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CN109071428A - 用于制备顺式-烷氧基取代的螺环1-h-吡咯烷-2，4-二酮衍生物的方法 - Google Patents

用于制备顺式-烷氧基取代的螺环1-h-吡咯烷-2，4-二酮衍生物的方法 Download PDF

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CN109071428A
CN109071428A CN201780027905.XA CN201780027905A CN109071428A CN 109071428 A CN109071428 A CN 109071428A CN 201780027905 A CN201780027905 A CN 201780027905A CN 109071428 A CN109071428 A CN 109071428A
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CN
China
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formula
compound
methyl
alkyl
method described
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Application number
CN201780027905.XA
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Inventor
T·法里达
M·利特曼
R·沃西兹
M·埃瑟尔
A·施纳特里尔
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Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
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Abstract

本发明涉及用于制备顺式‑烷氧基取代的螺环1‑H‑吡咯烷‑2，4‑二酮衍生物的新方法，以及用于本发明的方法的新的中间体或起始化合物。

Description

用于制备顺式-烷氧基取代的螺环1-H-吡咯烷-2，4-二酮衍生 物的方法
本发明涉及用于制备顺式-烷氧基-取代的螺环1-H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物的新方法，以及新的中间体和起始化合物，它们经历或用于本发明的方法。
烷氧基-取代的螺环1-H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物的多阶段反应是已知的(WO 98/05638、WO 04/007448)。
迄今为止，该方法的缺点在于必须分离中间体。中间体的分离使得该方法在技术上非常麻烦并且导致产率损失。后处理产生废水，其很难被处理。
本发明的目的包括提供在经济上和生态上更可行的用于制备式(I)化合物的新方法。
令人惊讶地，通过本发明的方法，可以以更简单的方式，在一锅法中从式(II)的化合物开始以相对高的纯度和更好的产率制备顺式-烷氧基-取代的螺环1-H-吡咯烷-2，4-二酮衍生物(式(I)的化合物)，无需分离中间体。通过使用一锅法，还可减少碱(缚酸剂)的量和废水的量。
现已发现式(I)的化合物
其中
X为C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，
Y为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，其中基团X或Y中只有一个可为C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，
A为C1-C6-烷基，
G为以下基团
其中
R、为在每种情况下任选被卤素取代的C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烷基或聚-C1-C8-烷氧基-C2-C8-烷基，
为任选被卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C3-C8-环烷基或
为在每种情况下任选被卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基取代的苯基或苄基，
通过以下步骤获得：
首先在碱存在下以及在溶剂存在下使式(II)的化合物环化
其中X、Y和A如上文定义，并且
R``为C1-C6-烷基，
得到式(III)的化合物
其中X、Y和A如上文定义，并且
M为碱金属离子、碱土金属的离子等价物、铝的离子等价物或过渡金属的离子等价物，或者进一步地
为铵离子，其中任选地一个、两个、三个或所有四个氢原子可被来自以下的相同或不同的基团替代：C1-C5-烷基、C1-C5-异烷基或C3-C7-环烷基，它们在每种情况下可被氟、氯、溴、氰基、羟基取代一次或多次或被一个或多个氧原子或硫原子中断，或进一步地
为环状的脂族或杂脂族仲铵或叔铵离子，例如吗啉鎓、硫代吗啉鎓、哌啶鎓、吡咯烷鎓或在每种情况下质子化的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)，或进一步地
为杂环铵阳离子，例如在每种情况下质子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹喔啉、1，2-二甲基咪唑、1，3-二甲基咪唑硫酸甲酯盐，或进一步地
为锍离子，或进一步地
