CN109415330A

CN109415330A - 作为htra1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物

Info

Publication number: CN109415330A
Application number: CN201780039927.8A
Authority: CN
Inventors: 汉斯·P·梅尔基; 佰努瓦·霍恩斯普格; 彼得·莫尔; 米夏埃尔·罗伊特林格; 马库斯·鲁道夫
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2019-03-01
Also published as: EP3484859B1; US20190152895A1; WO2018015240A1; JP2019522673A; US10865182B2; EP3484859A1

Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型化合物、包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，在所述通式(I)中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹是如本文中所述的。

Description

作为HTRA1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及丝氨酸蛋白酶HtrA1抑制剂，其用于治疗或预防HtrA1介导的眼病如湿性或干性年龄相关性黄斑变性(wet or dry age-related macular degeneration)、地图状萎缩(geographicatrophy)、糖尿病视网膜病(diabetic retinopathy)、早产儿视网膜病(retinopathy ofprematurity)和息肉状脉络膜血管病(polypoidal choroidal vasculopathy)。

本发明提供新型的式(I)的化合物，

R¹选自

i)C_1-6-烷基，

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的C_3-8-环烷基，

iii)卤代-C_1-6-烷基，

iv)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，

v)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的芳基-C_1-6-烷基，和

vi)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂芳基-C_1-6-烷基；

R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰和R²³独立地选自

i)H，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)C_3-8-环烷基；

R⁵选自

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的芳基，

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的芳基-C_1-6-烷基，

iii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的杂芳基，和

iv)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的杂芳基-C_1-6-烷基；

R⁸选自

i)H，

ii)羟基，

iii)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

iv)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

v)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

vi)羧基，

vii)羧基-C_1-6-烷基，

viii)C_1-6-烷氧基，

ix)C_1-6-卤代烷氧基，

x)C_1-6-烷氧基羰基，

xi)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基，

xii)C_3-8-环烷基，

xiii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基，

xiv)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基-C_1-6-烷基，

xv)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基-C_1-6-烷氧基，

xvi)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基，

xvii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基-C_1-6-烷基，和2

xviii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基-C_1-6-烷氧基，

xix)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基，

xx)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，和

xxi)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基-C_1-6-烷氧基；

R¹¹选自

i)在氮原子上被R²¹和R²²取代的氨基-C_1-6-烷基，

ii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基，

iii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，

iv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基(卤代)-C_1-6-烷基，

v)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基，

vi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-C_1-6-烷基，

vii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-C_3-8-环烷基，

viii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-杂环烷基，

ix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-C_1-6-烷基，

x)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-杂环烷基，

xii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-C_1-6-烷基，

xiii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-C_3-8-环烷基，

xiv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-杂环烷基，

xv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xvi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基，

xvii)芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基，

xviii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基，

xix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，

xx)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基-C_3-8-环烷基，

xxi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xxii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基(卤代)-C_1-6-烷基，

xxiii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基，

xxiv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基-C_1-6-烷基，

xxv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基-C_3-8-环烷基，

xxvi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xxvii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基(卤代)-C_1-6-烷基，

xxviii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基-C_1-6-烷基，

xxix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基-C_3-8-环烷基，

xxx)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基，和

xxxi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基；

R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自

i)H，

ii)氰基，

iii)卤素，

iv)氧代，

v)C_1-6-烷基，

vi)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基：H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

vii)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

viii)C_1-6-烷基，

ix)卤代-C_1-6-烷基，

x)C_3-8-环烷基，

xi)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基，

xii)羧基-C_1-6-烷基，

xiii)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，

xiv)羧基-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6烷基，

xv)C_1-6-烷氧基，

xvi)卤代-C_1-6-烷氧基，

xvii)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷氧基，

xviii)羧基-C_1-6-烷氧基，

xix)C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，和

xx)羧基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基；

xxi)杂环烷基；

R²¹和R²²独立地选自

i)H，

ii)C_1-6-烷氧基羰基，

iii)羧基-C_1-6-烷基，

iv)芳基羰基，和

v)杂芳基羰基；

或药用盐；

属于在进化上保守的HtrA蛋白家族的丝氨酸蛋白酶HtrA1的抑制具有用于保护和治疗由人眼中的视网膜或光感受器细胞的退化而引起的组织损伤的潜能。HtrA1在年龄相关性黄斑变性的进展中的病理生理学相关性已被人遗传学研究有力地确认，其中HtrA1启动子区中的SNP导致HtrA1转录本和蛋白水平增加。年龄相关性黄斑变性是发达国家中年龄超过65岁的个体中严重的不可逆的中心视力丧失和失明的主要病因。存在两种形式的AMD:干性AMD和湿性AMD。湿性AMD(也被称为渗出性AMD)，与限定布鲁赫膜(Bruch’s membrane)的分裂之后的在病理学上较后的脉络膜新生血管形成相关。由于自异常血管的渗漏所致的组织水肿损伤黄斑并且有损视力，最终导致失明。在干性AMD中，眼黄斑中已经报道了玻璃疣，黄斑中的细胞死于玻璃疣的进行性累积，导致进行性视力丧失。干性AMD在临床上被描述为在三个阶段出现:1)早期，2)中期，和3)晚期干性AMD。干性AMD也可以在疾病的任何阶段期间进展成为湿性AMD。湿性AMD的治疗策略存在并且目前的护理标准是Lucentis(Genentech/罗氏(Roche))和Eylea(Regeneron)，即分别在玻璃体内注射的抗-VEGF抗体和抗-VEGF陷阱。目前没有治疗用于预防干性形式的视力丧失和用于预防干性AMD至视网膜组织的局部萎缩的进展。如上所述，HtrA1风险等位基因以高的统计学显著性与AMD发作相关联并且所述蛋白已被报道存在于玻璃疣中。这些研究和进一步的证据给出了HtrA1是涉及AMD的病理生理学和进展的基础性因子的相关性。此概念在不同的AMD疾病模型中被进一步确认，其中已证明视网膜组织中增加的HtrA1蛋白水平是造成胞外基质(ECM)蛋白如纤连蛋白、纤蛋白和聚集蛋白聚糖降解的原因。ECM组分的制备和分解之间的生理学平衡允许产生和保持合适的视网膜组织结构两者。据报道，此种平衡在年龄相关性黄斑变性的进展中丧失。特别地，据报道，在保持弹性层的完整性和视网膜组织的整体组织方面，纤蛋白(主要是-3，-5，-6)是布鲁赫膜的重要组分。纤蛋白5和纤蛋白3的若干变体已被报道与AMD相关。纤蛋白5基因的错义突变与纤蛋白5减少的分泌相关。不同研究已经报道了，HtrA1蛋白酶活性是针对作为底物的纤蛋白的切割。预期HtrA1蛋白酶活性的直接抑制提供减少胞外基质蛋白(特别是纤蛋白和纤连蛋白)降解的保护，由此保护视网膜组织结构。对引起家族性缺血性脑小血管病的人功能丧失性突变的鉴定有力地给出了HtrA1的作用在保持ECM组分的生理学内稳态中的相关性。所述分子机制构成导致增加的信号水平的通过HtrA1的不足的TGFβ抑制的基础，其连同不足的HtrA1介导的多种胞外基质组分的降解确定了内膜增厚是造成缺血性小血管的原因。已知其在调节胞内信号传导途径(例如TGFβ)和调节ECM蛋白转换中的基础性作用，HtrA1涉及若干病理学，如眼病、类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病和一些类型的癌症。

