CN109153671A

CN109153671A - 针对疼痛具有多模式活性的四氢吡喃和噻喃衍生物

Info

Publication number: CN109153671A
Application number: CN201780031057.XA
Authority: CN
Inventors: 莫妮卡·加西亚-洛佩斯; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 安娜·弗吉尼娅·洛伦特-费尔南德斯; 乌特·克里斯特曼; 塞尔吉奥·罗德里格斯·埃斯克里奇
Original assignee: Steven Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Steven Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2019-01-04
Also published as: CA3022492A1; EP3458450A1; AU2017265377A1; EP3458450B1; MX2018014136A; JP2019516736A; US10807970B2; PH12018502280A1; CO2018011797A2; IL262883A; US20190241544A1; BR112018073253A2; AR108535A1; SG11201809612SA; TN2018000355A1; TW201808937A; WO2017198339A1; ES2823588T3; KR20190009792A

Abstract

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体和μ‑类鸦片受体二者的双重药理学活性的化学式(I)的四氢吡喃衍生物，涉及此类化合物的制备方法，涉及包含它们的医药组合物，并且涉及它们在疗法中的用途，特别是用于治疗疼痛。

Description

针对疼痛具有多模式活性的四氢吡喃和噻喃衍生物

【技术领域】

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体和μ-类鸦片受体(MOR或mu-类鸦片受体)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的四氢吡喃和噻喃衍生物；涉及此类化合物的制备方法；涉及包含它们的医药组合物；并且涉及它们在疗法中的用途，特别是用于治疗疼痛。

【背景技术】

充分的疼痛管理构成了一项重要的挑战，因为目前可用的治疗在许多情况下仅提供适度改善，这使得许多患者的疼痛未被减轻[Turk DC，Wilson HD，Cahana A，慢性非癌性疼痛的治疗，柳叶刀377，2226-2235(2011)(Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment ofchronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011))]。疼痛影响很大一部分的人口，其估算患病率为20％左右，并且它的发病率(特别是在慢性疼痛的情况下)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(comorbidity)(如抑郁、焦虑和失眠)有关，这导致重要的生产力损失以及社会经济负担[Goldberg DS，McGee SJ，疼痛——全球公共卫生优先事项，BMC公共卫生，11，770(2011)(Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a globalpublic health priority.BMC Public Health.11,770(2011))]。现有的疼痛疗法包括非甾族抗炎药物(NSAID)、类鸦片激动剂、钙离子通道阻断剂和抗抑郁药，但是在它们的安全率方面，它们远非最佳的。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其应用的副作用，尤其是长期的情况下(chronic setting)。

如上所述，可供用于治疗疼痛的治疗类型很少，类鸦片药物是当中最有效的，尤其是在应对重度疼痛状况时。它们藉由三种不同类型的类鸦片受体(μ、κ和γ)发挥作用，这些受体是跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)。主要的镇痛作用仍归因于μ-类鸦片受体(MOR)的活化。然而，MOR激动剂的普遍施用由于其重要的副作用(如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐和生理依赖性)而受到限制[Meldrum，M.L.(编辑)，类鸦片药物和疼痛缓解：历史展望，疼痛研究和管理上的进展，第25卷，IASP出版社，西雅图，2003(Meldrum,M.L.(Ed.).Opioids and PainRelief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,Vol25.IASP Press,Seattle,2003)]。此外，MOR激动剂对于治疗慢性疼痛不是最佳的，如藉由吗啡对抗慢性疼痛病症的减弱的效力所指示的。与它对抗急性疼痛的高效力相比较，这尤其证明了用于神经性或炎症性起源的慢性疼痛病症。慢性疼痛可以导致MOR下调的发现可以为长期治疗情况下吗啡功效的相对缺乏提供分子基础[Dickenson，A.H.，Suzuki，R.，神经性疼痛中的类鸦片药物：来自动物研究的线索，欧洲疼痛杂志，9，113-6(2005)(Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain:Clues from animalstudies.Eur J Pain 9,113-6(2005))]。此外，用吗啡进行长时间治疗可能导致对其镇痛效果的耐受性，这最有可能是由于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。其结果是，为了维持临床上令人满意的疼痛缓解，长期治疗可导致剂量给药的显著增长，但是MOR激动剂狭窄的治疗窗最终导致不可接受的副作用和差的患者顺应性。

西格马-1(σ₁)受体于35年前被发现并且最初被指定为类鸦片家族的新亚型，但是后来基于对SKF-10,047的对映异构体的研究，确立起来它的独立特性。σ₁受体与镇痛的最初联系是由Chien和Pasternak建立起来的[Chien CC，Pasternak GW，西格玛拮抗剂增强大鼠的类鸦片镇痛作用，神经科学快报，190，137-9(1995)(Chien CC,Pasternak GW.Sigmaantagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995))]，基于以下发现，他们将其描述为内生的抗类鸦片系统：σ₁受体激动剂抵抗类鸦片受体介导的镇痛，同时σ₁受体拮抗剂(如氟哌啶醇(haloperidol))增强镇痛。

很多另外的临床前证据已经表明σ₁受体在治疗疼痛中的明显作用[Zamanillo D，Romero L，Merlos M，Vela JM，西格玛1受体：一种新的疼痛治疗靶标，欧洲药理学杂志，716，78-93(2013)(Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1受体:A newtherapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013))]。σ₁受体敲除小鼠(其没有显示出明显的表型并且能察觉正常的感官刺激)的发展是这项努力中的关键里程碑。在生理条件下，发现σ₁受体敲除小鼠对机械刺激和热刺激的响应不能与WT小鼠区别开来，但是当超敏反应发挥作用时，对于发展疼痛行为而言它们显示出具有比WT小鼠更高的耐受性。因此，在σ₁受体敲除小鼠中，辣椒素(capsaicin)不会诱发机械性超敏反应，福尔马林诱导的疼痛的两个阶段(phase)均减少，并且在部分坐骨神经结扎之后或在用紫杉醇处理之后(其是神经性疼痛的模型)，冷和机械性超敏反应大大减弱。这些作用中的许多种藉由σ₁受体拮抗剂的使用得到证实并且导致一种化合物S1RA在用于治疗不同疼痛情况的临床试验中有所进展。化合物S1RA表现出使在神经损伤(即，神经性疼痛病症)之后神经性疼痛和快感缺失状况(anhedonic state)的显著降低，并且如在操作性自我给予模型(神经受损的小鼠，而非假手术的小鼠)中所展示的，获得操作性反应从而得到它(据推测得到疼痛缓解)，这指示σ₁受体拮抗作用缓解神经性疼痛并且还解决了一些与疼痛状态相关的合并症(即，快感缺失，抑郁症的核心症状)。

疼痛本质上系多模式的(multimodal)，因为在几乎所有疼痛状态中，涉及若干介质、信号传导途径和分子机制。因此，单模式的(monomodal)疗法无法提供完全的疼痛缓解。当前，组合现有疗法是常用的临床实践，并且很多努力涉及评价临床研究中可用药物的最佳组合[Mao J，Gold MS，Backonja M，用于慢性疼痛的组合药物疗法：呼吁更多的临床研究，疼痛杂志，12，157-166(2011)(Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy forchronic pain:a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011))]。因此，迫切需要创新治疗法以解决这一未满足的医疗需求。

如前所述，类鸦片药物是当中最有效的镇痛药，但是它们也产生各种不良作用，这就严重限制了它们的用途。

因此，仍然需要寻找在疼痛治疗中具有替代的或改善的药理学活性的化合物，这些化合物既有效又显示出所希望的选择性，并且具有良好的“成药性(drugability)”特性，即与给予、分散、新陈代谢和排泄相关的良好药物特性。

因此，可以将技术问题由此归结为寻找在疼痛治疗中具有替代的或改善的药理学活性的化合物。

鉴于当前可用的疗法和临床实践的现有结果，本发明藉由组合成结合至两种不同的与疼痛治疗相关的受体的单一化合物而提供了解决方案。这主要藉由提供根据本发明的化合物来实现，该化合物结合至μ-类鸦片受体和σ₁受体二者。

【发明内容】

在一个方面中，本发明的主要目的是针对用于在治疗疼痛中使用的具有结合至σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重活性的四氢吡喃和噻喃衍生物。

因为本发明的目的在于提供一种化合物或一系列化学上相关的化合物，该化合物充当σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重配体，如果该化合物具有针对两种受体优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的表示为K_i的结合，则是非常优选的实施方式。

更具体地说，本发明的主要方面涉及具有通式(I)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、W、m、n、p和q是如下在详细说明中所定义的。

在另一个方面中，本发明涉及具有通式(I-a)的化合物，

在另一个方面中，本发明涉及具有通式(I-b)的化合物，

本发明的另外的目的涉及用于制备具有通式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的方法。

本发明的仍另外的目的涉及一些中间体化合物用于制备具有通式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的用途。

包含具有化学式(I)、(I-a)或(I-b)的化合物的医药组合物也是本发明的目的。

最后，本发明的目的是化合物作为药物并且更具体地说用于治疗疼痛和疼痛相关病症的用途。

【具体实施方式】

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体和μ-类鸦片受体二者的双重药理学活性的结构不同的四氢吡喃和噻喃衍生物的家族，由此藉由提供此类双重化合物而解决了上述识别替代的或改善的疼痛治疗的问题。

本发明涉及用于在治疗疼痛中使用的具有结合至σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重活性的化合物。

因为本发明的目的在于提供一种化合物或一系列化学上相关的化合物，该化合物充当σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重配体，如果该化合物具有针对两种受体优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的表示为K_i的结合，则是优选的实施方式。

申请人已经出人意料地发现，提供用于治疗疼痛和疼痛相关障碍的新的有效且替代的问题可以藉由使用多模式平衡镇痛方法来解决，该方法将两种不同的协同活性组合在单一药物中(即双重配体，其是双功能的并且结合至μ-类鸦片受体和σ₁受体)，由此藉由σ₁活化来增强类鸦片镇痛作用，而不增加不希望的副作用。这支持了双重MOR/σ₁受体化合物的治疗价值，由此该σ₁受体结合组分充当MOR结合组分的内在佐剂。

