根据实施例12制备，最终源自豆甾醇，50mg，0.11mmol)的 DMF(3mL)溶液，并且将反应混合物冷却至0℃。将烧瓶抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。3小时后，将该烧瓶抽空，然后充入氩气，并且将混合物通过注射式过滤器过滤。将该混合物在TBME(30mL)和H2O(20 mL)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。该粗产物(50mg)为标题化合物的5β与5α异构体的14:1混合物(通过1H NMR分析)，产率 92％。
1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝4.12(2H,q,J＝7.1,OCH2CH3),3.71 (1H,br s,C7H),3.34(1H,dd,J＝15.5,13.6,C4H),2.39-2.32(2H,m), 2.24-2.20(1H,m),2.14-2.09(2H,m),2.03-1.91(4H,m),1.83-1.79(2H,m), 1.68-1.63(2H,m),1.58(1H,s),1.55-1.12(19H,m),1.04(3H,s),0.95-0.93 (6H,m),0.88(1H,J＝7.0),0.71(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝ 213.5,174.2,72.1,60.2,55.9,50.2,49.8,47.0,46.7,42.7,39.5,37.7,36.3,36.0, 35.7,35.3,34.2,31.3,31.0,28.1,27.7,24.4,23.8,20.8,18.3,14.2,13.9,11.8。 (IR)νmax(cm-1)：3514,2939,2870,1710,1462,1377,1159,1099,1032； HRMS(ESI-TOF)m/z：(M-H2O+H)+C28H45O3计算值429.3369；实测值： 429.3363。
方法2
将根据实施例12制备、最终源自豆甾醇的化合物(XIXA)(20.0g)溶解于DMF(400mL)中并且在氩气下添加至固体10wt.％Pd/C(50％湿，10.0g) 中。将混合物在冰-盐浴中冷却至约-15℃，并且将烧瓶抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将该混合物在氢气气氛下搅拌6小时，然后将烧瓶抽空，充入氩气并且通过硅藻土垫过滤。将催化剂用400mL的TBME冲洗。将滤液用10％NaCl水溶液(400mL)洗涤并且将水相用TBME(400mL) 萃取。将合并的有机相用10％NaCl水溶液(3×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗制的标题化合物(20.0g，约28:1的5Hβ:5Hα比例)，为浅黄色油状物。
方法3
将10％Pd/C在氩气气氛下添加至不锈钢夹套式反应容器中；将DMF (20mL)加入，接着加入来自实施例3的粗制化合物(XIXA)(根据实施例12 制备，最终源自豆甾醇，大约72.6mmol)的DMF(130mL)溶液。将反应混合物在剧烈搅拌(1200rpm)下冷却至-25℃(历经大约40分钟)。将反应容器抽空，并且充入氢气(10-12巴)三次。将混合物在氢气气氛下(10-12巴) 搅拌16小时。将该容器抽空，吹入氩气并且在搅拌下温至20℃。反应混合物的TLC(1:1庚烷:EtOAc，使用铈钼酸铵或香草醛浸液展开，Rf值：起始材料＝0.42，产物＝0.67)显示起始材料完全消耗。将该悬浮液用CH3CN (120mL)和H2O(30mL)稀释，并且将该悬浮液通过双层GFA滤纸过滤，并且将滤饼用CH3CN(60mL)冲洗。该混合物未经进一步纯化用于下一步骤中。该混合物含有大约5％的5H-α异构体。
最优化
此实施例的氢化反应通过下面所示的中间体来进行并且生成所需的 5Hβ化合物和其5Hα异构体两者。进行溶剂和催化剂筛选，以确定形成最大产率和5Hβ异构体与5Hα异构体为最大比例时的反应条件。
Figure GDA0003668865300000801
该溶剂筛选使用10wt.％Pd/C催化剂来进行并且该反应在室温和氢气气氛压力下进行。该反应在MeOH中在NEt3的存在下进行时比在纯MeOH 中进行时更具有选择性，而添加10％的H2O时，降低了5βH的选择性。在DMF中反应提供最佳的β:α比例。在吡啶中反应时，形成所需产物的转化差，主要以起始材料和中间体存在于混合物中。
Figure GDA0003668865300000802
Figure GDA0003668865300000811
在DMF和MeOH中的反应在一定温度范围试验。对于在DMF中进行的反应，温度对于选择性有实质性的影响(选择性随着温度升高而降低)，而在MeOH中的反应观察到差别很小。
在DMF和MeOH中的反应在商购可获得的5和10wt.％Pd催化剂的范围在碳、碳酸钙、硫酸钡和氧化铝支持物上试验。
该反应在10倍体积的溶剂中在-15℃在氢气气氛压力下进行。在DMF 中进行反应时，压力对于选择性的影响比温度小。稀释对选择性的影响可以忽略。
实施例14-(6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯(XIXB)的合成
Figure GDA0003668865300000812
将ZnCl2(600mg，4.25mmol)添加至反应容器中，并且在180℃真空干燥1小时。将反应容器冷却至环境温度，将THF(15mL)加入并且将反应容器中的内容物冷却至3℃。将3MEtMgBr的Et2O溶液(1.5mL，4.25 mmol)历经40分钟添加至反应容器中，将温度维持在低于5℃。然后将反应混合物搅拌1小时。将在THF(6mL)中的(6α,7α)-6,7-环氧基-3-氧代-4- 胆-烯-24-酸乙酯(化合物(IB)，根据实施例11制备，0.80g，1.93mmol)历经40分钟添加至反应容器中，将温度维持在低于5℃。将CuCl(20mg， 0.19mmol)一次性加入，并且将反应在环境温度搅拌16小时(IPC，通过 TLC，3:7EtOAc:庚烷；用茴香醛染色可见)。将反应混合物在冰浴中冷却，并且滴加饱和NH4Cl水溶液，将温度维持在低于10℃。将反应混合物过滤并且将滤饼用TBME(12.5体积)洗涤。将滤液的有机相分离，并且将水相用TBME(2×12.5体积)萃取。将合并的有机相用5％NaCl(3×12.5体积)洗涤并且在40℃真空浓缩。
实施例15-(5β,6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷-24-酸乙酯(XXB)的合成
Figure GDA0003668865300000821
在氩气气氛下，将10％Pd/C(70mg)添加至反应容器中，接着加入在 DMF(14.6mL)中的来自实施例14(化合物(XIXB)，最终源自脱氧胆酸)的粗制材料。将混合物冷却至-10℃并且将反应容器抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将混合物在氢气气氛中搅拌24小时，将温度维持在-10℃ (IPC，通过TLC，洗脱剂1:1EtOAc:庚烷；用茴香醛染色可见)，然后将烧瓶抽空，充入氩气，并且通过硅藻土垫过滤，并且用DMF(7mL)冲洗。将10％Pd/C(70mg)在氩气气氛下再加入反应容器中，接着加入DMF反应混合物。将混合物冷却至大约-10℃，并且将反应容器抽空，然后在剧烈搅拌下充入氢气三次。将混合物在-10℃在氢气气氛下搅拌24小时(IPC，通过TLC，1:1EtOAc:庚烷；用茴香醛染色可见)，然后将烧瓶抽空，充入氩气并且通过硅藻土垫过滤，并且用TBME(62.5体积，50mL)洗涤。将滤液用10％NaCl水溶液(4×25体积)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在40 ℃真空浓缩。通过柱色谱纯化(SiO2，0-30％庚烷:EtOAc)，得到标题化合物(0.17g)。该产物与由(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-4,22-胆二烯-24- 酸乙酯(源自豆甾醇，即植物来源的)获得的物质(化合物(XXA)，参见实施例13)相同。
实施例16-(5β,6β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯(XXIA)的合成
Figure GDA0003668865300000822
方法1
将由CrO3(1.10g，11mmol)在H2SO4(1.4mL)中制备并且加入水成为 5mL的琼斯试剂(Jones’s reagent)溶液滴加至(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羟基-3- 氧代-胆烷-24-酸乙酯(化合物(XXA))，根据实施例15制备，0.18g，0.40 mmol)的丙酮(10mL)溶液中，直到呈现橙色为止。将反应混合物用IPA(1 mL)猝灭，通过0.45μm尼龙注射器过滤器过滤，并且将该过滤器用丙酮(10 mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩，将残留物溶解于EtOAc(20mL) 并且用水(2×10mL)洗涤。将水相用EtOAc(20mL)萃取，将合并的EtOAc 相浓缩，并且将残留物溶解并且由甲苯(20mL)然后由丙酮(20mL)中浓缩出来，得到含标题化合物(185mg)的澄清油状物。
1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝4.12(2H,q,J＝7.1),2.42(1H,t,J＝ 11.4),2.38-2.17(6H,m),2.09-1.74(9H,m),1.68-1.11(17H,m),0.93(3H,d, J＝6.5),0.85(3H,t,J＝7.4),0.72(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝ 214.5,211.4,174.0,60.1,57.1,55.1,50.3,48.4,47.3,44.9,43.6,43.1,39.2, 35.8,35.2(×2),34.9,31.3,30.9,28.1,24.6,23.7,23.4,21.7,18.3,14.2,12.6, 12.2。(IR)νmax(cm-1)：2950,2872,1709,1461,1377,1304,1250,1177,1097, 1034；HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C28H45O4计算值：445.3318；实测值：445.3312；
方法2
于0℃向根据实施例15制备的化合物(XXA)(41.0g粗制物质)在无水 CH2Cl2(600mL)中的溶液中历经20分钟分批加入固体DMP(34.0g，80.2 mmol)(放热)。将该混合物在0-5℃搅拌2小时，然后加入另一部分DMP (4.0g，9.4mmol)，并且将反应在0-5℃搅拌1小时。将混合物通过GFA 过滤器过滤，并且将该固体用CH2Cl2(50mL)冲洗，将滤液与10％Na2S2O3水溶液和2％NaHCO3水溶液(100mL)剧烈搅拌20分钟。将各相分离并且将水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用1M NaOH (100mL)洗涤。将混合物用CH2Cl2(300mL)稀释并且将各相分离。将有机层减压浓缩并且将残留物(浑浊棕色油状物)溶解于TBME(600mL)中，并且用1M NaOH(100mL)和NaCl(3×100mL)洗涤。将有机相真空浓缩，得到暗黄色流动油状物，粗制质量38.1g，将该油状物溶解于EtOH(400 mL)中并且在50℃与活性炭(10g)一起搅拌，然后将混合物过滤，将炭用 EtOH(200mL)冲洗，并且将滤液真空浓缩，得到得到标题化合物，为黄色油状物(35.9g)。
方法3
根据实施例15制备的将化合物(XXA)(218mmol)在DMF(450mL)、 CH3CN(540mL)和H2O(90mL)中的溶液添加至2L容器中并且冷却至9 ℃，然后将AcOH(180mL)加入，接着加入NaBr(4.1g)。历经1.5小时滴加次氯酸钠(～10.5％w/v，450mL)溶液，将内部温度维持在5-6℃，然后将混合物在7℃搅拌5小时。反应混合物的TLC显示起始材料完全消耗(IPC，通过TLC，洗脱剂EtOAc/庚烷3:7，(5β,6β,7α)-6-乙基-7-羟基-3-氧代-胆烷 -24-酸乙酯(化合物(XXA))的Rf＝0.34；(5β,6β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24- 酸乙酯(化合物(XXIA))的Rf＝0.45)。将10％w/v Na2SO3水溶液(360mL) 在剧烈搅拌下滴加，维持内部温度在8-10℃，然后滴加H2O(270mL)，并且将混合物在5℃搅拌16小时。将固体过滤出来并且用H2O(720mL)洗涤。然后将固体溶解于TBME(1.1L)中，随后用NaHCO3水溶液(300mL)和 10％盐水(300mL)洗涤。然后将有机相在40℃与活性炭(10g)一起搅拌20 分钟，用无水MgSO4(5g)处理并且通过GFA滤纸过滤，将滤饼用TBME (50mL)冲洗，并且将滤液真空浓缩，得到在静置时固化的标题化合物，为浅棕色油状物(82.7g)。
实施例17-(5β,6α)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸(XXIIA)的合成
Figure GDA0003668865300000841
在500mL烧瓶中加入0.5体积的0.5M NaOH(9mL)，接着加入来自实施例16的(5β,6β)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸乙酯(化合物(XXIA)， 18.00g，1当量)，然后加入IPA(180mL，10体积)。将该混合物温至60± 2℃，并且维持直至得到溶液(10-15分钟)。将剩余的0.5M NaOH溶液(171 mL，9.5体积)历经20分钟加入，然后将反应在60±2℃再搅拌3.5小时。将IPA在60℃真空中除去，然后加入2M HCl(8mL)使成为pH 9。将 EtOAc(90mL，5体积)加入，接着加入2M HCl(54mL)成为pH 1。剧烈混合后接着相分离。将水相用额外的EtOAc(90mL，5体积)反萃取，然后将合并的有机相用水(54mL，3体积)洗涤，接着用三批10％NaCl水溶液(3×54mL，3×3体积)洗涤。将有机相用活性炭(100目粉末，3.37g，～0.20 质量当量)处理12分钟，然后通过GF/B过滤。在50℃真空浓缩，以定量产率得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。
Figure GDA0003668865300000851
1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝2.74(1H,dd,J＝12.8,5.4),2.47(1H,t, J＝12.5),2.43-0.90(32H,m),0.81(3H,t,J＝7.4),0.70(3H,s)。13C NMR (100MHz,CDCl3)：δ＝212.1,210.6,179.4,54.9,52.4,52.3,50.0,48.9,43.7, 42.7,38.9,38.3,36.7,36.0,35.5,35.2,30.9,30.7,28.2,24.6,22.9,22.3,18.6, 18.3,12.1,11.8。(IR)νmax(cm-1)：2939,2873,1706,1458,1382,1284.8。 HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C26H41O4计算值：417.3005；实测值： 417.2997；mp＝71.2-75.9℃
