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CN108948019B - 黏着斑激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

黏着斑激酶抑制剂及其用途 Download PDF

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CN108948019B
CN108948019B CN201810477854.7A CN201810477854A CN108948019B CN 108948019 B CN108948019 B CN 108948019B CN 201810477854 A CN201810477854 A CN 201810477854A CN 108948019 B CN108948019 B CN 108948019B
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Abstract

本发明属于药物领域，涉及一种黏着斑激酶抑制剂及其用途。具体的，本发明涉及一种新的黏着斑激酶抑制剂化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明还涉及所述化合物和其药物组合物作为药物的用途，尤其是在制备用于治疗或预防癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病的药物中的用途。

Description

黏着斑激酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体的，本发明涉及一种新的可用作黏着斑激酶抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于治疗或预防黏着斑激酶(FAK)相关疾病的药物中的应用，进一步地，本发明涉及所述化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于治疗或预防癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病的药物中的用途。
背景技术
黏着斑激酶(FAK)是蛋白酪氨酸激酶非受体型亚族的成员且在各种组织和细胞类型中达。FAK是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集在Tyr397上产生FAK自动磷酸化。已经报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和入侵的调节中起作用(McLean等,2005,Nat Rev cancer,5:505-515)。在正常细胞中，FAK调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞伸展、侵袭和迁移。升高的FAK表达、活性或信号传导与导致癌细胞增殖的促进、提高的体外侵袭和体内转移瘤的增加的各种癌细胞的恶性有关。
此外，FAK似乎是血管生成因子引发的几种信号传导路径的激活(包括增殖、迁移和分化)中的重要分子。FAK的特定内皮细胞缺失揭示了它对于血管发育过程中血管稳定性是关键的。因此FAK可用于治疗病理性血管发生，例如进行如癌症和视网膜病等疾病中的抗血管生成治疗。FAK抑制剂还可对肿瘤细胞的增殖或侵袭能力具有有益效果。
关于FAK靶点的化合物尚未有药物上市，专利WO 2010062578专利报道了一系列作为FAK抑制剂的吡唑基氨基吡啶化合物，其中GSK-2256098处于二期临床研究阶段。
本发明申请人发现了新型的黏着斑激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，其具有FAK抑制活性并从而预期其可用于制备用于预防或治疗FAK相关疾病的药物，比如制备用于预防或治疗癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病的药物。
发明内容
本发明提供了一类黏着斑激酶抑制剂化合物，具备较好的临床应用前景。本发明化合物对FAK具有良好的抑制作用，同时具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性或对线粒体呼吸作用的抑制减少。
本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。
本发明化合物和包含所述化合物的药物组合物对癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病具有较好的治疗效果。
一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001664957270000021
其中，
Cy为3-12元的杂环或5-10元的杂芳环，其中所述的3-12元的杂环或5-10元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX所取代；
M1为CR10或N；
M2、M3、M4和M5各自独立地为CR3或N；
R1为氘、氢、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、C1-6烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基和5-10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-6卤代烷基；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6卤代烷基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；
R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、NR8R9、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基和3-6元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；
R4为氢、氘、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中R4中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2或3个RX所取代；
各R7独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元碳环基或3-12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元碳环基和3-12元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)R7、C2-6烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基或3-7元杂环基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成3-7元的杂环，其中R8a、R8、R9中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、3-7元碳环基氧基、3-7元杂环基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的3-7元的杂环各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
R10为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；和
各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、-C(＝O)OR7、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氧代或硝基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，Cy为以下子结构式：
Figure BDA0001664957270000041
其中，各X2a、X2b和X7独立地为C(＝O)、CH2、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
各X3、X4、X8a、X8b、X8c和X8d独立地为N或CH；
各n、s独立地为1或2；
各m、q独立地为0、1、2或3；
其中各Cy的子结构式(I-I-a)、(I-I-b)、(I-I-c)、(I-I-d)、(I-I-e)、(I-I-f)、(I-I-g)和(I-I-h)可独立任选地被1、2、3或4个RX所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，Cy为以下子结构式：
Figure BDA0001664957270000042
Figure BDA0001664957270000051
其中各Cy的子结构式(I-I-1)、(I-I-2)、(I-I-3)、(I-I-4)、(I-I-5)、(I-I-6)、(I-I-7)、(I-I-8)、(I-I-9)、(I-I-10)、(I-I-11)、(I-I-12)、(I-I-13)、(I-I-14)、(I-I-15)、(I-I-16)、(I-I-17)、(I-I-18)、(I-I-19)、(I-I-20)、(I-I-21)、(I-I-22)和(I-I-23)可独立任选地被1、2、3或4个RX所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基或5-10元杂芳基；其中R1中所述的C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基和5-10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-4卤代烷基；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3中所述的氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4卤代烷基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烯基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、-C(＝O)OR7、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氧代或硝基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烯基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和吗啉基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1、1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-C(＝O)OR7、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中所述的氨基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中所述的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、丙烯基氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,22-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、-C(＝O)OR7、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代或硝基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、丙烯基氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,22-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基和乙氧基丙基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、NR8R9、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基和3-6元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、NR8R9、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R10为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R10为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基或丙基氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2或3个RX所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或1,4-氧氮杂环庚烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和1,4-氧氮杂环庚烷基各独立任选地被1、2或3个RX所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R7独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代(＝O)、三氟甲基、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代；