为镁卤素阳离子(magnesium halogen cation)，
m为数字1、2或3，
n为数字1、2或3
以及任选地在溶剂存在下和任选地在缚酸剂存在下和任选地在相转移催化剂存在下与式(IV)的化合物反应
其中
R`为C1-C6-烷基，
q为数字0或1，
并且Hal表示卤素。
在上述方法中，可能发生式(I)化合物至式(III)化合物的再分解(redissociation)，式(III)的化合物通过与式(IV)的化合物反应而再循环产生式(I)的化合物(再循环)。
此外，一锅法反应也可在不含DMAC(二甲基乙酰胺)的溶剂中进行，这代表了进一步的方法改进，因为含有DMAC的废水的处理与高成本相关。具体地，该方法旨在利用普通溶剂进行。可使用甲苯、二甲苯，烷烃如正己烷、正庚烷、正辛烷，烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻二氯苯、二氯乙烷。优选使用甲苯或二甲苯。特别优选使用二甲苯。
在式(I)、(II)、(III)和(IV)中
X优选为氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
Y优选为氢、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基团X或Y中只有一个可为三氟甲基或三氟甲氧基，
A优选为C1-C6-烷基，
Hal优选为氯、溴、氟、碘，
R′优选为C1-C6-烷基，
R″优选为C1-C6-烷基，
q优选为数字0或1，
X特别优选为氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Y特别优选为氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基团X或Y中只有一个可为三氟甲基或三氟甲氧基，
A特别优选为C1-C4-烷基，
Hal特别优选为氯、溴或氟，
R′特别优选为C1-C4-烷基，
R″特别优选为C1-C4-烷基，
q特别优选为数字0或1，
X尤其优选为氯、溴、甲基或三氟甲基(特别是氯、溴或甲基)，
Y尤其优选为氯、溴或甲基(特别是甲基)，
A尤其优选为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基(特别是甲基或乙基)，
Hal尤其优选为氯或溴，
R′尤其优选为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
R″尤其优选为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
q尤其优选为数字0或1，
X特别地为甲基，
Y特别地为甲基，
A特别地为甲基，
Hal特别地为氯，
R′特别地为乙基，
R″特别地为甲基，
q特别地为数字0或1。
在式(III)中
M优选为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、钙离子或铵离子，其中任选地一个、两个、三个或所有四个氢原子可被来自以下的相同或不同的基团替代：C1-C5-烷基，C1-C5-异烷基或C3-C7-环烷基，它们在每种情况下可被氟、氯、溴、氰基、羟基取代一次或多次，m为数字1或2且n为数字1或2，
M特别优选为锂、钠、钾、铯、镁、钙，m为数字1或2且n为数字1或2，
M尤其优选为锂、钠、钾、铯，m为数字1且n为数字1，
M特别地为钠，m为数字1且n为数字1。
特别优选式(I-1)的化合物
特别优选式(II-1)的化合物
特别优选式(III-1)的化合物
上面列出的一般基团定义和说明或在优选范围中列出的那些可以彼此任意组合，换句话说，包括各个范围和优选范围之间的组合。它们既适用于最终产物，也相应地适用于前体和中间体。
在上式中给出的符号的定义中，使用了通常代表以下取代基的集合术语：
卤素：氟、氯、溴和碘
烷基：具有1-8个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；庚基、辛基。
卤代烷基：具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，其中在这些基团中，如上所述，一些或所有氢原子可被卤素原子取代，例如C1-C3-卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基和1，1，1-三氟丙-2-基。
式(I)的化合物是已知的(WO 98/05638、WO 04/007448)或可通过其中记载的方法制备。
式(II)的化合物是已知的(WO 98/05638、WO 04/007448、WO 13/144101)或可通过其中记载的方法制备。
式(III)的化合物是新的并且是本发明的主题。
式(IV)的化合物是市售可得的。
方案1：包括再循环的一锅反应
本发明方法的路线由以下反应方案表示：
由于在制备方法中使用的式(II)化合物的顺式/反式异构体比例，式(I)和(III)的化合物以顺式/反式异构体混合物的形式获得，其中在本发明的方法中主要形成顺式异构体。
该方法的特征在于具有高比例的顺式异构体的式(II)化合物在碱存在下和在溶剂存在下环化成相应的式(III)的化合物。随后任选在溶剂存在下，任选在缚酸剂存在下，且任选在相转移催化剂存在下，使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应，得到式(I)化合物。
制备式(III)化合物的反应温度可以在实施本发明方法时改变。通常，使用20℃至110℃的温度，优选60℃至90℃的温度。