这种解决方案提供了两种机制互相补充的优势，以便使用基于增强镇痛所需更低且更好的耐受剂量来治疗疼痛和慢性疼痛，而避免μ-类鸦片受体激动剂的不良事件。

具有与μ-类鸦片受体和σ₁受体二者结合的双重化合物藉由与现有的类鸦片疗法相比达到优异的镇痛作用(相对于仅类鸦片组分的效力有所增强)，降低的副作用曲线(相比于仅类鸦片组分，安全裕度(safety margin)有所增加)显示出高价值的治疗潜力。

有利的是，根据本发明的双重化合物将另外显示出一种或多种以下功能：σ₁受体拮抗作用和μ-类鸦片受体激动作用。尽管如此，应当指出，“拮抗作用”和“激动作用”这两种功能还按它们的效果细分为子功能，像部分激动作用或反激动作用。因此，应该在相对较宽的范围(bandwidth)之内考虑双重化合物的功能。

所述受体之一的拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的应答。已知的子功能是中性拮抗剂或反激动剂。

所述受体之一的激动剂增加该受体的活性高于其基础水平。已知的子功能是完全激动剂或部分激动剂。

此外，这两种机制互相补充，因为MOR激动剂在神经性疼痛治疗中仅略微有效，而σ₁受体拮抗剂在临床前神经性疼痛模型中显示出出色的效果。因此，σ₁受体组分为类鸦片药物耐受性疼痛增加了独特的镇痛作用。最后，该双重方法在慢性疼痛治疗中比MOR激动剂具有明显优势，因为基于增强镇痛需要更低且更好的耐受剂量，而没有MOR激动剂的不良事件。

使用设计的多重配体的另一个优势是药物-药物相互作用的风险比混合物或多组分药物更小，由此涉及更简单的药代动力学和更小的患者间变异性。另外，此方法可通过解决更复杂的病因而相对于单机制药物而言改善患者顺应性和拓展治疗应用。它也被视为改善使用“一种药物-一种靶标(one drug-one target)”方法所获得的研发结果(R&D output)的一种方式，其近年来一直饱受争议[Bornot A，Bauer U，Brown A，Firth M，Hellawell C，Engkvist O，从药物化学和生物学结合的角度来看双重作用调节剂的系统性开发，药物化学杂志，56，1197-1210(2013)(Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a CombinedMedicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013))]。

在其更广泛的方面中，本发明涉及具有通式(I)的化合物：

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

其中R_x选自卤素、-OR₇、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R_x’选自氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₇选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

Y是-S-或-O-；

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基，

R₃和R_3’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₄和R_4’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基，

可替代地，R₄和R_4’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R_4”和R_4”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基，

可替代地，R_4”和R_4”’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R₅和R_5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₈和-C(O)OR₈；

其中R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₆和R_6’独立地选自氢、-OR₉、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

其中R₉和R_9’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

并且其中

其中R_n选自未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基。

在一个实施方式中，本发明涉及具有通式(I-a)的化合物：

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

并且其中

在一个实施方式中，本发明涉及具有通式(I-b)的化合物：

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

并且其中

根据本发明的以上化合物可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在另一个实施方式中，根据本发明的化合物可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐的形式。

在又一个实施方式中，以下附带条件适用：

R₁不是-CH₂NH₂。

在又一个实施方式中，以下附带条件适用：

R₁不是-CN。

在又一个实施方式中，排除以下化合物：

在一个另外的实施方式中，W是N或CH。

在一个另外的实施方式中，W是N。

在一个另外的实施方式中，W是CH。

在又一个实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、m、n和q是如在说明书中所定义的。

在又一个实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是具有通式(I²’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、m、n和q是如在说明书中所定义的。

在又一个实施方式中，对于上文描述的具有通式(I)的化合物，其中

是

该化合物因此是具有通式(I^3’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、W、m、n和q是如在说明书中所定义的；

优选，具有通式(I^3’)的化合物是具有通式(I^4’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、W、m和q是如在说明书中所定义的；

优选，具有通式(I^4’)的化合物是具有通式(I^4b’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、X、W和m是如在说明书中所定义的。

是

该化合物因此是具有通式(I^5’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R_n、X、Y、W、m、n和q是如在说明书中所定义的；

优选，具有通式(I^5’)的化合物是具有通式(I^6’)的化合物

是

该化合物因此是具有通式(I^7’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R_n、X、Y、W、m、n和q是如在说明书中所定义的，

优选，具有通式(I^7’)的化合物是具有通式(I^8’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R_n、X、Y、W、m和q是如在说明书中所定义的。

是

该化合物因此是具有通式(I^9’)的化合物

优选，具有通式(I^9’)的化合物是具有通式(I^10’)的化合物

是

该化合物因此是具有通式(I^11’)的化合物

优选，具有通式(I^11’)的化合物是具有通式(I^12’)的化合物

为了清楚起见，还参考以下关于烷基等或芳基等的取代的定义中的以下陈述，“其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于化学式I中时，它们可以是相同的或不同的”。此陈述反映在以下起源于并落入通式(I^4’)连同化学式(I)的通式(I^4a’)中。

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、X、Y、W和q是如在说明书中所定义的。另外，将m’(是0或1)、R_5”和R_5”’加入。因此，如上所述，此陈述反映在R_5”和R_5”’是或可以是与R₅和R_5’不同或相同，并且相应地，为0或1的m’自然起源于m(在通式(I)或(I^4’)中是1或2)。

对于通式像通式(I)以及上述其他通式(I^’)至(I^12’)，细节上作必要的修改将同样适用。

为了清楚起见，因为具有通式(I-a)、(I-b)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)、(I¹²’)、(I^4a’)或(I^4b’)的化合物被包括在通式(I)中，当那些基团存在于所提及的马库什(Markush)通式中时，在本说明书中描述的并且涉及具有通式(I)的化合物的所有基团和定义也适用于具有通式(I-a)、(I-b)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)或(I¹²’)、(I^4a’)和(I^4b’)的化合物以及所有合成中间体。

为了清楚起见，在本说明书中描述的并且涉及具有通式(I)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)或(I¹²’)的化合物以及具有部分(Q)的所有合成中间体的所有化合物

也可以涉及展示出立体化学像(Q1)或(Q2)的化合物

为了清楚起见，马库什通式(I)

等同于

其中仅-C(R₅R_5’)-和-C(R₃R_3’)-被包括在括号中并且m或n分别意指-C(R₅R_5’)-或-C(R₃R_3’)-重复的次数。这同样将适用于马库什通式(I’)、(I-a)、(I-b)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^4a’)、(I^4b’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)或(I¹²’)以及所有合成中间体(适用时)。因此通常，(适用时)在所有马库什通式(I)、(I’)、(I-a)、(I-b)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^4a’)、(I^4b’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)或(I¹²’)以及所有合成中间体(适用时)中，m和n分别意指-C(R₅R_5’)-或-C(R₃R_3’)-重复的次数。

另外，并且为了清楚起见，应当进一步理解的是，如果n是0，那么R₂自然仍存在于马库什通式(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^4a’)、(I^4b’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’)或(I¹²’)中。

本发明的另一个另外的实施方式涉及化合物

(4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮；化合物206)和

(4-(4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮；化合物207)。

根据本发明的化合物206和207可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐的形式。

在本发明的上下文中，烷基被理解为意指饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它包括例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在该基团中，C_1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C_1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基基团优选甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果经取代的话，还有CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选，在本发明的上下文中，烷基被理解为C_1-8烷基像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；优选C_1-6烷基像甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更优选C_1-4烷基像甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它包括基团像例如-CH＝CH-CH₃。烯基基团优选乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。优选，在本发明的上下文中，烯基是C_2-10-烯基或C_2-8-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或是C_2-6-烯基像乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、或己烯；或是C_2-4-烯基像乙烯、丙烯、或丁烯。

炔基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次。它包括基团像例如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)。优选，在本发明的上下文中，炔基是C_2-10-炔基或C_2-8-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基像乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

在本发明的上下文中，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基和O-烷基，除非另外定义，否则术语经取代的被理解为意指碳原子上的至少一个氢基团被卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_cR_c”’、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c’、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基替代，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示的(R_c’是由R_11’、R_12’、R_13’表示的；R_c”是由R_11”、R_12”、R_13”表示的；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示的；R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示的)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于化学式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选，在本发明的上下文中，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基，经取代的被理解为任何烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基(如果经取代的话)被以下各项中的一种或多种取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-OR_c、-CN、-SR_c,-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示的(R_c’是由R_11’、R_12’、R_13’表示的；R_c”是由R_11”、R_12”、R_13”表示的；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示的；R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示的)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于化学式I中时，它们可以是相同的或不同的。

在相同分子上以及在相同碳原子上的多于一个的替代可以具有相同或不同的取代基。这包括例如在相同的C原子上(如在CF₃的情况下)或在相同分子的不同位置处(如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下)置换的3个氢。

在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的烷基。它包括例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃和-CH₂-CHCI₂。优选，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的C_1-4-烷基(表示卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基)。因此，卤素取代的烷基基团优选甲基、乙基、丙基、和丁基。优选的实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次的-O-烷基。它包括例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃和-OCH₂-CHCI₂。优选，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的-OC_1-4-烷基(表示卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基)。因此，卤素取代的烷基基团优选O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。优选的实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

在本发明的上下文中，环烷基被理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未经取代的或被取代一次或若干次的。此外，C_3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基并且C_5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。实例是环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及还有金刚烷基。优选，在本发明的上下文中，环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；或是C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；或是C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

芳基被理解为意指5至18元单环或多环系统，其具有至少一个芳香族环，但即使在仅一个环中也没有杂原子。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基、二氢茚基、9H-芴基或蒽基基团，其可以是未经取代的或取代一次或若干次的。最优选，在本发明的上下文中，芳基被理解为苯基、萘基或蒽基，优选苯基。

杂环基基团或基团(在下文也称为杂环基)被理解为意指5至18元单或多杂环的环系统，其中至少一个饱和或不饱和的环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫。杂环基团也可以被取代一次或若干次。

实例包括非芳香族杂环基，如四氢吡喃、氮杂环庚烷(oxazepane)、吗啉、哌啶、吡咯烷，以及杂芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑和喹唑啉。

如在此所理解的，杂环基内的亚组包括杂芳基和非芳香族杂环基。

-杂芳基(等同于杂芳香族基团或芳香族杂环基)是具有一个或多个环的芳香族5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个芳香族5至18元环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选具有一个或两个环的芳香族5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个芳香族环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫，更优选选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩和苯并咪唑；