实施例18-(3α,5β,6α,7α)-6-乙基-3,7-二羟基-胆烷-24-酸(化合物 (XVIIIA)，奥贝胆酸)的合成
Figure GDA0003668865300000852
在90℃向粗制(5β,6α)-3,7-二氧代-6-乙基-胆烷-24-酸(化合物(XXIIA)，根据实施例17制备，21.7g粗制物质)在H2O(260mL)和50％NaOH(15.2 mL)中的溶液中滴加NaBH4(4.4g，116.3mmol)在NaOH水溶液(由25mL 的H2O和0.8mL 50％NaOH来制备)中的溶液。将混合物加热至回流并且搅拌3小时。然后将混合物冷却至60℃，并且在剧烈搅拌下滴加2M的HCl溶液(200mL)。接着将nBuOAc(100mL)添加至反应烧瓶中，并且将混合物再搅拌20分钟。将各相分离并且将水相(pH＝1/2)用nBuOAc(100 mL)萃取。将合并的有机相用2M HCl(50mL)和10％NaCl水溶液(100mL) 洗涤。将有机溶剂在70-80℃减压蒸馏出来。将残留物(稠油状物)在70℃溶解于nBuOAc(60mL)中，并且逐步冷却至室温，然后在6℃储存2小时。将固体通过过滤收集，用冷nBuOAc(20mL)冲洗，然后在70℃真空干燥 5小时，得到标题化合物，为白色固体(8.2g)。
实施例19-36-另外的环氧化前体的合成
实施例19-(20S)-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000861
(20S)-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮(HMPO)可以通过二降胆烯醛(dinorcholenaldehyde)((20S)-20-甲酰基-孕-4-烯-3-酮)与NaBH4在伯醇中的化学选择性还原来制备(Barry M.Trost,Alvin C.Lavoie J.Am.Chem. Soc.,1983,105(15),5075-5090,通过引用并入本文)。
实施例20-(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000862
将HMPO(300g，0.913mol)加入反应容器中，随后在搅拌下加入 AcOH(0.9L)和甲苯(0.3L)。然后加入对氯醌(245g，1.00mol)，并且将该反应混合物加热至110℃，并且保持在该温度6小时。然后将该混合物冷却至5℃，并且保持在该温度2小时。将产生的固体过滤，并且将滤饼用冷的、预混合的3:1AcOH:甲苯(4×150mL)洗涤，并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于丙酮(900mL)中，然后在搅拌下滴加3.5％w/w NaOH水溶液(3.0L)，保持温度低于30℃。通过过滤收集产生的固体，并且将滤饼用预混合的1:1的丙酮:水(1.5L)洗涤。然后将滤饼在20℃在1:1的丙酮:水(600 mL)中浆化，过滤，并且用预混合的1:1的丙酮:水(1.0L)洗涤。将固体在 65-70℃真空干燥，得到所需产物(224g，67％)，为褐色固体。δH(400MHz,CDCl3)；6.17-6.12(1H,m,C6-CH),6.10(1H,dd,J 9.9,2.0,C7-CH),5.68 (1H,s,C4-CH),4.10(1H,dd,J 10.7,3.5,C22-CHaHb),3.79(1H,dd,J 10.7, 7.4,C22-CHaHb),2.58(1H,ddd,J 17.9,14.4,5.4,C2-CHaHb),2.49-2.39(1H, m,C2-CHaHb),2.20(1H,brt,J 10.2,C8-CH),2.10-1.97(1H,m),2.06(3H,s, OC(O)CH3),1.96-1.66(4H,m),1.62-1.53(1H,m),1.52-1.16(8H,m),1.12 (3H,s,C19-CH3),1.04(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.79(3H,s,C18-CH3)；δC (100MHz,CDCl3)；199.6,171.3,163.8,141.2,127.9,123.6,69.4,53.2,52.6,50.7,43.6,39.4,37.7,36.1,35.8,33.9,33.9,27.6,23.8,21.0,20.7,17.1,16.3, 11.9。
实施例21-(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000871
将(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(25g，67.5mmol)混悬于 MeOH(250mL)中，并且加入甲醇钠(25％w/v在MeOH中的溶液)直至达到pH 12。将得到的混合物在室温搅拌4小时。通过加入Finex CS08GH+树脂将pH调节至pH 4。将该混合物过滤，并且将滤液减压浓缩，与PhMe (2×250mL)共蒸发。将残留物在真空烘箱中在30℃干燥48小时，得到所需产物(22.15g，99％)，为浅棕色固体。δH(400MHz,CDCl3)；6.16-6.11(1H, m,C7-CH),6.09(1H,dd,J 9.9,2.3,C6-CH),5.67(1H,s,C4-CH),3.65(1H, dd,J 10.5,3.3,C22-CHaHb),3.59(1H,dd,J 10.5,6.7,C22-CHaHb),2.57 (1H,ddd,J 18.0,14.4,5.5,C2-CHaHb),2.45-2.38(1H,m,C2-CHaHb),2.19 (1H,brt,J 10.4,C8-CH),2.11-1.76(5H,m),1.71(1H,td,J 13.9,5.3, C1-CHaHb),1.65-1.16(9H,m),1.11(3H,s,C19-CH3),1.06(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.78(3H,s,C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；199.7,164.0,141.4, 127.9,123.5,67.8,53.2,52.3,50.7,43.5,39.4,38.7,37.8,36.1,33.9,33.9,27.6, 23.8,20.7,16.7,16.3,12.0。
实施例22-(20S)-20-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-孕-4,6-二烯-3- 酮的合成
Figure GDA0003668865300000881
将(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.00g，3.04mmol)溶于无水 CH2Cl2(10mL)中，并且将该溶液冷却至0℃。加入咪唑(414mg，6.09mmol) 和TBDMSCl(551mg，3.65mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌4小时。将该反应温至室温，并且加入CH2Cl2(10mL)和水(20mL)。将各层分离，并且将有机相用水(20mL)、饱和的氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-25％在庚烷中的EtOAc)，得到所需产物(890mg，66％)，为淡黄色固体。δH(400MHz, CDCl3)；6.14(1H,dd,J9.9,1.3,C7-CH),6.09(1H,dd,J 9.8,2.4,C6-CH), 5.66(1H,s,C4-CH),3.58(1H,dd,J9.7,3.4,C22-CHaHb),3.28(1H,dd,J 9.7,7.2,C22-CHaHb),2.57(1H,ddd,J 17.9,14.4,5.4,C2-CHaHb),2.47-2.37 (1H,m,C2-CHaHb),2.19(1H,brt,J 10.3,C8-CH),2.07(1H,dt,J12.9,3.3), 2.00(1H,dd,J 8.5,2.1),1.94-1.63(3H,m),1.60-1.15(9H,m),1.11(3H,s,C19-CH3),1.00(3H,d,J 6.7,C21-CH3),0.89(9H,s,SiC(CH3)3),0.77(3H,s, C18-CH3),0.03(6H,s,Si(CH3)2)；δC(100MHz,CDCl3)；199.6,163.9,141.5, 127.8,123.5,67.7,53.2,52.5,50.7,43.5,39.4,39.0,37.8,36.1,34.0,33.9,27.6, 25.9,25.9,25.9,23.9,20.7,18.4,16.9,16.3,12.0,-5.3,-5.4；(IR)νmax(cm-1)： 3027,2956,2930,2891,2857,1677,1077,753；HRMS(ESI-TOF)m/z： (M+H)+C28H46O2Si计算值442.3267，实测值443.3338。
实施例23-(20S)-20-甲酰基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000891
将(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(3.01g，9.16mmol)溶于无水 CH2Cl2(60ml)中，并且将该溶液冷却至0℃。历经10分钟分批加入戴斯- 马丁氧化剂(5.83g，13.7mmol)，并且使该反应缓慢温至室温，并且搅拌 22小时。将该混合物冷却至0℃，分批加入10％Na2S2O3水溶液和 2％NaHCO3水溶液的1:1的混合物(75mL)。加入CH2Cl2(50mL)，并且将各层分离。将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取，并且将合并的有机物经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-25％在庚烷中的 EtOAc)，得到所需产物(1.23g，41％)，为浅黄色固体。δH(400MHz, CDCl3)；9.59(1H,d,J 3.2,CHO),6.12(2H,s,C6-CH和C7-CH),5.68(1H, s,C4-CH),2.58(1H,ddd,J 17.9,14.4,5.4),2.49-2.36(2H,m),2.22(1H,t,J 10.6,C8-CH),2.08-1.81(4H,m),1.73(1H,td,J 13.8,5.1,C1-CHaHb), 1.65-1.20(8H,m),1.15(3H,d,J 6.9,C21-CH3),1.13(3H,s,C19-CH3),0.82 (3H,d,C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；204.6,199.5,163.6,140.8,128.1, 123.7,52.8,50.8,50.7,49.4,44.0,39.2,37.6,36.0,33.9,33.9,27.0,24.1,20.6, 16.3,13.5,12.3；(IR)νmax(cm-1)：3030,2934,2706,1717,1655,1615,15811； HRMS(ESI-TOF)m/z：(M+H)+C22H30O2计算值326.2246；实测值 327.2318。
实施例24-(20S)-20-(亚乙基二氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000892
在氩气气氛下向(20S)-20-甲酰基-孕-4,6-二烯-3-酮(3.89g，12mmol)在 CH2Cl2(5体积，20mL)中的溶液中加入1,2-双(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷 (2.94mL，12mmol)。将该反应混合物冷却至-78℃，并且加入TMSOTf(108 μL，0.6mmol)。2小时后将该反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，并且用水(2×100mL)和5％NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并且将其减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化，得到所需产物(2.42g，55％)，为无色结晶固体。δH(700MHz,CDCl3)；6.12(2H,m),5.67(1H,m),4.86 (1H,d,J 2.0),3.94(2H,m),3.86(2H,m,),2.56(1H,m),2.43(1H,m),2.19 (1H,t,J 10.6),2.05-1.95(3H,m),1.85至1.20(11H,m),1.11(3H,s),0.95 (3H,d,J 6.7),0.77(3H,s)。δC(176MHz,CDCl3)；199.7,163.9,141.4,127.9, 123.6,105.6,65.3,65.1,52.9,52.2,50.6,43.7,39.3,39.3,37.8,36.1,34.0,33.9, 27.3,23.9,20.67,16.3,11.7,11.6。
实施例25-(20S)-20-(1-甲磺酰基氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000901
向(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.00g，3.05mmol)在吡啶(10 mL)中的溶液中加入DMAP(19mg，0.15mmol)。滴加MsCl(1.18mL， 15.2mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌18小时。将该反应在冰浴中冷却，并且滴加水(10mL)。加入EtOAc(20mL)，并且将各层分离。将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用2M HCl水溶液(20mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化 (0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到所需产物(1.01g，82％)，为橙色固体。δH (400MHz,CDCl3)；6.12(2H,brs,C6-CH和C7-CH),5.68(1H,s,C4-CH), 4.21(1H,dd,J 9.4,3.2,C22-CHaHb),4.01(1H,dd,J 9.4,6.6,C22-CHaHb), 3.01(3H,s,OS(O2)CH3),2.58(1H,ddd,J 18.0,14.4,5.5,C2-CHaHb), 2.49-2.39(1H,m,C2-CHaHb),2.21(1H,brt,J 10.5,C8-CH),2.09-1.80(5H, m),1.73(1H,td,J13.8,5.2,C1-CHaHb),1.63-1.53(1H,m),1.52-1.18(7H, m),1.13(3H,s,C19-CH3),1.12(3H,d,J 6.1,C21-CH3),0.80(3H,s, C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；199.5,163.6,140.9,128.0,123.7,74.8, 53.1,51.8,50.6,43.6,39.3,37.7,37.2,36.3,36.0,33.9,33.9,27.5,23.8,20.6, 16.9,16.3,12.0。
实施例26-(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000911