本发明的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物、中间体的方法，含有所述化合物、其药用盐或酯的药物组合物、药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与HtrA1的活性相关的疾病或病症的用途，特别是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的用途。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“氨基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基代替。氨基-C_1-6-烷基的实例是氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基。氨基-C_1-6-烷基的特别的实例是氨基甲基。

术语“氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是氨基。

术语“氨基羰基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被氨基羰基代替。氨基羰基-C_1-6-烷基的实例是氨基羰基甲基、氨基羰基乙基或氨基羰基丙基。

术语“C_1-6-烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是C_1-6-烷基。C_1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。在R¹²的情况中，特别的实例是甲氧基。

术语“C_1-6-烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C_1-6-烷氧基。C_1-6-烷氧基羰基的特别的实例是其中R’是叔丁氧基的基团。

术语“C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被C_1-6-烷氧基羰基代替。C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷氧基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲氧基。

术语“C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被C_1-6-烷氧基羰基代替。C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基的特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。

术语“C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基代替的甲氧基。

术语“C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基甲基氨基羰基代替的甲基。

术语“C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基。特别的实例是其中R’是叔丁氧基羰基甲基氨基的基团。

术语“C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基。特别的实例是其中R’是叔丁氧基羰基甲基的基团。

术语“C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被C_1-6-烷氧基羰基代替。特别的实例是其中氢原子中的一个已被叔丁氧基羰基代替的甲基。

术语“C_1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C_1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的C_1-6-烷基是甲基和异丙基。在R²的情况中，特别的实例是异丙基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“芳基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟甲基。

术语“芳基-C_1-6-烷基”表示这样的-C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的芳基-C_1-6-烷基是苯基-C_1-6-烷基。芳基-C_1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基和苯基丙基。芳基-C_1-6-烷基的进一步特别的实例是苯基甲基。

术语“芳基-C_1-6-烷氧基”表示这样的-C_1-6-烷氧基，其中该-C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。特别的芳基-C_1-6-烷氧基是苯基甲氧基。

术语“芳氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是芳基。芳氧基的特别的实例是其中R’是苯基的基团。

术语“芳氧基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。芳氧基-C_1-6-烷基的进一步特别的实例是苯氧基烷基。进一步特别的实例是苯氧基甲基。

术语“芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。

术语“芳基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是芳基。特别的实例是其中R’是苯基的基团。

术语“芳基(卤代)-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该卤代-C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。

术语“芳基-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳基代替。特别的实例是其中芳基是苯基的基团。进一步特别的实例是苯基环丙基。

术语“芳氧基-C_3-8-环烷基”表示这样的C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯基-二氟环丙基。

术语“芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该卤代-C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基-二氟环丙基。

术语“芳氧基-C_3-8-环烷基”表示这样的C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被芳氧基代替。特别的实例是其中芳氧基是苯氧基的基团。进一步特别的实例是苯氧基环丙基。

术语“二环的环体系”表示经由共同的单或双键彼此稠合的两个环(稠合(annelated)二环的环体系)，经由三个或更多个共同原子的序列彼此稠合的两个环(桥连的二环的环体系)或经由单个共同原子彼此稠合的两个环(螺二环的环体系)。二环的环体系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。二环的环体系可以包含选自N、O和S的杂原子。

术语“羧基”表示-COOH基团。

术语“羧基-C_1-6-烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲氧基。

术语“羧基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基代替。特别的实例是羧基甲基。

术语“羧基-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被羧基-C_1-6-烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲氧基。

术语“羧基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被羧基-C_1-6烷基氨基羰基代替。特别的实例是羧基甲基氨基羰基甲基。

术语“羧基-C_1-6烷基氨基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是羧基-C_1-6烷基氨基。特别的实例是羧基甲基氨基。

术语“羧基-C_1-6烷基氨基”表示式-NH-R’的基团，其中R’是羧基-C_1-6烷基。特别的实例是其中R’是羧基甲基的基团。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“C_3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环是指由共有两个碳原子的两个饱和碳环组成的环系统。单环的环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。特别的单环的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环的环烷基是环丙基。

术语“C_3-8-环烷基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被C_3-8-环烷基代替。

术语“C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基”表示这样的-C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被C_3-8-环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的特别的实例是环己基甲基、环己基乙基、二环[4.1.0]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基乙基、二环[2.2.2]辛基甲基和二环[2.2.2]辛基乙基。环烷基烷基的进一步特别的实例是环己基乙基。

术语“卤代-C_1-6-烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中该烷氧基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是二氟甲氧基。

术语“卤代-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中该烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟乙基。

术语“卤代-C_3-8-环烷基”表示这样的C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同的卤素原子代替。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和苯并噻吩基。特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基。在取代基R¹¹的情况中，特别的杂芳基是吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，更特别是吡啶基。

术语“杂芳基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-C_1-6-烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是杂芳基。