-非芳香族杂环基是具有一个或多个环的5至18元杂环的环系统，其中至少一个环(这个(或这些)环则不是芳香族的)在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫，优选具有一个或两个环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中一个或两个环(这一个或两个环则不是芳香族的)在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫，更优选选自奥沙西泮(oxazepam)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧基吡咯烷(oxopyrrolidine)、苯并二噁烷、氧杂环丁烷，尤其是苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧基吡咯烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

优选，在本发明的上下文中，杂环基被定义为具有一个或多个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫。优选，它是具有一个或两个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫。

杂环基的优选的实例包括氧杂环丁烷、氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、氧杂二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧基吡咯烷被理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳香族杂环基(杂芳基)、非芳香族杂环基、芳基和环烷基，当环系统同时落入上述环定义的两个或更多个内时，那么如果至少一个芳香族环含有杂原子，首先将环系统定义为芳香族杂环基(杂芳基)。如果芳香族环没有含有杂原子，那么如果至少一个非芳香族环含有杂原子，该环系统被定义为非芳香族杂环基。如果非芳香族环没有包含杂原子，那么如果它含有至少一个芳基环，该环系统被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳香族环烃，该环系统被定义为环烷基。

在本发明的上下文中，烷基芳基被理解为意指藉由C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的芳基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选，烷基芳基被理解为意指藉由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基基团(参见上文)。最优选，烷基芳基是苄基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的上下文中，烷基杂环基被理解为意指藉由C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的杂环基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选，烷基杂环基被理解为意指藉由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的杂环基基团(参见上文)。最优选，烷基杂环基是-CH₂-吡啶。

在本发明的上下文中，烷基环烷基被理解为意指藉由C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的环烷基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未经取代的或被取代一次或若干次的。优选，烷基环烷基被理解为意指藉由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一个原子的环烷基基团(参见上文)。最优选，烷基环烷基是-CH₂-环丙基。

优选，芳基是单环芳基。更优选，芳基是5、6或7元单环芳基。甚至更优选，芳基是5或6元单环芳基。

优选，杂芳基是单环杂芳基。更优选，杂芳基是5、6或7元单环杂芳基。甚至更优选，杂芳基是5或6元单环杂芳基。

优选，非芳香族杂环基是单环非芳香族杂环基。更优选，非芳香族杂环基是4、5、6或7元单环非芳香族杂环基。甚至更优选，非芳香族杂环基是5或6元单环非芳香族杂环基。

优选，环烷基是单环环烷基。更优选，环烷基是3、4、5、6、7或8元单环环烷基。甚至更优选，环烷基是3、4、5或6元单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的被理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下各项中的一种或多种取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、-C(O)OR_c、NR_cC(O)R_c’、-C(O)NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR_cC(O)NR_c’R_c”、-S(O)₂NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂NR_c’R_c”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c或C(CH₃)OR_c；NR_cR_c”’，其中R_c、R_c’、R_c”和R_c”’独立地是H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-S-C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、经取代的或未经取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；经取代的或未经取代的芳基或烷基-芳基；经取代的或未经取代的环烷基或烷基-环烷基；经取代的或未经取代的杂环基或烷基-杂环基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄之一(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’之一；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”之一；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’之一；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””之一)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于化学式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选，在本发明的上下文中，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代的被理解为任何芳基、环烷基和杂环基被以下各项中的一种或多种取代(也适用于烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基)：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、NR_cC(O)R_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、卤代烷基、卤代烷氧基、或C(CH₃)OR_c；未经取代或被OR_c或卤素(F、Cl、Br、I)中的一种或多种取代的-OC_1-4烷基，-CN，或未经取代或被OR_c或卤素(F、Cl、Br、I)中的一种或多种取代的-C_1-4烷基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄之一(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’之一；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”之一；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’之一；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””之一)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于化学式I中时，它们可以是相同的或不同的。

此外，关于环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基、非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的环系统被(导致螺结构)或＝O取代。

此外，关于环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基、非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的环系统的取代是螺取代的或被＝O取代的。

此外，关于环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，否则经取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基、非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的环系统被＝O取代。

环系统是由所连接的原子的至少一个环组成的系统，而且还包括所连接的原子的两个或更多个环接合的系统，其中“接合(joined)”意指各自的环共享一个(像螺结构)、两个或更多个原子，该原子是两个接合的环的一个或多个成员。

术语“离去基团”意指在异种水解键切割(heterolytic bond cleavage)中离开的带有一对电子的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团是卤化物如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐”应被理解为意指根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中其采取离子形式或带电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。这也应当理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用的复合物。

在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”意指如果适当地用于治疗(特别是如果在人和/或哺乳动物上使用或应用)，生理上耐受的任何盐(大部分时间意味着不是有毒的，特别是不由反离子引起的)。

该生理学上可接受的盐可以用阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐(通常为(去质子化的)酸)，如具有至少一种(优选无机的)阳离子的阴离子，该阳离子是生理上耐受的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话)。特别优选碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH₄的那些，但尤其是(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙盐。

生理学上可接受的盐也可以用阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物的盐，如具有至少一种阴离子的阳离子，该阴离子是生理上耐受的(尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话)。特别地，在本发明的上下文中，这应当理解为用生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的无机或有机酸的盐，尤其是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特定酸的生理上耐受的盐的实例是以下各项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物能以结晶形式或以游离化合物像游离碱或游离酸的形式存在。

作为根据本发明的化合物(像根据上文定义的通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物应理解为也被包括在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物已经经由非共价结合另一个分子(最可能是极性溶剂)而附接到其上。特别优选的实例包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。

作为根据本发明的化合物(像根据上文定义的通式I的化合物)的前药的任何化合物应理解为也被包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且包括在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物容易被本领域技术人员想到，并且取决于分子中存在的官能团，包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以例如在以下文献中找到：Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书”，泰勒与弗朗西斯出版社，2002年4月(Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(April 2002))。

作为根据本发明的化合物(像根据上文定义的通式I的化合物)的N-氧化物的任何化合物应理解为也被包括在本发明的范围内。

除非另有说明，否则本发明的化合物还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳或用¹⁵N-富集的氮替代氮之外，具有本发明结构的化合物是在本发明的范围内。

具有化学式(I)的化合物及其盐或该化合物的溶剂化物优选处于药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有药学上可接受水平的纯度，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选的实施方式中，为高于95％的具有化学式(I)的化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在更具体的实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物

是如下化合物，其中

R₁是或

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

其中R_1’中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

另外，R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；

其中R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基,-SR₁₁,-S(O)R₁₁、和-S(O)₂R₁₁；

其中R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

其中R₂中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和-C(CH₃)₂OR₁₂；

另外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；

其中R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、和-S(O)₂R₁₂；

其中R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

并且其中R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

并且其中

选自

其中R_n选自未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₃、-S(O)R₁₃、和-S(O)₂R₁₃；

其中R₁₃和R_13’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外，其中除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc。

根据本发明的这些优选的化合物可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

在一个另外的实施方式中，W是N或CH。

在一个另外的实施方式中，W是N。

在一个另外的实施方式中，W是CH。

在一个另外的实施方式中，

R₁是并且

R_1”选自未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

其中R_1”中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

并且其中R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc。

在又一个实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是如下化合物，其中

m是1、2或3；

可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式。

n是0、1或2；

在又一个实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物为如下化合物，其中

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

W是氮；

W是碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

在另一个优选的实施方式中，根据本发明的具有通式(I)的化合物是如下化合物，其中

X是键；

X是-C(R_xR_x')-；

X是C＝O；

X是-O-；

R₁是

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；

R₃和R_3’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₄和R_4’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₄和R_4’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₄和R_4’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R_4”和R_4”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R_4”和R_4”’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R_4”和R_4”’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；

R₅和R_5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基和经取代的或未经取代的C_2-6烯基；

R₅和R_5’独立地选自氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

R₆和R_6’独立地选自氢和-OR₉；

R₈选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₉和R_9’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基以及经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢和未经取代的C_1-6烷基；

R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₃和R_13’独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、和未经取代的C_2-6炔基；

R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基、未经取代的芳基、未经取代的环烷基和未经取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

R_x选自卤素、-OR₇、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；

R_n选自未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基和未经取代的C_2-6炔基；

R_n是未经取代的C_1-6烷基；

选自

是

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选，该C_1-6烷基是乙基、甲基、或异丙基；

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；更优选，该C_2-6-烯基是乙烯基；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选萘基和苯基；更优选苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；更优选，该杂环基是吡啶；

和/或

该环烷基系C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选，该环烷基是环丙基；

和/或

R₂选自氢，经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基，

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选，该C_1-6烷基是甲基、乙基、异丙基、异丁基；

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；更优选，该C_2-6-烯基是2-甲基丙-1-烯基；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该芳基选自苯基、萘基和蒽；优选萘基或苯基；更优选苯基；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选，该C_1-6烷基是甲基；

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选，该环烷基是环戊基；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选为C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选，该环烷基是环戊基；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

并且R_11”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

并且R_12”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

并且R_14”’选自氢、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_2-6烯基、未经取代的C_2-6炔基和-Boc；

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该芳基选自苯基、萘基和蒽；优选萘基或苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选为C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

该C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选，该C_1-6烷基是甲基；

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_1’中，

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；更优选，该杂环是吡啶；

和/或

该环烷基是C_3-8环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选为C_3-7环烷基像环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选来自C_3-6环烷基像环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选，该环烷基是环丙基；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₂中，

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选为具有一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；更优选，该杂环基系吡啶；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₃中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₄和R_4’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_4”和R_4”’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₅和R_5’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₆和R_6’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₇中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₈中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₉和R_9’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₁₁、R_11’和R_11”中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_11”’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₁₂、R_12’和R_12”中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_12”’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₁₃和R_13’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R₁₄、R_14’和R_14”中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

该芳基选自苯基、萘基和蒽；优选萘基或苯基；

和/或

该杂环基是具有一个或多个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；优选具有一个或两个饱和或不饱和环的杂环的环系统，其中至少一个环在环中含有一个或多个杂原子，该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫；更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧基吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_14”’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_n中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_x中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中所定义的R_x’中，

和/或

该C_2-6-烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯和己烯；

和/或

该C_2-6-炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中

n是0、1或2；优选，n是0；

m是1、2或3；优选，m是1或2；

p是0、1或2；优选，p是0或1；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；优选，X是键或-O-；