各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、-C(＝O)R7、C2-4烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基或3-7元杂环基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成3-7元的杂环，其中R8a、R8、R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基、3-7元杂环基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的3-7元的杂环各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基S(＝O)-、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基或苯基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代(＝O)、三氟甲基、CH3C(＝O)-、CH3CH2C(＝O)-、CH3(CH2)2C(＝O)-、CH3(CH2)3C(＝O)-、(CH3)2CH2C(＝O)-、(CH3)2(CH2)2C(＝O)-、CH3S(＝O)-、CH3CH2S(＝O)-、(CH3)2CH2S(＝O)-、CH3S(＝O)2-、CH3CH2S(＝O)2-、(CH3)2CH2S(＝O)2-、CH3(CH2)2S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基的取代基所取代；
各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、-C(＝O)R7、烯丙基氧基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1,3-环戊二烯基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,2-氧氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基、四氢呋喃基氧基或咪唑烷基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、咪唑烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷，1,2-氧氮杂环庚烷或1,4-氧氮杂环庚烷，其中R8a、R8、R9中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1,3-环戊二烯基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,2-氧氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基、四氢呋喃基氧基、咪唑烷基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的吡咯烷、哌啶、吗啉、咪唑烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、1,2-氧氮杂环庚烷和1,4-氧氮杂环庚烷各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、氧代(＝O)、CH3C(＝O)-、CH3CH2C(＝O)-、CH3(CH2)2C(＝O)-、CH3(CH2)3C(＝O)-、(CH3)2CH2C(＝O)-、(CH3)2(CH2)2C(＝O)-、CH3S(＝O)-、CH3CH2S(＝O)-、(CH3)2CH2S(＝O)-、CH3S(＝O)2-、CH3CH2S(＝O)2-、(CH3)2CH2S(＝O)2-、CH3(CH2)2S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有式(I-I)所示的结构式或式(I-I)所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001664957270000101
其中各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-6卤代烷基；或各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3a、R3b、R3c和R3d中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6卤代烷基、以及各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和R3a以及与它们相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物本发明所述的化合物，及其药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂包括其他抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药或他们的组合。
另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或药物组合物在制备用于预防或治疗FAK相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中FAK相关疾病包括：癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(I-1)所示化合物的中间体或式(I)或(I-1)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、偏磷酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，乳酸、乳糖酸、三氟乙酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N+(R14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N+(R14)4的盐，如R14是H、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
除非本发明另有定义，对于在本发明描述的任意取代基或化合物或任意通式结构中出现超过一次的任意变量，它每次出现时的定义与它在其他任何地方出现的定义是相互独立的，互不影响。此外，取代基和/或变量的组合仅在此类组合形成稳定化合物时是容许的。稳定的化合物是从反应混合物中能够分离得到的具有一定有用纯度的化合物。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”或“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。在一些实施例中，“任选被取代”表示基团可以被取代或未被取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、3-12元杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、-C(＝O)OR7、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氧代(＝O)或硝基，等等，其中R8a、R7、R8、R9具有本发明所述的定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式“-C(＝O)NR8R9”和结构式“-S(＝O)2NR8R9”两者之间R8和R9的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
单独作为前缀使用的术语“Cm-n”基团是指具有m至n个碳原子的任何基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-10个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，结构式(C6-10芳基)-(C1-6烷基)-中的C1-6烷基应当理解为C1-6亚烷基。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-乙基-1-丁基(-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“氨基”是指“-NH2”。
术语“羟基”是指“-OH”。
术语“羧基”是指“-COOH”。
术语“硝基”是指“-NO2”。
术语“氧代”是指“＝O”。在一些实施例中，-CH2-基团可以任选地被氧化形成C-氧化合物，即形成-C(＝O)-；在另外一些实施例中，硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，即形成-S(＝O)-或-S(＝O)2-，等等。
术语“氰基”是指“-CN”或“-C≡N”。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丙烯基(-C＝CHCH3)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述卤代烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，卤代烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，卤代烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，卤代烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、三氟甲氧基等。
术语“烯基氧基”表示烯基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烯基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但不限于烯丙基氧基、丁-3-烯基氧基、丁-2-烯基氧基，等。
术语“烷基氨基”表示被一个烷基取代的氨基，其中烷基和氨基具有本发明所述的定义。在一实施方案中，本发明所述的“烷基氨基”为“C1-6烷基氨基”；在另外一些实施方案中，本发明所述的“烷基氨基”为“C1-4烷基氨基”；在又一实施方案中，本发明所述的“烷基氨基”为“C1-3烷基氨基”。这样的实例包含，但不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正己氨基，等等。
术语“二烷基氨基”表示被两个烷基取代的氨基，其中烷基和氨基具有本发明所述的定义。在一实施方案中，本发明所述的“二烷基氨基”为“二(C1-6烷基)氨基”；在另外一些实施方案中，本发明所述的“二烷基氨基”为“二(C1-4烷基)氨基”；在又一实施方案中，本发明所述的“烷基氨基”为“二(C1-3烷基)氨基”。这样的实例包含，但不限于二甲氨基、二乙氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁氨基，等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的、单价或多价的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-12元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为3-10元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为3-7元的杂环基；在另外一些实施方案中，在杂环基为4-7元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为3-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为4-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为5-6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为5元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为6元的杂环基；在另外一些实施方案中，杂环基为7元的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，1,3-二氧环戊烯基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，1,4-氧氮杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂
Figure BDA0001664957270000171
基，二氮杂
Figure BDA0001664957270000172
基，硫氮杂
Figure BDA0001664957270000173
基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基，等等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C3-10碳环基或3-10元碳环；在另一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C3-7碳环基或3-7元碳环；在另一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C4-7碳环基或4-7元碳环；在又一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C4-6碳环基或4-6元碳环.在又一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”是C3-6碳环基或3-6元碳环。这样的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述的碳环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳环”，“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。在一些实施方案中，术语“芳基”为C6-10芳基或6-10元的芳基。在另外一些实施方案中，术语“芳基”为苯基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳环”，“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子(杂原子独立地选自O，S和N)，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，“杂芳环”，“杂芳基”表示5-12元的杂芳环或杂芳基；在另外一些实施方案中，“杂芳环”，“杂芳基”表示5-10元的杂芳环或杂芳基；在另外一些实施方案中，“杂芳环”，“杂芳基”表示5-6元的杂芳环或杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、吡嗪基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂环基烷基”表示被一个或多个杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，术语“杂环基烷基”表示3-12元杂环基C1-6烷基，即被一个3-12元杂环基取代的C1-6烷基；在另一实施方案中，术语“杂环基烷基”表示3-7元杂环基C1-4烷基，即被一个3-7元杂环基取代的C1-4烷基；在另一实施方案中，术语“杂环基烷基”表示3-7元杂环基C1-3烷基，即被一个3-7元杂环基取代的C1-3烷基；在又一实施方案中，术语“杂环基烷基”表示3-6元杂环基C1-3烷基，即被一个3-6元杂环基取代的C1-3烷基。具体的实施例包括，但不限于呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基，等等。本发明所述的杂环基烷基可进一步被本发明所述的取代基取代。
术语“芳基烷基”表示被一个或多个芳基取代的烷基。其中芳基和烷基具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，术语“芳基烷基”表示C6-10芳基C1-6烷基，即被一个C6-10芳基取代的C1-6烷基；在另一实施方案中，术语“芳基烷基”表示C6-10芳基C1-4烷基，即被一个C6-10芳基取代的C1-4烷基；在另一实施方案中，术语“芳基烷基”表示C6-10芳基C1-3烷基，即被一个C6-10芳基取代的C1-3烷基。具体的实施例包括，但不限于苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、萘甲基、萘乙基，等等。
术语“杂芳基烷基”表示被一个或多个杂芳基取代的烷基。其中杂芳基和烷基具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，术语“杂芳基烷基”表示5-10元杂芳基C1-6烷基，即被一个示5-10元杂芳基取代的C1-6烷基；在另一实施方案中，术语“杂芳基烷基”表示5-10元杂芳基C1-4烷基，即被一个5-10元杂芳基取代的C1-4烷基；在另一实施方案中，术语“杂芳基烷基”表示5-10元杂芳基C1-3烷基，即被一个5-10元杂芳基取代的C1-3烷基；在另一实施方案中，术语“杂芳基烷基”表示5-6元杂芳基C1-3烷基，即被一个5-6元杂芳基取代的C1-3烷基。具体的实施例包括，但不限于呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基，吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基，等等。
术语“羟基烷基”或“羟烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。其中羟基和烷基具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，术语“羟基烷基”或“羟烷基”表示C1-6羟基烷基，即被一个或多个羟基取代的C1-6烷基；在另一些实施方案中，术语“羟基烷基”或“羟烷基”表示C1-4羟基烷基，即被一个或多个羟基取代的C1-4烷基；在另一些实施方案中，术语“羟基烷基”或“羟烷基”表示C1-3羟基烷基，即被一个或多个羟基取代的C1-3烷基。具体的实施例包括，但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基，等等。
术语“烷氧基烷基”表示被一个或多个烷氧基取代的烷基。其中烷氧基和烷基具有本发明所述的定义。在一些实施方案中，术语“烷氧基烷基”表示C1-6烷氧基C1-6烷基，即被一个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；在另一些实施方案中，术语“烷氧基烷基”表示C1-4烷氧基C1-4烷基，即被一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；在另一些实施方案中，术语“烷氧基烷基”表示C1-4烷氧基C1-3烷基，即被一个C1-4烷氧基取代的C1-3烷基；在另一些实施方案中，术语“烷氧基烷基”表示C1-3烷氧基C1-3烷基，即被一个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。具体的实施例包括，但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基，等等。
术语“碳环基氧基”表示碳环基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中碳环基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，术语“碳环基氧基”表示“3-7元碳环基氧基”。具体的实施例包括，但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基，环戊烯基氧基等。
术语“杂环基氧基”表示杂环基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中杂环基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，术语“杂环基氧基”表示“3-7元杂环基氧基”。在另外一些实施方案中，术语“杂环基氧基”表示“3-6元杂环基氧基”。在另外一些实施方案中，术语“杂环基氧基”表示“4-6元杂环基氧基”。在另外一些实施方案中，术语“杂环基氧基”表示“4-7元杂环基氧基”。具体的实施例包括，但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基，等。
像本发明所描述的，取代基R4由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式f所示)代表取代基R4只限在A环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表A环上任何可能被取代的位置均可被取代基R4取代，如式f1和式f2所示：
Figure BDA0001664957270000191
如本发明所描述的，除非另外详细说明，式(I)化合物包括式(I-a)和式(I-b)，如(I-a)和式(I-b)所示：
Figure BDA0001664957270000201
如本发明所描述的，除非另外详细说明，环取代基可以通过环上的任何可连接的位置与分子其余部分相连。例如，氧杂环丁基包含氧杂环丁-2-基和氧杂环丁-3-基，哌啶基包含哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
“病理性血管发生”或“病理性血管生成”是指不希望的血管发生，其导致不希望的病症或疾病，如视网膜血管增殖的眼科疾病，例如老年黄斑变性(AMD)。病理性血管发生也出现在许多实体肿瘤中，如本文中提及的那些，且本发明化合物可用于抑制这种血管发生。
术语“肺动脉高压”是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可导致右心衰竭，可以是一种独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压≥25mmHg。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所包含的化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的描述
本发明提供的化合物和包含所述化合物的药物组合物具有FAK抑制活性，对癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病具有较好的治疗效果。
一方面，本发明提供一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001664957270000241