向(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.00g，3.05mmol)在无水 CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(1.52g，4.57mmol)。加入三苯基膦(1.20g，4.57mmol)，并且将该混合物在回流下加热2小时。使该反应冷却至室温，并且加入水(20mL)。将各层分离，并且将有机层用 5％NaHCO3水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(20mL)洗涤，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-25％在庚烷中的丙酮)，得到所需产物(980mg，82％)，为淡黄色结晶固体。δH(400MHz,CDCl3)；6.09-6.00(2H, m,C6-CH和C7 CH),5.59(1H,s,C4-CH),3.43(1H,dd,J 9.8,2.7, C22-CHaHb),3.29(1H,dd,J 9.8,5.8,C22-CHaHb),2.50(1H,ddd,J 17.9, 14.4,5.4,C2-CHaHb),2.40-2.30(1H,m,C2-CHaHb),2.13(1H,brt,J 9.8, C8-CH),2.01-1.57(5H,m),1.55-1.45(1H,m),1.44-1.10(8H,m),1.05(3H,s, C19-CH3),1.03(3H,d,J 6.5,C21-CH3),0.72(3H,s,C18-CH3)；δC(100 MHz,CDCl3)；199.2,163.6,141.0,127.9,123.6,53.5,53.1,50.6,43.4,43.3, 39.2,37.7,37.6,36.0,33.9,33.9,27.4,23.6,20.6,18.6,16.3,12.3。
实施例27-23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二乙酯的合成
Figure GDA0003668865300000912
将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，226mg，5.64mmol)混悬于无水 THF(10mL)中，并且将该混合物冷却至0℃。滴加丙二酸二乙酯(1.17mL， 7.68mmol)，并且将该混合物在0℃搅拌15分钟。滴加(20S)-20-(溴甲基)- 孕-4,6-二烯-3-酮(1.00g，2.56mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，并且将该反应混合物在回流下加热18小时。使该反应冷却至室温，并且加入水 (10mL)。加入EtOAc(25mL)，并且将各层分离。将水层用EtOAc萃取 (3×50mL)，并且将合并的有机物用10％NaCl水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-25％在庚烷中的丙酮)，得到所需产物(1.00g，83％)，为澄清的油状物。δH(400MHz, CDCl3)；6.17-6.07(2H,m,C6-CH和C7-CH),5.67(1H,s,C4-CH),4.29-4.14 (4H,m,2x C(O)OCH2),3.44(1H,dd,J 10.9,3.7,EtO2CCH),2.57(1H,ddd, J 17.9,14.4,5.4,C2-CHaHb),2.43(1H,dddd,J 17.8,5.1,2.0,0.8, C2-CHaHb),2.24-2.12(2H,m),2.10-1.93(3H,m),1.87-1.77(1H,m),1.71 (1H,td,J 16.2,5.2,C1-CHaHb),1.59-1.35(4H,m),1.34-1.14(12H,m),1.11 (3H,s,C18-CH3),0.96(3H,d,J 6.2,C21-CH3),0.75(3H,s,C19-CH3)；δC (100MHz,CDCl3)；199.5,170.0,169.6,163.8,141.3,127.9,123.6,61.4,61.2, 56.2,53.4,50.6,49.8,43.5,39.5,37.7,36.1,35.0,34.3,34.0,33.9,28.0,23.7,20.7,18.2,16.3,14.2,14.1,11.9。
实施例28-3-氧代-4,6-胆二烯基-24-腈的合成
Figure GDA0003668865300000921
(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-5-孕烯的合成
Figure GDA0003668865300000922
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(1.00g，2.59mmol)和乙二醇(2.0mL，36.25mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入pTSA.H2O(9.86mg，0.05 mmol)，并且使用DeanStark装置将该混合物加热至回流达5小时。将该反应混合物冷却至室温，随后倾入5％NaHCO3水溶液(30mL)中。将各层分离，并且将水层用CH2Cl2萃取(2×30mL)。将合并的有机物经硫酸钠干燥，并且将其减压浓缩。将残留物未经进一步纯化地用于下一个步骤。将样品经柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)，得到(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基 -4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-5-孕烯的混合物，68％产率 (Δ5:Δ4的比例为约3.6:1)。δH(700MHz,CDCl3)；5.35(0.8H,dt,J＝4.4,2.2), 5.23(0.2H,s),4.02-3.96(4H,m,CH2O),3.51(0.8H,dd,J 9.7,2.7),3.51-3.49 (0.2H,m),3.34(0.8H,dd,J 9.7,6.0),3.33(0.2H,dd,J 9.7,6.1),2.56(0.8H, dq,J 14.1,2.9),2.20(0.2H,td,J 13.9,4.9,1.8),2.12(0.8H,dd,J 14.2,2.9), 2.05(0.2H,ddd,J 14.0,4.2,2.4),1.99-1.93(2H,m),1.91-1.83(1H,m), 1.81-1.75(2H,m),1.74-1.62(4H,m),1.60(0.8H,s),1.561.51(1H,m), 1.50-1.41(2H,m),1.37-1.25(3H,m),1.21(1H,td,J 6.5,4.2),1.17-1.04(3H, m),1.09(3H,d,J6.4),1.03(3H,s),1.01-0.84(0.8H,m),0.71(2.4H,s),0.70 (0.6H,s)；δC(176MHz,CDCl3)；151.6,140.2,122.1,119.65,109.5,106.2, 64.6,64.5,64.2,64.2,56.4,55.7,53.8,53.7,53.7,49.6,43.6,43.5,42.5,42.4, 41.8,39.5,39.5,37.9,37.8,37.4,36.6,36.3,35.8,34.9,32.4,32.1,31.9,31.9, 31.7,31.1,30.0,27.6,27.6,24.2,24.1,21.0,18.9,18.7,18.6,17.6,12.3,12.2。
3,3-亚乙基二氧基-4-胆烯基-24-腈和3,3-亚乙基二氧基-5-胆烯基-24-腈的合成
Figure GDA0003668865300000931
方法A
将包含在THF(1.85mL)中的MeCN(26.0mg，0.63mmol)的溶液在氩气下冷却至-78℃，并且历经2分钟滴加nBuLi(0.32mL，2M，在环己烷中，0.63mmol)。向该混合物中历经30分钟滴加包含(20S)-20-溴甲基-3,3- 亚乙基二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-5-孕烯(185mg， 0.423mmol)在THF(2.15mL)中的溶液。将该反应混合物历经4小时温至 0℃，冷却至-78℃，并且用10％NH4Cl水溶液(3mL)猝灭。将该反应混合物用EtOAc(20mL)和10％NH4Cl水溶液(20mL)稀释，并且将有机相分离。将水相用EtOAc萃取(20mL)，并且将合并的有机相用5％NaCl水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱使用庚烷:EtOAc(5:1)作为洗脱剂纯化。得到含3,3-亚乙基二氧基-4-胆烯基-24-腈和3,3-亚乙基二氧基-5-胆烯基-24-腈的级分，49％产率(Δ5:Δ4的比例为约7:1)。δH(700MHz,CDCl3)；5.35(0.9H,dt,J 4.5,2.2),5.2(0.1H,br s), 4.02-3.86(4H,m),2.56(0.9H,dq,J 14.2,2.9),2.39-2.34(0.1H,m),2.34 (0.9H,ddd,J 16.9,8.6,5.1),2.27(0.9H,dt,J 16.8,8.4),2.27(0.1H,dt,J 16.8, 8.4),2.20(0.1H,td,J 13.9,5.0,1.8),2.12(0.9H,dd,J 14.2,3.0),2.05(0.1H, ddd,J 13.8,4.4,2.2),2.01-1.95(2H,m),1.87-1.75(4H,m),1.73-1.70(0.3H, m),1.69-1.59(3.4H,m),1.58-1.52(2H,m),1.50-1.43(2H,m),1.39-1.25 (4.6H,m),1.18(1H,td,J 6.5,4.2),1.14-0.99(4H,m),1.03(3H,s),0.96(2.7H,d,J 6.6),0.94(0.3H,d,J 6.7),0.88(0.9H,t,J 14.3),0.70(2.7H,s), 0.70(0.3H,s)；δC(176MHz,CDCl3)；151.6,140.1,122.1,120.2,119.6,109.5, 106.2,64.6,64.4,64.2,56.7,56.0,55.5,55.5,53.8,49.6,42.6,42.5,41.8,39.8, 39.7,37.4,36.6,36.3,35.7,35.2,35.2,34.9,32.4,32.1,31.9,31.7,31.6,31.5, 31.1,30.0,29.7,28.1,28.1,24.2,24.1,21.0,18.9,17.9,17.9,17.6,14.3,14.2, 14.1,12.0,11.9。
方法B
在-60℃在氩气下历经1.2小时将MeCN(2.06mL，39.43mmol)在THF (34mL)中的溶液滴加至nBuLi(19.72mL，2M在环己烷中，39.43mmol) 在THF(69mL)中的溶液中。历经1.2小时向产生的白色混悬液中滴加包含(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-4-孕烯和(20S)-20-溴甲基-3,3-亚乙基二氧基-5-孕烯(6.9g，15.77mmol)在THF(69mL)中的溶液。历经15分钟将形成的浓混悬液温至0℃，并且滴加水(69mL)。将各层分离，并且将水相用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(2×100 mL)洗涤，并且减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱使用在庚烷中的EtOAc 作为洗脱剂梯度洗脱纯化。获得包含3,3-亚乙基二氧基-4-胆烯基-24-腈和 3,3-亚乙基二氧基-5-胆烯基-24-腈的级分，其还含有MeCN的双烷基化产物(质量3.88g)。
3-氧代-4-胆烯基-24-腈的合成
Figure GDA0003668865300000941
向3,3-亚乙基二氧基-4-胆烯基-24-腈和3,3-亚乙基二氧基-5-胆烯基-24- 腈(3.75g，9.43mmol)在EtOH(75mL)中的溶液中加入H2SO4(1mL，浓，18.86mmol)在水(7.5mL)中的溶液。将该反应混合物在回流下加热30分钟，并且冷却至室温。通过过滤除去白色固体，并且将滤饼用EtOH(2×20 mL)洗涤。将吡啶(3mL)加入合并的洗涤液和滤液中，并且将该混合物减压浓缩。将残留物溶于EtOAc(100mL)中，用1M H2SO4水溶液(100mL)、 5％NaHCO3水溶液(100mL)、5％NaCl水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到所需产物(2.36g)。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝5.72(1H,s,C4-CH),2.45-2.25(6H,m),2.04-2.00(2H,m),1.89-1.82(3H, m),1.69(1H,td,J 7.0,4.6),1.67-1.62(1H,m),1.59-1.51(3H,m),1.44(1H, qd,J 13.1,4.0),1.39-1.25(2H,m),1.20-1.10(3H,m),1.18(3H,s),1.05-0.99(2H,m),0.96(3H,d,J 6.6),0.95-0.91(1H,m),0.73(3H,s)；13C NMR(176 MHz,CDCl3)：δ＝199.6(C＝O),171.4(C＝CH),123.8(C＝CH),120.2(CN), 55.8,55.5,53.7,42.6,39.6,38.6,35.7,35.6,35.1,34.0,32.9,32.0,31.5,28.1, 24.1,21.0,17.9,17.4,14.3,12.0。
3-氧代-4,6-胆二烯基-24-腈的合成
Figure GDA0003668865300000951
向3-氧代-4-胆烯基-24-腈(2.25g，0.64mmol)在甲苯(2.25mL)和AcOH (6.75mL)中的溶液中加入氯醌(1.72g，0.70mmol)。将该混合物在100℃加热45分钟，然后冷却至室温。将该混合物过滤，用AcOH:甲苯(3:1，20mL) 洗涤，并且将合并的滤液减压浓缩。将残留物从甲苯(3×40mL)和丙酮(3×40 mL)中浓缩，然后溶于丙酮(6.75mL)中。将该溶液加入NaOH水溶液(22.5 mL，3％w/v)中，并且通过过滤收集形成的粘性固体，并且用水:丙酮(2×20 mL，2:1)洗涤。将固体经硅胶色谱使用在庚烷中的EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱纯化，得到所需产物，为黄色固体(1.33g，59％产率)。1H NMR(700 MHz,CDCl3)：δ＝6.13(1H,d,J11.0),6.10(1H,dd,J 9.8,2.3),5.67(1H,s), 2.57(1H,ddd,J 17.9,14.5,5.4),2.45-2.41(1H,m),2.39(1H,ddd,J 17.0,8.3, 5.1),2.29(1H,dt,J 16.8,8.4),2.20(1H,t,J10.6),2.05(1H,dt,J 12.9,3.4), 2.00(1H,ddd,J 13.2,5.3,2.0),1.95-1.89(1H,m),1.88-1.80(2H,m),1.71 (1H,td,J 9.7,1.3),1.62-1.54(2H,m),1.44(1H,qd,J 9.7,1.3),1.41-1.34(2H, m),1.30(1H,ddd,J 24.0,11.7,5.8),1.25-1.19(3H,m),1.17(1H,q,J9.5), 1.11(3H,s),0.97(3H,d,J 6.7),0.78(3H,s)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝199.6,163.8,141.1,127.9,123.6,120.1,55.4,53.4,50.6,43.6,39.5,37.7, 36.0,35.2,34.0,33.9,31.4,28.1,23.7,20.6,17.9,16.3,14.4,11.9。