醇盐可以以固体和溶液形式用作碱。例如，固体NaOMe或作为甲醇溶液，固体NaOEt或NaOEt溶液，碳酸氢钠，氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，碱金属碳酸盐或醇盐如碳酸钠或碳酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。在所述碱中，钠可被钾替代。优选固体甲醇钠或30％甲醇钠的甲醇溶液。特别优选30％甲醇钠的甲醇溶液。
所用溶剂可为DMAC，DMF，甲苯，二甲苯，乙腈，烷烃如正己烷、正庚烷、正辛烷，醚类如乙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷，酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮(MIBK)，烃类如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻二氯苯、二氯乙烷，其中极性溶剂或极性溶剂和非极性溶剂的混合物可用作溶剂。优选使用DMAC，DMF，乙腈，醚类如甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷，酮类如丙酮。特别优选使用DMAC。
制备式(I)化合物的反应温度可在实施本发明方法时改变。通常，使用20℃至100℃的温度，优选50℃至70℃的温度。
所用溶剂可为DMAC，DMF，甲苯，二甲苯，乙腈，烷烃如正己烷、正庚烷、正辛烷，醚类如乙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷，酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮(MIBK)，烃类如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻二氯苯、二氯乙烷，其中极性溶剂或极性溶剂和非极性溶剂的混合物可用作溶剂。优选使用DMAC，DMF，乙腈，醚类如甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二噁烷，酮类如丙酮。特别优选使用DMAC。
可用作缚酸剂的是所有常规的酸受体。优选使用以下物质：叔胺如三乙胺、二甲基苄基胺、吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、二氮杂双环壬烯(DBN)、Hünig碱和N，N-二甲基苯胺，以及碱土金属氧化物如氧化镁和氧化钙，以及碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙，以及碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，以及碳酸氢钠。优选使用三乙胺。还优选使用二甲基苄基胺。
所用的相转移催化剂可为Aliquat 336，季铵盐如三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、Adogen 464(甲基三烷基(C8-C10)氯化铵)或TDA 1(三(甲氧基乙氧基乙基)胺)以及季鏻盐如四丁基溴化鏻。优选使用Aliquat 336。
当进行本发明的方法时，式(II)的反应组分通常以等摩尔的量至约两倍等摩尔的量使用。
在优选的方法中，式(II)的化合物与NaOCH3(固体或甲醇溶液)在DMAC中反应，得到式(III)化合物的钠盐。必须蒸馏出所得甲醇，以避免后续阶段的次级成分。然后在催化缚酸剂(例如三乙胺)加入下进行随后的与式(IV)的酰氯(acid chloride)的反应。随后，可在减压下基本上完全蒸馏出溶剂。根据蒸馏条件，式(I)的化合物可再分解成式(III)的化合物。
在特别优选的方法中，在溶剂蒸馏后，将少量缚酸剂(例如三乙胺)加入到残留物中，并将式(IV)的酰氯再循环产生式(I)的化合物。使用该方法变体，从式(II)的化合物开始，实现了式(I)化合物的几乎定量产率(＞95％)。
令人惊讶地，如果式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应在水存在下进行，则式(II)的化合物在碱存在下和在溶剂存在下生成式(III)的化合物的反应，以及随后任选在溶剂存在下、任选在缚酸剂存在下且任选地在相转移催化剂存在下与式(IV)的化合物生成式(I)化合物的反应也可在非极性溶剂(例如甲苯，二甲苯、烷烃如正己烷、正庚烷、正辛烷，烃类如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、邻二氯苯、二氯乙烷；优选使用甲苯或二甲苯且特别优选使用二甲苯)中进行。在这种情况下，在酰化阶段(与式(IV)化合物反应)中，应观察到合适的pH(优选pH为3至12，特别优选pH为8至10)，其中式(III)化合物的反应性仍然足够高，但同时式(I)的产物和式(IV)化合物的酰氯的稳定性仍被保护以防碱性皂化。例如，可通过连续加入碱(例如MOH或M(OH)2或M(OH)3，其中M如上所定义)来调节pH。优选氢氧化钠水溶液。通过加入催化量的相转移催化剂可以辅助反应。在优选的方法变体中，缚酸剂可完全或部分地用相转移催化剂代替。通过加入助溶剂可以辅助式(II)化合物生成式(III)化合物的反应。使用醇类如甲醇或乙醇作为助溶剂，优选使用甲醇。
制备实施例：
实施例1：在DMAC(在DMAC蒸馏后无再循环)中用于制备式(I-1)的化合物的一锅法
首先将807.69g式(II-1)的化合物(0.81mol)的溶液加入DMAC中。在60-65℃的内部温度下，在约2.5h内计量加入159.04g 30％甲醇钠的甲醇溶液(0.88mol)。随后，在减压下蒸馏出甲醇。将反应溶液冷却至50℃并计量加入9.62g三乙胺。随后，在约2.5h内在52-56℃下计量加入101.54g氯甲酸乙酯(0.94mol)。然后将混合物再搅拌半小时，然后蒸馏出一部分DMAC。