其中，各Cy、M1、M2、M3、M4、M5、R1、R2、和R4具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，Cy为3-12元的杂环或5-10元的杂芳环，其中所述的3-12元的杂环或5-10元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX所取代；和Rx具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，M1为CR10或N；和R10具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，M2、M3、M4和M5各自独立为CR3或N；和R3具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R1为氘、氢、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、C1-6烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-6烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基和5-10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX1具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-6卤代烷基；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6卤代烷基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、NR8R9、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基和3-6元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX2具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R4为氢、氘、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2或3个RX所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R7独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元碳环基或3-12元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元碳环基和3-12元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)R7、C2-6烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基或3-7元杂环基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成3-7元的杂环；其中R8a、R8、R9中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、3-7元碳环基氧基、3-7元杂环基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的3-7元的杂环各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基C(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)-、C1-6烷基S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R10为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基。
在一些实施方案中，各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、-C(＝O)OR7、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氧代或硝基；其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烯基氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5-10元杂芳基C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代；和
各R7、R8、R9、R8a具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，Cy为以下子结构式：
Figure BDA0001664957270000261
其中，各X2a、X2b和X7独立地为C(＝O)、CH2、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
各X3、X4、X8a、X8b、X8c和X8d独立地为N或CH；
各n、s独立地为1或2；
各m、q独立地为0、1、2或3；
其中各Cy的子结构式(I-I-a)、(I-I-b)、(I-I-c)、(I-I-d)、(I-I-e)、(I-I-f)、(I-I-g)和(I-I-h)可独立任选地被1、2、3或4个RX所取代；和RX具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，Cy为以下子结构式：
Figure BDA0001664957270000271
Figure BDA0001664957270000272
其中各Cy的子结构式(I-I-1)、(I-I-2)、(I-I-3)、(I-I-4)、(I-I-5)、(I-I-6)、(I-I-7)、(I-I-8)、(I-I-9)、(I-I-10)、(I-I-11)、(I-I-12)、(I-I-13)、(I-I-14)、(I-I-15)、(I-I-16)、(I-I-17)、(I-I-18)、(I-I-19)、(I-I-20)、(I-I-21)、(I-I-22)和(I-I-23)可独立任选地被1、2、3或4个RX所取代；和RX具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基和5-10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX1具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-4卤代烷基；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3中所述的氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4卤代烷基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；其中各R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烯基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、-C(＝O)OR7、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氧代或硝基；其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烯基氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-10元杂芳基C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代；和各R7、R8、R9、R8a具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和吗啉基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX1具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-C(＝O)OR7、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9；或任意两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2,3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中所述的氨基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、以及两个相邻的R3和它们之间相连的碳原子一起形成的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2,3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和相邻的R3以及与它们相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中所述的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、二氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；
和各R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各RX、RX1、RX2、RX3独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、丙烯基氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、-C(＝O)OR7、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代或硝基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、丙烯基氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基和乙氧基丙基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7和-S(＝O)R7的取代基所取代；和各R7、R8、R9、R8a具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、NR8R9、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX2具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R2为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、NR8R9、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9，其中所述的二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；和
各R7、R8、R9、R8a、RX2具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R10为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、羟基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R10为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基胺基或丙氨基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4烯基氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2或3个RX所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或1,4-氧氮杂环庚烷基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和1,4-氧氮杂环庚烷基各独立任选地被1、2或3个RX所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R7独立地为氢、氘、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-7元碳环基或3-7元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3-7元碳环基和3-7元杂环基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)-、C1-4烷基-S(＝O)2-、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、-C(＝O)R7、C2-4烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基或3-7元杂环基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成3-7元的杂环，其中R8a、R8、R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯基氧基、3-7元碳环基、3-7元杂环基、3-7元碳环基氧基、3-7元杂环基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的3-7元的杂环各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基C(＝O)-、C1-4烷基S(＝O)2-、C1-4烷基S(＝O)-、3-7元杂环基、3-7元碳环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基或苯基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代(＝O)、三氟甲基、CH3C(＝O)-、CH3CH2C(＝O)-、CH3(CH2)2C(＝O)-、CH3(CH2)3C(＝O)-、(CH3)2CH2C(＝O)-、(CH3)2(CH2)2C(＝O)-、CH3S(＝O)-、CH3CH2S(＝O)-、(CH3)2CH2S(＝O)-、CH3S(＝O)2-、CH3CH2S(＝O)2-、(CH3)2CH2S(＝O)2-、CH3(CH2)2S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基的取代基所取代.
