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CN109414421A - 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 Download PDF

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CN109414421A
CN109414421A CN201780041962.3A CN201780041962A CN109414421A CN 109414421 A CN109414421 A CN 109414421A CN 201780041962 A CN201780041962 A CN 201780041962A CN 109414421 A CN109414421 A CN 109414421A
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alkyl
cyclohexyl
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fluorine quinolyl
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CN201780041962.3A
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E.C.彻尔尼
单伟芳
L.张
D.K.威廉斯
郭伟巍
A.黄
J.A.巴洛格
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月4日提交的美国临时申请第62/331,857号的权益，其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明一般涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。
发明背景
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一且限速的步骤的两种酶中的一个。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平下共享63%序列一致性。衍生自其晶体结构及定点诱变的数据显示底物结合及底物与铁结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定出与IDO共享44%氨基酸序列同源性的IDO类似物(IDO2)，但其功能与IDO在很大程度上不同。(参见例如Serafini, P.等人, Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (2006年2月)和Ball, H.J.等人, Gene, 396(1):203-213 (2007年7月1日))。
IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平调节免疫力，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病况具有治疗效果。
在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫自稳的破坏与肿瘤生长及进展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及转移。此外，IDO活性水平增加与多种不同肿瘤相关(Brandacher, G.等人, Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (2006年2月15日))。
治疗癌症通常需要手术切除，随后进行化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远端转移来基本上逃脱的能力，标准治疗方案显示出高可变程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病况的最近进展包括使用将免疫疗法与更传统的化学疗法及放射疗法合并的组合疗法。在大多数情形下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统来鉴定及消除肿瘤细胞。
除癌症以外，在其他病况中，IDO还已经牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来遏制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可应用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。
已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸；对(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸；对[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸；及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫力(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于PCT公开第WO2004/094409号中。
鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在大量不同疾病、病症和病况中发挥的作用及目前IDO抑制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。
发明概述
本发明涉及式I和式II的化合物：
其中X是CH或N；T是CH或N；R1是H、卤素或C1-C6卤代烷基；R1A是H、卤素或C1-C6卤代烷基；Y是CH或N；W是-CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；n是0、1、2、3或4；V是任选地被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6亚烷基；R2是H或C1-C6烷基；Z是键或任选地被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6亚烷基；和 B是任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的芳基；或B是任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的C3-C12环烷基。
在本发明范围内的还有式I和式II的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
本发明还涉及包含一种或多种式I和/或式II的化合物的药物组合物。本发明还涉及使用一种或多种式I和/或式II的化合物治疗癌症的方法。
发明详述
本发明的化合物
本发明涉及式I和式II的化合物：
。
根据本公开，X是CH或N。在一些实施方案中，X是CH。在其它实施方案中，X是N。
根据本公开，T是CH或N。在一些方面中，T是CH。在其它方面中，T是N。
在式I的一些实施方案中，X是CH并且T是CH。在其它实施方案中，X是N 并且T是CH。在其它实施方案中，X是CH并且T是N。在其它实施方案中，X是N 并且T是N。
根据本公开，R1是H、卤素或C1-C6卤代烷基。在其它方面中，R1是H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些方面中，R1是H。在一些方面中，R1是卤素(F、Cl、Br或I)，优选F。在其它方面中，R1是C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基或叔丁基。在又其它方面中，R1是C1-C6卤代烷基，例如，-CF3。在一些方面中，R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在其它方面中，R1是卤素或C1-C6卤代烷基。
在包含式I的化合物的本公开的那些方面中，当R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于环的4-碳位。在包含式I的化合物的本公开的其它方面中，当R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于环的2-碳位。优选地，在包含式I的化合物的本公开的那些方面中，R1是在环的4-碳位的F或CF3。
在包含式II的化合物的本公开的那些方面中，当R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1优选存在于苯基或吡啶基环的2-碳位。在包含式II化合物的本公开的其它方面中，当R1是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基时，R1可以存在于苯基或吡啶基环的3-碳位。优选地，在包含式II的化合物的本公开的那些方面中，R1是在苯基或吡啶基环的2-碳位的F或CF3。
根据本公开，R1A是H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在其它方面中，R1A是H、卤素或C1-C6卤代烷基。在优选的方面中，R1A是H。在一些方面中，R1A是卤素(F、Cl、Br或I)。在其它优选的方面中，R1A是C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基和叔丁基。在又其它方面中，R1A是C1-C6卤代烷基，例如，-CF3。
根据本公开，Y是CH或N。在一些方面中，Y是CH。在其它方面中，Y是N。在可替换的实施方案中，Y是-C(C1-C6烷基)，例如，-C(CH3)-或C(CH2CH3)。
根据本公开，W是CH、-C(C1-C6烷基)-或N。在一些方面中，W是CH。在其它方面中，W是-C(C1-C6烷基)-，例如，-C(CH3)-、-C(CH2CH3)-、-C(异丙基)或 -C(丁基)-。在其它方面中，W是N。在一些方面中，W是CH或-C(C1-C6烷基)-。在其它方面中，W是CH或N。在又其它方面中，W是N或-C(C1-C6烷基)-。
在一些方面中，Y是CH并且W是CH。在其它方面中，Y是CH并且W是N。在其它方面中，Y是N并且W是CH。在仍其它方面中，Y是N并且W是N。在一些方面中，Y是CH并且W是C(C1-C6烷基)。在其它方面中，Y是N并且W是C(C1-C6烷基)。
根据本公开，n是0、1、2、3或4。在优选的方面中，n是2。在其它方面中，n是0。在其它方面中，n是1。在又其它方面中，n是3。在仍其它方面中，n是4。在一些方面中，n是0-2或1-2。在又其它方面中，n是1-3。
根据本公开，V是未取代的C1-C6亚烷基，例如，未取代的C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在其它方面中，V是被1、2或3个，优选1或2个独立地选自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)、-OC1-C6烷基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)和C3-C6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)的取代基取代的C1-C6亚烷基，例如，C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在一个优选的方面中，V是未取代的C1亚烷基。在另一个优选的方面中，V是被1或2个，优选1个C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)取代基取代的C1亚烷基。
根据本公开，R2是H或C1-C6烷基。在一些方面中，R2是H。在其它方面中，R2是C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基、丁基或叔丁基。
根据本公开，Z是键或任选地被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6亚烷基。在一些方面中，Z是键。在其它方面中，Z是未取代的C1-C6亚烷基，例如，未取代的C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在其它方面中，Z是被1、2或3个，优选1或2个独立地选自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基)、-OC1-C6烷基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)和C3-C6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)的取代基取代的C1-C6亚烷基。在一个优选的方面中，Z是未取代的C1亚烷基。在另外的优选的方面中，Z是被1个C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)或1个C3-C6环烷基(例如，环丙基或环丁基)取代的C1亚烷基。在又另外的优选的方面中，Z是被1个-OC1-C6烷基(例如，甲氧基或乙氧基)取代的C1亚烷基。
根据本公开的一些方面，B是未取代的芳基，例如，未取代的苯基或萘基。在其它方面中，B是被1、2或3个取代基，优选1或2个取代基取代的芳基。B取代基(其可以被称为1或多个R基团)优选地独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基。优选的取代的芳基基团包括苯基和萘基，其中苯基是特别优选的。在一些方面中，所述芳基是被为-OH的至少一个取代基取代的。在一些方面中，所述芳基是被为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基的至少一个取代基取代的。在其它方面中，所述芳基是被为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3的至少一个取代基取代的。在其它实施方案中，所述芳基是被为卤素，例如，F、Cl或Br的至少一个取代基取代的，其中F和Cl取代基是特别优选的芳基取代基。在一些方面中，所述芳基是被为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基的至少一个取代基取代的。在又其它方面中，所述芳基是被为-OC1-C6卤代烷基，例如，-OCF3的至少一个取代基取代的。在一些实施方案中，所述芳基是被为-CN的至少一个取代基取代的。在其它方面中，所述芳基是被为另一芳基基团，例如，苯基或萘基基团的至少一个取代基取代的。在一些实施方案中，所述芳基是被为-O芳基，例如，-O苯基的至少一个取代基取代的。
根据本公开的一些方面，B是未取代的C3-C12环烷基，例如，C3环烷基(例如，环丙基)、C4环烷基(例如，环丁基)、C5环烷基(例如，环戊基)、C6环烷基(例如，环己基)、C7环烷基(例如，二环[2.2.1]庚基)、C8环烷基(二环[2.2.2]辛基)、C9环烷基、C10环烷基(例如，金刚烷基)、C11环烷基或C12环烷基。在一些方面中，B是未取代的C3-C6环烷基。在其它方面中，B是未取代的C7-C12环烷基或C7-C10环烷基。
在其它方面中，B是被1、2或3个取代基，优选1或2个取代基(“R”取代基)取代的C3-C12环烷基。例如，在一些方面中，B是被取代的C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基、C11环烷基或C12环烷基。在其它方面中，B是被取代的C3-C6环烷基。在其它方面中，B是被取代的C7-C12环烷基或C7-C10环烷基。B取代基(其可以被称为1或多个R基团)优选地独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基。优选的C3-C12环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。在一些方面中，所述C3-C12环烷基是被为-OH的至少一个取代基取代的。在一些方面中，所述C3-C12环烷基是被为C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基的至少一个取代基取代的。在其它方面中，所述C3-C12环烷基是被为C1-C6卤代烷基，例如，-CF3的至少一个取代基取代的。在其它实施方案中，所述C3-C12环烷基是被为卤素，例如，F、Cl或Br的至少一个取代基取代的，其中F和Cl取代基是特别优选的C3-C12环烷基取代基。在一些方面中，所述C3-C12环烷基是被为-OC1-C6烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基的至少一个取代基取代的。在又其它方面中，所述C3-C12环烷基是被为-OC1-C6卤代烷基，例如，-OCF3的至少一个取代基取代的。在一些实施方案中，所述C3-C12环烷基是被为-CN的至少一个取代基取代的。在其它方面中，所述C3-C12环烷基是被为芳基基团，例如，苯基或萘基基团的至少一个取代基取代的。在一些实施方案中，所述C3-C12环烷基是被为-O芳基，例如，-O苯基的至少一个取代基取代的。
本发明还包括式I和II的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，R2是H，n是2，Z是C1亚烷基，Y是CH，W是CH并且B是被取代的或未取代的芳基，例如，
其中X是CH，R4是C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。式I-A和II-A的其它实施方案包括以下那些：其中X是N，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-A和 II-A的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是C1亚烷基，Y是N，W是CH并且B是被取代的或未取代的芳基，例如，
