CN109394768B - 一种治疗湿疹的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗湿疹的药物及其制备方法。具体而言，该药物以1‑苯基‑8‑(7H‑并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,3,8‑三氮杂‑螺[4.5]‑癸‑4‑酮、3‑[3‑甲基‑1‑(1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑环己醇和脱氧熊果苷三者作为药物活性成分，其中以上三种药物活性成分之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2。该药物在湿疹的治疗中是特别有效的。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗湿疹的药物及其制备方法。
背景技术
湿疹(eczema)是一种临床上常见的以一系列皮疹为特征的过敏性皮肤病，临床表现以红肿、干燥和瘙痒为主，并可伴有起水泡、皲裂、渗血、结痂、剥落等症状。湿疹经常反复发作，经久不愈，给患者的日常生活带来极大的困扰和不便。
湿疹的发病机制比较复杂，且至今尚未完全明了。通常认为，湿疹与遗传因素、内分泌因素、血液循环因素、环境因素、饮食因素、感染因素、药物因素皆有关联。当前，湿疹的治疗手段包括使用抗过敏药如抗组胺剂、糖皮质激素类制剂、抗生素制剂等等。在病因尚不明确的前提下，临床用药往往只能对症治疗，却受限于有限的效力和较大的副作用而不能够令人满意。
发明人经过检索发现目前在湿疹的药物治疗领域中公开的现有技术主要以中药组合物为主。例如，中国专利申请201510798118.8公开了一种治疗湿疹的组合物，主要由地肤子8g、蛇床子12g、枫叶6g、土荆皮9g、黄丹6g、夏半8g、沉香13g和百部5g配制而成。据称该发明的组合物具有清热解毒、收敛脓疮的效果，对湿疹有独特疗效且治愈后不复发。
再者，中国专利申请201410280550.3公开了一种外治湿疹的药物，其由以下中药成份组成：生山楂55～65克，生大黄45～50克，大枫子35～45克，蛇床子25～30克，地肤子25～35克，苦参50～65克，蝉蜕15～25克，白矾55～60克，还公开了此外治湿疹的药物的制作方法。据称该发明的药物药效好，疗程短。
此外，中国专利申请201810756589.6公开了一种治疗湿疹的药物，其是由以下重量份的组分制成：地丁草6～8份、败酱草16～18份、连翘6～8份、夜交藤5～7份、升麻22～24份、炉甘石12～14份、木槿花3～5份、花椒2～4份、黄芩3～5份、荷叶8～10份、白芷3～5份、铁苋菜5～7份、两面针5～7份、鸡血藤8～10份。据称该发明通过诸药合用，对治疗湿疹具有极好的疗效。
这些中药组合物的原料种类繁多、质量不易控制且制备工艺复杂，限制了其在临床中的用途。因此，本领域中存在对具有高效的湿疹治疗效力的药物的未满足的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种有效治疗湿疹的药物及其制备方法。
本发明的治疗湿疹的药物以1-苯基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]-癸-4-酮、3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-环己醇和脱氧熊果苷三者作为药物活性成分，其中以上三种药物活性成分之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2。该药物在湿疹的治疗中是特别有效的。
具体而言，本发明提供一种治疗湿疹的药物，所述药物包含：
1)1-苯基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]-癸-4-酮(以下简称化合物A)；
2)3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-环己醇(以下简称化合物B)；
3)脱氧熊果苷(以下简称化合物C)；和
4)药学上可接受的载体，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2。
在一个实施方案中，化合物A、B和C之间的重量配比是7～9:3～5:1～2。
在一个实施方案中，化合物A、B和C之间的重量配比是8:4:1.5。
在一个实施方案中，所述药物是局部制剂。
在一个实施方案中，所述局部制剂是软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂或膜剂。
在一个实施方案中，所述局部制剂是凝胶剂，并且所述药学上可接受的载体由卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、甘油和水组成，其中卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是10～30:10～20:5～15。
在一个实施方案中，卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是15～25:12～18:7～12。
在一个实施方案中，卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是20:15:9。
本发明还提供所述药物的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物制备成任何一种药学上可接受的制剂。
在一个实施方案中，所述方法包括如下步骤：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的10～30％的甘油和占水总重量的10～30％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗湿疹的药物，所述药物包含：1)化合物A；2)化合物B；3)化合物C；和4)药学上可接受的载体，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2，其中所述药物是凝胶剂，所述药学上可接受的载体由卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、甘油和水组成，其中卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是10～30:10～20:5～15，并且所述药物由包括如下步骤的方法制成：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的10～30％的甘油和占水总重量的10～30％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