随后，完全蒸馏出残留的DMAC。
在加入403.85g二甲苯后，将反应器内容物冷却至56℃。
随后，将二甲苯溶液加热至约80℃并加入173.08g 1.6％碳酸氢钠溶液，分离水相。随后，每次用107.69g水洗涤混合物两次。
将经洗涤的二甲苯相在减压下蒸馏并浓缩(307.69g二甲苯)。随后，加入148.08g甲基环己烷，并将混合物从约78℃冷却至23℃。
将悬浮液在23-25℃下过滤。将湿的滤饼用甲基环己烷洗涤并干燥。
产率是理论值的90％。
实施例2：在DMAC(在DMAC蒸馏后再循环)中用于制备式(I-1)的化合物的一锅法
首先将807.69g式(II-1)的化合物(0.81mol)的溶液加入DMAC中。在60-65℃的内部温度下，在约2.5h内计量加入159.04g 30％甲醇钠的甲醇溶液(0.88mol)。随后，在减压下蒸馏出甲醇。将反应溶液冷却至50℃并计量加入9.62g三乙胺。随后，在约2.5h内在52-56℃下计量加入101.54g氯甲酸乙酯(0.94mol)。然后将混合物再搅拌半小时，然后蒸馏出一部分DMAC。
随后，完全蒸馏出残留的DMAC。
在加入403.85g二甲苯后，将反应器内容物冷却至56℃。
再循环：再计量加入3.85g三乙胺和9.62g氯甲酸乙酯(0.09mol)。
随后，将二甲苯溶液加热至约80℃并加入173.08g 1.6％碳酸氢钠溶液，分离水相。随后，每次用107.69g水洗涤混合物两次。
将经洗涤的二甲苯相在减压下蒸馏并浓缩(307.69g二甲苯)。随后，加入148.08g甲基环己烷，并将混合物从约78℃冷却至23℃。
将悬浮液在23-25℃下过滤。将湿的滤饼用甲基环己烷洗涤并干燥。
产率是理论值的95％。
实施例3：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃以用于反应。
首先在室温下加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。向该进料中加入437.8g式(III-1)的化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)。随后在减压下蒸馏混合物直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和15.3g三乙胺(0.150mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃用于相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。基于式(II-1)的化合物计，分离产率为理论值的92-93％。
实施例4：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了将温度保持在85℃，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至70℃，以用于进一步反应。
向该混合物(式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol))中加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。残留物是双相的。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和15.3g三乙胺(0.150mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃以便相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
基于式(II-1)的化合物计，分离产率为理论值的96-98％。
实施例5：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于进一步反应。
首先在室温下加入80g水。向该进料中加入437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和15.3g三乙胺(0.150mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃用于相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。
将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
基于式(II-1)的化合物计，分离产率为理论值的96-98％。
实施例6：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于进一步反应。
向该反应混合物(437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)中加入80g水(形成MeOH和NaCl)。在70℃下搅拌混合物15分钟，然后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。残留物是双相的。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和15.3g三乙胺(0.150mol)。然后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH维持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃用于相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。