术语“杂芳氧基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是杂芳基。特别的杂芳基羰基是其中R’是吡啶基的基团。

术语“杂芳基(卤代)-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该卤代-C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳基-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳基代替。

术语“杂芳氧基-C_3-8-环烷基”表示这样的C_3-8-环烷基，其中该C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该卤代-C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂芳氧基代替。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4,5-二氢-唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。

术语“杂环烷基-C_1-6-烷基”表示这样的C_1-6-烷基，其中该C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。在R¹的情况中，特别的杂环烷基-C_1-6-烷基是吗啉基乙基。

术语“杂环烷基-C_1-6-烷氧基”表示这样的C_1-6-烷氧基，其中该C_1-6-烷氧基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“杂环烷基(卤代)-C_1-6-烷基”表示这样的卤代-C_1-6-烷基，其中该卤代-C_1-6-烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“杂环烷基(卤代)-C_3-8-环烷基”表示这样的卤代-C_3-8-环烷基，其中该卤代-C_3-8-环烷基的氢原子中的一个已被杂环烷基代替。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“氧代”表示＝O基团。

术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。

术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。

术语“保护基团”(PG)表示这样的基团：在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行的基团。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)基团。

缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。

缩写uL表示微升且等价于符号μL。

缩写ug表示微克且等价于符号μg。

式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且能够以以下形式存在：光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。

根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

取决于个体化合物及其暴露的条件，化合物I中的CF₂-酮部分部分地、主要地或完全以其水合物的形式存在。因此，任何对CF₂-酮部分的描述都总是描述了酮和水合物形式这两者。

此外，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文中所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别是如本文中所述的根据式(I)的化合物。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中

R¹选自

i)C_1-6-烷基，和

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基；

R²是C_1-6-烷基；

R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰是H；

R⁵选自；

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基，和

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基-C_1-6-烷基，

R⁸是被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基；

R¹¹选自

i)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基，和

ii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的吡啶基；

R¹²选自

i)H，和

iii)C_1-6-烷氧基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁷和R²⁰是H；

R¹⁵选自

i)H，

ii)氰基，和

iii)卤素；

R¹⁶选自

i)H，和

ii)卤素；

R¹⁸选自

i)卤素，和

ii)氰基，

R¹⁹选自

i)H，

ii)氰基，

iii)C_1-6-烷基，和

iv)卤素；

或药用盐。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹选自

i)C_1-6-烷基，和

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基。

本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹是卤代-C_1-6-烷基。

本发明的一个进一步更特别的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R¹是三氟乙基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R²是C_1-6-烷基。

此外，本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R²是异丙基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R³是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁶是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁷是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁹是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁰是H。

本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰是H。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵选自

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基，和

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基-C_1-6-烷基。

本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵是被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基-C_1-6-烷基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵是被一个C_1-6-烷氧基取代的苯基。

本发明的一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸是被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基。

本发明的一个进一步特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸选自

i)羟基，和

ii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁸是被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹¹选自

i)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基，和

ii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的吡啶基。

本发明的一个更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹¹是被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹²选自

i)H，和

ii)C_1-6-烷氧基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹²是C_1-6-烷氧基。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹³、R¹⁴、R¹⁷和R²⁰是H。

此外，本发明的一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁵选自

i)H，

ii)氰基，和

iii)卤素。

本发明的一个进一步特别的实施方案是根据如本文所述的式(I)的化合物，其中R¹⁵是卤素。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁶选自

i)H，和

ii)卤素。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁶是H。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁸选自

i)卤素，和

ii)氰基。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁹选自

i)氰基，和

ii)卤素。

如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-3-氧代己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)-3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氰基苯氧基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-3-(3-氯苯基)-2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((S)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(4S)-4-((2S)-2-(2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3,5-二氰基苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氰基苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

(S)-4-((S)-2-((R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺；

及其药用盐。

用于制备如本文中所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。

合成

本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物的情况下，这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性柱上的色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

在本发明说明书中使用了以下缩写：

BOC＝叔丁氧基羰基，DBU＝2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂，DCE＝1,2-二氯乙烷，DCM＝二氯甲烷，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DCC＝N,N’-二环己基碳二亚胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，eq.＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig’s碱＝iPr₂NEt＝N-乙基二异丙胺，LAH＝氢化铝锂，PG＝保护基，rt＝室温，TBAF＝氟化四丁铵，TBDMS＝叔丁基二甲基硅烷基，TBME＝叔丁基甲醚，TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐，TEA＝Et₃N＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant.＝定量。

通式I的化合物的合成可以根据方案1实现。适当保护(例如，使用BOC-基团)的α-氨基-醛1与衍生自2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯2的Reformatsky试剂反应，以在螯合控制下提供氨基-羟基-酯3(方案1，步骤a)。后者通过在高温(典型地在沸腾的甲醇中)用必需的胺4处理而转化为酰胺5(方案1，步骤b)。在BOC基团的情况中使用例如DCM中的TFA或者二烷或二烷和MeOH的混合物中的无水HCl的常规脱保护得到游离胺6(方案1，步骤c)，其然后可以在标准肽偶联条件下例如使用HATU或TBTU以及合适的碱如Huenig’s碱或TEA，在惰性溶剂如DMF中用合适的适当保护(例如，使用BOC-基团)的氨基酸7延长，以提供中间体8(方案1，步骤d)。上述脱保护得到氨基醇9(方案1，步骤e)，其准备用于再次在标准肽偶联条件下与酸10(对于其合成，参见下文)偶联，以提供倒数第二个中间体11(方案1，步骤f)。最后，例如使用戴斯马丁氧化剂(Dess Martinperiodinane)在作为增溶剂的惰性溶剂如DCM或者DCM和THF的混合物中的氧化产生了最终的目标分子I。具有外消旋倾向的起始的醛1–在R²或R³中的一个是氢的情况下-如文献中所描述的通过用LAH还原由相应的Weinreb酰胺制备，并且立即用于下一个步骤(J.Med.Chem.1992,35,4795-4808)。