化合物A先前描述于专利文献CN1305479A中，并可根据该专利文献的实施例9参照类似于实施例1的方法制备。据信该化合物可作为免疫抑制剂用于治疗类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化等疾病。
化合物B可根据专利文献CN103214484A的实施例25制备。据信该化合物可作为免疫抑制剂用于治疗自身免疫疾病、癌症、炎性疾病等疾病。
化合物C即脱氧熊果苷是一种竞争性酪氨酸酶抑制剂，能够调节黑色素的生成，克服色素沉着，淡化皮肤黑色斑点，具有迅速而且持久的皮肤美白作用。
发明人意外地发现，该药物中以特定重量配比存在的化合物A、B和C在湿疹的治疗过程中可以产生预料不到的优异效果。特别地，发明人发现，当将化合物A、B和C以5～10:2～6:0.5～2的特定的重量配比组合使用治疗湿疹时，与单独使用的化合物A、B和C及阳性对照糠酸莫米松相比，具有显著更好的治疗效果。这说明本发明的采用特定的重量配比的化合物A、B和C作为活性成分的药物能够提供显著的湿疹治疗效力，进而可以满足本领域中对具有高效的湿疹治疗效力的药物的需求。
为了使本发明的实质和精神得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
本发明对所述药物组合物的制备中所用到的所有原料的来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的均可。
制备实施例1
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
制备实施例2
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
| 组分 | 用量 |
| 化合物A | 8g |
| 化合物B | 4g |
| 化合物C | 1.5g |
| 卡波姆 | 20g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 15g |
| 海藻酸钠 | 9g |
| 乙二胺四乙酸钠 | 1g |
| 苯扎氯铵 | 1g |
| 甘油 | 100g |
| 水 | 1000g |
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
制备实施例3
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
| 组分 | 用量 |
| 化合物A | 10g |
| 化合物B | 6g |
| 化合物C | 2g |
| 卡波姆 | 20g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 15g |
| 海藻酸钠 | 9g |
| 乙二胺四乙酸钠 | 1g |
| 苯扎氯铵 | 1g |
| 甘油 | 100g |
| 水 | 1000g |
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
对比实施例1
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)称取配方量的糠酸莫米松；2)将糠酸莫米松用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
对比实施例2
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)称取配方量的化合物A；2)将化合物A用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
对比实施例3
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
| 组分 | 用量 |
| 化合物B | 8g |
| 卡波姆 | 20g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 15g |
| 海藻酸钠 | 9g |
| 乙二胺四乙酸钠 | 1g |
| 苯扎氯铵 | 1g |
| 甘油 | 100g |
| 水 | 1000g |
其制备方法为：1)称取配方量的化合物B；2)将化合物B用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
对比实施例4
本实施例所述的治疗湿疹的药物的各组分及其用量如下表中所示：
| 组分 | 用量 |
| 化合物C | 8g |
| 卡波姆 | 20g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 15g |
| 海藻酸钠 | 9g |
| 乙二胺四乙酸钠 | 1g |
| 苯扎氯铵 | 1g |
| 甘油 | 100g |
| 水 | 1000g |
其制备方法为：1)称取配方量的化合物C；2)将化合物C用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
实验例本发明的药物对湿疹的治疗效果的考察
本实验例的目的是调查研究根据制备实施例1-3制得的药物对湿疹的治疗效果。
1、调查对象
本实验共募集到175名临床上诊断为湿疹的志愿者，其中男志愿者86名，女志愿者89名，年龄在23～47岁之间。将所有志愿者平均分配至7个组，每组25名志愿者。经专业医学人员评估，各个组的志愿者在湿疹的病程和严重程度之间具有可比性。
2、实验药物
根据制备实施例1-3和对比实施例1-4制备得到的药物。
3、实验方法
将上述药物每天一次地涂抹至病患区域至形成薄层，剂量相当于约0.05g凝胶/cm2皮肤面积，给药共持续12周。
4、评分标准
请志愿者在实验周期结束后针对所述药物在湿疹的治疗效果方面在0～5分的范围内打分，评分标准如下：
然后，将各个实施例的评分数值汇总，除以志愿者的总人数，得到其评分的平均值。
5、实验结果
| 组别 | 评分 |
| 制备实施例1 | 4.47±0.15 |
| 制备实施例2 | 4.82±0.06 |
| 制备实施例3 | 4.69±0.10 |
| 对比实施例1 | 3.36±0.24 |
| 对比实施例2 | 2.97±0.21 |
| 对比实施例3 | 2.69±0.18 |
| 对比实施例4 | 1.25±0.17 |
(n＝25，结果表示为均值±标准差)
由上表的结果可知，对于化合物A、B和C而言，无论是单独使用还是组合使用，对于湿疹均具有一定的治疗效果。但是，当单独使用时，三种化合物对湿疹的治疗效果均十分有限，特别是化合物C(对比实施例4：评分1.25±0.17)。发明人意外地发现，当将化合物A、B和C以5～10:2～6:0.5～2的特定的重量配比组合使用治疗湿疹时，与单独使用的化合物A、B和C及阳性对照糠酸莫米松相比，具有显著更好的治疗效果，几乎达到了“完全缓解”的程度。这说明本发明的采用特定的重量配比的化合物A、B和C作为活性成分的药物能够提供显著的湿疹治疗效力，进而可以满足本领域中对具有高效的湿疹治疗效力的药物的需求。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种治疗湿疹的药物，所述药物包含：