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R8a、R8、R9独立地为氘、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、-C(＝O)R7、烯丙基氧基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1,3-环戊二烯基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,2-氧氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基、四氢呋喃基氧基或咪唑烷基氧基；或R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、咪唑烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、1,2-氧氮杂环庚烷或1,4-氧氮杂环庚烷，其中R8a、R8、R9中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、烯丙基、烯丙基氧基、丁-2-烯基、丁-2-烯基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1,3-环戊二烯基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,2-氧氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基、四氢呋喃基氧基、咪唑烷基氧基、以及R8、R9和它们之间相连的氮原子一起形成的吡咯烷、哌啶、吗啉、咪唑烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、1,2-氧氮杂环庚烷和1,4-氧氮杂环庚烷各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、氧代、CH3C(＝O)-、CH3CH2C(＝O)-、CH3(CH2)2C(＝O)-、CH3(CH2)3C(＝O)-、(CH3)2CH2C(＝O)-、(CH3)2(CH2)2C(＝O)-、CH3S(＝O)-、CH3CH2S(＝O)-、(CH3)2CH2S(＝O)-、CH3S(＝O)2-、CH3CH2S(＝O)2-、(CH3)2CH2S(＝O)2-、CH3(CH2)2S(＝O)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基和苯基的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有式(I-I)所示的结构式或式(I-I)所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001664957270000331
其中各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-6卤代烷基；或各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3a、R3b、R3c和R3d中所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-6卤代烷基、以及各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和R3a以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；
和各R1、R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基或5-10元杂芳基；其中所述的C1-4烷基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基和5-10元杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX1具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R8、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)2NR8R9或C1-4卤代烷基；或各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中R3a、R3b、R3c和R3d中所述的氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、3-7元碳环基、3-6元杂环基、C1-4卤代烷基、以及各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和R3a以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的碳环、4-7元的杂环或5-6元的杂芳环，其中所述的4-7元的碳环、4-7元的杂环和5-6元的杂芳环各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各R1、R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，R1为氢、氘、-C(＝O)NR8R9、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-NR8aS(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-NR8aC(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-S(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)R7、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和吗啉基各独立任选地被1、2、3或4个RX1所取代；和各R7、R8、R9、R8a、RX1具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其中，各R3a、R3b、R3c和R3d独立独立地为氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、-C(＝O)OR7、-NR8aP(＝O)(OR7)2、-P(＝O)R7、-C(＝O)R7、-NR8aP(＝O)(OR7)NR8、-NR8aS(＝O)2R7、-NR8aS(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-NR8aC(＝O)NR8R9、-NR8aS(＝O)NR8R9或-NR8aS(＝O)2NR8R9；或各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和它们之间相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2,3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中R3a、R3b、R3c和R3d中所述的氨基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-烯基、丙烯基、乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基以及各R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d，独立任选地和与它们相连的碳原子一起形成的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2,3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、3,6-二氢-2H-1,2-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX2所取代；或
R1和R3a以及与它们相连的碳原子一起形成环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑或嘧啶，其中所述的环丁烯、环戊烯、1,3-环戊二烯、环己烯、苯环、环庚烯、2.3-二氢-1H-吡唑、四氢吡啶、3,4-二氢-2H-1,4-恶嗪、四氢氮杂环庚烷、二氢氮杂环庚烷、二氢氧杂环庚烷、四氢-1,4-氧氮杂环庚烷、四氢-1,2-氧氮杂环庚烷、吡啶、吡嗪、吡咯、咪唑和嘧啶各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各R1、R7、R8、R9、R8a、RX2、RX3具有本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有以下其中之一结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001664957270000361
Figure BDA0001664957270000371
Figure BDA0001664957270000381
Figure BDA0001664957270000391
Figure BDA0001664957270000401
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物本发明所述的化合物，及其药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂包括其他抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药或他们的组合。
另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或药物组合物在制备用于预防或治疗FAK相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中FAK相关疾病包括：癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病。
另一方面，本发明提供一种预防或治疗FAK相关疾病的方法，其方法包含给于患者本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量。
在一些实施方案中，本发明所述的方法，其中FAK相关疾病包括：癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病。
另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗FAK相关疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物或药物组合物，其中FAK相关疾病包括：癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(I-1)所示化合物的中间体或式(I)或(I-1)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)或式(I-I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物及其药物组合物、制剂和给药
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(I-I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者的FAK激酶相关的疾病。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的赋形剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的赋形剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明的药物组合物进一步包括i)一种或多种其它FAK抑制剂和/或ii)一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂。其中一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂包括如PYK2或src抑制剂等，其它类型的治疗剂包括其他抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药等。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