方案1中使用的结构单元10可以如方案2中所总结的来合成。典型地在铜催化(例如，溴化铜二甲基硫醚)下，在惰性溶剂如THF中，在-78℃至-20℃的温度范围中，将适当的市售格氏试剂1以区域选择性和立体选择性方式与环氧酯2反应，以得到α-羟基酯3。通过在典型的Mitsunobu条件(例如，DIAD或DEAD以及三苯基膦)下，在惰性溶剂如THF中，在-20℃至室温的温度范围中，将后者用酚化合物4处理来完成随后发生的醚化。在10作为纯手性醇使用的情况下，该反应在完全转变下发生。在-20℃至室温的温度范围中在标准条件下(例如，在水、MeOH或EtOH和THF的混合物中的LiOH)的小心的水解得到结构单元10，而不受化学完整性侵蚀。

在R¹¹是任选地取代的烷基基团的情况下，通过在极性非质子溶剂如DMF、丙酮或乙腈中与适当的卤化物(优选碘化物)和碱(例如NaH和KOtBu)的经典烷基化将其引入，如方案3中所示。

在另一个实施方案中，或者如果残基R⁸含有与金属有机试剂不相容的官能团，可以如方案4中所概述的制备方案1中的化合物10。

在-20℃至室温的温度范围中，在惰性溶剂如THF或DMF中在碱如KOtBu或NaH的存在下使醛或酮1与适当保护(例如，作为TBDMS-醚)的Witting-Horner试剂2反应，以提供烯醇醚3，为E/Z-混合物(方案4，步骤a)。在室温和大气压下在溶剂如EtOH、MeOH或AcOEt中在标准条件下(例如，使用活性炭上的10％Pd)的氢化得到中间体4(方案4，步骤b)，然后脱保护以得到游离的醇5(方案4，步骤c)。在甲硅烷基醚的情况下，在THF中的TBAF处理是非常适合的。通过在典型的Mitsunobu条件(例如，DIAD或DEAD以及三苯基膦)下在惰性溶剂如THF中在-20℃至室温的温度范围中使用酚化合物6处理来完成随后发生的醚化(方案4，步骤d)。上述标准水解，例如在-20℃至室温的温度范围中使用在水、MeOH或EtOH和THF的混合物中的LiOH，最终产生结构单元10(方案4，步骤e)。通过在步骤b中应用手性催化剂，原则上还可能通过该路线制备作为纯对映体的4、5、6和7。

此外，本发明的一个实施方案是一种制备如以上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括

i)式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应

特别地，在碱如二异丙胺的存在下，并且在偶联剂如HATU的存在下，在溶剂如DMF中，在0℃至室温。

然后

ii)式(II)的化合物在氧化条件下反应

特别地，在1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂)的存在下，在溶剂如DCM中，在0℃至室温之间。

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹是如以上所限定的。

此外，本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。

而且，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文中所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。

本发明的一个目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防眼病，特别是HtrA1介导的眼病，更特别是湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病的用途。

在特别的实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病或息肉状脉络膜血管病。

本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。

此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。

此外，本发明的一个实施方案是根据任一所述方法制备的如本文中所述的式(I)的化合物。

测定程序

用于酶测定的蛋白纯化

将包含来自氨基酸Asp161至Pro480的催化和PDZ结构域的人HtrA1蛋白作为具有6xHis-SUMO标签的N-端融合蛋白在BL21(DE3)细胞中表达。将转化的细胞在LB培养基中在37℃培养，直至在600nm的光密度为0.6至0.8。然后，将温度降低至18℃并通过添加IPTG至250mM的终浓度来诱导重组蛋白生产。发酵在18℃过夜进行。

遵循以下四步程序将蛋白纯化至均质。将40g细胞悬浮在50mMHEPES pH 7.8，250mM NaCl，10mM MgCl2，0.35％CHAPS，10％甘油(含20片/升的无EDTA完全蛋白酶抑制剂(罗氏)以及30mg/l DNA酶和RNA酶)中。通过在750巴单次通过匀浆机使细胞破裂，然后以20’000xg离心30分钟。将清澈的上清液施用至在50mM HEPES pH 7.8、500mM NaCl、0.35％CHAPS、10％甘油中平衡的三重5ml HisTrap柱(GE Healthcare)上。在用逐步增加的浓度的咪唑(20mM、40mM、50mM)洗涤后，将HtrA1融合蛋白在含500mM咪唑的相同缓冲液的10至100％的线性梯度内洗脱。将含HtrA1的级分汇集，浓缩，然后施用至在50mM乙醇胺pH 9.6、500mM NaCl、0.35％CHAPS、10％甘油、0.02％叠氮钠中平衡的SuperdexS200制备级(XK26/100–GE Healthcare)柱上。为了使SUMO融合蛋白断裂并释放活性HtrA1，将汇集的来自尺寸排阻色谱的级分与SUMO蛋白酶(Life Technologies)混合并在室温孵育约20小时。通过在50mM乙醇胺pH9.6、500mM NaCl、0.35％CHAPS、10％甘油、0.02％叠氮钠平衡的SuperdexS200制备级(XK26/100–GE Healthcare)柱上的色谱，将HtrA1从反应溶液中分离出。将含活性HtrA1的级分汇集并浓缩。在以上策略后，可以纯化150mg的HtrA1(催化结构域/PDZ构建体)。如由RP-HPLC和SDS-PAGE所示，获得>98％纯的蛋白质。

HtrA1酶抑制测定

通过观察由含荧光团的肽底物的断裂引起的荧光强度的增加来测量酶活性，荧光团的发射在完整的肽中被猝灭。

测定缓冲液：500mM Tris pH 8.0，200mM NaCl，0.025％CHAPS，0.005％BSG

酶：人HtrA1Cat-PDZ，终浓度1nM

底物：Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys，终浓度500nM(来自Innovagen，目录号：SP-5076-1，批号：89584.02)

Mca＝(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基

Dnp＝2,4-二硝基苯基

终体积：51μl

激发320nm，发射390nm

在将HtrA1蛋白酶与化合物预孵育30min后，将底物加入孔中并测量初始RFU。在室温孵育2小时后，酶活性使底物断裂，从而释放荧光Mca-肽缀合物，并测量最终的RFU值。抑制剂的存在导致最终的RFU减小。