Y是-S-或-O-；优选，Y是-O-；

在本发明的根据通式(I)的又一个优选的实施方式中，该化合物是如下化合物，其中

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；优选，X是键或-O-；和/或

m是1、2或3；优选，m是1或2；和/或

n是0、1或2；优选，n是0；和/或

p是0、1或2；优选，p是0或1；和/或

q是0或1；优选，q是1；

是

W是氮或碳；优选，W是氮；

是

W是氮或碳；优选，W是氮，并且R_n是未经取代的C_1-6烷基，优选未经取代的甲基；

是

W是氮或碳；优选，W是氮；

是

W是氮或碳；优选，W是氮；

在本发明的根据通式(I)的另一个优选的实施方式中，该化合物是具有化学式(I³’)的化合物

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

其中R_1’中的该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基,-SR₁₁,-S(O)R₁₁、和-S(O)₂R₁₁；

其中R₂中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、-NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、-S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和-C(CH₃)₂OR₁₂；

其中R₂中的该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、和-S(O)₂R₁₂；

在本发明的根据通式(I)的又一个优选的实施方式中，该化合物是具有化学式(I^4’)的化合物，

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

在本发明的根据通式(I)的又一个优选的实施方式中，该化合物是具有化学式(I^4a’)的化合物，

其中

R₁是

M’是0、1或2；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

R₅、R_5’、R_5”和R_5”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₈和-C(O)OR₈；

在本发明的根据通式(I)的又一个优选的实施方式中，该化合物是具有化学式(I^4b’)的化合物，

在优选的实施方式中

R₁是选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、环丙基、苯基、吡啶、苄基、-CH(OH)-吡啶、-C(O)-吡啶和-C(O)-苯基。

在优选的实施方式中

R_1’是选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、环丙基、苯基和吡啶。

在优选的实施方式中

R₂是选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2-甲基丙-1-烯基、CH₂C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂F、苯基和吡啶；更优选选自以下各项的未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2-甲基丙-1-烯基、苯基和吡啶。

在另一个优选的实施方式中，

R₂是选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2-甲基丙-1-烯基、CH₂C(CH₃)₂OH、CH₂C(CH₃)₂F、苯基、吡唑-1-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基和吡啶；更优选选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2-甲基丙-1-烯基、苯基和吡啶；甚至更优选选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：异丙基、异丁基、苯基和吡啶。

在优选的实施方式中

R₂是选自以下各项的经取代的或未经取代的基团：

优选，R₂是选自以下各项的未经取代的基团：

在优选的实施方式中

R₃是氢或经取代的或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_3’是氢。

在优选的实施方式中

R₃是氢或经取代的或未经取代的甲基，而R_3’是氢。

在优选的实施方式中

R₃是经取代的或未经取代的甲基，而R_3’是氢。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₄是氢或经取代的或未经取代的甲基；优选，R₄是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_4’是氢或经取代的或未经取代的甲基；优选，R_4’是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₄和R_4’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₄和R_4’两者都是经取代的或未经取代的甲基；优选，R₄和R_4’两者都是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₄是经取代的或未经取代的甲基，优选未经取代的甲基，而R_4’是氢。

在优选的实施方式中

R₄是氢，而R_4’是经取代的或未经取代的甲基，优选未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

或

可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的C_3-6环烷基；优选经取代的或未经取代的环戊基

和/或

R_4”和R_4”’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基。

在优选的实施方式中

或

R₄和R_4’与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环戊基，优选未经取代的环戊基。

在优选的实施方式中

R_4”是氢或经取代的或未经取代的甲基；优选，R_4”是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_4”’是氢或经取代的或未经取代的甲基；优选，R_4”’是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_4”和R_4”’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R_4”和R_4”’两者都是经取代的或未经取代的甲基；优选，R_4”和R_4”’两者都是未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_4”和R_4”’与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环戊基，优选未经取代的环戊基。

在优选的实施方式中

R_4”是经取代的或未经取代的甲基，优选未经取代的甲基，而R_4”’是氢。

在优选的实施方式中

R_4”是氢，而R_4”’是经取代的或未经取代的甲基，优选未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₅是氢或经取代的或未经取代的甲基；优选，R₅是氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_5’是氢。

在优选的实施方式中

R₅是氢或经取代的或未经取代的甲基，而R_5’是氢；优选，R₅是氢或未经取代的甲基，而R_5’是氢。

在优选的实施方式中

R₅是经取代的或未经取代的甲基，而R_5’是氢；优选，R₅是未经取代的甲基，而R_5’是氢。

在优选的实施方式中

R₅和R_5’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₆是氢或-OH。

在优选的实施方式中

R_6’是氢。

在优选的实施方式中

R₆是氢或-OH，而R_6’是氢。

在优选的实施方式中

R₆是-OH，而R_6’是氢。

在优选的实施方式中

R₆和R_6’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₉是氢。

在优选的实施方式中

R₁₁是氢或经取代的或未经取代的甲基，更优选氢或未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₁₂是氢。

在优选的实施方式中

R_n是经取代的或未经取代的甲基，优选未经取代的甲基。

在优选的实施方式中

X是键或-O-。

在优选的实施方式中

Y是-O-。

在优选的实施方式中

W是氮或碳。

在另一个优选的实施方式中，

n是0。

在另一个优选的实施方式中，

m是1、2或3；

在另一个优选的实施方式中，

m是1或2；

在另一个优选的实施方式中，

p是0或1。

在另一个优选的实施方式中，

q是0或1。

在具体的实施方式中

卤素是氟或氯。

在具体的实施方式中

卤代烷基是-CF₃。

在又一个优选的实施方式中，具有通式(I)的化合物选自以下各项：

在另一个优选的另外的实施方式中，具有通式(I)的化合物选自以下各项：

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的优选的实施方式中，

在本发明的具有通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

其中R₂中的所述环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、-S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和-C(CH₃)₂OR₁₂；

在本发明的具有通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₃、-S(O)R₁₃、和-S(O)₂R₁₃；

在本发明的具有通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，该芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、-NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和-C(CH₃)₂OR₁₄；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的任何实施方式的R_1’，

R_1’中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项中的一种或多种取代的：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

R_1’中的该环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被-CF₃取代

R_1’中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被或＝O取代；

R_1’中的该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基,-SR₁₁,-S(O)R₁₁、和-S(O)₂R₁₁；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的任何实施方式的R₂，

R₂中的该环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、-NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、-S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和-C(CH₃)₂OR₁₂；

R₂中的该环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：氟、氯、-甲氧基、-CN、-CF₃和-OCF₃；

R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被或＝O取代；

R₂中的该烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、和-S(O)₂R₁₂中的一个或多个取代基所取代；

R₂中的该烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OH、氟和-CF₃；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的任何实施方式的R_1’或R₂中定义的那些之外的烷基，

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的任何实施方式的R_1’或R₂中定义的那些之外的环烷基、芳基或杂环基，

除了R_1’或R₂中所定义的那些之外，该环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以是被或＝O取代；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的实施方式中，

卤素是氟、氯、碘或溴，优选氟或氯；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的实施方式中，

卤代烷基是-CF₃；

在根据本发明的具有通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

卤代烷氧基是-OCF₃；

因为本发明的目的在于提供一种化合物或一系列化学上相关的化合物，该化合物充当σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重配体，一个非常优选的实施方式是其中该化合物选自充当σ₁受体和μ-类鸦片受体的双重配体的化合物，并且尤其是具有针对两种受体优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的表示为K_i的结合的化合物。

在下文中，使用短语“本发明的化合物”。这应被理解为如上所述的根据本发明的根据通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)、(I⁶’)、(I⁷’)、(I⁸’)、(I⁹’)、(I¹⁰’)、(I¹¹’),(I¹²’)、(I^4a’)或(I^4b’)的任何化合物。

由上述化学式(I)表示的本发明的化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或异构体(取决于多重键(例如，Z、E)的存在)。单一的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。

总之，该方法描述于以下实验部分。起始材料是可商购的或可以藉由常规方法来制备。

本发明的优选的方面还是遵循方案1用于生产根据化学式(I)的化合物的方法。

本发明的优选的方面是遵循方案1用于生产根据化学式(I)的化合物的方法，其中R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X、Y和W是如在说明书中所定义的。

为了清楚起见，表述“根据化学式(I)的化合物，其中R₁等是如在说明书中所定义的”(就如在权利要求书中发现的表述“例如如在权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物”)是指“根据化学式(I)的化合物”，其中(还来自所引用的权利要求)应用了各自取代基R₁等的定义。此外，这还将意味着，尽管(尤其是关于权利要求)还在说明书中定义的一个或多个放弃声明(或在任何引用的权利要求像例如权利要求1中使用的)将适用于限定各自化合物。因此，在例如权利要求1中发现的放弃声明还将用于定义“如权利要求1至10中任一项所定义的“具有化学式(I)”的化合物。

在下面描述的所有方法和用途中和在方案1中，R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X、Y和W的值是如在说明书中所定义的，L是离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐，Z是氯或溴，M是

并且PG是保护基团，如苄基和叔丁氧基羰基。

本发明的优选的实施方式是用于生产根据化学式(I)的化合物的方法，其中

(a)当R₁是-C(O)R_1’时，所述方法包括将具有化学式IIb的化合物

用锂盐进行处理，该锂盐产生自具有通式IIIa的化合物

Z-R_1’

IIIa

使用有机锂试剂，并且在水性无机酸的存在下将所获得的亚胺中间体化合物水解成具有化学式I的酮化合物，

或

(b)当R₁是-C(R₆R_6’)_pR_1’时，所述方法包括使具有通式IIb的化合物

与具有化学式IIIb的格氏试剂进行反应

Z-Mg-R₁

IIIb，

或

(c)所述方法包括使具有通式VII的化合物

与具有通式VIIIa的化合物藉由烷基化反应在无机或有机碱的存在下进行反应

或

与具有通式VIIIb的化合物藉由还原胺化反应在还原剂的存在下进行反应

与具有通式VIIIc的化合物藉由缩合反应进行反应

或

d)当W是碳时，所述方法包括使具有化学式V的氰基衍生物

与具有化学式VIb的化合物

在萘基锂的存在下进行还原烷基化。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(I)的化合物的方法，当R₁是-C(O)R_1’时，