与一种或多种赋形剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。例如，预期用于口服给药至人的制剂通常会包含，例如0.5mg-2g与合适和方便量的赋形剂复合的活性成分(合适的0.5mg-1g活性成分，例如0.5mg-0.5g活性剂，更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，所述赋形剂可为总组合物的约5％-约98％重量。式(I)或式(I-I)化合物与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗肿瘤方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
在采用本发明化合物进行治疗或预防过程中，假如需要分开的剂量，通常会给药以使得获得的日剂量为例如0.1mg/kg-75mg/kg体重。总之，当采用肠胃外路径时将给予较低剂量。因此，例如，就静脉或腹腔给药而言，通常使用的剂量为例如0.1mg/kg-30mg/kg体重。同样，就吸入给药而言，将采用的剂量为例如0.05mg/kg–25mg/kg体重。口服给药也是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g本发明化合物且单位剂型可每日给药一次、二次、三次或四次或如果需要的话，以更高频率给药。
本发明的化合物及其组合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Special flask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(InactiveIngredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.))。
药物组合物适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物，尤其是式(I)或式(I-I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括干粉、气溶胶、悬浮剂或溶液组合物。
通过吸入递送至肺的干粉剂组合物，典型地包含与作为细微粉碎的粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂一起的、作为细微粉碎的粉末的本发明式(I)化合物或药学上可接受的盐。特别适合用于干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员已知，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单-、二-和多糖类。可通过例如，微粉化(micronisation)和碾磨，制备细微粉碎的粉末。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可通过约1至约10微米的D50值(例如，如采用激光衍射法检测的)定义。
可经由储库干粉吸入器(RDPI)给予患者干粉剂，所述吸入器有适宜储存干粉剂形式的多次给药(未经计量的剂量)的药物的储库。RDPI典型地包括用于计量每个从储库至递送位置的药物剂量的装置。例如，计量装置可包括计量杯，其可从第一位置移动至第二位置，在第一位置杯可装载来自储库的药物，在第二位置制备可用于患者吸入的计量的药物剂量。
或者，干粉剂可呈现为用于多-剂量干粉剂吸入器(MDPI)的胶囊(如明胶或塑料)、药筒或泡罩包装。MDPI是吸入器，其中药物包含在多-剂量包装中，含有(或用其它方式携带)多重限定的剂量(或其部分)的药物。当干粉剂呈现为泡罩包装时，其包括多个用于容纳干粉剂形式的药物的泡罩。泡罩典型地以规则的方式排列以易于使药物从其中释放。例如，通常可在圆盘型泡罩包装上以圆形方式排列泡罩，或可将泡罩拉长呈，例如，包括条或带形式。
可通过将本发明的式(I)化合物或药学上可接受的盐悬浮或溶解于液化抛射剂中形成气雾剂。适宜的抛射剂包括卤代烃、烃类和其它液化气。代表性的抛射剂包括：三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。典型地经由计量剂量吸入器(MDI)将包含本发明多晶形物或盐的气雾剂给予患者。这样的装置为本领域技术人员所知晓。
气雾剂可含额外的药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂通常随同MDI使用，例如表面活性剂、滑润剂、共溶剂和其它赋形剂以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性或改善口味。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物适用于FAK相关疾病的预防和治疗，其中FAK相关疾病包括癌症、肺动脉高压、免疫性疾病、关节炎、炎性肠病、病理性血管生成相关疾病，等。本发明化合物及其药物组合物尤其用于制备治疗癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病的药物。本发明的化合物或其药物组合物可治疗性地与i)一种或多种其它FAK抑制剂和/或ii)一种或多种其它类型的蛋白激酶抑制剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂相组合使用，其可以同一剂型中口服施用、以分开的口服剂型(例如依次或非依次)口服施用或者一起或分开(例如依次或非依次)注射施用。其中，其它类型的治疗剂中包括其它抗癌剂、其他治疗肺动脉高压药。
预计本发明化合物或其药物组合物具有(除了其它特性外)抗肿瘤特性，所述抗肿瘤特性被认为是来源于对FAK的抑制，例如所述化合物或其药物组合物可展现抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性。这种化合物似乎可用于治疗，例如FAK引发的肿瘤，具体是作为抗癌药剂。
因此，预计本发明化合物或其药物组合物可用于治疗单独或部分由FAK介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物内产生FAK抑制效果。因此，本发明化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征为抑制FAK。具体而言，本发明化合物或其药物组合物可用于产生单独或部分由抑制FAK功能介导的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性效果。具体地，预计本发明化合物可用于预防或治疗对抑制FAK敏感的那些肿瘤，所述肿瘤与，例如血管发生、增殖和信号转导步骤有关，所述步骤引起这些肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和特别是血管发生。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖疾病，包括癌症。良性或恶性肿瘤可能影响任何组织并包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，和实体瘤，例如胆管癌、骨癌(包括尤文氏瘤)、膀胱癌、脑癌/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、神经癌(包括成神经细胞瘤)、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌和外阴癌和卡波西氏肉瘤。预计本发明化合物可用于治疗致病性血管发生(病理性血管发生)，例如用于治疗上文中所述的癌症和产生不合适或致病性血管发生的其它疾病，如老年性黄斑变性(AMD)及与实体瘤相关的癌症。
本发明的化合物或其药物组合物可用于制备治疗特别适用于治疗癌症，包括肿瘤，例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、睾丸癌等。其特别适用于治疗转移的或恶性肿瘤。更特别地，可通过本发明组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于如下肿瘤类型：例如星形细胞癌、乳腺癌、颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤。更特别地，这些化合物可用于治疗：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(扁平细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道部位癌症：食道癌(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道癌：肾癌(腺癌、Wilm氏肿瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨部位相关癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、髓膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(颈癌、肿瘤发生前的宫颈非典型增生(pre-tumor cervicaldysplasia))、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊肿腺癌、粘液性囊肿腺癌、未分类的癌)、粒层卵囊泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎性横纹肌肉瘤)、输卵管瘤(癌)；血液癌症：血癌(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非-霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌症、成神经细胞瘤。因此，此处提供的术语“癌症细胞”包括患有任一或相关的以上确定的病症的细胞。
本发明的化合物或其药物组合物可以单独或者，如需要，与其它的活性化合物结合使用。当与下列一起使用时，认为具有式(I)的化合物是有效的：烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞程序死亡促进剂(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1)抑制剂，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(Bi特异性T细胞接合器(Engager))抗体，抗体药物共轭物，生物反应改性剂，依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2抑制剂，DVDs，白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素疗法，免疫，细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，Jak2抑制剂，雷帕霉素抑制剂的温血动物靶向，微小RNA，分裂素-活化的胞外信号调节激酶抑制剂，多价结合蛋白，非甾体抗炎症的药物(NSAIDs)，聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化学治疗，polo样激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，酒石酸麦角胺生物碱(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物碱，小的抑制性核醣核酸(siRNAs)，局部异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂，等，和一或多种这些药剂的组合。
在一些实施方案中，联合给药时，有两种方式：1)将本发明所述的化合物或药物组合物与可联用的其他活性药物分别制成单独的制剂，两种剂型可以相同或不同，使用时可以先后使用，也可以同时使用；先后使用时，给予第二种药物时第一种药物还未丧失其在体内的有效作用；2)将本发明化合物或药物组合物和可联用的其他活性药物制成单一制剂，同时给药。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与其他治疗剂联合给药，所述的其他治疗剂包括其他可用于治疗肺动脉高压(PHA)的治疗剂。这些治疗剂包括血管舒张药，例如依前列醇(Flolan TM)，他达拉非(AdcircaTM)或安贝生坦(VolibrisTM)，等。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