在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。
将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
产率：理论值的94％，基于式(II-1)化合物计。
实施例7：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入20.69g甲醇钠的甲醇溶液(0.15mol，98％)。在计量加入期间，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4小时。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于进一步反应。
首先在室温下加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。向该进料中加入437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)(形成MeOH和NaCl)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和20.69g二甲基苄胺(0.150mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃以便相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。
在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
产率：理论值的83％，基于式(II-1)的化合物计。
实施例8：式(I)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于反应生成活性成分。
首先在室温下加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。向该进料中加入437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和15.3g三乙胺(0.150mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃以便相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。
在75℃下加入150g的2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。
将有机相在约75mbar和60-70℃下脱水。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至0℃并分离。通过用二甲苯置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
产率：理论值的95％，基于式(II-1)的化合物计。
实施例9：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于进一步反应。
首先在室温下加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。向该进料中加入437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯和4.06g Aliquat 336(0.01mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃以便相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。
在75℃下加入150g 2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。
将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
产率：理论值的85％，基于式(II-1)的化合物计。
实施例10：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至80℃，以用于进一步反应。
首先在室温下加入118.1g的2％HCl(0.06mol)。向该进料中加入437.8g式(III-1)化合物的二甲苯/甲醇溶液(34％，0.495mol)。将混合物在70℃下搅拌15分钟，随后在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至50℃并加入150g二甲苯、6.12g三乙胺(0.150mol)和4.06g Aliquat 336(0.01mol)。随后，在50℃下在2h内计量加入76.74g氯乙酸乙酯(0.700mol，99％)。通过平行计量加入32％氢氧化钠水溶液，将pH保持在9.5-10之间。然后将混合物在50℃下搅拌1/2小时。使用18％盐酸溶液将pH调节至2并加入水。将混合物加热至75℃以便相分离，用氢氧化钠水溶液重新调节pH，然后分离各相。
在75℃下加入150g 2％碳酸氢钠溶液并分离各相。pH值约为8。
将有机相脱水并在约75mbar和60-70℃下浓缩。在75℃下加入90.6g甲基环己烷，由此固体(式(I-1)的化合物)沉淀。将反应混合物加热至109℃(回流)，冷却至20℃并分离。通过用MCH置换洗涤来洗涤固体(式(I-1)的化合物)，随后干燥。
产率：理论值的86％，基于式(II-1)的化合物计。