为了分析，将ΔRFU计算成RFU_终-RFU_始，然后利用下式计算抑制百分比：

PCT_抑制＝100-100*(ΔRFU_化合物-ΔRFU_空白)/(ΔRFU_阴性对照-ΔRFU_空白)

其中

阴性对照是蛋白酶与底物和DMSO

空白是没有蛋白酶的阴性对照

化合物是阴性对照加上所需浓度的测试化合物

使用4-点希尔(Hill)-拟合等式确定IC₅₀，其中

x＝测试化合物的浓度

A＝在效应物浓度等于0处的曲线的外推值

B＝在效应物浓度等于无穷处的曲线的外推值

C＝S形曲线的弯曲点的浓度(IC₅₀)

D＝在拟合曲线的弯曲点处的斜率的希尔系数

作为相反筛选，仅在2h孵育后，在所有底物被翻转时，将化合物加入至蛋白酶-底物反应混合物中，以确定给出假阳性命中的自发荧光或吸收化合物。

如本文中所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM的IC₅₀值，特别的化合物具有0.0001μM至500μM的IC₅₀值，另外的特别的化合物具有0.0001μM至50μM的IC₅₀值，更特别的化合物具有0.0001μM至5μM的IC₅₀值。这些结果已通过使用上述酶测定获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)，经直肠(例如以栓剂形式)或局部经眼(例如以溶液剂、软膏、凝胶或水溶性聚合物插入物形式)。然而，给药也可以经肠胃外实现，诸如肌内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与药物惰性的无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂；可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的辅剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的辅剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼制剂的合适的辅剂是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的在治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。在局部给药的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.1至25mg)可以通过每日或每周的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周的多剂量给药。在肠胃外给药(如肌内、静脉内或眼内)的情况下，制剂可以含有0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(其可以为0.01至25mg)可以通过每日、每周或每月的单剂量，或通过每日的多剂量(2至4)，或通过每周或每月的多剂量给药。然而，清楚的是，当显示必要时，可以超过本文给出的上限或下限。

以下通过实施例示出本发明，实施例不具有限制性。

在制备实施例作为对映体的混合物得到的情况下，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶获得。

实施例

如果没有其他说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。

缩写：aq.＝含水；CAS-RN＝化学文摘服务登记号(Chemical AbstractsServiceRegistry Number)；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的。

实施例

中间体Ia

(3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

A](S)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁基酯

向市售的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸-叔丁酯(3g，11.5mmol，当量：1)在THF(100ml)中的溶液中，在氩气下在0℃，在3min内滴加在THF中的LiAlH₄ 1M(11.5ml，11.5mmol，当量：1)(0->4℃)。在冷却中搅拌20min后，将反应混合物用1N KHSO₄溶液猝灭并且用EtOAc萃取；将各层分离并且用EtOAc重新萃取水层。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，以得到标题化合物，为无色液体，2.38g，将其直接用于下一个步骤。

B](3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯

将以上制备的(S)-(3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，9.99mmol，当量：1)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(6.08g，3.84ml，30mmol，当量：3)在THF(15ml)中的溶液滴加到活性锌(1.96g，30mmol，当量：3)在THF(65ml)中的悬浮液中。此后，使反应回流2小时。移除热源并且使反应冷却至环境温度。将反应混合物倒入15mL 1N KHSO₄中并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，120g，庚烷中的20％EtOAc)纯化，以得到1.41g的标题化合物，其为无色油状物。

C]N-[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酸叔丁酯

将以上制备的(3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基己酸乙酯(191.4mg，588μmol，当量：1)、3,3,3-三氟丙-1-胺(333mg，2.94mmol，当量：5)和N,N-二异丙基乙胺(380mg，514μl，2.94mmol，当量：5)的混合物在5mL的MeOH中回流过夜。17小时后的TLC显示反应完成。在真空中减少反应体积并且向剩余物中加入EtOAc。有机层用盐水洗涤(3x)，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中的15％至50％EtOAc)纯化，产生180mg的标题化合物，其为白色泡沫状物；MS：391.4(M-H)^-。

D](3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

在25mL圆底烧瓶中，将以上制备的N-[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基甲酸叔丁酯(177mg，451μmol，当量：1)与1,4-二烷(6ml)合并以得到无色溶液。

在0℃加入在二烷中的HCl 4M(2.25ml，9mmol，当量：20)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗反应混合物在真空中浓缩并且在高真空(hv)下小心地干燥，然后直接用于下一个步骤(计算为二盐酸盐)。

中间体Ib

(3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基--N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺

类似于中间体Ia进行制备，但是在步骤C]中使用2-吗啉-4-基乙胺代替3,3,3-三氟丙-1-胺，其为浅黄色泡沫状物。

中间体IIa

(3R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

A]N-[(1S)-2-[[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯

在25ml烧瓶中，将(3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺二盐酸盐[0.3M，在DMF中](中间体Ia，1.33ml，398μmol，当量：1)、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(0.100g，398μmol，当量：1)和HATU(166mg，438μmol，当量：1.1)在DMF(4ml)中混合。然后加入Hunig’s碱(257mg，348μl，1.99mmol，当量：5)，并且将反应混合物在室温搅拌2h。将其用EtOAc稀释，倒入到1M KHSO₄中，并且水层用EtOAc(2x20ml)萃取。将合并的有机物层用NaHCO₃、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发。通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中的20％至100％EtOAc)的纯化产生了124mg的标题化合物，其为黄色泡沫状物；MS：512.2(M+H)⁺。

B](3R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

向以上制备的N-[(1S)-2-[[(3S,4R)-5,5-二氟-4-羟基-2-甲基-6-氧代-6-(2,2,2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.120g，235μmol，当量：1)在MeOH(3ml)中的溶液中加入在二烷中的HCl 4M(293μl，1.17mmol，当量：5)；将反应混合物在室温搅拌2小时并且在40℃搅拌2小时。LC-MS指示反应完成。将溶剂小心地蒸发至干燥，留下119mg的标题化合物，其为盐酸盐，浅紫色泡沫状物，将其直接用于下一个步骤；MS：412.2(M+H)⁺。反应也可以仅在代替使用MeOH的二烷中进行。