1)化合物A：1-苯基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]-癸-4-酮；
2)化合物B：3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-环己醇；
3)化合物C：脱氧熊果苷；和
4)药学上可接受的载体，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2。
2.根据权利要求1所述的药物，其中所述药物是局部制剂，其中所述局部制剂是软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂或膜剂。
3.根据权利要求2所述的药物，其中所述局部制剂是凝胶剂，并且所述药学上可接受的载体由卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、甘油和水组成，其中卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是10～30:10～20:5～15。
4.根据权利要求3所述的药物，其中卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是15～25:12～18:7～12。
5.根据权利要求1所述的药物的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物制备成任何一种药学上可接受的制剂。
6.根据权利要求3所述的药物的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的10～30％的甘油和占水总重量的10～30％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
7.一种治疗湿疹的药物，所述药物包含：1)化合物A：1-苯基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]-癸-4-酮；
2)化合物B：3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-环己醇；
3)化合物C：脱氧熊果苷；和
4)药学上可接受的载体，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2，其中所述药物是凝胶剂，所述药学上可接受的载体由卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、甘油和水组成，其中卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠之间的重量配比是10～30:10～20:5～15，并且所述药物由包括如下步骤的方法制成：1)将化合物A、B和C混合均匀，其中化合物A、B和C之间的重量配比是5～10:2～6:0.5～2；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的10～30％的甘油和占水总重量的10～30％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
8.根据权利要求7所述的治疗湿疹的药物，其各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
9.根据权利要求7所述的治疗湿疹的药物，其各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
10.根据权利要求7所述的治疗湿疹的药物，其各组分及其用量如下表中所示：
其制备方法为：1)将化合物A、B和C混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物用由占甘油总重量的20％的甘油和占水总重量的20％的水组成的混合媒介物研细、分散；3)将卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、乙二胺四乙酸钠、苯扎氯铵、剩余量的甘油和剩余量的水加热搅拌得到凝胶基质；4)将步骤2)得到的混合物加入到步骤3)得到的凝胶基质中，搅拌混匀得到凝胶。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1305479A (zh) * | 1998-06-19 | 2001-07-25 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
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| CN106137948A (zh) * | 2016-08-01 | 2016-11-23 | 中国人民解放军第三军医大学 | 治疗皮炎湿疹类皮肤病的凝胶剂和制备方法及用途 |
| CN108440528A (zh) * | 2013-03-12 | 2018-08-24 | 艾伯维公司 | 四环布罗莫结构域抑制剂 |
-
2018
- 2018-12-10 CN CN201811505153.6A patent/CN109394768B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1305479A (zh) * | 1998-06-19 | 2001-07-25 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物 |
| CN103214484A (zh) * | 2005-12-13 | 2013-07-24 | 因塞特公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
| CN102459278A (zh) * | 2009-06-16 | 2012-05-16 | 默沙东公司 | 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮 |
| CN108440528A (zh) * | 2013-03-12 | 2018-08-24 | 艾伯维公司 | 四环布罗莫结构域抑制剂 |
| CN106137948A (zh) * | 2016-08-01 | 2016-11-23 | 中国人民解放军第三军医大学 | 治疗皮炎湿疹类皮肤病的凝胶剂和制备方法及用途 |
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| GR01 | Patent grant | ||
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