所述方法包括将具有化学式IIb的化合物

用锂盐进行处理，该锂盐产生自具有通式IIIa的化合物

Z-R_1′

IIIa

使用有机锂试剂，并且在水性无机酸的存在下将所获得的亚胺中间体化合物水解成具有化学式I的酮化合物。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(I)的化合物的方法，当R₁是-C(R₆R_6’)_pR_1’时，

所述方法包括使具有通式IIb的化合物

与具有化学式IIIb的格氏试剂进行反应

Z-Mg-R₁

IIIb。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(I)的化合物的方法，

所述方法包括使具有通式VII的化合物

与具有通式VIIIc的化合物藉由缩合反应进行反应

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(I)的化合物的方法，当W是碳时，

所述方法包括使具有化学式V的氰基衍生物

与具有化学式VIb的化合物

在萘基锂的存在下进行还原烷基化。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IV)的化合物的方法，当R₁是-C(O)R_1’时，

所述方法包括将具有化学式IIa的化合物

用锂盐进行处理，该锂盐产生自具有通式IIIa的化合物

Z-R_1’

IIIa

使用烷基锂(具体是正丁基锂(nBuLi))，并且在水性无机酸的存在下将所获得的亚胺中间体化合物水解成具有化学式I的酮化合物。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IV)的化合物的方法，当R₁是-C(R₆R_6’)_pR_1’时，

所述方法包括使具有通式IIa的化合物

与具有化学式IIIb的格氏试剂进行反应

Z-Mg-R₁

IIIb。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IV)的化合物的方法，当W是碳时，

所述方法包括使具有化学式V的氰基衍生物

与具有化学式VIa的化合物

在萘基锂的存在下进行还原烷基化。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(VII)的化合物的方法

所述方法包括将具有化学式IV的化合物去保护

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IIa)的化合物的方法，优选其中W是碳，

所述方法包括使具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X和Y是如在随附的权利要求中所定义的，L系离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐、Z是氯或溴，并且PG是保护基团。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IIb)的化合物的方法，优选其中W是碳，

所述方法包括使具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X和Y是如在随附的权利要求中所定义的，L是离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐、Z是氯或溴，并且PG是保护基团。

在具体的实施方式中，存在用于生产具有化学式(IIa)的化合物的方法，其中W是碳，

所述方法包括使具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

所述方法包括使具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

在具体的实施方式中，存在用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，优选其中W是碳，并且其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIa)

该中间体获得自具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，

或其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIb)

该中间体获得自具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，或

其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIa)

该中间体获得自具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，或

其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIb)

该中间体获得自具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

使用用中间体V’或IX代替V的改进的方法的优势是：

-中间体IIa和IIb的合成以一步而非四步进行。

-容易制备所有可能的非对映异构体。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(IIa)或(IIb)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(IIIa)的化合物，

Z-R1'

IIIa

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(IIIb)的化合物，

Z-Mg-R1

IIIb

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(IV)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(V)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(VIa)或(VIb)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(VII)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(VIIIa)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(VIIIb)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(VIIIc)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(V’)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(IX)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(Xa)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

在另一个具体的实施方式中，具有化学式(Xb)的化合物，

被用于制备具有化学式(I)的化合物。

如果希望的话，所获得的反应产物可以藉由常规方法(如结晶和层析)进行纯化。在用于制备本发明的化合物的以上所述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，该异构体可以藉由常规技术(如制备型层析)进行分离。如果存在手性中心，可以将化合物制备成外消旋形式，或单独的对映异构体可以藉由对映特异性合成或藉由拆分来制备。

本发明的化合物的一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式，包括在医药组合物中的这样的形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分必须也是无毒的。本发明的化合物可以呈现不同的多晶形式，目的是本发明包括所有此类形式。

本发明的另一个方面涉及医药组合物，该医药组合物包含如上所述的根据本发明的根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、佐剂或运载体。因此，本发明提供了医药组合物，该医药组合物包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，连同药学上可接受的载体、佐剂或运载体，用于向患者给药。

医药组合物的实例包括用于口服、局部给予或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施方式中，医药组合物处于口服形式，要么是固体要么是液体。用于口服给药的适合的剂型可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液，并且可含有本领域中已知的常规赋形剂如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，如月桂基硫酸钠。。

固体口服组合物可以藉由共混、填充或压片的常规方法制备。重复的共混操作可以用于利用大量填充剂将活化剂遍及该组合物进行分配。此类操作是本领域内常规的。可以例如藉由湿法或干法制粒并且可选地根据正常药学实践中熟知的方法特别是用肠溶包衣进行包衣来制备片剂。。

医药组合物还可以被适配用于肠胃外给予，例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，如膨胀剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的配制物将使用标准方法(如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。

本发明的化合物或组合物的给予可以是藉由任何合适的方法，如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内给予。因为对于患者的方便性和有待治疗的疾病的慢性特性，口服给予是优选的。

通常，本发明的化合物的有效的给予量将取决于所选择的化合物的相对功效、正在进行治疗的障碍的严重性和患者的体重。然而，活性化合物将典型地给予一天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中典型的总的每日剂量在从0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明的化合物和组合物可以与其他药物一起使用以提供联合治疗。其他药物可以形成相同组合物的一部分，或可作为单独的组合物提供用于在相同时间或在不同时间给予。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在药物的制造中的用途。

本发明的另一个方面涉及根据以上所述的根据通式I的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或异构体，作为用于治疗疼痛的药物。优选，疼痛是中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。这可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

在优选的实施方式中，疼痛选自中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，还优选包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防疼痛的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的如上所定义的化合物或其医药组合物。可以被治疗的疼痛综合征有中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，而这还可以包括机械异常性疼痛或热痛觉过敏。

下文借助于实例来阐述本发明。仅以举例的方式给出该例证，并且不限制本发明的总体精神。

实例：

通用实验部分(合成和分析的方法与设备)

方案1或方案1’中描述了用于制备具有通式I的化合物的方法，其中R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、W、X和Y具有上文所定义的含义。

其中，L是离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐并且Z是氯或溴，M是方案1的方形框中指示的基团并且PG是保护基团如苄基或叔丁氧基羰基。

如下所述进行该方法：

步骤1：藉由使具有通式IIa或IIb的化合物与具有化学式IIIa或IIIb的化合物进行反应来制备具有通式IV或I的化合物。取决于R₁的含义，使用不同的反应条件：

a)当R₁是-COR_1’时，用锂盐，其原位产生自具有通式IIIa的化合物，使用nBuLi，在适合的溶剂中(优选在四氢呋喃中)，在适合的温度下(包括在-78℃与室温之间，优选在室温下)，处理具有通式IIa或IIb的化合物。在随后的反应中，将所获得的亚胺中间体化合物在水性无机酸(如HCl)的存在下水解成具有化学式IV或I的酮化合物。

b)当R₁是-C(R₆,R_6’)_p-R_1’时，使具有通式IIa或IIb的化合物与具有化学式IIIb的格氏试剂进行反应，得到具有通式IV或I的化合物。在适合的温度下(包括在0℃与室温之间)，在适合的溶剂中(优选在四氢呋喃中)进行此反应。

另外，具有化学式IV或I的化合物(其中W是碳)可以藉由使具有化学式V的氰基衍生物与具有化学式VIa或VIb的化合物在适合的溶剂(如四氢呋喃)中并在适合的温度下(包括在-40℃与室温之间)在萘基锂的存在下进行还原烷基化来获得。

对于具有通式IV的化合物(其中P是保护基团)，为了获得具有化学式I的化合物需要两个另外的步骤：

步骤2：藉由将具有化学式IV的化合物去保护来制备具有化学式VII的化合物。如果保护基团是苄基，那么去保护是在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间)，在Pd的存在下并且在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)中，可选地在酸(如乙酸或盐酸)的存在下，在包括1与10巴之间的压力下，用氢在氢化条件下来进行。替代性氢化条件包括在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间，优选在回流温度下)，在适合的溶剂(如二氯乙烷)中，用作为氢源的甲酸二氯乙酯进行处理。如果保护基团系Boc，在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间)，在适合的溶剂(如二氯甲烷)中，在无机酸(如HCl或三氟乙酸)的存在下进行去保护。

步骤3：可以藉由与适合的试剂(如具有化学式VIIIa-c的那些)进行反应，使用不同条件(取决于试剂性质)从具有化学式VII的去保护的化合物来制备具有通式I的化合物。因此：

在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间，优选加热)，在无机碱(如K₂CO₃或Cs₂CO₃)或有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)(优选K₂CO₃)的存在下，在适合的溶剂(如乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙醇或二甲基甲酰胺，优选在乙腈中)中进行与具有化学式VIIIa的化合物的烷基化反应，或者可替代地，在微波反应器中进行此反应。此外，可以使用活化剂，如NaI或KI。

在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间，优选在微波反应器中)，在适合的溶剂(优选甲醇)中，在还原试剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进行与具有化学式VIIIb的化合物的还原胺化。

在适合的温度下(包括在室温与回流温度之间，优选加热)，在适合的溶剂(如乙醇、异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇，优选乙醇)中，可选地在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下进行具有通式VII的化合物与具有化学式VIIIc的化合物之间的缩合反应，或可替代地，可以在微波反应器中进行该反应。

由步骤1至3描述的方法代表用于制备具有化学式I的化合物的通用途径。此外，可以使用本领域技术人员已知的反应使存在于任意位置的官能团相互转化。

具有化学式IIa、IIb、IIIa、IIIb、V、VIa、VIb、VIIIa、VIIIb和VIIIc的化合物(其中R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、W、Y和X具有如上文所定义的含义)是可商购的或者可以藉由文献目录中描述的常规方法来制备。藉由用氨基化合物方便取代的酮的斯特雷克尔反应(Strecker reaction)来制备化合物IIa或IIb(其中W是氮)。化合物IIa或IIb(其中W是碳)的制备包括在强碱(如LDA)的存在下用适当的酮处理方便取代的腈化合物，对所得叔醇进行脱水以及对所产生的烯烃进行最终还原。另外，化合物IIa或IIb(其中W是碳)可以藉由在强碱(优选二异丙基酰胺锂)的存在下用适当的碘代哌啶处理氰基衍生物来获得。具有化学式V的氰基化合物可以藉由方便取代的腈与适合的R₁-CN衍生物在强碱的存在下进行反应来制备。