极其类似地，在步骤A]中使用(2S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]乙酸进行制备：

中间体IIb

(3R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

其为盐酸盐，黄色油状物；MS：442.2(M+H)⁺。

极其类似地，在步骤A]中使用(2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸进行制备：

中间体IIc

(3R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

其为盐酸盐，浅黄色泡沫；MS：426.2(M+H)⁺。

极其类似地，在步骤A]中使用(3R,4S)-4-氨基-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺进行制备：

中间体IId

(3R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-2-苯基乙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)己酰胺

其为盐酸盐，浅黄色泡沫；MS：443.3(M+H)⁺。

中间体IIIa

(2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸

A](2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯

在50mL梨形烧瓶中，在-10℃将市售的(S)-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(500mg，2.77mmol，当量：1)和3,5-二氯苯酚(475mg，2.91mmol，当量：1.05)与THF(11.1ml)合并以得到浅褐色溶液；随后加入三苯基膦(946mg，3.61mmol，当量：1.3)和DIAD(729mg，3.61mmol，当量：1.3)并且继续搅拌1h，TLC指示起始的醇已经消失；将反应混合物用0.5N HCl猝灭，用AcOEt稀释，将有机层分离，用冷水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干燥；将粗产物通过柱色谱SiO2(50g，庚烷/AcOEt＝7/1)纯化以得到610mg的标题化合物，其为浅黄色固体；MS：323.027(M-H)^-。

B](2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸

在50mL梨形烧瓶中，将以上制备的(R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(609mg，1.87mmol，当量：1)与THF(2.08ml)和MeOH(2.08mL)合并以得到灰白色悬浮液；在冷却至-10℃后，加入氢氧化锂(89.7mg，3.75mmol，当量：2)和1.04mL的水，并且将非均匀混合物在相同的温度下搅拌；在3h后，TLC仍然指示出一些起始材料加入另外3mL的THF用于溶解，并且将反应混合物温热至0℃；在另外30分钟后，将混合物用稀HCl猝灭，用AcOEt萃取，将有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干燥；在小心的高真空干燥(HV-drying)后，由此获得595mg的标题化合物，其为白色晶体；MS：309.1(M-H)^-。

中间体IIIb

(2R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸

A](2S)-3-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸甲酯

在100mL的四颈烧瓶中，将市售的(S)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(400mg，343μl，3.92mmol，当量：1)和溴化铜二甲基硫醚(201mg，980μmol，当量：0.25)与无水THF(25ml)合并以得到浅褐色悬浮液；在冷却至-35℃后，在15分钟内经由注射器缓慢加入(3-氯苯基)溴化镁(在THF中的1M，7.84ml，7.84mmol，当量：2)(略微放热，保持温度低于-33℃)，然后使其温热至-25℃；将反应在-20℃用饱和NH₄Cl溶液猝灭，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干燥；通过快速柱色谱(50g SiO2，庚烷/AcOEt＝2/1)的纯化得到615mg的标题化合物，其为无色油状物。

B](2R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸甲酯

在50mL梨形烧瓶中，在-10℃将以上制备的(S)-3-(3-氯苯基)-2-羟基丙酸甲酯(611mg，2.85mmol，当量：1)和3,5-二氯苯酚(487mg，2.99mmol，当量：1.05)与THF(11.4ml)合并以得到灰白色溶液；随后加入三苯基膦(971mg，3.7mmol，当量：1.3)和DIAD(748mg，726μl，3.7mmol，当量：1.3)并且继续搅拌3/4h，TLC指示起始的醇已经几乎定量地消失；在1.25h后，将反应混合物用0.5N HCl猝灭，用AcOEt稀释，将有机层分离，用稀盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干燥；通过柱色谱SiO2(50g，庚烷/AcOEt＝7/1)的纯化最终得到767mg的标题化合物，其为浅黄色油状物。

C](2R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸

在75mL梨形烧瓶中，将以上制备的(R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氯苯氧基)丙酸甲酯(763mg，2.12mmol，当量：1)与THF(5ml)和MeOH(2mL)合并以得到灰白色溶液；在冷却至0℃后，加入氢氧化锂(127mg，5.3mmol，当量：2.5)和1mL的水并且将混合物搅拌1.5h，TLC指示仅剩余痕迹量的起始材料(若有的化)；在另外30分钟后，用稀HCl猝灭水解，用AcOEt萃取，将合并的有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且蒸发至干燥；从庚烷/AcOEt结晶得到668mg的标题酸，其为白色晶体；MS：343.2(M-H)^-。

极其类似于中间体IIIb进行制备

中间体IIIc

(2R)-2-(3-氯-5-甲基苯氧基)-3-(3-氯苯基)丙酸

但是在步骤B]中使用3-氯-5-甲基苯酚代替3,5-二氯苯酚，其为白色晶体；MS：323.2(M-H)^-。

中间体IIId

(2R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酸

但是在步骤A]中使用(3,4-二氯苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用3-氯苯酚代替3,5-二氯苯酚，其为白色晶体；MS：343.1(M-H)^-。

中间体IIIe

(2R)-3-(3-氯苯基)-2-(3,5-二氰基苯氧基)丙酸

但是在步骤B]中使用5-羟基苯-1,3-二甲腈代替3,5-二氯苯酚，其为白色固体；MS：325.2(M-H)^-。

中间体IIIf

(2R)-3-(3-氯苯基)-2-(5-氯吡啶-3-基)氧基丙酸

但是在步骤B]中使用5-氯吡啶-3-醇代替3,5-二氯苯酚，其为白色泡沫状物；MS：310.2(M-H)^-。

中间体IIIg

(2R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸

但是在步骤A]中使用(3,5-二氯苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用3-氯苯酚代替3,5-二氯苯酚，其为黄色半固体；MS：343.2(M-H)^-。

中间体IIIh

(2S)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3,5-二氯苯基)丙酸

但是在步骤A]中分别使用(R)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯代替(S)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯和使用(3,5-二氯苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用3-氯苯酚代替3,5-二氯苯酚，其为白色固体；MS：343.2(M-H)-。