本化合物的一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH<sub>3</sub>CN，0.1％HCOOH) B(H<sub>2</sub>O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
XantPhos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Cs2CO3 碳酸铯
Pd2(dba)3,Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(OAc)2 醋酸钯
HCl 盐酸
PE 石油醚
EA,EtOAc 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
CDCl3 氘代氯仿
CH3OH,MeOH 甲醇
CH3CH2OH,EtOH 乙醇
DMSO 二甲亚砜
THF 四氢呋喃
TEA,Et3N 三乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
MTBE 甲基叔丁基醚
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
CBZ,Cbz 苄氧羰基
TFAA 三氟乙酸酐
DPEphos 双(2-二苯基磷苯基)醚
DIPEA,DIEA 二异丙基乙胺，N,N-二异丙基乙胺
BINAP (±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
KHCO3 碳酸氢钾
s-phos 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
NaH 氢化钠
CH3I 碘甲烷
ZnBr2 二溴化锌
PtO2 二氧化铂
MeNH2 甲胺
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
EA/HCl 乙酸乙酯的盐酸溶液
t-BuOH 叔丁醇
BnOH 苄醇
BH3-THF溶液 硼烷的四氢呋喃溶液
K2CO3 碳酸钾
Na2SO4 硫酸钠
NaN3 叠氮化钠
KNO3 硝酸钾
NaOH 氢氧化钠
TsCl 苯磺酰氯
H2O 水
Et2O 乙醚
CH3CN 乙腈
NBS N-溴代丁二酰亚胺
TFAA 三氟乙酸酐
MsCl 甲磺酰氯
Pd/C 钯/碳
N2 氮气
H2 氢气
MPa 兆帕
L 升
mL 毫升
uM,μM 微摩尔/升
uL,μL 微升
g 克
mg 毫克
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
M 摩尔/升
℃ 摄氏度
h 小时
min, 分钟
equiv. 当量
TLC 薄层色谱
V/V,v/v 体积比
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，R1、R2、R4、M1、M2、M3、M4和M5具有如本发明所述的定义。
合成方案(一)：
Figure BDA0001664957270000531
式(I)所示的化合物可以通过合成方案(一)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例，其中Hal为卤素，优选氯、溴。式(I-A)所示的化合物与式(I-B)所示的化合物或式(I-B)所示化合物的盐在催化(催化体系如Pd2(dba)3/XantPhos/CsCO3，等)作用下在适当的溶剂(如1,4-二氧六环，正丁醇等)中发生偶联反应得到式(I)化合物。
合成方案(二)：
Figure BDA0001664957270000532
式(I)所示的化合物可以通过合成方案(二)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例，其中Hal为卤素，优选氯、溴。式(I-C)所示的化合物或式(I-C)所示化合物的盐与式(I-D)化合物在偶联活化剂(如N,N-二异丙基乙胺，等)作用下在适当的溶剂(如1,2-二氯乙烷和叔丁醇的混合溶剂，等)中发生偶联反应得到式(I)化合物。
中间体化合物(I-B1)、(I-B2)的合成方案(A)：
Figure BDA0001664957270000533
Figure BDA0001664957270000541
中间体化合物(I-B1)、(I-B2)的合成可以通过合成方案(A)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例。式(I-B-1)化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应得到式(I-B-2)化合物，式(I-B-2)化合物与三氟乙酸酐、乙腈作用得到式(I-B-3)化合物，然后式(I-B-3)化合物与丙炔乙酸酯在适当的条件下反应得到式(I-B-4-1)化合物和式(I-B-4-2)化合物。
式(I-B-4-1)化合物和式(I-B-4-2)化合物分别进行水解反应得到式(I-B-5-1)化合物和式(I-B-5-2)化合物；然后式(I-B-5-1)化合物和式(I-B-5-2)化合物分别与DPPA/DIPEA在苄醇中进行反应，得到式(I-B-6-1)化合物和式(I-B-6-2)化合物；最后式(I-B-6-1)化合物和式(I-B-6-2)化合物分别进行还原反应得到式(I-B1)、(I-B2)化合物。
中间体化合物(I-B1a)、(I-B2a)的合成方案(B)：
Figure BDA0001664957270000542
中间体化合物(I-B1a)、(I-B2a)的合成可以通过合成方案(B)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例,其中，Alk为烷基，优选乙基、甲基、丙基。式(I-B-3)化合物与炔酸酯化合物(I-B-c)在适当的条件下反应得到式(I-B-4-1a)化合物和式(I-B-4-2a)化合物。
式(I-B-4-1a)化合物和式(I-B-4-2a)化合物分别进行水解反应得到式(I-B-5-1a)化合物和式(I-B-5-2a)化合物；然后式(I-B-5-1a)化合物和式(I-B-5-2a)化合物分别与DPPA/DIPEA在苄醇中进行反应，得到式(I-B-6-1a)化合物和式(I-B-6-2a)化合物；最后式(I-B-6-1a)化合物和式(I-B-6-2a)化合物分别进行还原反应得到式(I-B1a)、(I-B2a)化合物。
中间体化合物(I-B1a)、(I-B2a)的合成方案(C)：
Figure BDA0001664957270000551
中间体化合物(I-B1a)、(I-B2a)的合成可以通过合成方案(C)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例。式(I-B-6-1a)化合物和式(I-B-6-2a)化合物分别进行硝基还原反应得到式(I-B1a)、(I-B2a)化合物。
中间体化合物(I-A)的合成方案(D)：
Figure BDA0001664957270000552
中间体化合物(I-A)的合成可以通过合成方案(D)描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参照实施例，其中，Hal为卤素，优选氯、溴；Hal0为卤素，优选碘、氯、溴。化合物(I-A-1)和化合物(I-A-2)在适当的试剂(如DIPEA，等)作用下在合适的有机溶剂中(如THF等)进行偶联反应得到式(I-A)的化合物。以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1：2-({5-氯-2-[(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000553
步骤1：2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺
将NaOH(3.68g,92.0mmol)、H2O(55mL)加入250mL单口圆底烧瓶中，降温至0℃，随后加入甲氧胺盐酸盐(7.68g,92.0mmol)，继续低温搅拌20min，分批少量加入靛红酸酐(10.00g,61.30mmol)，然后继续低温搅拌30min，移至室温反应3h，TLC检测原料反应完成。用20mL H2O洗涤，烘干得灰白色粉末8.52g，收率83.6％，Rf＝0.32(PE:EA＝2:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(t,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.88(s,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝167.2。
步骤2：2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺
将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(4.00g,24.1mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(6.60g,24.1mmol)与磷酸钾(12.80g,60.30mmol)依次加入250mL的双口圆底烧瓶，再加入180mL 1,4-二氧六环，N2保护下室温搅拌10min，再加入Pd(OAc)2(0.11g,0.49mmol)、DPEphos(1.05g,1.95mmol)，N2保护下升温回流8h，TLC检测原料消失。过滤旋干拌样，经硅胶柱层析，洗脱剂(PE:EA＝2:1),得到淡黄粉末3.67g，收率48.8％，Rf＝0.45(DCM/MeOH＝5/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.73(s,1H),8.22(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.25(s,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝313.0。
步骤3：(S)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸
于500mL单口瓶中加入L-脯氨酸(50.0g,434.3mmol)，100mL H2O及亚硝酸钠(41g,608.0mmol)，搅拌溶解，降温至0℃，滴加入50mL浓盐酸，滴毕，转移至室温反应16h，TLC检测，反应完成，析出大量白色固体，加入50mL H2O，抽滤，滤饼用30mL H2O洗涤，滤液用250mL的EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，共得55.2g白色固体，收率88.2％，Rf＝0.3(DCM/MeOH＝1/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝145.2。
步骤4：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c]-恶二唑-3-氧代-7-鎓内盐
于250mL单口瓶中加入(S)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸(20.0g,138.76mmol)和120mL乙腈搅拌溶解，降温至0℃，滴加入三氟乙酸酐(25.1mL,181mmol)，滴毕，在0℃下反应3h，TLC检测，原料消失，分批加入碳酸钾固体(31g,224.30mmol)淬灭反应，搅拌30min后，加入150mL H2O和200mL EA分液，水相用200mL的EA提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得15.5g棕色油状物，收率88.6％，Rf＝0.9(DCM/MeOH＝5/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝7.6Hz,2H),3.02–2.91(m,2H),2.89–2.76(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝127.1。
步骤5：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯
于250mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c]-恶二唑-3-氧代-7-鎓内盐(14.08g,111.6mmol)，100mL二甲苯溶解，以及丙炔酸乙酯(17.0mL,168mmol)，在氮气保护下，加热到125℃反应过夜，TLC检测，反应完成，直接旋干，硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝10/1～2/1洗脱，得8.49g棕色油状物，收率42.2％，Rf＝0.25(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.93(t,J＝7.2Hz,2H),2.69–2.57(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝181.2。