实例

中间体和实例

在实例中使用以下缩写：

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

AcOEt：乙酸乙酯

BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

Conc：浓缩的

CH：环己烷

DCM：二氯甲烷

DCE：1,2-二氯乙烷

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DMF：二甲基甲酰胺

DMPU：N,N'-二甲基丙烯基脲

DMSO：二甲亚砜

EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EtOH：乙醇

Et₂O：乙醚

Ex：实例

h：小时/s

HOBt：羟基苯并三唑

HPLC：高效液相层析

INT：中间体

LDA：二异丙基酰胺锂

LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min：分钟

Quant：定量

Ret：保留(Retention)

rt：室温

Sat：饱和的

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Wt：重量

Xamphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

以下方法被用于获得HPLC-MS数据：

A：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在98％A，2.52min内98％A至5％A，1.02min在5％A，0.34min内5％A至98％A，0.57min在98％A

B：柱：Aqcuity BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm；流速600μl/min；A：NH₄HCO₃ 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在90％A，2.7min内90％A至5％A，0.7min在5％A，0.1min内5％A至90％A，1.2min在90％A

C：柱：Gemini-NX 30 x 4.6mm，3um；流速：2.0mL/min；A：NH₄HCO₃ pH 8；B：ACN；梯度：0.5min在95％A，6.5min内95％A至0％A，1min在0％A；40℃；大约溶解的样品1mg/mL，在NH₄HCO₃ pH 8/罐(can)中

D：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.61mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在98％A，2.7min内98％A至0％A，2min在0％A，0.2min内0％A至98％A，0.55min在98％A

E：柱Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm，1.7μm；流速0.5mL/min；A：NH₄HCO₃ 10mM；B：ACN；梯度：4min内90％A至5％A，1min在5％A，0.1min内5％A至90％A，1.9min在90％A

中间体1A.4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈。

在2L圆底烧瓶中，将2,2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.4g，0.08mol)连同焦亚硫酸钠(7.7g，0.04mol)一起溶解于水(500mL)中。允许将混合物在室温下搅拌1.5h，然后添加苄基哌嗪(14.2g，0.08mol)。将混合物搅拌2h并且将氰化钾(8.42g，0.13mol)添加到反应混合物中。在室温下搅拌2天之后，将形成的固体过滤并干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(15.4g，产率61％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.98min；ESI⁺-MS m/z,314.1(M+1)。

使用适合的起始材料，将此方法用于制备中间体1B-O：

中间体1P.4-(1-苄基哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-腈。

a)叔丁基-4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-羟基哌啶-1羧酸酯。

在氮气氛下，向干THF(41mL)中的在-78℃下冷却的四氢-2H-吡喃-4-腈(4.85g，43.6mmol)的溶液中滴加LDA溶液(30.5mL，1.5M，在THF/乙苯/庚烷的混合物中，45.8mmol)。将混合物在-50℃下搅拌45min，并且然后将它在-78℃下冷却。添加干THF(5.2mL)中的4-氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.69g，43.6mmol)的溶液，并且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后，添加NH₄Cl饱和水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至MeOH:DCM(1:9))纯化，以给出标题化合物(7.11g，53％产率)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，3.18min；ESI⁺-MS m/z,255(M+H-56)。

b)4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。

向甲苯(71mL)中的步骤a中获得的产物(6.10g，19.7mmol)的溶液中添加(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙铵氢氧化物内盐(“伯吉斯试剂(Burgess reagent)”，7.03g，29.5mmol)，并且将混合物在氮气氛下在90℃下加热过夜。然后将它冷却至室温并且添加水和DCM。将水相用DCM反萃取。将有机相合并，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，以给出标题化合物(6.14g粗产物，5.75g理论重量；定量产率)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，3.91min；ESI⁺-MS m/z,237.1(M+H-56)。

c)4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

在1巴的H₂下，将在EtOH(115mL)中的步骤b中获得的粗产物(6.14g粗品，19.7mmol)与钯(1.23g，5％wt在炭上，湿的)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将固体用硅藻土垫过滤掉，并且将溶剂蒸发至干燥。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至MeOH:DCM(1:9))纯化，以给出标题化合物(4.04g，70％产率)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，3.79min；ESI⁺-MS m/z,239.1(M+H-56)。

d)4-(哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-腈三氟乙酸盐。

向DCM(40mL)中的步骤c中获得的产物(4.0g，13.6mmol)的溶液中添加TFA(10.4mL，136mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂蒸发至干燥，以给出作为粗产物的标题化合物(7.18g，4.19g理论重量，定量产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。

HPLC-MS(方法C)：Ret，0.98min(峰对应于TIC谱，UV检测器在210nm没有检测到峰)ESI⁺-MS m/z,195.1(M+H)。

e)标题化合物。

向干THF(92mL)中的步骤d中获得的粗产物(7.18g粗品，13.6mmol)和苯甲醛(1.3mL，17.7mmol)的溶液中添加AcOH(1.73mL，30.2mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，并且然后分部分地添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.99g，40.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，小心地添加浓NH₄OH(50mL)，并且将它用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))纯化，以给出标题化合物(1.75g，45％产率)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，3.83min；ESI⁺-MS m/z,252.2(M+H)。

使用适合的起始材料，将此方法用于制备INT 1Q：

用于获得中间体1Q的替代性方法。4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈。

在氮气氛下，向干THF(15mL)中的在-0℃下冷却的2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈(800mg，5.7mmol)的溶液中滴加二异丙基酰胺锂(2M，在THF中，4.02mL，8mmol)的溶液。将混合物在室温下搅拌40min。然后将它再次冷却至0℃，并且添加干THF(15mL)和DMPU(3.1mL，25.6mmol)中的1-苄基-4-碘代哌啶(1.73g，5.7mmol)的溶液。允许反应混合物达到室温并搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将残余物用水和AcOEt稀释，萃取若干次，并且将有机相合并并用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将溶剂蒸发并且将由此获得的残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至DCM:MeOH(80:20)从0至10％)纯化，以给出标题化合物(800mg，45％产率)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，2.05min；ESI+-MS m/z,312.3(M+H)。

使用适合的四氢吡喃衍生物作为起始材料，将此方法用于制备中间体1R：

中间体1S.4-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-腈(非对映异构体混合物)

在0℃下，向THF(40mL)中的2-(1-苄基哌啶-4-基)乙腈(300mg，1.4mmol)的溶液中滴加LDA(2.8mL，4.2mmol，1.5M，在THF中)的溶液，并且允许将混合物在室温下搅拌40min。然后，在0℃下添加THF(20mL)和DMPU(0.6mL，3.5mmol)中的1-碘代-2-(2-碘代乙氧基)丙烷(500mg，1.47mmol)的溶液，并且允许混合物缓慢达到室温并搅拌16h。将溶剂在真空下除去，并且将粗产物用EtOAc萃取，用NH₄Cl并用NaHCO₃的溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩，并且将粗品藉由快速硅胶层析(洗脱液环己烷/EtOAc，从90/10至0/100)纯化。将标题化合物(63mg，产率15％)分离为四种非对映异构体的混合物(两个层析峰)。

HPLC-MS(方法B)：非对映异构体1：Ret，2.07min；ESI+-MS m/z,299(M+H)。非对映异构体2：Ret，2.14min；ESI+-MS m/z,299(M+H)。

使用适合的起始材料，根据中间体1A中所描述的程序来制备中间体1T-1Y。

中间体2A.2-(2,2-二甲基-4-(哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶

a)2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈。

在氮气氛下，向干THF(9mL)中的在-78℃下冷却的2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈(1.82g，13.1mmol)和2-氰基吡啶(1.36g，13.1mmol)的溶液中滴加LiHMDS溶液(14.4mL，1M在THF中，14.4mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。添加NH₄Cl饱和水溶液并且将它用EtOAc萃取3次。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度环己烷相对于EtOAc(9:1))纯化，以给出标题化合物(2.02g，71％产率)。

HPLC保留时间(方法C)：3.11min；MS:217.1(M+H)。

b)4-(2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。

在氩气氛下，向干THF(18.5mL)中的在-40℃下冷却的步骤a中所获得的产物(0.4g，1.85mmol)的溶液中滴加萘基锂溶液(11.1mL，0.5M在THF中，5.55mmol；如以下文献中所描述的制备：四面体快报，1997，38，2253(Tetrahedron Lett.1997,38,2253))并且将它在-40℃下搅拌40min。在-40℃下，添加干THF(5mL)中的4-碘代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，7.4mmol)的溶液，并且将混合物在-40℃下再搅拌1h并且然后在室温下搅拌过夜。添加NH₄Cl饱和水溶液并且将它用DCM萃取3次。将有机相合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至MeOH:DCM(1:9))纯化并且然后藉由C₁₈快速层析(梯度NH₄HCO₃水溶液(pH 8)至乙腈)进一步纯化，以给出标题化合物(190mg，27％产率)。

HPLC保留时间(方法A)：4.57min；MS:375.2(M+H)。

c)标题化合物。

遵循在INT 1P步骤d中描述的程序实现Boc去保护。

HPLC保留时间(方法A)：2.22min；MS:275.2(M+H)。

使用适合的起始材料，将此方法用于制备INT 2B：

实例1.(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

a)(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲亚胺。

在氩气氛下，将THF中的2-溴代吡啶(4.6mL，0.048mol)冷却至-78℃并且在此温度下添加n-BuLi(1.6M，31mL，0.049mol)。将反应在此温度下保持30min，并且添加THF中的4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈(INT 1A，5g，0.016mol)的溶液。允许反应缓慢达到室温并搅拌过夜。将混合物用NH₄Cl淬灭并用醚萃取。将合并的有机级分经硫酸钠干燥。过滤之后将溶剂在减压下除去，以给出呈油状物的粗标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.97min；ESI+-MS m/z,394.3(M+1)。

b)：标题化合物。

将步骤a中获得的粗亚胺(6.3g，0.02mol)溶解于THF(250mL)中并且添加3N HCl(大约124mL)。将反应进行搅拌，直到实现到酮的安全转化(HPLC分析)。将混合物用10％NaOH使呈碱性并用醚萃取两次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩，以给出棕色油状物。将粗品藉由快速硅胶层析(洗脱液CH:AcOEt，梯度至80:20)纯化，以给出标题化合物(经两步，4.7g，产率75％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.29min；ESI⁺-MS m/z,394.3(M+1)。

实例2和3.(R)和(S)(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由制备型HPLC，使用Chiralpak AS-H柱，流速12mL/min A：正庚烷(n-Heptano)；B：(IPA+0.33％DEA)98/2v/v，室温，分离Ex 1的对映异构体，以给出：

实例4-22.