中间体IIIi

(2R)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氯苯基)丙酸

但是在步骤B]中使用3-氯-5-羟基苯甲腈代替3,5-二氯苯酚，其为无色油状物；MS：334.1(M-H)-。

中间体IIIj

(外消旋)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酸

A](E,Z)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3-氰基苯基)丙-2-烯酸甲酯

在25mL三颈烧瓶中，(外消旋)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯(CAS登记号78186-95-5，498mg，1.59mmol，当量：1.1)与THF(10ml)合并以得到无色溶液；在-10℃加入叔丁醇钾(171mg，1.52mmol，当量：1.05)并且将反应混合物在此温度下搅拌1小时，然后在0℃搅拌1小时以完成去质子化。将所得溶液再次冷却至-10℃，并且加入3-甲酰基苯甲腈(190mg，1.45mmol，当量：1)在THF(5ml)中的溶液。使反应在-5℃进行30分钟，用10ml饱和NH₄Cl溶液猝灭并且用AcOEt(2x)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。通过快速色谱(硅胶，50g，在庚烷中的5％至40％EtOAc)的纯化最终得到381mg的标题化合物，其为无色液体(大约1:1E/Z-混合物)；MS：202.1(M-tBDMS)-。

B](外消旋)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯

在氩气下，向以上制备的(外消旋)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3-氰基苯基)-丙烯酸甲酯(378mg，1.19mmol，当量：1)在EtOAc(30ml)中的溶液中加入Pd-C 10％(100mg，94μmol，当量：0.079)，并且将混合物在氢气氛下在环境温度进行搅拌。4h后的TLC显示反应完成。将混合物用硅藻土垫过滤，用AcOEt小心地洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，50g，在庚烷中的的5％至20％EtOAc)纯化，得到192mg的标题化合物，其为无色液体；另外，分离出54mg的2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3-甲基苯基)丙酸甲酯作为副产物。

C](外消旋)-3-(3-氰基苯基)-2-羟基丙酸甲酯

在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的(外消旋)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯(186mg，582μmol，当量：1)与THF(6ml)合并以得到无色溶液。在0℃加入在THF中的TBAF 1M(1.16ml，1.16mmol，当量：2)，并且将黄色溶液在0℃搅拌45分钟，TLC显示反应完成。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭，并且用EtOAc(2x 25mL)萃取。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，20g，在庚烷中的50％EtOAc)纯化，得到121mg的标题醇，其为无色液体。

D](外消旋)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯

在-10℃，向以上制备的(外消旋)-3-(3-氰基苯基)-2-羟基丙酸甲酯(115mg，560μmol，当量：1)和3-氯-5-羟基苯甲腈(90.4mg，588μmol，当量：1.05)在DCM(5ml)中的混合物中加入三苯基膦(191mg，729μmol，当量：1.3)和DIAD(147mg，142μl，729μmol，当量：1.3)，并且使反应在0℃进行1小时。将混合物用饱和NH₄Cl和冰猝灭，并且用DCM(2x 25mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。最后，将粗物质通过快速色谱(硅胶，20g，在庚烷中的25％EtOAc)纯化，得到111mg的标题化合物，其为无色油状物。

E](外消旋)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酸

在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的(外消旋)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-(3-氰基苯基)丙酸甲酯(103mg，302μmol，当量：1)与THF(1ml)和MeOH(0.5ml)合并以得到无色溶液。在0℃加入LiOH 1M(363μl，363μmol，当量：1.2)，并且反应混合物在相同的温度下进行搅拌。1h后的LC-MS显示水解完成。将反应混合物用稀KHSO₄溶液和冰猝灭，用AcOEt(2x)萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩，从而在小心的高真空干燥后留下98mg的标题化合物，其为白色半固体；MS：325.2(M-H)^-。

极其类似于中间体IIIb进行制备

中间体IIIk

(2R)-2-(3,5-二氰基苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酸

但是在步骤A]中使用(3-氟苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用5-羟基间苯二腈代替3,5-二氯苯酚，其为白色固体；MS：309.1(M-H)^-。

中间体IIIl

(2R)-2-(3-氰基苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酸

但是在步骤A]中使用(3-氟苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用3-羟基苯甲腈代替3,5-二氯苯酚，其为白色固体；MS：284.1(M-H)^-。

中间体IIIm

(2R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(3-氟苯基)丙酸

但是在步骤A]中使用(3-氟苯基)溴化镁代替(3-氯苯基)-溴化镁，并且在步骤B]中使用3-氯苯酚代替3,5-二氯苯酚，其为白色固体；MS：293.1(M-H)^-。

实施例1

(4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

A](3R,4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

在10mL圆底烧瓶中，将(R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酸(中间体IIIa，50mg，161μmol，当量：1)和Hunig’s碱(104mg，140μl，803μmol，当量：5)与DMF(4ml)合并以得到无色溶液；在0℃加入(4S)-4-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰氨基)-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺盐酸盐(中间体IIc，74.2mg，161μmol，当量：1)和HATU(73.3mg，193μmol，当量：1.2)(->黄色溶液)，并且将反应混合物在室温搅拌3h。然后，将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中，并且用EtOAc(2x)萃取。将有机层用1N KHSO₄和盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中蒸发。将粗物质通过快速色谱(硅胶，20g，在庚烷中的10％至60％EtOAc)纯化，得到67mg的标题化合物，其为白色泡沫状物；718.2(M+H)⁺。

B](4S)-4-[[(2S)-2-[[(2R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-2,2-二氟-5-甲基-3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺

在10mL圆底烧瓶中，将以上制备的(4S)-4-((S)-2-((R)-2-(3,5-二氯苯氧基)-3-苯基丙酰氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2,2-二氟-3-羟基-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)己酰胺(63.4mg，88.2μmol，当量：1)与DCM(4ml)合并以得到无色溶液。在0℃加入在二氯甲烷中的戴斯马丁氧化剂(periodinane)15％(374mg，275μl，132μmol，当量：1.5)，并且将反应混合物在室温搅拌2h，TLC指示反应完成。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中，并且用DCM(2x)萃取。将有机层用盐水洗涤，合并，用Na₂SO₄干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱(硅胶，10g，在庚烷中的33.3％EtOAc)纯化，得到38.5mg的标题产物，其为白色固体；MS:716.2(M+H)⁺。