实施例29-(20S)-20-(1-氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000961
(20S)-甲苯磺酰基氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000962
在0℃向(20S)-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.50g，4.58mmol)在吡啶(50 mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.79g，9.39mmol)。将该反应混合物在 0℃搅拌1小时，并且在环境温度搅拌17小时。将该反应用1M HCl水溶液(75mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机相分离，并且用水 (50mL)、5％碳酸氢钠水溶液(75mL)、5％NaCl水溶液(50mL)洗涤，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到所需产物(1.59g，72％)，为黄色粉末。Rf：0.36(3:2，庚烷:乙酸乙酯)；1H NMR (700MHz,CDCl3)：δ＝7.78(2H,d,J 8.2,Ar-H),7.35(2H,d,J 8.2,Ar-H), 6.10(2H,br。s,C6H和C7H),5.67(1H,s,C4H),3.97(1H,dd,J 9.3,3.2, C22H),3.80(1H,dd,J 9.3,6.4,C22H),2.56(1H,ddd,J 17.6,14.6,5.6, C2H),2.45-2.41(4H,m,C2H和Ts-CH3),2.17(1H,t,J 10.5),2.01-1.96(2H,m),1.80-1.67(4H,m),1.54(1H,dq,J 13.5,3.1),1.41(1H,qd,J 13.1,3.9), 1.30-1.23(3H,m),1.23-1.17(3H,m),1.10(3H,s,C19H),1.00(3H,d,J 6.7, C21H),0.73(3H,s,C18H)。13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝197.9,162.0, 142.9,139.2,131.3,128.0,126.2,126.1,121.9,73.6,51.3,49.9,48.8,41.7, 37.4,35.9,34.4,34.3,32.2,32.1,25.6,21.9,20.0,18.8,15.1,14.5,10.1。
(20S)-叠氮基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000971
向(20S)-甲苯磺酰基氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.58g，3.27mmol)在 DMF(24mL)和水(59μL)中的混悬液中加入叠氮化钠(273mg，4.20 mmol)。将该反应加热至70℃，并且搅拌1小时。将该反应在40℃用2％碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将各层分离，并且将有机层用2％碳酸氢钠水溶液(50mL)、5％NaCl水溶液(50mL)洗涤，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到所需产物(1.01g，91％产率)，为无色结晶固体。Rf：0.54(3:2，庚烷:乙酸乙酯)；1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.12(1H,d,J 9.9,C6H),6.10(1H, dd,J 9.9,2.1,C7H),5.67(1H,s,C4H),3.38(1H,dd,J 11.9,3.3,C22H),3.07 (1H,dd,J 11.9,7.3,C22H),2.57(1H,ddd,J 17.8,14.7,5.4,C2H),2.46-2.41 (1H,m,C2H),2.17(1H,t,J 10.6),2.04(1H,dt,J 12.8,3.3),2.00(1H,ddd,J 13.2,5.4,2.1),1.93-1.86(1H,m),1.86-1.81(1H,m),1.75-1.65(2H,m),1.56(1H,dq,J 13.4,3.7),1.44(1H,qd,J 13.0,4.0),1.40-1.28(6H,m),1.11(3H,s, C19H),1.06(3H,d,J 6.7,C21H),0.77(3H,s,C18H)。13C NMR(176MHz, CDCl3)：δ＝199.9,163.8,141.1,128.0,123.6,57.9,53.2,53.0,50.6,43.6,39.3, 37.7,36.9,36.0,34.0,33.9,27.8,23.8,20.6,17.8,16.3,12.0。
(iii)(20S)-氨基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000972
在氩气气氛下向(20S)-叠氮基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(99mg，0.292 mmol)和三苯基膦(106mg，0.404mmol)在THF(1.1mL)中的溶液中加入丙酮(300μL)。将该反应混合物在室温搅拌64小时。将该反应用乙酸乙酯 (10mL)和2M盐酸水溶液(10mL)稀释。将各层分离，并且将水相用2M 氢氧化钠水溶液(6.5mL)碱化至pH 11，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相分离，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化 (DCM-MeOH)，得到所需产物(28mg，30％产率)，为类白色粉末。Rf0.23 (4:1，CH2Cl2:MeOH)；1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.12-6.07(2H,m, C6H和C7H),5.67(1H,s,C4H),3.05(1H,dd,J 12.7,3.1,C22HaHb),2.74(1H,dd,J 12.7,8.3,C22HaHb),2.58(1H,ddd,J 17.9,14.5,5.4,C2HaHb), 2.46-2.41(1H,m,C2HaHb),2.18(1H,t,J 10.5),2.05-1.94(3H,m),1.90-1.81 (2H,m),1.68(1H,td,J13.9,5.6),1.55(1H,dq,J 13.4,3.4),1.45-1.17(9H, m),1.20(3H,遮蔽的d,J 6.7,C21H),1.11(3H,s,C18H),0.78(3H,s, C19H)。13C NMR(140MHz,CDCl3)：δ＝199.5,163.6,140.8,128.0,123.7, 53.2,52.8,50.6,45.3,43.6,39.3,37.6,36.0,36.0,35.1,34.0,33.9,27.8,23.7, 20.7,17.3,16.3。
实施例30-(20R)-20-(1-氰基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000981
(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000982
在0℃向(20S)-羟基甲基-4-孕烯-3-酮(50g，0.15mol)在CH2Cl2(350 mL)中的溶液中加入三苯基膦(43.6g，0.17mol)。分批加入N-溴琥珀酰亚胺(29.6g，0.17mol)，并且将该反应混合物在18℃搅拌。18小时后，将该反应混合物冷却至0℃，并且加入三苯基膦(19.8g，0.08mol)，随后分批加入N-溴琥珀酰亚胺(13.5g，0.08mol)。将该混合物温至18℃。2小时后，将该反应混合物用水(350mL)洗涤，并且将水相用CH2Cl2(350mL)萃取。将合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液(350mL)洗涤，并且将水相用 CH2Cl2(100mL)萃取。将合并的有机相用5％氯化钠水溶液(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到所需产物(47.1g，79％)，为黄色固体。1H NMR(700MHz, CDCl3)：δ＝5.72(1H,s),3.50(1H,dd,J＝9.8,2.7,C22-CHaHb),3.35(1H, dd,J＝9.8,5.9,C22-CHaHb),2.45-2.32(3H,m),2.27(1H,ddd,J＝14.6,4.1, 2.5),2.04-1.98(2H,m),1.91-1.82(2H,m),1.72-1.64(3H,m),1.56-1.50(2H, m),1.43(1H,qd,J＝13.1,4.1),1.33-1.27(2H,m),1.22(1H,dd,J＝13.0, 4.2),1.20-1.13(1H,m),1.18(3H,s),1.09(3H,d,J＝6.4),1.09-1.00(2H,m), 0.94(1H,ddd,J＝12.3,10.9,4.1),0.74(3H,s)；13C NMR(176MHz, CDCl3)：δ＝197.5,169.3,121.8,53.5,51.6,51.6,41.4,40.4,37.3,36.5,35.7, 33.6,33.6,31.9,30.8,29.9,25.5,22.0,18.9,16.6,15.3,10.3。
(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300000991
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(15g，38.1mmol)在DMF(225mL)中的混悬液中加入氰化钾(7.5g，114mmol)。将该混悬液在80℃搅拌41小时，随后冷却至室温。加入EtOAc(250mL)和水(500mL)，并且将各层分离。将水层用EtOAc(2×250mL)萃取，并且将合并的有机相用5％NaCl 水溶液(250mL)洗涤，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)，得到所需产物(9.7g，75％)，为白色固体。δH(700MHz, CDCl3)；5.73(1H,s,C4-CH),2.45-2.32(4H,m),2.27(1H,ddd,J＝14.6,4.2, 2.7),2.24(1H,dd,J＝16.8,7.1),2.04-1.99(2H,m),1.89-1.78(3H,m), 1.72-1.65(2H,m),1.57-1.51(2H,m),1.43(1H,qd,J＝13.2,4.0),1.31-1.16 (4H,m),1.18(3H,s),1.17(3H,d,J＝6.7),1.11-1.01(2H,m),0.94(1H,ddd, J＝12.3,10.7,4.1),0.74(3H,s)；δC(176MHz,CDCl3)；199.5,171.2,123.9,118.9,55.7,54.7,53.6,42.5,39.2,38.5,35.7,35.6,34.0,33.6,32.8,31.9,28.0, 24.8,24.1,20.9,19.3,17.4,12.1。
(20R)-氰基甲基-4,6-孕二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300001001
向(20R)-氰基甲基-4-孕烯-3-酮(9.1g，26.8mmol)在甲苯(36mL)和乙酸(0.15mL)中的混悬液中加入对氯醌(7.2g，29.5mmol)。将该混合物在回流下加热90分钟，随后使其冷却至室温。将该混悬液过滤，用甲苯(25mL) 洗涤。将滤液减压浓缩，并且将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc)。然后将该物质溶于丙酮(35mL)和甲醇(23mL)中，并且滴加0.5M NaOH 水溶液(200mL)。加入水(100mL)，并且将产生的固体过滤，用水(2×50mL) 和2:1的丙酮:水(2×20mL)洗涤。将固体在真空下干燥，得到所需产物(5.4 g，60％)，为淡棕色固体。δH(700MHz,CDCl3)；6.11(2H,s),5.67(1H,s), 2.57(1H,ddd,J＝18.0,14.4,5.4),2.45-2.42(1H,m),2.37(1H,dd,J＝16.7, 3.7),2.25(1H,dd,J＝16.7,7.2),2.01(1H,t,J＝10.4),2.03(1H,dt,J＝12.8, 3.3),2.00(1H,ddd,J＝13.2,5.4,2.1),1.96-1.91(1H,m),1.88-1.81(1H,m), 1.74-1.70(1H,m),1.58(1H,dq,J＝13.4,3.6),1.44(1H,qd,J＝4.4,3.9), 1.36-1.20(7H,m),1.18(3H,d,J＝6.7),1.11(3H,s),0.79(3H,s)；δC(176 MHz,CDCl3)；199.6,163.67,140.8,128.1,123.7,118.8,54.6,53.2,50.5,43.5, 39.1,37.6,36.0,33.9,33.9,33.5,28.0,24.8,23.6,20.6,19.3,16.3,12.0。
实施例31-23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二甲酯的合成
Figure GDA0003668865300001002
23-羧基-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯的合成
Figure GDA0003668865300001003
向(20S)-20-溴甲基-4-孕烯-3-酮(15g，38.1mmol)、四丁基溴化铵(1.2g，3.8mmol)和碳酸钾(26.3g，191mmol)在甲苯(150mL)中的混悬液中加入丙二酸二甲酯(13.1mL，114mmol)，并且将该反应混合物在80℃搅拌91小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且倾入水(150mL)中。将各层分离，并且将水相用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用5％氯化钠水溶液(100mL)洗涤，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到所需产物(14.8g，87％)，为黄色固体。1H NMR(700MHz, CDCl3)：δ＝5.72(1H,s),3.75(3H,s),3.72(3H,s),3.48(1H,dd,J＝11.0, 4.0),2.44-2.36(2H,m),2.33(1H,dt,J＝17.0,3.6),2.27(1H,ddd,J＝14.6, 4.1,2.4),2.18(1H,ddd,J＝13.7,11.1,2.5),2.03-2.00(2H,m),1.95-1.89(1H, m),1.85-1.82(1H,m),1.71-1.67(1H,m),1.64-1.60(1H,m),1.54-1.39(4H, m),1.37-1.30(2H,m),1.19-1.09(3H,m),1.18(3H,s),1.05-0.99(2H,m), 0.94-0.90(1H,m),0.93(3H,d,J＝6.5),0.70(3H,s)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝199.6,171.5,170.4,170.0,123.8,56.3,55.8,53.7,52.6,52.4,49.4, 42.5,39.6,38.6,35.7,35.6,35.1,34.3,34.0,32.9,32.0,28.0,24.1,21.0,18.1, 17.4,11.9。