其中X是CH，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。式I-B和II-B的其它实施方案包括以下那些：其中X是N，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-B和II-B的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是键，Y是CH，W是CH并且B是被取代的或未取代的芳基，例如，
其中X是CH并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。式I-C和II-C的其它实施方案包括以下那些：其中X是N并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-C和II-C的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是键，Y是N，W是CH并且B是被取代的或未取代的芳基，例如，
其中X是CH并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。式I-D和II-D的其它实施方案包括以下那些：其中X是N并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-D和II-D的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，R2是H，n是2，Z是C1亚烷基，Y是CH，W是CH并且B是被取代的或未取代的C3-C12环烷基，例如，
其中X是CH，R4是C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基，优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。式I-E和II-E的其它实施方案包括以下那些：其中X是N，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-E和II-E的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是C1亚烷基，Y是N，W是CH并且B是被取代的或未取代的C3-C12环烷基，例如，
其中X是CH，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。式I-F和II-F的其它实施方案包括以下那些：其中X是N，R4是H或C1-C6烷基，优选甲基，并且R5是H，C1-C6烷基优选甲基，-OC1-C6烷基或C3-C6环烷基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-F和II-F的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是键，Y是CH，W是CH并且B是被取代的或未取代的C3-C12环烷基，例如，
其中X是CH并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。式I-G和II-G的其它实施方案包括以下那些：其中X是N并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-G和II-G的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
式I和式II的子式包括下式：其中V是C1亚烷基，n是2，Z是键，Y是N，并且W是CH并且B是被取代的或未取代的C3-C12环烷基，例如，
其中X是CH并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。式I-H和II-H的其它实施方案包括以下那些：其中X是N并且R4是H或C1-C6烷基，优选甲基。在其它方面中，X是CH并且T是CH。在一些方面中，X是N 并且T是CH。在其它方面中，X是CH并且T是N。在其它方面中，X是N 并且T是N。本发明还包括式I-H和II-H的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有> 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有≤ 50 nM的人IDO IC50值。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有< 5 nM的人IDO IC50值。
本发明的其他实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供了包含一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防各种类型的癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，包括向需要这种治疗和/或预防的患者施用单独地或任选地与本发明的另一种化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂，如化学治疗剂或信号转导抑制剂组合的治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂(一种或多种)的组合制剂，其同时、单独或相继用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体和另外的治疗剂(一种或多种)的组合制剂，其同时、单独或相继用于治疗和/或预防与IDO的酶活性相关的多种疾病或病症。
在另一个方面中，本发明提供了治疗患有或易患对IDO的酶活性敏感的医学病况的患者的方法。可以治疗许多医学病况。该方法包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体。例如，本文所述的化合物可用于治疗或预防病毒感染、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病。
治疗应用
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗或预防对IDO的酶活性敏感的任何疾病或病况。这些包括病毒和其它感染(例如，皮肤感染、GI感染、泌尿道感染、泌尿生殖系统感染、全身感染)、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、狼疮)。化合物和药物组合物可以施用于动物，优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)，更优选人。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送给患者。在某些实施方案中，口服施用化合物或药物组合物。在其它实施方案中，肠胃外施用化合物或药物组合物。
本发明的化合物可以调节酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。术语“调节”意指增加或降低酶或受体活性的能力。因此，本发明的化合物可用于通过使酶与本文所述的任何一种或多种化合物或组合物接触来调节IDO的方法。在一些实施方案中，本发明的化合物可以充当IDO的抑制剂。在进一步的实施方案中，本发明的化合物可用于通过施用调节(例如，抑制)量的本发明的化合物来调节需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明的化合物可以抑制酶吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的活性。例如，本发明的化合物可用于通过施用抑制量的本发明的化合物来抑制需要调节酶的细胞或个体中IDO的活性。
本发明进一步提供抑制含有表达IDO的细胞的系统，例如组织、活生物体或细胞培养物中色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用有效量的本文提供的组合物的化合物来改变(例如，增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域常规的。
本发明还提供了通过向患者施用有效量的本文所记载的化合物或组合物来抑制患者中的免疫抑制，例如IDO介导的免疫抑制的方法。IDO介导的免疫抑制已与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制有关。
本发明进一步提供了通过向需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物来治疗与个体(例如，患者)中的IDO的活性或表达，包括异常活性和/或过度表达相关的疾病的方法。示例性疾病可包括与IDO酶的表达或活性，例如过度表达或异常活性直接或间接相关联的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病还可包括可通过调节酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、病症或病况。IDO相关疾病的实例包括癌症，病毒感染如HIV感染、HCV感染，抑郁，神经变性病症如阿尔茨海默病和亨廷顿病，创伤，年龄相关性白内障，器官移植(如器官移植排斥)和自身免疫疾病包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮。
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分集合在一起。例如，将IDO酶与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用于具有IDO的个体或患者，例如人，以及例如将本发明的化合物引入包含含有IDO酶的细胞或纯化制剂的样品中。
术语“IDO抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性从而逆转IDO介导的免疫抑制的试剂。IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或IDO2 (INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。“可逆的IDO抑制剂”是在催化位点或非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物，且“不可逆的IDO抑制剂”是不可逆地破坏IDO酶活性的化合物。
可用本发明的化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌和骨癌。这种癌症类型的实例包括神经母细胞瘤，肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病性癌和遗传性非息肉病性结直肠癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺髓样癌，乳头状甲状腺癌，肾癌，肾实质癌，卵巢癌，宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，胰腺癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌，泌尿系统癌，黑色素瘤，脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，成人T细胞白血病淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，肝细胞癌，胆囊癌，支气管癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，基底细胞瘤，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜黑色素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，颅咽管瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤因肉瘤和浆细胞瘤。
因此，根据另一个实施方案，本发明提供了通过向需要其的患者提供本发明的化合物或组合物来治疗自身免疫疾病的方法。此类自身免疫疾病的实例包括但不限于胶原疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、夏普氏综合征、CREST综合征(钙质沉着症、雷诺氏综合征、食管活动不良、毛细血管扩张症)、皮肌炎、血管炎(Morbus Wegener's)和舍格伦综合征，肾脏疾病，例如Goodpasture综合征、快速进展性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎II型，内分泌疾病，例如I型糖尿病、自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良(APECED)、自身免疫性甲状旁腺病、恶性贫血、性腺功能不全、特发性Morbus Addison's、甲状腺机能亢进、桥本氏甲状腺炎和原发性粘液性水肿，皮肤疾病，例如寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠期疱疹、大疱性表皮松解症和重症多形性红斑，肝脏疾病，例如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、1型自身免疫性肝炎、2型自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎，神经元疾病，例如多发性硬化症、重症肌无力、肌无力朗-伊二氏综合征、后天性肌神经切断术、吉兰-巴雷综合征(Muller-Fischer综合征)、僵人综合征、小脑变性、共济失调、斜视眼阵挛、感觉神经病和失弛缓症，血液疾病，例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(Morbus Werlhof)、具有相关的自身免疫反应的感染性疾病，例如AIDS、疟疾和恰加斯病。
一种或多种另外的药剂或治疗方法，例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如，IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制剂可任选地与本发明的化合物组合用于治疗IDO相关疾病、病症或病况。所述药剂可以与本化合物组合在单一剂型中，或者所述药剂可以作为单独的剂型同时或相继施用。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类)，例如尿嘧啶芥、氮芥、环磷酰胺(CYTOXAN®)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
在黑色素瘤的治疗中，用于与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，其任选地与其它化学治疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂一起；“Dartmouth方案”，其由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和DTIC、替莫唑胺或YERVOY®的组合。在黑色素瘤的治疗中，根据本发明的化合物还可以与免疫治疗药物组合，所述药物包括细胞因子如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。
本发明的化合物还可以与疫苗疗法组合用于治疗黑色素瘤。在某些方面，抗黑色素瘤疫苗类似于用于预防由诸如脊髓灰质炎、麻疹和流行性腮腺炎的病毒引起的疾病的抗病毒疫苗。可以将称为抗原的弱化的黑色素瘤细胞或黑色素瘤细胞的一部分注射到患者中，以刺激身体的免疫系统破坏黑色素瘤细胞。
限制在手臂或腿部的黑色素瘤也可以使用高温隔离肢体灌注技术用包括一种或多种本发明的化合物的药剂的组合进行治疗。该治疗方案暂时将所涉及的肢体的循环与身体的其余部分分开，并将高剂量的化学疗法注射到供给肢体的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量而不使内部器官暴露于这些可能以其他方式引起严重副作用的剂量。通常将液体温热至102°至104°F。美法仑是该化学疗法程序中最常使用的药物。这可以与另一种称为肿瘤坏死因子(TNF)的药剂一起给予。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括，例如，某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱类、抗肿瘤抗生素类、酶类、淋巴因子类和表鬼臼毒素类)，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(泰素)、普卡霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素类(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
其它细胞毒性剂包括诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬和屈洛昔芬。
还适合的是细胞毒性剂例如表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
其它抗癌剂(一种或多种)包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)、共刺激分子如CTLA-4、4-1BB和PD-1的抗体或细胞因子(IL-1O或TGF-β)的抗体。