使用下表所示的适当的中间体，极其类似于实施例1进行制备：

实施例A

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的片剂：

每片剂

实施例B

式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组合物的胶囊：

每胶囊

Claims

1.式(I)的化合物，

其中

R¹选自

i)C_1-6-烷基，

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的C_3-8-环烷基，

iii)卤代-C_1-6-烷基，

iv)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，

v)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的芳基-C_1-6-烷基，和

vi)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂芳基-C_1-6-烷基；

R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰和R²³独立地选自

i)H，

ii)C_1-6-烷基，和

iii)C_3-8-环烷基；

R⁵选自

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的芳基，

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的芳基-C_1-6-烷基，

iii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的杂芳基，和

iv)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的杂芳基-C_1-6-烷基；

R⁸选自

i)H，

i)羟基，

ii)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

iii)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

iv)在氮原子上被选自以下的一个或两个取代基取代的氨基羰基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基羰基、C_1-6-烷氧基羰基、C_1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代，

v)羧基，

vi)羧基-C_1-6-烷基，

vii)C_1-6-烷氧基，

viii)C_1-6-卤代烷氧基，

ix)C_1-6-烷氧基羰基，

x)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基，

xi)C_3-8-环烷基，

xii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基，

xiii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基-C_1-6-烷基，

xiv)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的芳基-C_1-6-烷氧基，

xv)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基，

xvi)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基-C_1-6-烷基，和

xvii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂芳基-C_1-6-烷氧基，

xviii)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基，

xix)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，和

xx)被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的杂环烷基-C_1-6-烷氧基；

R¹¹选自

i)在氮原子上被R²¹和R²²取代的氨基-C_1-6-烷基，

i)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基，

ii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基，

iii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的C_3-8-环烷基(卤代)-C_1-6-烷基，

iv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基，

v)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-C_1-6-烷基，

vi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-C_3-8-环烷基，

vii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基-杂环烷基，

viii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-C_1-6-烷基，

ix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-C_3-8-环烷基，

x)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳基(卤代)-杂环烷基，

xi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-C_1-6-烷基，

xii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-C_3-8-环烷基，

xiii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基-杂环烷基，

xiv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基，

xvi)芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基，

xvii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基，

xviii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基-C_1-6-烷基，

xix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基-C_3-8-环烷基，

xx)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xxi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂环烷基(卤代)-C_1-6-烷基，

xxii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基，

xxiii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基-C_1-6-烷基，

xxiv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基-C_3-8-环烷基，

xxv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基(卤代)-C_3-8-环烷基，

xxvi)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳基(卤代)-C_1-6-烷基，

xxvii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基-C_1-6-烷基，

xxviii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基-C_3-8-环烷基，

xxix)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-C_3-8-环烷基，和

xxx)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的杂芳氧基(卤代)-C_1-6-烷基；

i)H，

i)氰基，

ii)卤素，

iii)氧代，

iv)C_1-6-烷基，

v)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基：H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

vi)在氮原子上被独立地选自以下的两个取代基取代的氨基-C_1-6-烷基：H、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，

vii)C_1-6-烷基，

viii)卤代-C_1-6-烷基，

ix)C_3-8-环烷基，

x)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷基，

xi)羧基-C_1-6-烷基，

xii)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，

xiii)羧基-C_1-6-烷基氨基羰基-C_1-6烷基，

xiv)C_1-6-烷氧基，

xv)卤代-C_1-6-烷氧基，

xvi)C_1-6-烷氧基羰基-C_1-6-烷氧基，

xvii)羧基-C_1-6-烷氧基，

xviii)C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，和

xix)羧基-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基；

xx)杂环烷基；

R²¹和R²²独立地选自

i)H，

ii)C_1-6-烷氧基羰基，

iii)羧基-C_1-6-烷基，

iv)芳基羰基，和

v)杂芳基羰基；

或药用盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R¹选自

i)C_1-6-烷基，和

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基；

R²是C_1-6-烷基；

R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰是H；

R⁵选自；

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基，和

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基-C_1-6-烷基，

R⁸是被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基；

R¹¹选自

iii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基，和

iv)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的吡啶基；

R¹²选自

i)H，和

ii)C_1-6-烷氧基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁷和R²⁰是H；

R¹⁵选自

i)H，

ii)氰基，和

iii)卤素；

R¹⁶选自

i)H，和

ii)卤素；

R¹⁸选自

i)卤素，和

ii)氰基，

R¹⁹选自

i)H，

ii)氰基，

iii)C_1-6-烷基，和

iv)卤素；

或药用盐。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R¹选自

i)C_1-6-烷基，和

ii)被R²⁴、R²⁵和R²⁶取代的杂环烷基-C_1-6-烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹是卤代-C_1-6-烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R¹是三氟乙基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R²是C_1-6-烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R²是异丙基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰是H。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R⁵选自

i)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基，和

ii)被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基-C_1-6-烷基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R⁵是被R¹²、R¹³和R¹⁴取代的苯基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R⁵是被一个C_1-6-烷氧基取代的苯基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R⁸是被R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷取代的苯基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R¹¹选自

i)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基，和

ii)被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的吡啶基。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R¹¹是被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代的苯基。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R¹²选自

i)H，和

ii)C_1-6-烷氧基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R¹²是C_1-6-烷氧基。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R¹³、R¹⁴、R¹⁷和R²⁰是H。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R¹⁵选自

i)H，

ii)氰基，和

iii)卤素。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R¹⁵是卤素。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R¹⁶选自

i)H，和

ii)卤素。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R¹⁶是H。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R¹⁸选自

i)卤素，和

iii)氰基。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R¹⁹选自

i)H，

ii)氰基

iii)C_1-6-烷基，和

iv)卤素。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R¹⁹选自

i)氰基，和

ii)卤素。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其选自

及其药用盐。

26.一种制备根据权利要求1至25中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括

i)式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应，

然后

ii)式(II)的化合物在氧化条件下反应，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R³、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹是如权利要求1至28中任一项所限定的。

27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。

28.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。

29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病的用途。

30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。

31.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。

32.一种用于治疗或预防选自由肾病症、肝病症、炎性病症、湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病组成的组的肾病症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物。

33.一种根据权利要求26所述的方法制备的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物。

34.如上所述的发明。