23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二甲酯的合成
Figure GDA0003668865300001011
将23-羧基-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯(14.5g，32.7mmol)混悬于甲苯 (60mL)和乙酸(0.19mL，3.3mmol)中。加入对氯醌(8.8g，35.9mmol)，并且将该混合物在回流下搅拌65分钟。将该反应混合物冷却至室温，并且过滤。将滤饼用甲苯(45mL)洗涤，并且减压浓缩滤液。将残留物(21.6g) 未经进一步纯化地使用。将小部分经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到产物。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.12(1H,d,J＝10.8),6.08(1H,dd, J＝9.8,2.2),5.65(1H,s),3.74(3H,s),3.71(3H,s),3.47(1H,dd,J＝11.0, 3.9),2.58(1H,dd,J＝14.3,5.3),2.53(1H,dd,J＝14.3,5.3),2.44-2.38(1H, m),2.21-2.15(2H,m),2.05-1.92(3H,m),1.83-1.77(1H,m),1.69(1H,td,J＝ 13.9,5.2),1.55-1.34(5H,m),1.31-1.11(5H,m),1.10(3H,s),0.93(3H,d,J＝ 6.3),0.73(3H,s)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝199.6,170.4,170.0, 163.9,141.4,127.8,123.5,56.1,53.4,52.6,52.4,50.6,49.4,43.5,39.5,37.7, 36.0,35.1,34.3,33.9,33.9,28.0,23.7,20.6,18.1,16.3,11.9。
实施例32-(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸的合成
Figure GDA0003668865300001021
将(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯(10g，25.2mmol)混悬于IPA (100mL)中，并且将该混合物加热至60℃。加入0.5M NaOH水溶液(60 mL，30mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌3小时。减压除去挥发物，并且加入EtOAc(250mL)。使用2M HCl水溶液将该混合物酸化至pH 1，加入另外的EtOAc(100mL)。将各层分离，并且将有机层用水(3×100mL) 洗涤，并且减压浓缩。将残留物在加热下溶于EtOAc(200mL)中，然后冷却至-20℃达18小时。将形成的固体过滤，用EtOAc(20mL)洗涤。然后将固体减压干燥，得到所需产物(4.55g，49％)，为褐色固体。δH(400MHz, CDCl3)；6.94(1H,dd,J 15.6,9.0,C23-CH),6.11(2H,brs,C6-CH和 C7-CH),5.77(1H,dd,J 15.6,0.6,C22-CH),5.68(1H,s,C4-CH),2.58(1H, ddd,J 18.0,14.4,5.4,C2-CHaHb),2.51-2.40(1H,m,C2-CHaHb),2.40-2.28 (1H,m),2.21(1H,appt,J10.1),2.10-1.95(2H,m),1.89-1.65(3H,m), 1.64-1.53(1H,m),1.53-1.39(1H,m),1.38-1.18(7H,m),1.12(3H,s, C19-CH3),1.12(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.81(3H,s,C18-CH3)；δC(100 MHz,CDCl3)；199.7,171.8,163.9,156.9,141.1,128.0,123.6,118.6,54.7, 53.2,50.7,43.7,39.7,39.3,37.7,36.1,33.9,33.9,27.8,23.7,20.6,19.1,16.3, 12.1。
实施例33-N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺的合成
Figure GDA0003668865300001022
向(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸(2.00g，5.43mmol)在CH2Cl2(40 mL)中的溶液中加入EDCI(1.69g，10.9mmol)和DMAP(1.33g，10.9 mmol)。加入环丙烷磺酰胺(1.97g，16.3mmol)，并且将该反应在室温搅拌 22小时。加入水(25mL)，并且将各层分离。将水层用CH2Cl2(2×25mL) 萃取，并且将合并的有机物用2M HCl水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化 (0-10％在甲苯中的丙酮)，得到所需产物(1.68g，66％)，为类白色固体。δH (400MHz,CDCl3)；8.90(1H,s,NH),6.95(1H,dd,J 15.5,9.0,C23-CH), 6.11(2H,brs,C6-CH和C7-CH),5.86(1H,dd,J15.5,0.5,C22-CH),5.68 (1H,s,C4-CH),3.00(1H,dddd,J 12.8,9.5,8.1,4.8,SO2CH),2.64(1H,ddd, J 18.1,14.4,5.4,C2-CHaHb),2.51-2.41(1H,m,C2-CHaHb),2.40-2.28(1H,m),2.25-2.15(1H,m),2.09-1.96(2H,m),1.85-1.64(3H,m),1.63-1.52(1H, m),1.51-1.17(9H,m),1.17-1.07(5H,m),1.12(3H,s,C19-CH3),0.80(3H,s, C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；200.0,164.2,164.1,155.5,141.3,127.9, 123.6,119.4,54.7,53.2,50.6,43.8,39.8,39.3,37.8,36.1,33.9,33.9,31.5,28.1, 23.7,20.6,19.1,16.3,12.2,6.3,6.3。
实施例34-N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)-4-(三氟甲氧基) 苯磺酰胺的合成
Figure GDA0003668865300001031
向(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸(2.00g，5.43mmol)在CH2Cl2(40 mL)中的溶液中加入EDCI(1.69g，10.9mmol)和DMAP(1.33g，10.9 mmol)。加入4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(3.93g，16.3mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌22小时。加入水(25mL)，并且将各层分离。将水层用 CH2Cl2(2×25mL)萃取，并且将合并的有机物用2M HCl水溶液(20mL)、10％NaCl水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残留物未经进一步纯化地用于下一个步骤。将一部分经硅胶柱色谱纯化(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到所需产物，为类白色固体。δH(400MHz,MeOD)； 8.16-8.11(2H,m,ArH),7.52-7.46(2H,m,ArH),6.82(1H,dd,J 15.4,9.0, C23-CH),6.20(1H,brdd,J 9.8,1.4,C6-CH),6.15(1H,dd,J 9.9,1.4,C7-CH),5.82(1H,dd,J 15.4,0.7,C22-CH),5.64(1H,s,C4-CH),2.62(1H, ddd,J 18.2,14.5,5.4,C2-CHaHb),2.42-2.20(3H,m),2.12-1.98(2H,m), 1.88-1.63(3H,m),1.63-1.55(1H,m),1.49(1H,dd,J 12.6,3.8),1.40-1.18 (7H,m),1.14(3H,s,C19-CH3),1.08(3H,d,J6.6,C21-CH3),0.81(3H,s, C18-CH3)；δC(100MHz,MeOD)；202.3,167.2,165.9,156.7,154.0,143.3, 139.7,131.8,128.8,123.9,123.0(q,J 254),121.9,120.6,56.0,54.6,52.2,44.9, 40.9,40.6,39.1,37.4,35.0,34.7,30.2,29.0,24.7,21.7,19.5,16.6,12.5。
实施例35-(20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300001041
向(20S)-叠氮基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(500mg，1.41mmol)在CH2Cl2(5 mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氰(282mg，1.55mmol)。加入三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(71mg，0.141mmol)，并且将该混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯(5mL)，加入对甲苯磺酰氰(128mg，0.708mmol)和三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(71mg，0.141mmol)，并且将该混合物加热至60℃达 24小时。加入水(10mL)和CH2Cl2(30mL)，并且将各层分离。将有机层用10％Na2S2O3水溶液/2％NaHCO3水溶液(2×20mL)、10％NaCl水溶液 (20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-50％在庚烷中的EtOAc)，得到所需产物(381mg，50％)，为淡黄色固体。δH(400MHz,CDCl3)；8.03-7.97(2H,m,ArH),7.46(2H,m,ArH), 6.14(2H,brs,C6-CH和C7-CH),5.69(1H,s,C4-CH),4.80(1H,dd,J 13.4, 3.9,C22-CHaHb),4.45(1H,dd,J 13.4,10.5,C22-CHaHb),2.26-2.53(1H,m), 2.51(3H,s,ArCH3),2.49-2.28(2H,m),2.24(1H,appt,J,10.5),2.13-1.97 (2H,m),1.96-1.87(1H,m),1.79-1.63(2H,m),1.53-1.18(8H,m),1.13(3H,s, C19-CH3),0.89(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.86(3H,s,C18-CH3)；δC(100 MHz,CDCl3)；199.5,163.6,147.5,140.8,134.3,130.4,129.3,128.1,123.7, 55.1,53.9,53.2,50.7,44.0,39.4,37.8,37.6,36.0,33.9,33.9,31.9,27.5,23.8, 22.7,21.9,20.6,16.5,16.3,12.0。
实施例36-(20S)-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮的合成
Figure GDA0003668865300001051
将(20S)-溴甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(1.25g，3.2mmol)溶于DMF(25mL， 20体积)中，并且加入邻苯二甲酰亚胺钾(0.65g，1.1当量)。将该混合物在 50℃在氩气下搅拌65小时，并且冷却至25℃。加入TBME(80mL，64 体积)，并且将该反应混合物用水(80mL，64体积)洗涤。将水相分离，用 TBME(80mL)萃取，并且将有机相合并，用NaOH水溶液(0.2M，80mL)、5％w/v NaCl水溶液(80mL)洗涤，并且浓缩，得到(20S)-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(0.97g，66％)。Rf：0.30(3:7,EtOAc:庚烷)；1H NMR(700MHz,CDCl3)：7.84(2H,m),7.72(2H,m),6.15(1H,dd,J 9.7, 1.4),6.11(1H,dd,J 9.8,2.7),5.67(1H,s),3.65(1H,dd,J 13.3,3.8),3.44 (1H,dd,J 13.6,10.5),2.57(1H,ddd,J 17.8,14.4,5.4),2.43(1H,m),2.21 (1H,t,J 10.6),2.11–2.03(2H,m),2.02–1.96(2H,m),1.87(1H,m),1.72(1H,td,J 13.9,5.1),1.66,(1H,m),1.55(1H,m),1.43(1H,qd,J 13.1,4.0),1.36 (1H,m),1.29–1.20(4H,m)1.11(3H,s),0.91(3H,d,J 6.63),0.80,(3H,s)；13C NMR(175MHz,CDCl3)：199.7,168.8,163.9,141.3,133.9,132.1,127.9, 123.6,123.2,54.5,53.2,50.6,43.8,43.7,39.4,37.7,36.2,36.1,34.0,33.9,27.8, 23.9,20.6,17.0,16.3,12.0。
实施例37-50-式(II)化合物的另外的环氧化反应
通用方法A：MTO催化的环氧化
向通式(II)的二烯酮(1当量)和MTO(1mol％)在EtOAc(2体积)和 HFIP(4体积)中的溶液中加入3-甲基吡唑(0.12当量)，并且将该混合物冷却至5℃。加入UHP(1.1当量)，并且将该混合物搅拌18-50小时直至通过 TLC分析确定完成。然后将该反应混合物加入12％NaHSO3水溶液(3体积) 猝灭，然后在水(2.5体积)和EtOAc(1体积)之间分配。将各相分离，并且将有机物用5％NaHCO3水溶液(4体积)和水(4体积)洗涤。减压浓缩后将粗制的残留物经柱色谱纯化(SiO2，用庚烷:EtOAc梯度洗脱)。