其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，例如趋化因子受体，包括CCR2和CCR4的拮抗剂。
其它抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，例如佐剂或过继性T细胞转移。
抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。
本发明的药物组合物可任选地包括至少一种信号转导抑制剂(STI)。“信号转导抑制剂”是选择性抑制癌细胞正常功能中信号传导途径中的一个或多个关键步骤从而导致细胞凋亡的药剂。合适的STI包括但不限于：(i) bcr/abl 激酶抑制剂，例如STI 571(GLEEVEC®)；(ii) 表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，例如，激酶抑制剂(IRESSA®, SSI-774)和抗体 (Imclone: C225 [Goldstein等人, Clin. Cancer Res., 1:1311-1318(1995)]和Abgenix: ABX-EGF)；(iii) her-2/neu 受体抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，如L-744,832 (Kohl等人, Nat. Med., 1(8):792-797 (1995))；(iv) Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂，例如，雷帕霉素(参见，例如，Sekulic等人, Cancer Res., 60:3504-3513 (2000))；(v) 细胞周期激酶抑制剂，例如，flavopiridol和UCN-O1 (参见，例如，Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003))；和 (vi) 磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如，LY294002 (参见，例如，Vlahos等人, J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994))。或者，至少一种STI和至少一种IDO抑制剂可以在单独的药物组合物中。在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种STI，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或STI时，化合物可以以任何顺序施用。
本发明进一步提供用于治疗患者中的慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种IDO抑制剂、任选的至少一种化学治疗药物和任选的至少一种抗病毒剂。除了至少一种已确认的(已知的)IDO抑制剂外，药物组合物还可包括至少一种本发明的IDO抑制剂。在一个具体实施方案中，药物组合物的至少一种IDO抑制剂选自式I和(II)的化合物。
还提供了通过施用有效量的上述药物组合物治疗患者中的慢性病毒感染的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，可以同时或相继向患者施用至少一种IDO抑制剂和至少一种化学治疗剂。换句话说，可以首先施用至少一种IDO抑制剂，可以首先施用至少一种化学治疗剂，或者可以同时施用至少一种IDO抑制剂和至少一种STI。另外，当使用多于一种IDO抑制剂和/或化学治疗剂时，化合物可以以任何顺序施用。类似地，相比于IDO抑制剂的施用，任何抗病毒剂或STI也可以在任何时候施用。
可以使用本组合治疗治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)。值得注意的是，寄生虫感染(例如疟疾)也可以通过上述方法治疗，其中任选地加入已知治疗寄生虫病况的化合物代替抗病毒剂。
在又另一个实施方案中，可以向患者施用包含至少一种本发明的IDO抑制剂的药物组合物以预防动脉再狭窄，例如在球囊内窥镜检查或支架置入后的动脉再狭窄。在一个特别的实施方案中，药物组合物还包含至少一种紫杉烷(例如，紫杉醇(泰素)；参见，例如，Scheller等人, Circulation, 110:810-814 (2004))。
预期与本发明的化合物组合使用的合适抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；去羟肌苷(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦二匹伏酯[bis(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4 (也称为β-L-D4C并命名为β-L-2′,3′-二脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD, ((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉夫定(BHAP, U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；和 (+)-绵毛胡桐内酯A (NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；氨普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和 AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No.11607。
与免疫-肿瘤学药剂的组合
本文进一步提供了治疗方法，其中式I或式II的化合物与一种或多种免疫-肿瘤学药剂一起施用。本文使用的免疫-肿瘤学药剂，也称为癌症免疫疗法，可有效增强、刺激和/或上调对象中的免疫反应。
在一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之前相继施用式I或式II的化合物。在另一个方面中，式I或式II的化合物与免疫-肿瘤学药剂同时施用。在又另一个方面中，在施用免疫-肿瘤学药剂之后相继施用式I或式II的化合物。
在另一个方面中，式I或式II的化合物可与免疫-肿瘤学药剂共同配制。
免疫-肿瘤学药剂包括，例如，小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面中，抗体是单克隆抗体。在另一个方面中，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是T细胞上的(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，其均引起抗原特异性T细胞反应的放大(通常称为免疫检验点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)和B7-H6。结合至共刺激性或共抑制性受体的膜结合配体的另一家族为结合至同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一个方面中，免疫-肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一个方面中，T细胞反应可通过式I或式II的化合物与以下中的一种或多种的组合刺激：(i) 抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，所述蛋白质例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素(Galectin) 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；和/或(ii) 刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，所述蛋白质例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可与式I或式II的化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。举例而言，式I或式II的化合物可与KIR的拮抗剂如利瑞单抗组合。
用于组合疗法的又其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155 (WO 11/70024、WO 11/107553、WO 11/131407、WO 13/87699、WO 13/119716、WO 13/132044)或FPA-008 (WO 11/140249、WO13/169264、WO 14/036357)。
在另一个方面中，式I或式II的化合物可与以下中的一种或多种一起使用：接合正性共刺激性受体的激动剂，减弱经由抑制性受体的信号传导的阻断剂，拮抗剂，和一种或多种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的药剂，克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制性受体参与(engagement)(例如PD-L1/PD-1相互作用)，耗尽或抑制Treg (例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗尽)，抑制代谢酶如IDO，或逆转/防止T细胞无能或耗竭)的药剂及在肿瘤部位处触发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。
在一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗体。适合的CTLA-4抗体包括例如YERVOY®(伊匹木单抗)或曲美木单抗。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1抗体。适合的PD-1抗体包括例如OPDIVO® (纳武单抗)、KEYTRUDA® (派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO 2012/145493)。免疫-肿瘤学药剂还可包括皮立珠单抗(CT-011)，尽管已经质疑其对于PD-1结合的特异性。靶向PD-1受体的另一途径为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称作AMP-224。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。适合的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A (RG7446；WO 2010/077634)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874)和MSB0010718C (WO 2013/79174)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。适合的LAG3抗体包括例如BMS-986016 (WO 10/19570、WO 14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO 08/132601、WO 09/44273)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD137 (4-1BB)激动剂，例如激动性CD137抗体。适合的CD137抗体包括例如优瑞路单抗和PF-05082566 (WO 12/32433)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是GITR激动剂，例如激动性GITR抗体。适合的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO 06/105021、WO 09/009116)和MK-4166 (WO 11/028683)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。适合的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360 (WO 2006/122150、WO 07/75598、WO 08/36653、WO 08/36642), indoximod或NLG-919 (WO 09/73620、WO 09/1156652、WO 11/56652、WO 12/142237)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40激动剂，例如激动性 OX40抗体。适合的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂，例如拮抗性OX40抗体。适合的OX40L 拮抗剂包括例如RG-7888 (WO 06/029879)。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40激动剂，例如激动性 CD40抗体。在又另一个实施方案中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD40拮抗剂，例如拮抗性CD40抗体。适合的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是CD27激动剂，例如激动性 CD27抗体。适合的CD27抗体包括例如varlilumab。
在另一个方面中，所述免疫-肿瘤学药剂是MGA271 (针对B7H3) (WO 11/109400)。
本发明还包括可用于例如治疗或预防IDO相关疾病或病症、肥胖症、糖尿病和本文提及的其它疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。如果需要，这种试剂盒可以进一步包括一种或多种各种常规药物试剂盒组分，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。试剂盒中还可以包括作为插入物或标签的说明书，其指示待施用的组分的量、施用指南和/或混合组分的指导。
组合疗法旨在包括以相继方式施用这些治疗剂，即，其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本同时的方式施用这些治疗剂，或者治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向对象施用具有固定比例的各治疗剂的单一剂型或者多个用于各治疗剂的单一剂型而实现。每种治疗剂的相继或基本上同时施用可以通过任何合适的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其它治疗剂可以口服施用。或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括进一步与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)组合的如上所述的治疗剂的施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要实现来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当暂时从治疗剂的施用中去除(可能数天或甚至数周)非药物治疗时，仍然实现有益效果。
药物组合物和给药
本发明还提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式I和/或式II的化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起，并且任选地，与一种或多种上述其它治疗剂一起配制。
本发明的化合物可以为本文所述的任何用途而通过任何合适的方式施用，例如口服，如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥的分散体)、糖浆和乳剂；舌下；颊；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射，或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；鼻，包括施用于鼻膜，例如通过吸入喷雾；局部，如乳膏或软膏的形式；或直肠，如栓剂的形式。它们可以单独施用，但通常与基于所选施用途径和标准药学实践选择的药物载体一起施用。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)或溶剂包封材料。在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性剂递送至动物，特别是哺乳动物的介质，根据施用方式和剂型的性质，其包括，即，辅助剂、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂。
根据适当地在本领域普通技术人员视界范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物的待施用对象；组合物的预期施用途径；和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，这种载体还可包括许多不同的成分和添加剂，这种其它成分由于各种原因，例如，本领域普通技术人员熟知的稳定活性剂、粘合剂等而被包括在制剂中。合适的药学上可接受的载体的描述及其选择中涉及的因素在各种容易获得的来源中找到，所述来源例如Allen, Jr., L.V.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2卷), 第22版, Pharmaceutical Press (2012)。
当然，本发明的化合物的剂量方案将根据已知因素而变化，所述因素例如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的种属、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。