实施例11：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至60℃并加入水。分离各相，弃去有机相。
将烯醇水相在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至65℃，加入盐酸，随后加入固体碳酸氢钠。在65℃下在2h内向该混合物中计量加入67.11g氯乙酸乙酯(0.600mol，97％)。将混合物在75℃下搅拌另外3小时。测定转化率(式(I-1)的化合物)为85％(HPLC)。
实施例12：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了保持85℃的温度，不时地蒸馏出甲醇。4h后，反应完成。将反应混合物冷却至60℃并加入水。分离各相，弃去有机相。
将烯醇水相在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至65℃，加入盐酸，随后加入固体碳酸氢钠。在65℃下在2h内向该混合物中加入10g(0.098mol)三乙胺和89.48g氯乙酸乙酯(0.800mol，97％)。将混合物在75℃下搅拌另外3小时。测定转化率(式(I-1)的化合物)为75％(HPLC)。
实施例13：式(I-1)化合物的制备
首先将537.8g式(II-1)的化合物加入二甲苯/甲醇(0.500mol，约31％)中。在大气压下蒸馏出甲醇。在85℃下在1h内计量加入105g甲醇钠的甲醇溶液(0.583mol，30％)。在计量加入甲醇钠的过程中，在85℃下蒸馏出甲醇。在计量添加结束时，将混合物在85℃下搅拌4h。为了将温度保持在85℃，不时地蒸馏出甲醇。4小时后，反应完成。将反应混合物冷却至60℃并加入水。分离各相，弃去有机相。
将烯醇水相在350-250mbar的减压下和50-70℃下蒸馏直至不含甲醇。将混合物冷却至55℃并加入固体碳酸氢钠。在65℃下在2h内向该混合物中加入72.70g氯乙酸乙酯(0.650mol，97％)。将混合物在55℃下搅拌另外3小时并蒸馏直至不含醇。加入150ml二甲苯，将混合物加热至80℃。为了结晶，将混合物冷却至20℃并过滤。通过HPLC测定转化率(式(I-1)的化合物)为约79％。
对比实施例：包括式(III-1)化合物的中间体分离的制备式(I-1)化合物的方法
首先将807.69g式(II-1)化合物(0.81mol)的溶液加入DMAC中。在60-65℃的内部温度下，在约2.5h内计量加入159.04g 30％甲醇钠的甲醇溶液(0.88mol)。随后，在减压下蒸馏出甲醇。
随后，加入440g水，并将混合物在60℃下用60.3g浓盐酸(37％)酸化至pH 5.5。在20℃下抽滤出沉淀的固体，每次用130g水洗涤两次并在减压下干燥。得到159.9g含98.0g化合物(III-1)的固体，相当于94.5％的产率。
在沸腾条件下，在15分钟内，向500g甲基环己烷、28.4g三乙胺(98％)和76.9g式(III-1)的化合物(98.0％)的混合物中，计量加入30.4g氯甲酸乙酯(98％)。在回流下搅拌4h后，将混合物冷却至80℃并加入180g水。用溶解的三乙胺盐酸盐除去水相。通过共沸蒸馏从有机相中除去残留的水，并冷却至10℃以使活性成分完全结晶。
抽滤出沉淀的固体，用100g甲基环己烷洗涤并减压干燥。
产率：88.6g，螺虫乙酯含量为98.8％(式(I-1)的化合物)，相当于93.4％的产率。
基于式(II-1)的化合物计，两个阶段的产率是理论值的88.3％。

Claims (25)

1.用于制备式(I)的化合物的方法
其中
X为C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，
Y为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，其中基团X或Y中只有一个可为C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基，
A为C1-C6-烷基，
G为以下基团
其中
R`为在每种情况下任选被卤素取代的C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C1-C8-烷氧基-C2-C8-烷基或聚-C1-C8-烷氧基-C2-C8-烷基，
为任选被卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C3-C8-环烷基或
为在每种情况下任选被卤素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基取代的苯基或苄基，
其特征在于首先使式(II)的化合物
其中X、Y和A如上文定义，并且
R``为C1-C6-烷基，
在碱存在下以及在溶剂存在下环化生成式(III)的化合物
其中X、Y和A如上文定义，并且
M为碱金属离子、碱土金属的离子等价物、铝的离子等价物或过渡金属的离子等价物，或者进一步地
为铵离子，其中任选地一个、两个、三个或所有四个氢原子可被来自以下的相同或不同的基团替代：C1-C5-烷基、C1-C5-异烷基或C3-C7-环烷基，它们在每种情况下可被氟、氯、溴、氰基、羟基取代一次或多次或被一个或多个氧原子或硫原子中断，或进一步地
为环状的脂族或杂脂族仲铵或叔铵离子，例如吗啉鎓、硫代吗啉鎓、哌啶鎓、吡咯烷鎓或在每种情况下质子化的1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯(DBU)，或进一步地
为杂环铵阳离子，例如在每种情况下质子化的吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、吡咯、咪唑、喹啉、喹喔啉、1，2-二甲基咪唑、1，3-二甲基咪唑硫酸甲酯盐，或进一步地