实施例37-环氧化(20S)-20-羟基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮形成 (6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-羟基甲基-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001061
根据用于500mg规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以 40％产率分离(210mg)，为淡黄色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；6.11(1H,s,C4-CH),3.66(1H,dd,J 10.4,3.3, C22-CHaHb),3.45(1H,d,J 3.7,C6-CH),3.42-3.32(2H,m,C7-CH和 C22-CHaHb),2.56(1H,ddd,J 18.2,14.1,5.5,C2-CHaHb),2.45(1H,dddd,J 18.0,5.3,2.0,0.8,C2-CHaHb),2.02(1H,dt,J12.8,2.7,C12-CHaHb), 1.98-1.83(4H,m),1.71(1H,td,J 13.6,5.5,C1-CHaHb),1.65-1.16(10H,m), 1.10(3H,s,C19-CH3),1.06(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.77(3H,s,C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；198.3,162.7,131.1,67.8,54.6,52.5,52.5,51.1,43.2, 40.6,39.2,38.8,35.6,34.7,34.1,33.9,27.8,23.8,19.9,17.2,16.7,11.9。
实施例38-环氧化(20S)-20-(1-溴甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮形成 (6α,7α,20S)-20-(1-溴甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001062
根据用于500mg规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以 56％产率分离(290mg)，为浅棕色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；6.12(1H,s,C4-CH),3.52(1H,dd,J 9.8,2.6, C22-CHaHb),3.46(1H,d,J 3.7,C6-CH),3.39-3.17(2H,m,C7-CH和 C22-CHaHb),2.56(1H,ddd,J 18.1,14.0,5.4,C2-CHaHb),2.47(1H,dddd,J 18.0,5.5,2.2,0.9,C2-CHaHb),2.05-1.84(5H,m),1.79-1.66(2H,m), 1.58-1.46(1H,m),1.44-1.19(7H,m),1.11(3H,d,J 6.3,C21-CH3),1.10(3H, s,C19-CH3),0.78(3H,s,C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；198.2,162.6, 131.2,54.5,53.5,52.5,51.2,43.1,43.0,40.6,39.0,37.8,35.6,34.7,34.1,33.9, 27.6,34.6,19.9,18.6,17.2,12.2。
实施例39-环氧化(20S)-20-(1-甲磺酰基氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮形成(6α,7α,20S)-20-(1-甲磺酰基氧基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001071
根据用于500mg规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以 88％产率分离(460mg)，为淡黄色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；6.12(1H,s,C4-CH),4.22(1H,dd,J 9.4,3.2, C22-CHaHb),3.99(1H,dd,J 9.4,6.9,C22-CHaHb),3.46(1H,brd,J 3.7, C6-CH),3.34(1H,brd,J 3.6,C7-CH),3.01(3H,s,OS(O2)CH3),2.56(1H, ddd,J 18.2,14.1,5.5,C2-CHaHb),2.50-2.41(1H,m),2.05-1.80(6H,m),1.72 (1H,td,J 13.6,5.6,C1-CHaHb),1.65-1.17(8H,m),1.11(3H,d,J 6.5, C21-CH3),1.10(3H,s,C19-CH3),0.76(3H,s,C18-CH3)；δC(100MHz, CDCl3)；198.2,162.5,131.2。
实施例40-环氧化(20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-孕 -4,6-二烯-3-酮形成(6α,7α,20S)-20-(1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-6,7- 环氧-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001072
根据用于500mg规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以 19％产率分离(100mg)，为浅棕色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；6.11(1H,s,C4-CH),3.58(1H,dd,J 9.6,3.3, C22-CHaHb),3.45(1H,d,J 3.7,C6-CH),3.42(1H,brd,J 3.5,C7-CH),3.28 (1H,dd,J 9.6,7.2,C22-CHaHb),2.55(1H,ddd,J 18.2,14.1,5.5,C2-CHaHb), 2.49-2.40(1H,m,C2-CHaHb),2.02(1H,td,J 12.8,3.0,C12-CHaHb), 1.98-1.82(4H,m),1.71(1H,td,J 13.6,5.5,C1-CHaHb),1.61-1.14(9H,m), 1.10(3H,s,C19-CH3),1.00(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.89(9H,s,SiC(CH3)3), 0.75(3H,s,C18-CH3),0.06(6H,d,J 0.6,2x SiCH3)；δC(100MHz,CDCl3)；198.3,162.8,131.1,67.7,54.7,52.6,52.3,51.1,43.1,40.7,39.2,39.0,35.6, 34.7,34.1,33.9,27.8,26.0,26.0,26.0,23.8,19.9,18.4,17.2,16.9,11.9,-5.3, -5.4。
实施例41-环氧化(20S)-20-乙酰氧基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮形成 (6α,7α,20S)-20-乙酰氧基甲基-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001081
根据用于200g规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以分离50％产率(105g)，为褐色固体。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.11 (1H,s),4.09(1H,dd,J 10.7,3.4),3.79(1H,dd,J 10.7,7.4),3.45(1H,d,J 3.7),3.34(1H,d,J 3.5),2.55(1H,m),2.46(1H,m),2.05(3H,s),2.02–1.85 (5H,m),1.78–1.68(2H,m),1.55–1.20(8H,m),1.10(3H,s),1.02(3H,d,J 6.6),0.76(3H,s)；13C NMR(175MHz,CDCl3)：δ＝198.3,171.3,162.7, 131.1,69.3,54.6,52.5,52.4,51.1,43.2,40.6,39.1,35.8,35.6,34.6,34.1,33.9, 27.7,23.7,21.0,19.9,17.2,17.1,11.8。
实施例42-环氧化(20S)-20-(亚乙基二氧基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(实施例1F)形成(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(亚乙基二氧基甲基)-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001082
根据用于MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，并且以7.6:1比例得到α:β环氧化物，为粗制的无色固体。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝ 6.31(1H,s),4.85(1H,d,J＝2.0),4.0–3.8(2H,m),3.45(1H,d,J＝3.7),3.35 (1H,d,J＝3.6),2.59–2.43(2H,m),2.05–1.68(8H,m),1.55–1.20(9H,m), 1.10(3H,s),0.93(3H,d,J＝6.6),0.75(3H,s)。13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝198.6,163.0,131.0,105.9,65.2,65.0,54.7,52.5,51.9,50.8,43.4,40.6, 39.3,39.0,35.6,34.6,34.1,33.8,27.4,23.8,19.9,17.2,11.6,11.6。
实施例43-环氧化23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二甲酯形成 (6α,7α)-23-羧基-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-酸二甲酯
Figure GDA0003668865300001091
将23-羧基-3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸二甲酯(8.94g，19.5mmol)溶于 HFIP(35.8mL)和EtOAc(17.9mL)中，并且将该溶液冷却至10℃。将MTO (51mg，0.195mmol)和3-甲基吡唑(97μL，1.17mmol)加入溶液中，随后历经5分钟分两部分加入UHP(2.08g，21.4mmol)。2小时后加入另外的 MTO(51mg,0.195mmol)和3-甲基吡唑(97μL，1.17mmol)，并且将该溶液搅拌16小时。加入另外的MTO(51mg，0.195mmol)、3-甲基吡唑(97μL， 1.17mmol)和UHP(0.38g，3.90mmol)，并且将该溶液搅拌2小时。历经 5分钟通过加入5％NaHSO3水溶液(36mL)将该反应猝灭。将各相分离，并且将有机相用5％NaHSO3水溶液洗涤，直至观察到对过氧化物的阴性试验。将有机相用5％NaHCO3水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到所需产物 (7.07g，76％)，为白色结晶固体。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.10(1H, s),5.31(2H,s),3.75(3H,s),3.73(3H,s),3.48(1H,dd,J＝11.1,4.0),3.45 (1H,d,J＝4.0Hz),3.34(1H,d,J＝3.6Hz),2.55(1H,ddd,J＝18.1,14.4, 5.6),2.45(1H,m),2.19(1H,ddd,J＝13.6,11.1,2.4),2.05–1.85(5H,m), 1.70(1H,td,J＝13.9,5.2),1.53–1.25(6H,m),1.22–1.17(2H,m),1.09(3H, s),0.49(3H,d,J＝6.5),0.72(3H,s)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝198.4, 170.3,170.0,162.8,131.1,56.0,54.6,53.4,52.6,52.5,52.4,51.3,49.3,43.1, 40.6,39.2,35.5,35.1,34.5,34.3,34.1,33.8,28.1,23.6,19.9,18.1,17.2,11.8。
实施例44-环氧化3-氧代-4,6-胆二烯基-24-腈形成(6α,7α)-6,7-环氧-3- 氧代-4-胆烯基-24-腈
Figure GDA0003668865300001101
将3-氧代-4,6-胆二烯基-24-腈(1.25g，3.56mmol)在EtOAc(2.5mL) 和HFIP(5mL)中的溶液在氩气下冷却至10℃。加入MTO(8.9mg，0.036 mmol)、3-甲基吡唑(0.017mL，0.213mmol)和UHP(0.37g，3.91mmol)，并且将该混合物搅拌2小时。加入另外部分的MTO(8.9mg，0.036mmol)、 3-甲基吡唑(0.017mL，0.213mmol)和UHP(67mg，0.71mmol)，并且将该混合物在10℃搅拌过夜。通过加入5％NaHSO3水溶液(15mL)将该反应猝灭，并且将该混合物用EtOAc(20mL)萃取。将水相分离，并且用EtOAc (20mL)萃取。将合并的有机相用5％NaCl水溶液(20mL)洗涤，并且将其减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱使用在庚烷中的EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱纯化，得到所需产物(0.92g，70％)。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝ 6.11(1H,s),3.46(1H,d,J 3.7),3.34(1H,d,J 3.6),2.55(1H,ddd,J 18.1, 14.3,5.5),2.47-2.44(1H,m),2.41-2.37(1H,ddd,J 16.9,8.3,5.0),2.30(1H, dt,J 16.8,8.4),2.01(1H,dt,J12.9,3.3),1.98-1.83(5H,m),1.71(1H,td,J 6.9,5.2),1.61-1.56(1H,m),1.52(1H,dq,J12.7,3.6),1.46(1H,ddd,J 12.4, 11.4,7.0),1.41-1.26(5H,m),1.22-1.17(2H,m),1.10(3H,s),0.97(3H,d,J 6.6),0.76(3H,s)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝198.3,162.6,131.1,120.1,55.3,54.6,52.6,51.3,43.2,50.6,39.3,35.6,35.1,34.6,34.1,33.9,31.4, 28.2,23.6,19.9,17.8,17.2,14.4,11.8。