作为一般指导，当用于所示效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围为约0.001至约5000 mg/日，优选约0.01至约1000 mg/日，且最优选约0.1至约250 mg/日。对于静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围为约0.01至约10 mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单一日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
所述化合物通常与适当的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体根据预期的施用形式，例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆适当地选择，并且与常规药学实践一致。
适于施用的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约2000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物总重量的约0.1-95重量％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明的化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)和硬脂酸镁(15 mg)。将混合物通过60目筛并装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明的化合物(250 mg)无菌放入小瓶中，无菌冷冻干燥和密封来制备典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2 mL生理盐水混合，以制备可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，其包含单独或与药物载体组合的作为活性成分的治疗有效量的至少一种本发明的化合物。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其它化合物组合使用，或与一种或多种其它治疗剂，例如，抗癌剂或其它药物活性材料组合使用。
无论选择何种施用途径，都可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(可以以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应，而不是对患者有毒的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、使用的特定化合物的施用途径、施用时间、排泄或代谢的速率、吸收的速度和程度、治疗的持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往医学病史，以及医学领域熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于实现期望治疗效果所需的水平开始药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望效果。
通常，本发明的化合物的合适日剂量是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔分别施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用(任选地以单位剂型施用)。在本发明的某些方面中，给药是每天一次施用。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但优选将该化合物作为药物制剂(组合物)施用。
定义
除非本文另有明确说明，否则以单数形式提及也可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指一个/种，或一个/种或多个/种。
除非另有说明，否则任何具有未满足化合价的杂原子被假定具有足以满足化合价的氢原子。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应包括其中存在这种异构体的所有立体和光学异构体及其外消旋体。除非另有说明，否则所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式都在本发明的范围内。C = C双键、C = N双键、环系统等的许多几何异构体也可以存在于化合物中，并且所有这种稳定的异构体都包括在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。本化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成来制备。用于制备本发明的化合物和其中制备的中间体的所有方法都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱或分级结晶。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如果需要，可将化合物的一种形式转化为另一种形式。游离碱或酸可以转化成盐；盐可以转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物(游离形式及其盐)可以以多种互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分并且分子的原子之间的化学键被随后重排。应该理解，只要它们可能存在，所有互变异构形式都包括在本发明内。
为了清楚起见并且根据本领域的标准惯例，符号用于式和表中以显示作为基团或取代基与结构的核心/核的连接点的键。
另外，为了清楚起见，当取代基具有不在两个字母或符号之间的短划线(-)时；这用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
另外，为了清楚起见，当在实线的末端没有显示取代基时，这表明存在与键连接的甲基(CH3)基团。
如本文所用，术语“烷基”和“亚烷基”(也称为“烷”)旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。例如，"C1-C6 烷基"或“C1-6 烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。“C1-C6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基。示例性亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)等。
如本文所用，“芳基”是指芳环系统，其包括但不限于苯基、联苯、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其旨在包括被1个或多个氟原子取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基二者。
术语“环烷基”是指具有指定环原子数的烃环，例如C3-C6环烷基或C3-C12环烷基，并且是完全饱和的。“环烷基”还意指二环和多环烃环，例如，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和金刚烷基。C3-6 环烷基旨在包括C3、C4、C5和C6 环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基。
如本文所提及的，术语“取代的”是指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常的化合价并且该取代产生稳定的化合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或有机酸盐；和酸性基团如羧酸的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如由无毒无机或有机酸形成。例如，这种常规的无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表在Allen, Jr., L.V., ed.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, PharmaceuticalPress, London, UK (2012)中找到。其公开内容据此通过引用并入。
此外，式I和式II的化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即，式I或II的化合物)的任何化合物都是本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是熟知的。有关这种前药衍生物的实例，参见：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)和Widder, K.等人, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
b) Bundgaard, H., 第5章: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, 第113-191页, Krogsgaard-Larsen, P.等人, eds.,Harwood Academic Publishers (1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
d) Nielsen, N.M.等人, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
e) Kakeya, N.等人, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；和
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，其通过在体内水解从而产生式I或式II化合物本身而用作前药。这种前药优选口服施用，因为在许多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。可以在酯本身具有活性的情况下，或者在血液中发生水解的那些情况下使用肠胃外施用。式I或式II的化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和例如用于青霉素和头孢菌素领域中的其它熟知的生理学上可水解的酯。这种酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备是本领域熟知的，并描述于，例如，King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry,Cambridge, UK (第2版, 再版的, 2006)；Testa, B.等人, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry,第3版, Academic Press, San Diego, CA (2008)。
本发明旨在包括本化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法通常是本领域已知的。
如本文所用，术语“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物体。这种生物体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠科动物、类人猿、马科动物、牛科动物、猪类动物、犬科动物、猫科动物等)，且最优选指人类。
如本文所用，术语“有效量”是指药物或药剂，即本发明的化合物的量，其将引起例如由研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应对象相比导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者降低疾病或病症的发展速度的任何量。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量施用，并不意图限于特定的制剂或施用途径。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗”包括导致病况、疾病、病症等的改进或其症状的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除。
对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可应用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
制备方法
本发明的化合物可以由化学文献中已知或可商购获得的原料，通过诸如下列方案中所示的那些方法使用有机化学领域技术人员已知的化学转化制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。对于本领域技术人员来说，不同的方法可以是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序或次序进行，以得到所需的化合物(一种或多种)。此外，这些方案中表示为离散步骤的反应并不排除它们串联进行，或者通过在同一反应容器中嵌入多个步骤，或者通过在不纯化或表征中间体(一种或多种)的情况下进行多个步骤。此外，通过以下方法制备的许多化合物可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰。本文引用的所有文献均通过引用以其整体并入本文。
还可以提及国际申请第PCT/US2015/059271号、第PCT/US2015/059311号和第PCT/US2015/059316号。
对本文采用的许多这些化学转化的提及可以在Smith, M.B.等人, March'sAdvanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版,Wiley-Interscience, New York (2001)或其它关于合成有机化学主题的标准文本中找到。某些转化可能需要通过保护基团(一种或多种)掩蔽反应性官能团。提供了这些基团的引入、去除条件和对反应条件的相对敏感性的方便的参考文献是Greene, T.W.等人,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley-Interscience, New York(1999)。
方案1-3描述了用于制备式I的化合物的方法。这些方法也可用于式II的化合物的制备。
方案1
在溶剂如THF (方案1)中用碱如氢化钠处理膦酰乙酸酯(IV)，然后用一般结构II的酮处理，得到三取代的烯烃。IV (R4不是H)的取代的类似物提供四取代的烯烃。下面描述的该方法和另外的方法是有机/药物化学领域的技术人员熟悉的转化。下面描述的用于烯化和转化的替代方法是已知的，并且将由本领域技术人员基于它们对所考虑的具体底物的适用性来选择。通过在催化剂(通常为钯碳)存在下，在大气或更多的H2下，在合适的溶剂中搅拌或摇动烯烃溶液来实现还原。缩酮基团的水解得到一般结构V的酮。典型地，这通过在共溶剂如THF的存在下与含水酸如HCl加热来完成。除了所示的基于环状乙二醇的缩酮外，还可以使用其它环状和非环状缩酮保护基团。用碱例如LiHMDS使酮去质子化，并与N-苯基三氟甲磺酰亚胺或类似试剂反应，得到一般结构VI的三氟甲磺酸酯。这些三氟甲磺酸酯与硼酸或酯Ar-B(OR)2如VII参与Suzuki偶联(T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)，得到偶联的产物。该反应的许多变化是已知的，但通常它涉及将两种底物和催化剂如(Ph3P)4Pd在溶剂如DMF中与碱如碳酸钾水溶液一起加热。烯烃的还原提供中间体VIII。中间体VIII(和后来的中间体)可以作为顺式和反式异构体的混合物获得。用于控制上述反应的立体化学结果的方法是有机/药物化学领域的技术人员已知的。另外，用于分离这些异构体的方法是已知的，并在合成实施例中详细描述。如果需要，基团R5可以通过中间体VIII的烷基化来添加。用于控制所得不对称中心的绝对立体化学的方法是本领域技术人员已知的，手性分离方法也是如此。通常在有机共溶剂如THF的存在下通过与LiOH水溶液或类似的碱加热使酯皂化，得到羧酸IX。通常可以通过与 DPPA和三乙胺加热将酸IX重排(Curtius和相关的重排)，并且中间体异氰酸酯与碱水溶液反应，得到伯胺X。它们可以与亲电试剂，包括但不限于酰氯和羧酸XI在标准肽偶联条件下反应，得到本发明的化合物。对于肽偶联方法的新近的综述，参见：Ayman El-Faham和Fernando Albericio.Chem.Rev. 2011, 111, 6557-6602。
方案2
哌啶和吡咯烷酯XII是已知化合物，并且可以经历SNAr反应，得到中间体XIV(Y = N)。如方案2中所示，这些中间体可以转化为本发明的化合物。
方案3
方案3说明了用于控制中间体XX和由其产生的材料的绝对立体化学的方法。酯XV的皂化提供羧酸XVI。用酰氯如新戊酰氯处理这些酸提供混合的酸酐中间体。在单独的容器中，通过用强碱如n-BuLi处理使已知立体化学和一般结构XVII的光学纯的噁唑烷酮去质子化。将这些活化的物质合并以形成酰基噁唑烷酮XVIII，其通过碱如NaHMDS去质子化。所得烯醇化物的烷基化在新形成的中心以立体化学的可预测的控制进行，以提供材料XIX。通过用碱性过氧化氢溶液处理，除去手性助剂以给出光学活性的羧酸XX。有关该反应的历史和范围的综述，参见：D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Mathre. J. Am. Chem. Soc., 1982,104 (6), 第1737-1739页。可以通过本文所述的方法将化合物XX转化为本发明的化合物。