使用针对实例1的制备描述的方法并且使用对应的中间体1A-1Q作为起始材料制备实例4-22：

实例27和28.(2S,4R)和(2R,4S)4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由制备型HPLC，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/min A：正庚烷；B：(EtOH+0.33％DEA)90/10v/v，室温，分离实例25的对映异构体，以给出实例27和28：

实例29.1-苄基-4-(9-乙基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)哌嗪。

将THF(3mL)中的9-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-腈(INT 1D，70mg，0.206mmol)的溶液冷却至0℃并且添加乙基溴化镁(3M在乙醚中，206μL,0.619mmol)。允许所得混合物升温并在氩气氛下在室温下搅拌过夜。将反应藉由添加NH₄Cl的饱和溶液淬灭。将产物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(70mg，产率96％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.72min；ESI⁺-MS m/z,343.3(M+1)。

使用适当的镁试剂和相应的中间体1作为起始材料，此方法被用于制备实例30-47。

实例48.2-(2,2-二甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇。

在氩气氛下，将1-(2,2-二甲基-4-乙烯基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-苯乙基哌嗪(Ex 45，340mg，1.03mmol)溶解于Schlenk管中的THF(30mL)中。然后，滴加9-BBN溶液(7.76mL，3.1mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应冷却至0℃并且添加NaOH(10％，2mL)，随后添加H₂O₂溶液(30％，1mL)，并且将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机级分经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出油状物，将其藉由快速硅胶层析(洗脱液DCM:MeOH)纯化，以给出标题化合物(135mg，产率38％)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，3.5min；ESI+-MS m/z,347.3(M+1)。

实例49.1-(4-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-苯乙基哌嗪。

向无水DMF(1mL)中的2-(2,2-二甲基-4-(4-苯乙基哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(Ex.48，46mg，1.13mmol)的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，17mg，0.4mmol)，并且将悬浮液在室温下搅拌20min。然后，添加Me₂SO₄(37μl，0.4mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水和饱和NaHCO₃水溶液淬灭，用EtOAc萃取并用饱和NaCl水溶液洗涤两次。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物藉由快速硅胶层析(洗脱液DCM:MeOH梯度至90:10)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(4mg，产率8％)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，2.13min；ESI+-MS m/z,361.3(M+1)。

实例50.(2,2-二甲基-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

a)(2,2-二甲基-4-(哌嗪-1-基)四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮盐酸盐。

向DCM(75mL)中的(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(Ex 1，1.05g，2.67mmol)的溶液中添加二氯甲酸乙酯(600μL，5.561mmol)，并且将反应混合物加热至回流持续3h。冷却至室温之后，在减压下除去所有挥发物。然后添加MeOH，并且将反应混合物再次加热至回流持续2h。冷却回室温之后，除去溶剂并且将由此获得的棕色固体用醚洗涤若干次并在真空中干燥(712mg，产率73％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.12min；ESI⁺-MS m/z,304.1(M+1)。

b)标题化合物。

将2-(溴代甲基)吡啶盐酸盐(97mg，0.47mmol)添加到ACN(8mL)中的步骤a获得的化合物(106mg，0.31mmol)和K₂CO₃(215mg，1.56mmol)的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌过夜并且然后将它冷却至室温。添加AcOEt(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)并且将各相分离。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物藉由快速硅胶层析(洗脱液DCM:MeOH梯度至80:20)纯化，以给出呈油状物的标题化合物(72mg，产率60％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.82min；ESI+-MS m/z,395.2(M+1)

使用适当的烷基化剂和对应的苄基实例或INT 2作为起始材料，此方法被用于制备实例51-111。

*在微波照射条件下，在90℃下，使用EtOH和TEA，藉由添加乙烯基试剂来获得Ex 55-56-57-84-85-87。

实例112和113.(S)和(R)1-(4-乙基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-苯乙基哌嗪。

藉由手性制备型HPLC从实例52获得实例112和113。柱：Chiralpak IA；温度：环境；流速：13mL/min；流动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)97/3v/v。

实例112 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.39min；ESI+-MS m/z,331.3(M+1)。

实例113 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.39min；ESI+-MS m/z,331.3(M+1)。

实例114和115.(S)和(R)(4-(1-异戊基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由手性制备型HPLC从实例76获得实例114和115。柱：Chiralpak AD-H；温度：环境；流速：11mL/min；流动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)98/2v/v。

实例114 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.12min；ESI+-MS m/z,373.3(M+1)。

实例115 HPLC-MS(方法D)：Ret，2.12min；ESI+-MS m/z,373.3(M+1)。

实例116.(4-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

在0℃下，将Deoxo-Fluor(双(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫，50％在甲苯中，132μL)滴加到甲苯(4mL)中的(4-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(实例70，65mg，0.15mmol)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h并且在室温下搅拌过夜。然后，将溶剂在真空中浓缩并且将残余物分配在DCM与0.1NNaOH溶液之间。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物藉由制备型HPLC(柱X-Bridge C18，ACN:NH₄HCO₃ 10mM从(2:98至95-5)，流速20ml/min，室温)纯化，以给出标题化合物(14mg，产率17％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.99min；ESI+-MS m/z,422.2(M+1)。

使用实例90作为起始材料，此方法被用于制备实例117。还分离了实例118。

实例119.1-(9-苯基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪。

a)1-(9-苯基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)哌嗪。

使用1-苄基-4-(9-苯基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)哌嗪(Ex 26)作为起始材料，遵循Ex50步骤a中描述的程序获得标题化合物。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.51min；ESI⁺-MS m/z,301.2(M+1)。

b)标题化合物。

在氩气氛下，将步骤a获得的化合物(18mg，0.06mmol)引入处理小瓶中，并且溶解于MeOH(2mL)中。添加烟碱醛(19mg，0.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，并且将小瓶用隔膜密封。使悬浮液在120℃下经受30min微波照射条件下并且然后冷却。将粗产物蒸发至干燥并且然后悬浮在水性NaHCO₃中。将混合物用DCM萃取，并且用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物藉由快速硅胶层析(梯度DCM至DCM:MeOH(70:30))纯化，以给出标题化合物(3mg，产率10％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.12min；ESI⁺-MS m/z,392.3(M+1)。

使用适合的醛或酮和对应的苄基实例或INT 2作为起始材料，此方法被用于制备实例120-128。

实例129.(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲醇。

在0℃下，向EtOH(10mL)中的(4-(4-苄基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(Ex 1，161mg，0.409mmol)的溶液中添加四氢硼酸钠(31mg，0.818mmol)。将反应在室温下搅拌2h，将它用水淬灭并在室温下搅拌2天。然后，添加DCM并且将水层分离并用DCM萃取若干次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以给出呈固体的标题化合物(140mg，86％产率)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，2.19min；ESI⁺-MS m/z,396.2(M+1)。

使用对应的实例21和22作为起始材料，此方法被用于制备Ex 130-131：

实例132和133.(S)和(R)(4-(4-异戊基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由手性制备型HPLC从实例64获得实例132和133。柱：Chiralpak IA；温度：环境；流速：12mL/min；流动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)90/10v/v。

实例75 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.27min；ESI+-MS m/z,374.2(M+1)。

实例76 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.27min；ESI+-MS m/z,374.2(M+1)。

使用实例65作为起始材料，此方法被用于制备Ex 134和135：

实例136和137.(S)和(R)(4-(4-(2-异丁氧基乙基)哌嗪-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由手性制备型HPLC从实例66获得实例136和137。柱：Chiralpak IC；温度：环境；流速：12mL/min；流动相：正庚烷/(IPA+0.33％DEA)90/10v/v。

实例79 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.22min；ESI+-MS m/z,404.2(M+1)。

实例80 HPLC-MS(方法A)：Ret，2.22min；ESI+-MS m/z,404.2(M+1)。

实例138.(4-((S)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

a)(S)3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

将Et₃N(5.58mL，40mmol)添加到干DCM(35mL)中的(S)3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，16.02mmol)的溶液中。将溶液冷却至0℃，搅拌10min并且然后，添加甲磺酰氯(2.1mL，27.24mmol)并且将反应混合物在0℃下进行搅拌。1h之后，允许将反应混合物加温至室温并搅拌0.5h。将混合物倾倒进冰水中并用DCM稀释。将有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出呈粗黄色油状物的标题化合物(4.25g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz,CDC13)δppm 1.49(s,9H)2.08-2.21(m,1H)2.29(br.s.,1H)3.07(s,3H)3.36-3.64(m,3H)3.65-3.75(m,1H)5.28(tt,J＝4.23,2.08Hz,1H))

b)(S)3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。

在氮下，将步骤a获得的化合物(4.25g，16.02mmol)和N-甲基-1-苯基甲胺(6.20mL，48.07mmol)的混合物在100℃下搅拌并加热3h。将残余物分配在DCM/水之间。将水相进一步用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将由此获得的粗产物藉由硅胶快速层析(梯度CH:AcOEt从(100:0)至(70:30))纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(2.93g，63％产率)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.20min；ESI+-MS m/z,291(M+1)。

c)(S)N-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺。

向DCM(20mL)中的步骤b获得的化合物(2.5g，8.71mmol)的悬浮液中添加TFA(16.7mL，218mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将溶剂浓缩掉并且将粗残余物用H₂O(30mL)稀释，用10％NaOH水溶液调至pH 12并用DCM(30mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(1.66g，定量产率)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，1.01min；ESI+-MS m/z,191(M+1)。

d)4-((S)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈

使用步骤c中获得的化合物作为起始材料，遵循INT 1中描述的程序获得标题化合物。

e)标题化合物。

使用步骤d中获得的化合物作为起始材料，遵循Ex 1中描述的程序获得标题化合物。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.33min；ESI+-MS m/z,408.2(M+1)。

使用(R)3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为起始材料，此方法被用于制备实例139。

实例140和141.((S)-4-((S)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮和((R)-4-((S)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由制备型HPLC分离实例138的非对映异构体，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/minA：正庚烷B：(IPA+0.33％DEA)95/5v/v，室温，以给出：

实例142和143.((R)-4-((R)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮和((S)-4-((R)-3-(苄基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(吡啶-2-基)甲酮。