为锍离子，或进一步地
为镁卤素阳离子，
m为数字1、2或3，
n为数字1、2或3
并且任选地在溶剂存在下和任选地在缚酸剂存在下和任选地在相转移催化剂存在下与式(IV)的化合物反应
其中
R`为C1-C6-烷基，
q为数字0或1，
并且Hal表示卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
X为氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
Y为氢、氯、溴、甲氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基团X或Y中只有一个可为三氟甲基或三氟甲氧基，
A为C1-C6-烷基，
Hal为氯、溴、氟或碘，
R′为C1-C6-烷基，
R″为C1-C6-烷基，
q为数字0或1。
3.根据权利要求1所述的方法，其中
X为氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Y为氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，其中基团X或Y中只有一个可为三氟甲基或三氟甲氧基，
A为C1-C4-烷基，
Hal为氯、溴或氟，
R′为C1-C4-烷基，
R″为C1-C4-烷基，
q为数字0或1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中
X为氯、溴、甲基或三氟甲基，
Y为氯、溴或甲基，
A为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
Hal为氯或溴，
R′为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
R″为甲基、乙基、丙基、丁基或异丁基，
q为数字0或1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中
X为甲基，
Y为甲基，
A为甲基，
Hal为氯，
R′为甲基或乙基，
R″为甲基或乙基，
q为数字0或1。
6.根据权利要求1所述的方法，其中
X为甲基，
Y为甲基，
A为甲基，
Hal为氯，
R′为乙基，
R″为甲基，
q为数字0或1。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中
M为锂离子、钠离子、钾离子、铯离子、镁离子、钙离子或铵离子，其中任选地一个、两个、三个或所有四个氢原子可被来自以下的相同或不同的基团替代：氢、C1-C5-烷基，C1-C5-异烷基或C3-C7-环烷基，它们在每种情况下可被氟、氯、溴、氰基、羟基取代一次或多次，
m为数字1或2且n为数字1或2。
8.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中
M为锂、钠、钾、铯、镁、钙，
m为数字1或2且n为数字1或2。
9.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中
M为锂、钠、钾、铯，
m为数字1且n为数字1。
10.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中
M为钠，
m为数字1且n为数字1。
11.根据权利要求1所述的方法，其中DMAC(二甲基乙酰胺)用作溶剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其中甲醇钠用作碱。
13.根据权利要求1所述的方法，其中三乙胺用作缚酸剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中二甲基苄基胺用作缚酸剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中Aliquat 336用作相转移催化剂。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在式(I)化合物的再分解中形成的式(III)的化合物，任选在溶剂存在下和任选在缚酸剂存在下，通过与式(IV)的化合物反应而再循环产生式(I)的化合物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中如果式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应在水的存在下进行，则使用非极性溶剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中二甲苯用作溶剂。
19.根据权利要求17所述的方法，其中甲醇作为助溶剂用于式(II)化合物生成式(III)化合物的反应。
20.根据权利要求17所述的方法，其中甲醇钠用作碱。
21.根据权利要求17所述的方法，其中三乙胺用作缚酸剂。
22.根据权利要求17所述的方法，其中二甲基苄基胺用作缚酸剂。
23.根据权利要求17所述的方法，其中Aliquat 336用作相转移催化剂。
24.根据权利要求17所述的方法，其中氢氧化钠水溶液作为碱调节pH。
25.式(III)的化合物
其中X、Y、A、M、m和n如上文所定义。
CN201780027905.XA 2016-05-04 2017-04-26 用于制备顺式-烷氧基取代的螺环1-h-吡咯烷-2，4-二酮衍生物的方法 Pending CN109071428A (zh)

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