方案4
方案4说明了在中心环中具有两个氮中心的类似物(n>1)的制备。氨基甲酸单叔丁基酯哌啶XXI是已知的化合物，其可以与一般结构XIII的卤化的杂芳基化合物经历碱促进的SNAr 反应，得到化合物XXII。用强酸如HCl或TFA处理氨基甲酸酯XXII将得到中间体环状胺，然后其可以通过一般结构XXIII的卤代-乙酸酯烷基化，得到化合物XXIV。这些化合物可以通过方案1中所示的方法转化为本发明的化合物。
实施例
提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且所述实施例不旨在限制发明人视为其发明的内容的范围，它们也不旨在表示执行了下面的实验，或者它们是可以执行的所有实验。应当理解，以现在时书写的示例性描述不一定已被执行，而是可以执行所述描述以生成其中描述的性质的数据等。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度以摄氏度(℃)计，且压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下：wt =野生型； bp =碱基对； kb =千碱基； nt =核苷酸； aa =氨基酸； s或sec =秒； min =分钟； h或hr =小时； ng =纳克；μg=微克； mg =毫克； g =克；kg=千克； dl或dL =分升；μl或μL = 微升；ml或mL = 毫升；l或L = 升；μM = 微摩尔/L；mM = 毫摩尔/L；M = 摩尔/L；kDa = 千道尔顿；i.m. = 肌肉内的(地)；i.p. = 腹膜内的(地)；SC或SQ = 皮下的(地)；QD = 每日； BID =每天两次； QW =每周； QM =每月； HPLC =高效液相色谱； BW =体重； U =单位； ns =无统计学意义； PBS=磷酸盐缓冲盐水； IHC = 免疫组织化学；DMEM = 达尔伯克改良伊格尔培养基；EDTA = 乙二胺四乙酸。
使用以下方法执行分析型HPLC/MS:
方法A: 柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A:5:95 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；流动相B: 95:5 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；温度:50℃；梯度: 0-100% B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速: 1.0 mL/min；检测:在220 nm处的UV。
方法B: Waters Acquity SDS，使用以下方法: 2%至98%溶剂B的线性梯度历经1.7min；在220 nm UV可视化；柱: BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50℃)；流速: 0.8 ml/min；流动相A: 100%水, 0.05% TFA；流动相B: 100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法C: 柱: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A: 5:95 乙腈:水，含有10mM乙酸铵；流动相B: 95:5 乙腈:水，含有10mM乙酸铵；温度:50℃；梯度: 0-100% B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速: 1.0 mL/min；检测:在220 nm处的UV。
实施例1
N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(对-甲苯基)乙酰胺
1A. ((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在可密封的小瓶中，向4-氯-6-氟喹啉(220.0 mg, 1.2 mmol)于无水NMP (4 mL)中的均匀混合物中加入(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(350.0 mg, 1.6 mmol)，随后加入DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol)。将小瓶密封并将混合物在60℃搅拌2小时，然后在90℃搅拌17小时，然后在120℃搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过Isco色谱纯化，以得到((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(323.7 mg；74%产率)。MS (ES)：m/z = 360 [M+H]+。tR = 0.71 min (方法B)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H),7.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.94(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J=11.1 Hz, 2H), 1.67 -1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
1B. (1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺
在氮气氛下，向((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(308.1 mg,0.9 mmol)于DCM (10 mL)中的均匀混合物中加入TFA (1.2 mL, 15.6 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌45 分钟，然后在真空中浓缩，以得到标题化合物的TFA盐，为金色油，其不经进一步纯化而使用(基于定量产率)。MS (ES)：m/z = 260 [M+H]+。tR = 0.43 min(方法B)。
实施例1. N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(对-甲苯基)乙酰胺
在氮气氛下，向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺的TFA盐(1B, 41.8 mg, 0.09mmol)、2-(对-甲苯基)乙酸(15.5 mg, 0.1 mmol)和DIPEA (0.06 mL, 0.3 mmol)于无水THF (1 mL)、二噁烷(0.5 mL)和DMF (0.5 mL)中的均匀混合物中加入PyBOP (44.6 mg,0.09 mmol)。在环境温度搅拌15小时后，将混合物用DMSO稀释，通过注射器式滤器过滤，然后通过制备型HPLC/MS纯化，以得到标题化合物(26.2 mg；78%产率)。MS (ES)：m/z = 392[M+H]+。tR = 1.26 min (方法A)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=4.9 Hz,1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H),7.51 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.99(d, J=4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.43 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.08 - 3.01(m, 2H), 2.72 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.74 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.68- 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)。
实施例2
2-(4-氟苯基)-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺
在氮气氛下，向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺的TFA盐(1B, 41.8 mg, 0.09mmol)于无水THF (1 mL)和二噁烷(0.5 mL)中的非均匀混合物中加入DIPEA (0.06 mL,0.3 mmol)，随后加入2-(4-氟苯基)乙酰氯(15.5 mg, 0.09 mmol)。在环境温度搅拌15小时后，将混合物用DMSO稀释，通过注射器式滤器过滤，然后通过制备型HPLC/MS纯化，以得到标题化合物(6.1 mg；18%产率)。MS (ES)：m/z = 396 [M+H]+。tR = 1.19 min (方法A)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.02 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26(m, 2H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=12.4 Hz,2H), 3.41 (s, 2H), 3.31 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 1.83 - 1.76(m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)。
实施例3
2-(2-氟苯基)-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺
在氮气氛下，向(1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲胺的TFA盐(1B, 41.8 mg, 0.09mmol)于无水THF (1 mL)和二噁烷(0.5 mL)中的非均匀混合物中加入DIPEA (0.06 mL,0.3 mmol)，随后加入2-(2-氟苯基)乙酰氯(15.5 mg, 0.09 mmol)。在环境温度搅拌15小时后，将混合物用DMSO稀释，通过注射器式滤器过滤，然后通过制备型HPLC/MS纯化，以得到标题化合物(12.8 mg；38%产率)。MS (ES)：m/z = 396 [M+H]+。tR = 1.18 min (方法A)。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.01(dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.32- 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 4.05 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H),3.34 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.45 -1.34 (m, 2H)。
实施例4
4-氯-N-((R)-2-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)苯甲酰胺
制备4A:
在N2下在-78℃历经70 分钟向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(300 g, 1920.86 mmol,1.0eq)和苯基三氟甲磺酰亚胺(823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2eq)于MTBE (7.5 L)中的搅拌溶液中加入2.0 M NaHMDS/THF (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2eq)，并将混合物搅拌另外60 分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，直至TLC显示原料完全消耗。将混合物用KHSO4水溶液(100 ml)淬灭，过滤以除去固体并将滤液完全浓缩。向残余物中加入3 LMTBE，然后用5% NaOH (1.5 L×3)洗涤。浓缩有机相以获得567 g 粗制备4A (淡黄色油，产率 102%)。粗品可以不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备4A：1H NMR(400 MHz ,CDCl3)：δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d,J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
制备4B:
将粗制备4A (600 g, 2.08mol, 1eq)、B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3eq)、KOAc(613 g, 6.24 mol, 3eq)、NaBr (86 g 0.833mol, 0.4 eq)和Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1mol, 0.05eq)于二噁烷(6.5 L)中的混合物加热至回流过夜。一旦反应完成，就将混合物浓缩并通过FCC纯化 (2% →10% →20% EtOAc/PE)以给出制备4B (369g, 66%)。
制备4B：LC-MS：267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H),3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)。
制备4C:
将制备4B (368g, 1.38 mol, 1.3eq)、4-氯-6-氟喹啉(195 g, 1.07 mol, 1eq)、K2CO3 (445 g, 3.22 mol,3eq)和Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02eq)于二噁烷-水(3L,4:1)中的混合物加热至回流过夜。然后浓缩溶液并用EtOAc萃取。通过FCC(38％EtOAc/石油醚)纯化，给出制备4C (236 g, 77%)。
制备4C： LC-MS：286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d,1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H),2.0-1.97(m,2H)。
制备4D:
在55℃向于IPA (2 L)中的制备4C (125 g, 0.44 mol)中加入10% Pd/C并将混合物在H2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，以给出粗制备4D (130 g)，将其直接用于下一步骤。
制备4E:
在45℃将制备4D (100 g, 0.348 mol)用4 N HCl ( 300 mL)/丙酮(1200 mL)处理过夜。通过TLC监测混合物。然后在真空中浓缩溶液。用6 N NaOH将残余物调节至pH 9并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出淡黄色固体，然后将其通过硅胶柱使用己烷和乙酸乙酯(从20%乙酸乙酯至70%乙酸乙酯)纯化，以得到制备4E，为白色固体，(47 g+ 20 g 混合物,产率 >55%)。制备40E： LC-MS：244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8,2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H),2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J =12.6, 5.3 Hz, 2H)。
制备4F:
将中间体4E (57.8 g, 237.8 mmol)溶解于EtOH (240 mL)并冷却至0℃。分批加入NaBH4 (9.94 g, 261.6 mmol)，维持温度在0-10℃的范围内(放热反应)。将所得悬浮液搅拌20 分钟。反应混合物的等分试样的LC/MS表明酮的消耗(m/z (M+H)+ = 244)。通过历经15 分钟缓慢加入丙酮(58 mL)在0℃将反应淬灭(放热)。将反应缓慢倒在 500 mL饱和氯化铵水溶液和500 g 冰上。将得到的水溶液用EtOAc(3×300mL)萃取并将合并的有机级分用饱和氯化铵水溶液(250 mL)和饱和氯化钠水溶液(250 mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。加入足够的二氧化硅以吸附油并用10 % MeOH/CH2Cl2稀释。使用类似量的二氧化硅作为二氧化硅塞来纯化材料。将二氧化硅塞用10 % MeOH/CH2Cl2洗涤，直至通过TLC (7:3 EtOAc/己烷, Rf = 0.4)不再能检测到UV活性材料。浓缩滤液，然后悬浮在500mL甲苯中并再次浓缩。粗制备4F作为黄色固体(58.2 g)分离，其不经进一步纯化而用于后续步骤。
制备4G:
向制备4F (58.2 g, 237.8 mmol)中加入MeCN (125 mL)和吡啶(38.7 mL, 480 mmol)并使用冰/水浴将反应混合物冷却至5℃。在5℃逐滴加入甲磺酰氯(26.0 mL, 336 mmol)(放热反应)，将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌另外16 h，在此期间形成白色沉淀。通过加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭非均匀混合物并用CH2Cl2 (3 x 300mL)萃取。将合并的有机级分经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过与甲苯(3×300mL)共沸除去过量的吡啶。如下从H2O/MeOH中重结晶粗材料：加入1 mL/mmol H2O并将浆液在油浴中加热至120℃。加入MeOH直至固体进入溶液(~0.5 L)。冷却后，通过过滤收集白色晶体，以给出制备4G (58.6 g, >20:1 dr, 76 %历经两步)。m/z (M+H)+ = 324.1. 1H-NMR (400MHz；CDCl3)：δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.64-7.61 (m,1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H),1.93-1.66 (m, 4H)。
制备4H:
在Ar下将丙二酸二叔丁酯(33.5 mL, 150 mmol)逐滴加入至在水-冰浴中冷却的NaH(6.0 g, 60 % 于油中的悬浮液，150 mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中的搅拌的悬浮液中。搅拌10 min后，加入制备4G (16.2 g, 50 mmol)并将反应在85℃加热20 h。此后，加入乙酸(100 mL)，在反应烧瓶上装配蒸馏头并将温度升至130℃。在大气压下蒸馏出1,2-二甲氧基乙烷，直到馏出物呈酸性(~100 mL)。除去蒸馏头，连接回流冷凝器，加入水(20mL)并将反应在130℃加热12 h。将反应在减压下浓缩并倒在200 g冰和100 mL饱和NaOAc水溶液上。通过过滤分离作为白色固体的制备4H 并通过在Dean-Stark装置中与甲苯回流进一步干燥(11.0 g, 76 %)。m/z (M+H)+ = 288.2。1H-NMR (400 MHz；DMSO-d6)：δ 12.05 (bs,1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J =11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J =7.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 6H)。
制备4I:
向制备4H (1.4 g, 4.8 mmol)于THF(15 mL)中的溶液中加入NEt3 (1.3 mL, 9.6mmol)。将反应混合物冷却至0 ℃并逐滴加入三甲基乙酰氯(0.713 mL, 5.8 mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌30 min。在单独的烧瓶中，在0 ℃将(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮 (3, 1.01g, 6.24 mmol)/THF(45 mL)用1 M LiHMDS于THF中的溶液(逐滴加入6.24 mL, 6.24 mmol)处理并在0℃搅拌。通过套管将锂化物(lithiate)添加到第一个烧瓶中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。LC/MS表明起始羧酸完全消耗并形成所需的酰亚胺。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液(50 mL)上并分离各层。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在二氧化硅上使用EtOAc/己烷的0-100%梯度进行色谱分离，以给出制备4I，为白色泡沫，83%产率。m/z (M+H)+ = 433.3. 1H-NMR (400 MHz；CDCl3)：δ 8.80(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H)。
制备4J:
将制备4I(21.6 g, 50 mmol)于无水THF (200 mL)中的溶液冷却至-40 ℃ (使用乙腈/干冰浴，出现一些沉淀)并历经5 min加入2 M NaHMDS于THF中的溶液(30 mL, 60 mmol)(观察到温度升高5-8℃)。将所得黄色反应混合物搅拌10 min，变得均匀，并历经2 min逐滴加入MeI (10.6 g, 75 mmol)(观察到温度升高10℃)。将反应混合物在-40℃搅拌1 h并且LC/MS表明原料完全消耗并形成所需的甲基酰亚胺。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(400mL)快速稀释并将两相混合物搅拌15 min。加入 i PrOAc (100 mL)，分离各层，并将水层用 i PrOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥过滤，并浓缩。如下将所得残余物重结晶：溶解在400mL热丙酮中并加入H2O，直至形成乳状溶液，然后加热再溶解(~3:1丙酮/H2O)。获得制备4J，为白色针状物(15.04 g, 2批, 68 %)。m/z (M+H)+ = 447.3。1H-NMR (400 MHz；CDCl3)：δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz,1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H),5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H),4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
制备4K:
在0 ℃向制备4J (82.0 g, 183.6 mmol)于THF(610 mL)中的溶液中加入H2O2水溶液(35 wt%, 82 mL)和LiOH (7.04 g, 293.8 mmol)/H2O (189 mL)。使得到的反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃并加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(250mL)。搅拌30 min后，在减压下除去THF。加入乙酸 (34 mL)，随后加入EtOAc (300 mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将棕色粗反应混合物悬浮于MeCN (400 mL)中并在剧烈搅拌下使悬浮液回流。冷却至室温后，通过过滤收集固体，用另外的MeCN洗涤。获得制备4K，为白色固体(45.4 g, 82 %)。m/z (M+H)+= 302.2. 1H-NMR (400 MHz；DMSO-d6)：δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m,1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。手性HPLC, >99 % ee (ChiralPak IC-3, 3µM, 4.6 x 250 mm, 15 min等度70％庚烷30% i-PrOH，230 nm 检测)，流速为0.75 mL/min，所需对映异构体具有8.6分钟的保留时间，不需要的对映异构体在9.5分钟洗脱。
中间体4L：
(R)-2-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺
将中间体4K (500 mg, 1.659 mmol)溶解于亚硫酰氯(1211 µl, 16.59 mmol)并加入1滴DMF(气体产生)。在室温搅拌30 分钟后，将反应在真空中浓缩并与甲苯共沸两次以除去过量的亚硫酰氯。将所得白色残余物溶于ACN (3318 µl)并放置在氮气氛下。向该溶液中通入通过用加热枪温和加热而从28%氢氧化铵水溶液产生的氨气鼓泡。在鼓泡期间，溶液从透明变为浓稠的白色悬浮液。鼓泡10 分钟后，将反应搅拌5 分钟。然后将反应用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以给出中间体4L (498mg, 1.66 mmol, 100 %产率)。LC-MS：C18H21FN2O的分析计算值300.16，实测值[M+H] 301.1Tr = 0.57 min (方法B)。
中间体4M：
(R)-2-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙烷-1-胺
将中间体4L(498 mg, 1.658 mmol)溶于THF(16.600 mL)并冷却至0℃并放置在N2气氛下。缓慢分批加入LiAlH4 (252 mg, 6.63 mmol)。一旦加入完成，就将反应在50℃搅拌1小时。然后将反应用0.25 mL水，然后用0.5 mL 1N NaOH、然后用1 mL水淬灭。搅拌30 分钟后，将反应用EtOAc稀释，用硫酸钠干燥，经压缩的Celite过滤，并在真空中浓缩，以给出中间体4M (452 mg, 1.578 mmol, 95 %产率) (材料被少量过度还原的产物污染，按原样继续使用)。LC-MS：C18H23FN2的分析计算值286.19，实测值[M+H] 287.2 Tr = 0.52 min (方法B)。
实施例4：4-氯-N-((R)-2-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)苯甲酰胺
将中间体4M (66 mg, 0.230 mmol)溶于DMF (1152 µl)并加入HOBT (45.9 mg, 0.300mmol)、EDC (57.4 mg, 0.300 mmol)、4-氯苯甲酸(72.2 mg, 0.461 mmol)和TEA (161 µl,1.152 mmol)，将反应在室温搅拌。2小时后，将反应用DMF稀释(总体积加至2 mL)，过滤，并通过HPLC纯化，以给出实施例4 (25.5 mg, 0.059 mmol, 26%产率)。LC-MS：C25H26ClFN2O的分析计算值424.17，实测值[M+H] 425.2 Tr = 0.83 min (方法B)。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ：8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.08 (dd, J=9.1, 5.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H),7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.31-3.51 (m, 2H), 2.95-3.06(m, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.96 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
实施例5-13
实施例5-13遵循所述程序使用相应的酸由中间体A制备。
中间体A:
将制备4K (2 g, 6.64 mmol)溶于甲苯(22.12 ml)并加入叠氮磷酸二苯酯(2.009 g,7.30 mmol)和三乙胺(1.110 ml, 7.96 mmol)。将小瓶密封并加热至70℃。2小时后，将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将粗残余物溶于40 mL THF和40 mL水并加入氢氧化锂(1.589g, 66.4 mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应用1N HCl酸化(白色沉淀形成)并用EtOAc萃取。然后用1N NaOH碱化含水部分(沉淀形成)并用EtOAc萃取5次。在真空中浓缩碱性萃取物，以给出36A (1.68 g, 6.17 mmol, 93%产率)。LC-MS：C17H21FN2的分析计算值272.17，实测值[M+H] 273.1 Tr = 0.50 min (方法A)。1H NMR (400 Mhz, 氯仿-d) δ：8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H),7.46 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m,1H), 3.13 (dq, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 6H),1.37-1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
将适当的羧酸溶解于亚硫酰氯(0.664 mmol)并加入DMF (0.33 mmol)。将反应在室温搅拌。1后，将反应在真空中浓缩，溶于甲苯，再次浓缩，并放置在高真空上以除去过量的亚硫酰氯。15 分钟后，将粗酰氯溶于ACN (664 µl)并加入至中间体A (0.133 mmol)于ACN (664 µl)和TEA (0.332 mmol)中的溶液中(在0℃)。16小时后，将反应在真空中浓缩，溶于DMF (2 mL)过滤，并通过HPLC纯化。
实施例14-22的分析型HPLC/MS使用以下方法进行：
方法A：Waters Acquity SDS使用以下方法： 2%至 98%溶剂B的线性梯度历经1.7 min；在220 nm UV可视化；柱：BEH C18 2.1 mm x 50 mm；1.7 um颗粒(加热至温度50℃)；流速：0.8 ml/min；流动相A：100%水, 0.05% TFA；流动相B：100% 乙腈, 0.05% TFA。
方法B：柱:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A：5:95 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100% B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.00 mL/min；检测：在220 nm处的UV。
方法C：柱:Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm颗粒；流动相A：5:95 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；流动相B：95:5 乙腈:水，含有0.1％三氟乙酸；温度：50℃；梯度：0-100% B历经3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0 mL/min；检测：在220 nm处的UV。
实施例14
4-氯-N-((R)-1-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
制备14A:
在N2下在-78℃历经70 分钟向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(300 g, 1920.86 mmol,1.0eq)和苯基三氟甲磺酰亚胺(823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2eq)于MTBE (7.5 L)中的搅拌溶液中加入2.0 M NaHMDS/THF (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2eq)，并将混合物搅拌另外60 分钟。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，直至TLC显示原料完全消耗。将混合物用KHSO4水溶液(100 ml)淬灭，过滤以除去固体并将滤液完全浓缩。向残余物中加入3 LMTBE，然后用5% NaOH (1.5 L×3)洗涤。浓缩有机相，以获得567 g 粗制备14A (淡黄色油，产率 102%)。粗品可以不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备14A：1H NMR(400 MHz ,CDCl3)：δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98(d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s,2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
制备14B:
将粗制备14A (600 g, 2.08mol, 1eq)、B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3eq)、KOAc(613 g, 6.24 mol, 3eq)、NaBr (86 g 0.833mol, 0.4 eq)和Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1mol, 0.05eq)于二噁烷(6.5 L)中的混合物加热至回流过夜。一旦反应完成，就将混合物浓缩并通过FCC纯化 (2% →10% →20% EtOAc/PE)，以给出制备14B (369g, 66%)。
制备14B：LC-MS：267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H),3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H)。
制备14C:
将制备14B (368g, 1.38 mol, 1.3eq)、4-氯-6-氟喹啉 (195 g, 1.07 mol, 1eq)、K2CO3 (445 g, 3.22 mol, 3eq)和Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02eq)于二噁烷-水(3L,4:1)中的混合物加热至回流过夜。然后浓缩溶液并用EtOAc萃取。通过FCC(38％EtOAc/石油醚)纯化，给出制备43C (236 g, 77%)。
制备14C： LC-MS：286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d,1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22(m,1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H),2.59-2.53(m,2H),2.0-1.97(m,2H)。
制备14D:
在55℃向于IPA (2 L)中的制备14C (125 g, 0.44 mol)中加入10% Pd/C并将混合物在H2气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，以给出粗制备14D (130 g)，将其直接用于下一步骤。
制备14E:
在45℃将制备14D (100 g, 0.348 mol)用4 N HCl ( 300 mL)/丙酮(1200 mL)处理过夜。通过TLC监测混合物。然后在真空中浓缩溶液。将残余物用6 N NaOH调节至pH 9并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出淡黄色固体，然后将其通过硅胶柱使用己烷和乙酸乙酯(从20%乙酸乙酯至70%乙酸乙酯)纯化，以得到制备14E，为白色固体，(47 g+ 20 g 混合物,产率 >55%)。制备1E： LC-MS：244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8,2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H),2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J =12.6, 5.3 Hz, 2H)。
制备14F:
将制备14E (57.8 g, 237.8 mmol)溶解于EtOH (240 mL)并冷却至0℃。分批加入NaBH4 (9.94 g, 261.6 mmol)，维持温度在0-10℃的范围内(放热反应)。将所得悬浮液搅拌20 分钟。反应混合物的等分试样的LC/MS表明酮的消耗(m/z (M+H)+ = 244)。通过历经15 分钟缓慢加入丙酮(58 mL)在0℃将反应淬灭(放热)。将反应缓慢倒在500 mL饱和氯化铵水溶液和500 g冰上。将得到的水溶液用EtOAc(3×300mL)萃取并将合并的有机级分用饱和氯化铵水溶液(250 mL)和饱和氯化钠水溶液(250 mL)洗涤。将有机部分经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。加入足够的二氧化硅以吸附油并用10 % MeOH/CH2Cl2稀释。使用类似量的二氧化硅作为二氧化硅塞来纯化材料。将二氧化硅塞用10 % MeOH/CH2Cl2洗涤，直至通过TLC (7:3 EtOAc/己烷, Rf = 0.4)不再能检测到UV活性材料。浓缩滤液，然后悬浮在500mL甲苯中并再次浓缩。分离作为黄色固体(58.2 g)的粗制备14F，其不经进一步纯化而用于后续步骤。
制备14G:
向制备14F (58.2 g, 237.8 mmol)中加入MeCN (125 mL)和吡啶(38.7 mL, 480mmol)并使用冰/水浴将反应混合物冷却至5℃。在5℃逐滴加入甲磺酰氯(26.0 mL, 336mmol)(放热反应)，将反应混合物在5℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌另外16 h，在此期间形成白色沉淀。通过加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭非均匀混合物并用CH2Cl2 (3x 300 mL)萃取。将合并的有机级分经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过与甲苯(3×300mL)共沸除去过量的吡啶。如下从H2O/MeOH中重结晶粗材料：加入1 mL/mmol H2O并将浆液在油浴中加热至120℃。加入MeOH直至固体进入溶液(~0.5 L)。冷却后，通过过滤收集白色晶体，以给出制备14G (58.6 g, >20:1 dr, 76 %历经两步)。m/z (M+H)+ = 324.1。1H-NMR (400 MHz；CDCl3)：δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H),7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H),2.16-2.12 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 4H)。
制备14H:
在Ar下将丙二酸二叔丁酯(33.5 mL, 150 mmol)逐滴加入至在水-冰浴中冷却的NaH(6.0 g, 60 % 于油中的悬浮液，150 mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(100 mL)中的搅拌的悬浮液。搅拌10 min后，加入制备1G (16.2 g, 50 mmol)并将反应在85℃加热20 h。此后，加入乙酸 (100 mL)，在反应烧瓶上装配蒸馏头并将温度升至130℃。在大气压下蒸馏出1,2-二甲氧基乙烷，直到馏出物呈酸性(~100 mL)。除去蒸馏头，连接回流冷凝器，加入水(20mL)并将反应在130℃加热12h。将反应在减压下浓缩并倒在200g冰和100mL饱和NaOAc水溶液上。通过过滤分离作为白色固体的制备14H 并通过在Dean-Stark装置中与甲苯回流进一步干燥(11.0 g, 76 %)。m/z (M+H)+ = 288.2. 1H-NMR (400 MHz；DMSO-d6)：δ 12.05 (bs,1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J =11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J =7.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 6H)。
制备14I:
向制备14H (1.4 g, 4.8 mmol)于THF(15 mL)中的溶液中加入NEt3 (1.3 mL, 9.6mmol)。将反应混合物冷却至0 ℃并逐滴加入三甲基乙酰氯(0.713 mL, 5.8 mmol)并将得到的溶液在0℃搅拌30 min。在单独的烧瓶中，在0 ℃用1 M LiHMDS于THF中的溶液(逐滴加入6.24 mL, 6.24 mmol)处理(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.01 g, 6.24 mmol)/THF(45 mL)并在0℃搅拌。通过套管将锂化物添加到第一个烧瓶中。将反应混合物温热至室温并搅拌3小时。LC/MS表明起始羧酸完全消耗并形成所需的酰亚胺。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液(50 mL)上并分离各层。用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在二氧化硅上使用EtOAc/己烷的0-100%梯度进行色谱分离，以给出制备14I，为白色泡沫，83%产率。m/z (M+H)+ = 433.3。1H-NMR (400 MHz；CDCl3)：δ 8.80 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H),7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz,1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.82-1.67 (m,6H)。
制备14J:
将制备14I (21.6 g, 50 mmol)于无水THF (200 mL)中的溶液冷却至-40 ℃(使用乙腈/干冰浴，出现一些沉淀)并历经5 min加入2 M NaHMDS于THF中的溶液(30 mL, 60 mmol)(观察到温度升高5-8℃)。将所得黄色反应混合物搅拌10 min，变得均匀，并历经2 min逐滴加入MeI (10.6 g, 75 mmol)(观察到温度升高10℃)。将反应混合物在-40℃搅拌1 h并且LC/MS表明原料完全消耗并形成所需的甲基酰亚胺。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(400mL)快速稀释并将两相混合物搅拌15 min。加入 i PrOAc (100 mL)，分离各层，并将水层用 i PrOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。如下将所得残余物重结晶：溶解在400mL热丙酮中并加入H2O，直至形成乳状溶液，然后加热再溶解(~3:1丙酮/H2O)。获得制备14J，为白色针状物(15.04 g, 2批, 68 %)。m/z (M+H)+ =447.3. 1H-NMR (400 MHz；CDCl3)：δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2,5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.29(m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.30(m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.18-2.15 (m,1H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
制备14K:
在0 ℃向制备14J (82.0 g, 183.6 mmol)于THF(610 mL)中的溶液中加入H2O2溶液(35 wt%, 82 mL)和LiOH (7.04 g, 293.8 mmol)/H2O (189 mL)。使得到的反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃并加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(250mL)。搅拌30 min后，在减压下除去THF。加入乙酸 (34 mL)，随后加入EtOAc (300 mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将棕色粗反应混合物悬浮于MeCN (400 mL)中并在剧烈搅拌下使悬浮液回流。冷却至室温后，通过过滤收集固体，用另外的MeCN洗涤。获得制备14K，为白色固体(45.4 g, 82%)。m/z (M+H)+= 302.2. 1H-NMR (400 MHz；DMSO-d6)：δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J =4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m,1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。手性HPLC, >99 % ee (ChiralPak IC-3, 3µM, 4.6 x 250 mm, 15 min等度70％庚烷30% i-PrOH，230 nm 检测)，流速为0.75 mL/min，所需对映异构体具有8.6分钟的保留时间，不需要的对映异构体在9.5分钟洗脱。
制备14L:
将制备14K (2 g, 6.64 mmol)溶于甲苯(22.12 ml)并加入叠氮磷酸二苯酯(2.009 g,7.30 mmol)和三乙胺(1.110 ml, 7.96 mmol)。将小瓶密封并加热至70℃。2小时后，将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将粗残余物溶于40 mL THF和40 mL水并加入氢氧化锂(1.589g, 66.4 mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应用1N HCl酸化(白色沉淀形成)并用EtOAc萃取。然后用1N NaOH碱化含水部分(沉淀形成)并用EtOAc萃取5次。在真空中浓缩碱性萃取物，以给出14L (1.68 g, 6.17 mmol, 93%产率)。LC-MS：C17H21FN2的分析计算值272.17，实测值[M+H] 273.1 Tr = 0.50 min (方法A)。1H NMR (400 Mhz, 氯仿-d) δ：8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H),7.46 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m,1H), 3.13 (dq, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 6H),1.37-1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
实施例14
4-氯-N-((R)-1-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
将中间体1L (30 mg, 0.110 mmol)溶于DMF (1101 µl)并加入HOBT (21.93 mg,0.143 mmol)、EDC (27.5 mg, 0.143 mmol)、4-氯二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(41.6 mg,0.220 mmol)和TEA (77 µl, 0.551 mmol)并将反应在室温搅拌。2小时的LCMS显示向产物的彻底转化。用另外1 mL DMF稀释反应，过滤并通过制备型HPLC纯化，以给出实施例1(29.9 mg, 0.066 mmol, 60.1%产率)。LC-MS：C26H32ClFN2O的分析计算值442.22，实测值[M+H] 443.1 Tr = 2.180 min (方法B)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ：8.77 (d, J=4.5 Hz,1H), 8.06 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.6 Hz,1H), 7.42 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J=6.7 Hz, 1H),3.32 (br. s., 1H), 1.92-1.99 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 6H), 1.74 (br. s., 2H),1.48-1.71 (m, 7H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
实施例15-22
实施例15-22使用以下程序和相应的酸由中间体14L制备 。
向羧酸(0.086 mmol)于DMF (1)中的溶液中加入HATU (0.086 mmol)。将反应混合物在室温搅拌5 min，随后加入14L (0.066 mmol)/THF (0.8 mL)和DIPEA (0.132 mmol)。将所得混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物在真空中浓缩并将残余物溶解于MeOH，过滤，并通过制备型HPLC纯化，以给出最终化合物。
材料和方法
以下一般材料和方法在指示时使用或可用于以下实施例中：
分子生物学中的标准方法描述于科学文献中(参见例如Sambrook等人, Molecular Cloning, 第三版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(2001)；和Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, JohnWiley and Sons, Inc. NewYork, NY (2001)，其描述在细菌细胞中克隆和DNA突变形成(Vol. 1)、在哺乳动物细胞和酵母中克隆(Vol. 2)、糖缀合物和蛋白质表达(Vol. 3)和生物信息学(Vol. 4))。
科学文献描述了用于蛋白质纯化(包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶)，以及化学分析、化学修饰、翻译后修饰、产生融合蛋白及蛋白质的糖基化的方法(参见例如Coligan等人, Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley andSons, Inc., NY (2000))。
可获得用于测定例如抗原片段、前导序列、蛋白质折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见例如GCG® Wisconsin Package (Accelrys, Inc.,SanDiego, CA)；和DECYPHER® (Time Logic Corp., Crystal Bay, NV))。
所述文献充满了可充当评估本文所描述的化合物的基础的测定和其他实验技术。