实施例45-环氧化(20R)-20-(1-氰基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮形成 (6α,7α,20R)-20-(1-氰基甲基)-6,7-环氧-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001102
将(20R)-氰基甲基-4,6-孕二烯-3-酮(5.1g，15.1mmol)溶于HFIP(20 mL)和EtOAc(10mL)中，并且冷却至10℃。加入MTO(38mg，1mol％)、 3-甲基吡唑(73μL，6mol％)和UHP(1.6g，16.6mmol)，并且将该混合物在10℃搅拌。4小时后，加入MTO(38mg，1mol％)、3-甲基吡唑(73μL， 6mol％)和UHP(0.28g，3.0mmol)，并且将该混合物在10℃搅拌。再经过17小时后，加入MTO(38mg，1mol％)、3-甲基吡唑(73μL，6mol％) 和UHP(0.28g，3.0mmol)，并且将该混合物在10℃搅拌。再经过72小时后，将该混合物用5％亚硫酸氢钠水溶液(20mL)猝灭。将该混合物用 EtOAc(80mL)、5％亚硫酸氢钠水溶液(50mL)和5％氯化钠水溶液(50mL) 稀释。将水相用EtOAc(80mL)萃取，并且将合并的有机物用5％氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc)，得到所需产物(3.9g，73％)，为类白色固体。1H NMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.11(1H,s,C4-CH),3.46(1H,d,J＝3.9, C6-CH),3.33(1H,d,J＝3.8,C7-CH),2.55(1H,ddd,J＝5.6,14.2,18.1, C2-CHaHb),2.48-2.45(1H,m,C2-CHaHb),2.39(1H,dd,J＝3.8,16.7, C22-CHaHb),2.23(1H,dd,J＝7.6,16.8,C22-CHaHb),2.01-1.91(4H,m, C1-CHaHb,C12-CHaHb,C15-CHaHb,C16-CHaHb),1.88(1H,td,J＝10.9, 1.3,C8-CH),1.84-1.80(1H,m,C20-CH),1.72(1H,td,J＝5.2,13.9, C1-CHaHb),1.56-1.49(2H,m,C11-CHaHb,C14-CH),1.38-1.21(6H,m, C9-CH,C11-CHaHb,C12-CHaHb,C15-CHaHb,C16-CHaHb,C17-CH),1.18 (3H,d,J＝6.8,C21-CH3),1.10(3H,s,C19-CH3),0.77(3H,s,C18-CH3)；13C NMR(176MHz,CDCl3)：δ＝198.3,162.5,131.2,118.9,54.6,54.5,52.5,51.2, 43.2,40.5,38.9,35.5,34.6,34.1,33.8,33.7,28.2,24.8,23.6,19.8,19.3,17.2, 11.9。
实施例46-环氧化(20S)-叠氮基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮形成 (6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-叠氮基甲基-孕-4-烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001111
在氩气气氛下在10℃向(20S)-叠氮基甲基-孕-4,6-二烯-3-酮(203mg，0.598mmol)和3-甲基吡唑(3μL，0.04mmol)在HFIP(0.8mL)中的溶液中加入MTO(3.2mg，0.013mmol)和UHP(64mg，0.68mmol)。将该反应在10℃搅拌2小时，并且用5％亚硫酸氢钠水溶液(1.0mL)猝灭。将该反应用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用水(10mL)和10％碳酸氢钠水溶液(10 mL)洗涤。将有机相分离，并且在真空下浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(庚烷-EtOAc，在3:2的庚烷:EtOAc中的Rf＝0.42)，得到所需产物(99 mg，47％)，为白色粉末。1HNMR(700MHz,CDCl3)：δ＝6.11(1H,s, C4-CH),3.46(1H,d,J＝3.7,C6-CH),3.39(1H,dd,J＝11.9,3.3, C22-CHaHb),3.34(1H,d,J＝3.7,C7-CH),3.06(1H,dd,J＝11.9,7.5, C22-CHaHb),2.55(1H,ddd,J＝18.0,14.3,5.5,C2-CHaHb),2.48-2.44(1H, m,C2-CHaHb),2.00(1H,dt,J＝11.9,3.3),1.97-1.90(3H,m),1.87(1H,td,J ＝10.8,1.4,C8-CH),1.74-1.63(2H,m),1.53(1H,dq,J＝12.7,3.5),1.49-1.45 (1H,m),1.41-1.23(5H,m),1.22(1H,td,J＝12.7,3.5),1.10(3H,s, C18-CH3),1.06(3H,d,J＝6.6,C21-CH3),0.78(3H,s,C19-CH3)。13C NMR (140MHz,CDCl3)：δ＝198.3,162.6,131.1,57.9,54.6,52.9,52.5,51.2,43.2,40.6,39.1,36.9,35.6,34.6,34.1,33.9,28.0,23.7,19.9,17.7,17.2 11.9。
实施例47-环氧化N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)环丙基磺酰胺形成N-((6α,7α,22E)-3,24-二氧代-6,7-环氧-4,22-胆二烯-24-基)环丙基磺酰胺
Figure GDA0003668865300001121
根据用于1g规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以68％产率分离(697mg)，为类白色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；8.69(1H,brs,NH),6.93(1H,dd,J 15.4,9.6, C23-CH),6.12(1H,s,C4-CH),5.83(1H,m,C22-CH),3.47(1H,d,J 14.7, C6-CH),3.36-3.32(1H,m,C7-CH),3.00(1H,dddd,J 12.8,9.5,8.1,4.8, SO2CH),2.67-2.40(2H,m),2.39-2.27(1H,m),2.09-1.64(7H,m),1.62-1.18 (11H,m),1.11(3H,d,J 6.1,C21-CH3),1.10(3H,s,C19-CH3),0.78(3H,s, C18-CH3)；δC(100MHz,CDCl3)；198.6,164.0,162.8,156.6,131.1,119.3,54.6,54.5,52.6,51.2,43.4,40.6,39.8,39.1,35.6,34.6,34.1,33.9,31.5,28.2, 23.7,19.9,19.1,17.2,12.1,6.3,6.3。
实施例48-环氧化N-((22E)-3,24-二氧代-4,6,22-胆三烯-24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺形成N-((6α,7α,22E)-3,24-二氧代-6,7-环氧-4,22-胆二烯 -24-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
Figure GDA0003668865300001131
根据用于1g规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以5％产率分离(50mg)，为无色固体。
δH(400MHz,MeOD)；8.17-8.09(2H,m,ArH),7.52-7.46(2H,m, ArH),6.82(1H,dd,J15.4,8.9,3.7,C23-CH),6.07(1H,s,C4-CH),5.84(1H, dd,J 15.4,0.7,C22-CH),3.49(1H,d,J 3.8,C6-CH),3.37-3.33(1H,m, C7-CH),2.62(1H,ddd,J 18.2,14.6,5.6,C2-CHaHb),2.44-2.27(2H,m), 2.08-1.88(3H,m),1.85-1.60(2H,m),1.60-1.49(1H,m),1.48-1.17(9H,m), 1.12(3H,s,C19-CH3),1.07(3H,d,J 6.6,C21-CH3),0.80(3H,s,C18-CH3)；δC(100MHz,MeOD)；201.0,166.2,166.1,156.5,153.9,139.8,131.8,131.4, 122.0,121.7(q,J 256),120.8,55.9,55.7,53.6,52.8,44.6,42.3,41.0,40.5, 36.9,35.9,35.2,35.0,29.2,24.6,21.0,19.5,17.3,12.4。
实施例49-环氧化(20S)-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮形成(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮
Figure GDA0003668865300001132
在氩气下向(20S)-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(100 mg，0.22mmol)在EtOAc(200μL，2体积)和HFIP(400μL，4体积)中的溶液中加入3-甲基吡唑(2.1μL，0.12当量)和MTO(5mg，10mol％)，并且将该反应混合物冷却至5℃。加入UHP(23mg，1.2当量)。20小时后加入10％NaHSO3水溶液(300uL，3体积)将该反应混合物猝灭，然后在H2O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。将有机相用5％w/v NaHCO3水溶液 (10mL)和H2O(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。经硅胶柱色谱纯化，得到(6α,7α,20S)-6,7-环氧-20-(N-邻苯二甲酰亚氨基甲基)-孕-4,6-二烯-3-酮(62mg，60％)，为与β-环氧化物的混合物(7.4:1α：β)，Rf0.37(1:1，EtOAc:庚烷)；1H NMR(700MHz,CDCl3)：7.84(2H,dd, J5.4,3.0),7.72(2H,dd,J 5.5,3.0),6.12(1H,s),3.65(1H,dd,J 13.5,3.7), 3.48-3.36(3H,m),2.60-2.51(1H,m),2.50–2.43(1H,m),2.16-1.87(6H,m), 1.76-1.62(2H,m),1.55-1.20(7H,m),1.10(3H,s),0.90(3H,d,J 6.6),0.78 (3H,s)；13C NMR(175MHz,CDCl3)：198.6,168.8,163.0,133.9,132.0,131.0, 123.2,,54.7,54.3,52.5,51.1,43.6,43.5,40.5,39.1,36.2,35.6,34.6,34.0,33.8, 27.9,23.8,19.8,17.2,17.0,11.8。
实施例50-环氧化(20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-孕-4,6-二烯 -3-酮形成(6α,7α,20S)-20-(5-甲苯磺酰基四唑-1-基)甲基-6,7-环氧-孕-4-烯-3- 酮
Figure GDA0003668865300001141
根据用于300mg规模的MTO催化环氧化的通用方法制备该产物，以 33％产率分离(103mg)，为无色固体。
δH(400MHz,CDCl3)；8.00-7.94(2H,m,ArH),7.47-7.41(2H,m,ArH), 6.10(1H,s,C4-CH),4.77(1H,dd,J 13.4,3.9,C22-CHaHb),4.42(1H,dd,J 13.4,3.9,C22-CHaHb),3.46(1H,d,J 3.7,C6-CH),3.37-3.33(1H,m, C7-CH),2.61-2.37(3H,m),2.48(3H,s,ArCH3),2.37-2.24(1H,m), 2.11-1.80(3H,m),1.76-1.61(2H,m),1.58-1.17(8H,m),1.09(3H,s,C19-CH3),0.85(3H,d,J 7.0,C21-CH3),0.81(3H,s,C18-CH3)；δC(100 MHz,CDCl3)；198.2,162.5,153.3,147.5,134.4,131.1,130.4,129.3,55.1, 54.5,53.8,52.5,51.2,43.6,40.6,39.1,37.7,35.5,34.6,34.1,33.9,27.6,23.8, 21.9,19.9,17.2,16.4,11.9。

Claims (34)

1.制备通式(Ia)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003526022380000011
其中：
R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；
Y是键，或者C1-12亚烷基、C2-12亚链烯基或C2-12亚炔基连接体基团，其中任一个任选被一个或多个R3取代；
其中R3各自独立地是H、卤素、OH、保护的OH基团或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地是H、C1-6烷基、C(O)Ph、苄基、邻苯二甲酰亚胺、叔丁基氧基羰基或羧基苄基；
R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、叠氮、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、邻苯二甲酰亚胺或羧酸模拟基团，所述羧酸模拟基团选自任选被C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)或SO2R10取代的四唑，和-SO2-NHR10；
其中X各自独立地是O、S或NR8；
其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；
或
b.C1-20烷基、C3-7环烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或
c.6-至14-元芳基、5-至14-元杂芳基或3-至10-元杂环，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、C(O)C1-4烷基、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、苯基、5-至14-元杂芳基、3-至10-元杂环、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；
或
d.聚乙二醇残基；
或