藉由制备型HPLC分离实例139的非对映异构体，使用Chiralpak IC柱，流速12mL/minA：正庚烷(n-Heptano)；B：(IPA+0.33％DEA)95/5v/v，室温，以给出：

使用适合的中间体1作为起始材料，根据实例1中描述的程序制备实例144-155。获得作为非对映异构体混合物或外消旋体的化合物，并且藉由制备型HPLC分离，以给出最终实例。HPLC条件为：Chiralpak IC柱,，流速10或11或12mL/min，A：正庚烷B：(IPA+0.33％DEA)95/5v/v或A：ACN B：(IPA+5％DEA)98/2v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33％DEA)90/10v/v，室温。对于实例146和147，条件为：Lux C4柱，流速21mL/min，A：ACN B：(IPA+0.1％NH3)90/10v/v，室温。

使用适合的中间体1作为起始材料，根据实例29中描述的程序制备实例156-166。

实例167.1-苄基-4-(4-乙基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶

a)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙亚胺。

在氩气氛下，将4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-腈(INT 1Q，375mg，1.2mmol)溶解于THF中并冷却至0℃。在此温度下，添加甲基锂(1.6M在醚中，7.5mL，12mmol)。允许反应缓慢达到室温并搅拌过夜。将混合物用NH₄Cl淬灭并且在真空下除去挥发物。将粗残余物用AcOEt萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以给出粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤(337mg，68％纯度，产率58％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret 2.04min；ESI+-MS m/z,329(M+1)。

b)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮。

将步骤a中获得的粗亚胺(337mg，0.7mmol)溶解于THF(10mL)中并且添加3N HCl(大约4mL)。将反应混合物进行搅拌，直到实现到酮的安全转化(HPLC分析)。将混合物用10％NaOH使呈碱性并用AcOEt萃取两次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物藉由快速硅胶层析(洗脱液DCM/MeOH，从0至35％MeOH)纯化，以给出标题化合物(210mg，产率91％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.38min；ESI⁺-MS m/z,330(M+1)。

c)1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇。

在0℃下，将LiAlH₄(1M在THF中，1.9mL，1.9mmol)的溶液滴加到干THF(6mL)中的步骤b获得的化合物(210mg，0.64mmol)的溶液中。允许混合物达到室温并搅拌过夜。然后，将溶液在0℃下用NaOH(2.5M，2mL)淬灭，过滤并用更多的THF(4 x 10mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥，以给出标题化合物(203mg，产率96％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.08min；ESI⁺-MS m/z,332(M+1)。

d)O-(1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)1H-咪唑-1-硫代羧酸酯。

在kimax管中，将最少量醚中的步骤c获得的化合物(200mg，0.6mmol)、硫代羰基二咪唑化物(thiocarbonyldiimidazolide)(323mg，1.8mmol)、和4-(二甲基氨基)吡啶(22mg，0.18mmol)的溶液蒸发至干燥。将所得固体在氮气氛下在50℃-55℃下加热2.5h。然后，将残余物藉由柱层析(DCM/MeOH，从0至10％)纯化，以给出标题化合物(203mg，产率76％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.84min；ESI⁺-MS m/z,442.6(M+1)。

e)标题化合物。

向无水甲苯(5mL)中的步骤d获得的化合物(180mg，0.41mmol)和(E)-3,3'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙腈)(AIBN，7mg，0.04mmol)的溶液中添加1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷((TMS)₃SiH，0.6mL，2mmol)。将溶液用Ar完全脱气并且将它回流4h。在真空下除去挥发物。将残余物在EtOAc(50mL)中萃取，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，并且将有机层干燥并在真空下浓缩。将粗产物藉由柱层析(在DCM/MeOH中，从0至50％)纯化，以给出标题化合物(117mg，产率90％)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，2.53min；ESI⁺-MS m/z,316.2(M+1)。

使用适当的烷基化剂和对应的苄基实例作为起始材料，根据实例50中描述的程序制备实例168-239。

实例240-251

藉由制备型HPLC分离实例26、74、77、168、172和186中的外消旋化合物的对映异构体，使用Chiralpak IC柱，流速10或11或12mL/min A：正庚烷B：(IPA+0.33％DEA)70/30或A：正庚烷B：(EtOH+5％DEA)95/5v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33％DEA)95/5v/v或A：正庚烷B：(EtOH+0.33％DEA)90/10v/v，室温，以给出：

结合至μ-类鸦片受体和σ₁-受体的实例的表：

生物活性

药理学研究

人类σ1受体放射性配体测定

为了研究测试化合物与人类σ₁受体的结合特性，使用经转染的HEK-293膜和[³H](+)-喷他佐辛(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，NET-1056)作为放射性配体。在缓冲液或10μM氟哌啶醇不存在或存在下，分别使用7μg的膜悬浮液、5nM的[³H](+)-喷他佐辛进行对于总的及非特异性结合的测定。结合缓冲液包含pH 8的Tris-HCl 50mM。将板在37℃下孵育120分钟。然后在孵育期之后，将反应混合物转移到MultiScreen HTS、FC板(密理博公司(Millipore))、过滤，并且将板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(珀金埃尔默公司)中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

人类μ-类鸦片受体放射性配体测定

为了研究测试化合物与人类μ-类鸦片受体的结合特性，使用经转染的CHO-K1细胞膜和[³H]-DAMGO(珀金埃尔默公司，ES-542-C)作为放射性配体。在缓冲液或10μM纳洛酮不存在或存在下，分别使用20μg的膜悬浮液、1nM的[³H]-DAMGO进行对于总的及非特异性结合的测定。结合缓冲液包含pH 7.4的Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM。将板在27℃下孵育60分钟。然后在孵育期之后，将反应混合物转移到MultiScreen HTS、FC板(密理博公司)、过滤，并且将板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(珀金埃尔默公司)中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

结果：

以下量度是为了表示与σ₁受体和μ-类鸦片受体的结合而采用的，以K_i表示：

+K_i-μ和K_i-σ₁均>＝500nM

++一个K_i<500nM而另一个K_i>＝500nM

+++K_i-μ和K_i-σ₁均<500nM

++++K_i-μ和K_i-σ₁均<100nM

本申请中制备的所有化合物均表现出与σ₁受体和μ-类鸦片受体的结合，特别是以下示出的结合结果：

Claims

1.一种具有通式(I)的化合物：

其中

R₁是

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

q是0或1；

W是氮或碳；

X是键、-C(R_xR_x’)-、C＝O或-O-；

Y是-S-或-O-；

其中R_1’中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、和-S(O)₂R₁₁；

并且其中

选自

可选地为立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体的形式，外消旋体的形式，或为至少两种立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物的形式，或其对应的盐、或其对应的溶剂化物的形式；

不包括以下化合物：

并且不包括以下化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

是

并且W是氮或碳；优选，W是氮。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

X是键或-O-；优选，X是键。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中

R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；优选，R_1’选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；更优选，R_1’是经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的异丙基、经取代的或未经取代的乙烯基、经取代的或未经取代的环丙基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的吡啶。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；优选，R₂选自经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的芳基和经取代的或未经取代的杂环基；更优选，R₂选自经取代的或未经取代的甲基、经取代的或未经取代的2-甲基丙-1-烯基、经取代的或未经取代的乙基、经取代的或未经取代的异丙基、经取代的或未经取代的异丁基、-CH₂C(CH₃)₂F、-CH₂C(CH₃)₂OH、经取代的或未经取代的苯基或经取代的或未经取代的吡啶。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中

R₃和R_3’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基和经取代的或未经取代的C_2-6炔基；优选，R₃是经取代的或未经取代的甲基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中

和/或

优选，R₄和R_4’两者都是氢或经取代的或未经取代的甲基；和/或

优选，R_4”和R_4”’两者都是氢或经取代的或未经取代的甲基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中

R₄和R_4’可以与它们所附接的碳原子一起形成经取代的或未经取代的环烷基；优选，经取代的或未经取代的C_3-6环烷基；更优选，经取代的或未经取代的环戊基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中

R₅和R_5’独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、-CHOR₈和-C(O)OR₈；优选选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基；更优选，R₅和R_5’选自氢或经取代的或未经取代的甲基。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的具有化学式(I)的化合物，其中该化合物选自以下清单：

或

11.一种制备权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物的方法，其中

a)当R₁是-C(O)R_1’时，所述方法包括将具有化学式IIb的化合物

用锂盐进行处理，该锂盐产生自具有通式IIIa的化合物

Z-R_1′

IIIa

使用nBuLi，并且在水性无机酸的存在下将所获得的亚胺中间体化合物水解成具有化学式I的酮化合物，

或

b)当R₁是-C(R₆R_6’)_pR_1’时，所述方法包括使具有通式IIb的化合物

与具有化学式IIIb的格氏试剂进行反应

Z-Mg-R₁

IIIb，

或

c)所述方法包括使具有通式VII的化合物

或

与具有通式VIIIc的化合物藉由缩合反应进行反应

或

d)当W是碳时，所述方法包括使具有化学式V的氰基衍生物

与具有化学式VIb的化合物

在萘基锂的存在下进行还原烷基化，

其中R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X、Y和W是如在以上权利要求中所定义的，L是离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐，Z是氯或溴，M是

并且PG是保护基团。

12.具有化学式IIa、IIb、IIIa、IIIIb、IV、V、VIa、VIb、VII、VIIIa、VIIIb或VIIIc的化合物中的一种或多种，

和/或具有化学式V’、IX、Xa或Xb的化合物中的一种或多种，

用于制备权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物的用途。

13.一种医药组合物，该医药组合物包含权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或运载体。

14.一种权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，用作药物。

15.一种权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，用于治疗疼痛，尤其是中度至重度疼痛、内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。

16.一种制备权利要求1至10中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物的方法，优选其中W是碳，并且其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIa)

该中间体获得自具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，

或其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIb)

该中间体获得自具有化学式V’的化合物

与具有化学式VIb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，或

其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIa)

该中间体获得自具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xa的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，或

其中所述具有化学式(I)的化合物制备自中间体(IIb)

该中间体获得自具有化学式IX的化合物

与具有化学式Xb的化合物

在碱优选二异丙基酰胺锂的存在下进行反应，其中M是

R₁、R_1’、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、q、X和Y是如在以上权利要求中所定义的，L是离去基团如卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐，Z是氯或溴，并且PG是保护基团。