IDO酶测定和犬尿氨酸(KYN)的细胞产生描述于Sarkar, S.A.等人, Diabetes,56:72-79 (2007)中。简而言之，除非另有规定，否则所有化学物质可购自Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)。1,000个人胰岛的组可在1 mL培养基中与细胞因子一起培养24小时，通过在800 x g下离心5分钟来回收且在150 µL含有蛋白酶抑制剂混合物(Set 2；Calbiochem, EMD Biosciences, SanDiego, CA)的PBS 中超声波处理。超声波处理物可在10,000 x g下离心10分钟，且可通过将40 µl样品与相等体积的含有40 mmol/L抗坏血酸(中和至pH 7.0)、100 µmol/L亚甲基蓝、200 µg/mL过氧化氢酶和400 µmol/l L-Trp的100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH 6.5)在37℃下一起孵育30分钟来一式三份地测试上清液。测定可通过添加16 µL 30% (w/v)三氯乙酸(TCA)终止且进一步在60℃下孵育15分钟以将N-甲酰基犬尿氨酸水解成KYN。混合物可随后在12,000 rpm下离心15分钟，且KYN可通过在96孔微量滴定板中混合相等体积的上清液与2% (w/v)欧利希试剂(Ehrlich's reagent)/冰乙酸且使用L-KYN作为标准读取在480 nm下的吸光度来定量。胰岛样品中的蛋白质可通过Bio-Rad蛋白测定在595 nm下定量。为了检测胰岛培养上清液中的L-KYN，蛋白质可用5% (w/v)TCA沉淀且在12,000 rpm下离心15分钟，且可如上文所描述测定用欧利希试剂进行的上清液中的KYN的测定。可向所指示的孵育培养基中添加IL-4 (10 µg/mL；500-2,000单位/mL)和1-α-甲基Trp (1-MT；40 µmol/L)。此测定还可形成基于细胞的测定的基础，且可经由作为UV/Vis检测的替代方案的LCMS/MS来定量。
Western印迹分析. 在Miami培养基中在细胞因子存在下孵育24小时的1,000-1,200个胰岛的组可被收获且在如上所述的PBS中超声波处理，且50 µg蛋白样品可在10%SDS-PAGE凝胶上进行电泳。用人-IDO质粒(3 µg)转染的COS7细胞(0.6×106个细胞/60 mm3皮氏培养皿)或空载体细胞可分别用作阳性及阴性对照。蛋白质可通过半干法以电泳方式转移至聚偏二氟乙烯膜上且用5% (w/v)脱脂奶粉/Tris缓冲盐水和0.1% Tween阻断1小时且随后用抗人小鼠IDO抗体(1:500；Chemicon, Temecula, CA)、磷酸化-STAT1αp91和STAT1αp91 (1:500; Zymed, San Francisco, CA)孵育过夜。在用抗小鼠辣根过氧化物酶缀合的二级抗体(Jackson Immunolabs, WestGrove, PA)孵育1小时之后，免疫反应性蛋白可用ECL PLUS® Western印迹检测试剂(Amersham BioSciences, Buckinghamshire, U.K.)可视化。
IDO的免疫组织化学检测. 胰岛可固定在4%多聚甲醛/PBS (Invitrogen)中1小时，在熔融10%猪皮明胶块(37℃)中固定化，且包埋在最佳切割温度化合物中。对胰岛组织的免疫荧光染色可在用针对胰十二指肠同源异型框1 (PDX1)和IDO产生的抗体染色的7 µm切片上进行。抗原修复可在水浴中在含有10 mmol/l Tris及1 mmol/l EDTA (pH 9.0)的缓冲液中在97℃下进行30分钟。切片可用含5%正常山羊血清/PBS阻断1小时。组织可随后与小鼠单克隆抗人IDO抗体(1:20；Chemicon)和山羊多克隆抗人PDX1抗体(1:2,000；其可自Dr.Chris Wright, School of Medicine, Vanderbilt, TN请求获得)在室温下在潮湿室中反应过夜。二级抗体抗山羊(用Cy3标记)和抗小鼠(用Cy2标记)可购自Jackson Immunolabs且可以1:200的浓度使用。核可用Hoechst 33258 (Molecular Probes, Eugene, OR)染色。图像可通过Intelligent Imaging System软件自配备有Olympus DSU (旋转盘共焦)和Hamamatsu ORCA IIER单色CCD摄影机的Olympus 1X81倒置电动显微镜获取。
评估本发明的IDO抑制剂的替代方式描述于WO2010/0233166中且在下文概述。
生物化学测定. 人及小鼠IDO二者的cDNA克隆已经分离且通过测序检验且为可商购获得的。为了制备用于生物化学研究的IDO，可在大肠杆菌中使用IPTG可诱导的pET5a载体系统产生C端His标记的IDO蛋白且在镍柱上分离。部分纯化蛋白的产率可通过凝胶电泳检验且浓度通过与蛋白标准比较来估计。为了测试IDO酶活性，可遵循公开的程序(参见例如Littlejohn, T.K.,等人, Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000))运行用于犬尿氨酸产生的96孔板分光光度测定。为了筛选IDO抑制活性，化合物可在例如200 µM的单一浓度下针对50 ng IDO酶在100 µL反应体积中进行评估，其中在例如0、2、20及200 µM的渐增浓度下添加色氨酸。犬尿氨酸产生可在1小时时测定。
基于细胞的测定. COS-1细胞可用表达IDO cDNA的CMV启动子驱动质粒使用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)如制造商所建议短暂转染。一组伴侣细胞可用TDO表达质粒短暂转染。转染后四十八小时，细胞可以6×104个细胞/孔分配成96孔格式。第二天，可洗涤孔且含有20 µg/mL色氨酸的新培养基(无酚红)可与抑制剂一起添加。可在5小时时停止反应且移除上清液且如先前针对酶测定所描述以分光光度计测量的方式测试犬尿氨酸。为了获得IDO活性的初步确认，化合物可以例如100 µM的单一浓度评估。可收集所选化合物的更广泛的剂量递增概况。
药效学和药代动力学评估. 药效学测定可基于测量犬尿氨酸及色氨酸两者的血清水平，且计算犬尿氨酸/色氨酸比提供独立于基线色氨酸水平的IDO活性的估计值。血清色氨酸和犬尿氨酸水平可通过HPLC分析测定，且血清化合物水平任选地可还在相同HPLC运行中测定。
化合物可首先通过用LPS攻击小鼠且然后在血清犬尿氨酸水平平稳时随后施用单次剂量的化合物来评估。因为犬尿氨酸池以在血清中小于10分钟的半衰期快速代谢，不预期预先存在的犬尿氨酸会过度掩盖IDO抑制剂对犬尿氨酸产生的影响。各实验可包括非LPS暴露小鼠(以测定基线犬尿氨酸水平，与其它小鼠比较)和一组仅用媒介物给药的LPS暴露小鼠(以提供IDO活化的阳性对照)。各化合物可首先在小鼠中以在至少100mg/kg范围内的单一高腹膜内单次剂量评估。血液可在确定的时间间隔(例如在化合物施用之后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，50 µL样品)收集用于犬尿氨酸及色氨酸水平(药效学分析)以及用于化合物的水平(药代动力学分析)的HPLC分析。从药代动力学数据，可测定实现的化合物的峰值血清浓度以及估计的清除率。通过比较在各个时间点相对于犬尿氨酸/色氨酸比，化合物在血清中的水平，可粗略地估计体内IDO抑制的有效IC50。可评估表现出功效的化合物以测定在峰值浓度下实现100% IDO抑制的最大剂量。
生物活性的评估
检测实施例化合物对IDO活性的抑制。实验程序和结果提供如下。
通过电穿孔用含有人IDO1 cDNA (NM 002164.2)的基于pCDNA的哺乳动物表达载体转染HEK293细胞。将它们在含有1 mg/ml G418的培养基(含10％FBS的DMEM)中培养两周。选择稳定表达人IDO1蛋白的HEK293细胞的克隆并扩增用于IDO抑制测定。
将于含有10％FBS的RPMI/无酚红培养基中的人IDO1/HEK293细胞以10,000个细胞/50μL/孔接种在384孔黑色壁透明底部组织孵育板(Matrix Technologies LLC)中。然后使用ECHO液体处理系统将100 nL的一定浓度的化合物加入到每个孔中。将细胞在具有5%CO2的37℃孵育箱中孵育20小时。
通过加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至终浓度为0.2％来终止化合物处理。将细胞板在50℃下进一步孵育30分钟。将等体积的上清液(20μL)和0.2％(w/v)欧利希试剂(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)/冰乙酸混合在新的透明底384孔板中。然后将该板在室温下孵育30分钟。在Envision读板仪上测量490 nm处的吸光度。
使用500 nM参考标准处理的计数(作为100%抑制)计算化合物IC50值，并且将无化合物但DMSO处理的计数作为0％抑制。
在基于HeLa细胞的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)测定中评价抑制剂活性：
HeLa (ATCC® CCL-2)细胞获自ATCC®且在补充有4.5 g/L葡萄糖、4.5 g/L L-谷氨酰胺和4.5 g/L丙酮酸钠(编号10-013-CV，Corning)、2 mM L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽(编号35050-061，Gibco)、100 U/mL青霉素、100 µg/mL链霉素(编号SV30010，HyClone)和10%胎牛血清(编号SH30071.03 HyClone)的达尔伯克改良伊格尔培养基中培养。将细胞维持在在37℃下5% CO2中的增湿孵育箱中。
如下评价作为犬尿氨酸产生的函数的IDO活性：HeLa细胞以5,000个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中且使其平衡过夜。在24小时之后，抽吸培养基且替换为含有IFNγ(编号285-IF/CF，R&D Systems)的培养基，终浓度为25 ng/mL。将各测试化合物的连续稀释液以200 µL培养基的总体积添加至细胞中。再孵育48小时之后，将170 µL上清液自各孔转移至新96孔板。将12.1 µL的6.1N 三氯乙酸(编号T0699，Sigma-Aldrich)添加至各孔中且混合，随后在65℃下孵育20分钟以将吲哚胺2,3-双加氧酶的产物N-甲酰基犬尿氨酸水解成犬尿氨酸。随后使反应混合物在500xg下离心10分钟以使沉淀物沉降。将100μL上清液自各孔转移至新96孔板。将100μl 2% (w/v)对-二甲氨基苯甲醛(编号15647-7，Sigma-Aldrich)/乙酸(编号A6283，Sigma-Aldrich)添加至各孔中，混合且在室温下孵育20分钟。通过使用SPECTRAMAX® M2e微板读取器(Molecular Devices)测量在480 nm下的吸光度和相对于L-犬尿氨酸(编号K8625，Sigma-Aldrich)标准曲线校准来测定犬尿氨酸浓度。测定在各抑制剂浓度下的活性百分比且使用非线性回归评价IC50值。
本文所述的化合物的活性提供在下面，其中效能水平提供如下：(效能：IDO IC50：A< 0.1 μM；B < 1 μM；C < 10 μM)。
IDO测定的结果如下表中所示。
。

Claims (18)

1.式I或式II的化合物
其中
X是CH或N；
T是CH或N；
R1是H、卤素或C1-C6卤代烷基；
R1A是H、卤素或C1-C6卤代烷基；
Y是CH或N；
W是-CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；
n是0、1、2、3或4；
V是任选地被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
Z是键或任选地被1、2或3个独立地选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1-C6亚烷基；
B是任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的芳基；或
任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的C3-C12环烷基；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其是式I的化合物。
3.权利要求1的化合物，其是式II的化合物。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是H、F或-CF3。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1是F。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1A是H。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y是CH并且W是CH。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中Y是N并且W是CH。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中n是2。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中V是未取代的C1亚烷基或被C1-C6烷基取代的C1亚烷基。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z是任选地被1个选自C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和C3-C6环烷基的取代基取代的C1亚烷基。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中B是任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的芳基。
13.权利要求12的化合物，其中B是任选地被1或2 个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的苯基。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中B是任选地被1、2或3个独立地选自-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-CN、芳基或-O芳基的R取代基取代的C3-C12环烷基。
15.权利要求1的化合物，其为
N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-(对-甲苯基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-N-((1-(6-氟喹啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-氯-N-((R)-2-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙基)苯甲酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)乙酰胺；
2-(2-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)乙酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)乙酰胺；
(S)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-苯基丙酰胺；
(R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-苯基丙酰胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；
(R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-2-甲氧基-2-苯基乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)乙酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丁烷甲酰胺；
4-氯-N-((R)-1-((顺式)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环己烷甲酰胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丙烷甲酰胺；
3,3-二氟-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丁烷甲酰胺；
(1r,3R)-3-氟-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丁烷甲酰胺；
(1s,3S)-3-氟-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丁烷甲酰胺；
N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)环丁烷甲酰胺；
(1s,4S)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-羟基环己烷甲酰胺；或
(1r,4R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其溶剂化物。
16.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步包含 YERVOY、OPDIVO或KEYTRUDA或其组合。
18.治疗需要这种治疗的患者中的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项的化合物。
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