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、或CH[C(O)OR10]2时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
并且其中R13各自独立地是：
a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或
b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
Y和R4一起形成＝CH2基团；并且
R5是H、OH或保护的OH基团；
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(IIa)化合物或其盐：
Figure FDA0003526022380000031
其中R2、R4、R5和Y如对通式(Ia)化合物所定义。
2.用于制备通式(I)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003526022380000032
其中：
R2是H、卤素、OH或保护的OH基团；
Y是键，或者C1-12亚烷基、C2-12亚链烯基或C2-12亚炔基连接体基团，其中任一个任选被一个或多个R3取代；
其中R3各自独立地是卤素、OR8或NR8R9；
其中R8和R9各自独立地是H或C1-4烷基；
R4是C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、-CH＝CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、叠氮或任选被C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)或SO2R10取代的四唑；
其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；
或
b.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或
c.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或
d.聚乙二醇残基；
或
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11或CH[C(O)OR10]2时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，或者6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
并且其中R13各自独立地是：
a.C1-20烷基、C2-20链烯基或C2-20炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
或
b.6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；
其中R19各自独立地是：
H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
Y和R4一起形成＝CH2基团；并且
R5是H、OH或保护的OH基团；
所述方法包括：
使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(II)化合物或其盐：
Figure FDA0003526022380000051
其中R2、R4、R5和Y如对通式(I)化合物所定义。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中甲基三氧代铼在反应中以0.1-10mol％存在。
4.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中氧化剂是过氧化氢、脲-过氧化氢或过碳酸钠。
5.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中基于每摩尔通式(IIa)或(II)化合物，使用至多3当量的氧化剂。
6.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中该反应在配体的存在下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中配体是Lewis碱。
8.根据权利要求6的方法，其中配体是3-氰基吡啶、4-氰基吡啶、2-羟基吡啶、3-甲基吡啶或3-甲基吡唑。
9.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中反应溶剂选自CH2Cl2、CHCl3、甲苯、CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc和氟化溶剂及其混合物。
10.根据权利要求9的方法，其中反应溶剂选自CH2Cl2、CH3CN、EtOAc、IPA、MIBK、nBuOAc和氟化溶剂及其混合物。
11.根据权利要求9的方法，其中反应溶剂包含氟化溶剂。
12.根据权利要求9的方法，其中氟化溶剂选自六氟异丙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟丁醇、三氟甲苯和六氟苯。
13.根据权利要求9的方法，其中氟化溶剂是六氟异丙醇。
14.根据权利要求9的方法，其中反应溶剂是氟化溶剂和非-氟化溶剂的混合物。
15.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中反应在-10℃至50℃的温度范围进行。
16.根据权利要求15的方法，其中反应在2℃至8℃的温度范围进行。
17.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R2是H。
18.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中Y是键，或者C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基连接体基团，其中后二者任一个任选被一个或两个R3基团取代，其中R3如权利要求1或权利要求2中所定义。
19.根据权利要求18的方法，其中Y是-CH2CH2-或-CH＝CH-。
20.根据权利要求1的方法，其中R3是H、卤素、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3或NR8R9；其中R14是C1-6烷基或苯基；R16各自独立地是C1-6烷基或苯基；并且R8和R9各自独立地是H、甲基、乙基或叔丁氧基羰基。
21.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R4是C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11或OSO3R10。
22.根据权利要求1的方法，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH＝CH2、-C≡CH或CH[C(O)OR10]2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
23.根据权利要求22的方法，其中R4是卤素、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH＝CH2、-C≡CH或CH[C(O)OR10]2，或者Y和R4一起形成＝CH2基团。
24.根据权利要求1的方法，其中R4是C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、卤素、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、叠氮、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)；邻苯二甲酰亚胺或任选被C1-4烷基、卤素、OH、O(C1-4烷基)或SO2R10取代的四唑。
25.根据权利要求1的方法，其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或
c.6-至10-元芳基、5-至10-元杂芳基或3-至10元杂环，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、C(O)C1-4烷基、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2、苯基、5-至14-元杂芳基、3-至10-元杂环、亚甲基二氧基和亚乙基二氧基；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)或NR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环。
26.根据权利要求2的方法，其中R10和R11各自独立地是：
a.氢；或
b.C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2，以及6-至14-元芳基或5-至14-元杂芳基，其中后二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或
c.6-至10-元芳基或5至10-元杂芳基，其中二者任一个任选被一个或多个选自以下的取代基取代：
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19和N(R19)2；或
d.聚乙二醇残基；或
e.当R4是C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)或NR10R11时，R10和R11基团与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环。
27.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R10是氢；或者C1-6烷基或C2-6链烯基，其中后二者任一个任选被6-至14-元芳基取代。
28.根据权利要求27的方法，其中R10是C1-3烷基或C2-3链烯基，二者任一个任选被苯基取代。
29.根据权利要求1的方法，其中R4是C(O)OR10、OR10、OSO3R10、卤素、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)或CH[C(O)OR10]2；并且R10和R11各自独立地是H、C1-6烷基或苄基；或，
当R4是CH(OR10)(OR11)时，R10和R11与它们所连接的一个或多个原子一起可以组合形成3-至10-元杂环；或
R4是C(O)NR10R11，其被C(O)OR19、OR19、SO3R19或OSO3R19取代，并且R19是H。
30.根据权利要求29的方法，其中X是O。
31.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中R5是H。
32.根据权利要求1的方法，其中通式(Ia)化合物是化合物(IA)：(6α,7α,22E)-6,7-环氧-3-氧代-4,22-胆二烯-24-酸乙酯，并且通式(IIa)化合物是化合物(IIA)：(22E)-3-氧代-4,6,22-胆三烯-24-酸乙酯，或
通式(Ia)化合物是化合物(IB)：(6α,7α)-6,7-环氧-3-氧代-4-胆烯-24-酸乙酯，并且通式(IIa)化合物是化合物(IIB)：3-氧代-4,6-胆二烯-24-酸乙酯。
33.制备通式(XVIIIa)化合物的方法：
Figure FDA0003526022380000091
其中R1是乙基；
R2是H；
R5a是H；并且
Y1是C1-8亚烷基连接体基团；
R4如在权利要求1中对通式(Ia)化合物所定义；
所述方法包括：
i.制备通式(Ia)化合物：
Figure FDA0003526022380000092
其中Y是C1-8亚烷基或C2-8亚链烯基连接体；R2和R5是H；并且R4如权利要求1中所定义；
所述制备使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(IIa)化合物：
Figure FDA0003526022380000093
其中Y、R2、R4和R5如本权利要求中对通式(Ia)化合物所定义；
ii.使用有机金属试剂选择性烷基化通式(Ia)化合物，得到通式(XIXa)化合物：
Figure FDA0003526022380000101
其中R1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如本权利要求中对通式(Ia)化合物所定义；
iii.使用适合的还原剂还原式(XIXa)化合物，得到通式(XXa)化合物：
Figure FDA0003526022380000102
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R2、R4和R5如权利要求1中对通式(Ia)化合物所定义；
iv.使用适合的氧化剂氧化通式(XXa)化合物，得到通式(XXIa)化合物：
Figure FDA0003526022380000103
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R2、R4和R5如权利要求1中对通式(Ia)化合物所定义；
v.差向异构化通式(XXIa)化合物，得到通式(XXIIa)化合物：
Figure FDA0003526022380000104
其中R1和Y1如对通式(XVIIIa)化合物所定义，并且R4如权利要求1中对通式(Ia)化合物所定义；
R2是H；并且
R5b是H；和
vi.使用适合的还原剂还原通式(XXIIa)化合物。
34.制备通式(XVIII)化合物的方法：
Figure FDA0003526022380000111
其中R1是乙基；
R2是H；
R5a是H；并且
Y1是C1-8亚烷基连接体基团；
R4如权利要求2中对通式(I)化合物所定义；
所述方法包括：
i.制备通式(I)化合物：
Figure FDA0003526022380000112
其中Y是C1-8亚烷基或C2-8亚链烯基连接体；R2和R5是H；并且R4如权利要求2中所定义；
所述制备使用氧化剂和甲基三氧代铼作为催化剂氧化通式(II)化合物：
Figure FDA0003526022380000113
其中Y、R2、R4和R5如本权利要求中对通式(I)化合物所定义；
ii.使用有机金属试剂选择性烷基化通式(I)化合物，得到通式(XIX)化合物：
Figure FDA0003526022380000121
其中R1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且Y、R2、R4和R5如本权利要求中对通式(I)化合物所定义；
iii.使用适合的还原剂还原式(XIX)化合物，得到通式(XX)化合物：
Figure FDA0003526022380000122
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R2、R4和R5如本权利要求中对通式(I)化合物所定义；
iv.使用适合的氧化剂氧化通式(XX)化合物，得到通式(XXI)化合物：
Figure FDA0003526022380000123
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R2、R4和R5如本权利要求中对通式(I)化合物所定义；
v.差向异构化通式(XXI)化合物，得到通式(XXII)化合物：
Figure FDA0003526022380000124
其中R1和Y1如对通式(XVIII)化合物所定义，并且R4如权利要求2中对通式(I)化合物所定义；
R2是H；并且
R5b是H；和
vi.使用适合的还原剂还原通式(XXII)化合物。
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