步骤6：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸
于100mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(3.10g,17.2mmol)和30mL水，降温到0℃，加入氢氧化钠固体(4.8g,86.0mmol)，搅拌溶解，转移室温反应3h，TLC检测反应完成，用30mL的DCM洗涤一次，水相用浓盐酸调pH为5左右，析出白色固体，抽滤，得部分产品，滤液用50mL的EA提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，共得1.7g淡黄色固体，收率65％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(brs,1H),6.42(s,1H),4.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.52-2.58(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝153.2。
步骤7：(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸苄酯
于50mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(1.60g,10.5mmol)和30mL 1,4-二氧六环，苄醇(1.64mL,15.8mmol)，DIPEA(3.5mL,21.0mmol)，及DPPA(4.35g,15.8mmol)，在105℃下反应3h，TLC检测反应完成，直接旋干硅胶柱层析，用PE/EA＝2/1洗脱，得0.35g白色固体，收率13％，Rf＝0.4(PE/EA＝1/1)，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.48–7.31(m,5H),6.27(s,1H),5.21(s,2H),3.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.47–2.32(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝258.2。
步骤8：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺
于25mL单口瓶中加入(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸苄酯(0.35g,1.36mmol)和4mL甲醇，0.07g 10％湿的Pd/C，排除体系中空气，用氢气置换，在常压下，45℃氢化还原4h，TLC检测，反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的甲醇洗涤，将滤液旋干得0.16g产品，收率96％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1),直接投入下一步反应。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝124.3。
步骤9：2-({5-氯-2-[(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.27g,0.86mmol，合成见步骤2)，5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺(0.16g,1.30mmol)，碳酸铯(0.704g,2.16mmol)，XantPhos(0.150g,0.259mmol)，Pd2(dba)3(0.158g,0.173mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。TLC检测反应完成，硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝50/1～20/1洗脱，将收集液浓缩，用10mL二氯甲烷打浆，抽滤，得0.16g淡黄色固体，收率46％，Rf＝0.15(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.61(s,1H),9.06(s,1H),8.00(s,1H),7.54-7.67(m,4H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),5.89(s,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),2.79(t,J＝7.2Hz,2H),2.41-2.48(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝399.1。
实施例2：2-({5-氯-2-[(5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000581
步骤1：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸乙酯
于250mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c]-恶二唑-3-氧代-7-鎓内盐(14.08g,111.6mmol,合成参见实施例1步骤4)，100mL二甲苯溶解，以及丙炔酸乙酯(17.0mL,168mmol)，在氮气保护下，加热到125℃反应过夜，TLC检测，反应完成，直接旋干，硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝10/1～2/1洗脱，得5.34g棕色油状物，收率26.5％，Rf＝0.4(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝181.2。
步骤2：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸
于100mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(2.20g,12mmol)和20mL乙醇及5mL水，降温到0℃，加入氢氧化钠固体(2.7g,49mmol)，搅拌溶解，转移室温反应过夜，TLC检测反应完成，旋出乙醇，加入5mL水的溶解固体，在冰浴下用4N的HCl调pH为3-4，析出固体，抽滤，得1.62g淡黄色固体，收率87％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(brs,1H),7.76(s,1H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(quint,J＝7.2Hz,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝153.2。
步骤3：(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯
于50mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酸(0.81g,5.3mmol)和15mL 1,4-二氧六环，苄醇(0.83mL,8.0mmol)，DIPEA(1.8mL,11.0mmol)，及DPPA(2.20g,8.0mmol)，在110℃下回流反应过夜，TLC检测反应完成，冷却至0℃，抽滤，得0.98g淡黄色固体，收率72％，Rf＝0.25(PE/EA＝2/1)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.34(m,5H),6.28(s,1H),5.19(s,2H),4.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(m,2H),2.59(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝258.2。
步骤4：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺
于25mL单口瓶中加入(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基甲酸苄酯(0.48g,1.9mmol)和14mL甲醇，0.10g 10％Pd/C，排除体系中空气，用氢气置换，在常压下，45℃氢化还原2h，TLC检测，反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的甲醇洗涤，将滤液旋干得0.23g产品，收率100％，Rf＝0.3(DCM/MeOH＝10/1)，直接投入下一步反应。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝124.3。
步骤5：2-({5-氯-2-[(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.27g,0.86mmol)，5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺(0.16g,1.30mmol)，碳酸铯(0.704g,2.16mmol)，XantPhos(0.150g,0.259mol)，Pd2(dba)3(0.158g,0.173mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。TLC检测反应完成，硅藻土过滤，用10mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用MeOH/DCM＝50/1到20/1洗脱，将收集液旋干，用10mLDCM/PE＝1/1打浆30min，抽滤，得0.18g干燥的淡黄色固体，收率52％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),9.40(s,1H),8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.45(s,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),6.52(s,1H),4.00(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.50(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝399.2。
实施例3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000591
步骤1：哌啶-2-甲酸
将N-叔丁氧羰基哌啶-2-甲酸甲酯(32.0g,131.5mmol)、MeOH(80mL)、H2O(5mL)加入250mL圆底烧瓶中，降温至0℃，分三批加入NaOH(14.80g,370.0mmol)后，升温至50℃反应5h，TLC检测反应完全。旋干甲醇，再加入100mL H2O,用浓盐酸调pH至6，有大量白色固体析出，过滤得白色粉状固体28.92g，滤液再用EA(3×300mL)萃取，加无水硫酸钠干燥，旋干有机层得中间体白色固体0.78g,共得29.70g，收率为98.5％，Rf＝0.45(PE:EA＝1:1)。LC-MS(ES-API)[M+Na]+＝252.2。
将上述中间体(29.70g,129.4mmol)、DCM(450mL)、TFA(200mL)加入1L圆底烧瓶中，室温下搅拌3h，旋干溶剂，再用氢氧化钠溶液将pH调至12，升温至50℃，反应20h，加4M HCl(60mL)调pH至6，有白色固体析出(氯化钠)，过滤留滤液，旋干得黄色粘液，直接投下一步，Rf＝0.11(DCM:MeOH＝5:1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ3.89(d,J＝9.2Hz,1H),3.36(t,J＝12.8Hz,1H),3.01(t,J＝10.4Hz,1H),2.26(d,J＝12.4Hz,1H),1.90–1.56(m,5H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝130.3。
步骤2：1-亚硝基哌啶-2-甲酸
将哌啶-2-甲酸(17.0g,131.6mmol)、NaNO2(10.0g,145mmol)、H2O(70mL)溶于250mL圆底烧瓶中，降温至-5℃，随后滴加浓盐酸(11.2mL,132mmol)，继续低温反应20h，TLC检测反应完全。再加EA(8×150mL)萃取分液，留EA层，加无水硫酸钠干燥，旋干得棕色粘液，得产物19.64g，收率为94.35％，Rf＝0.22(DCM:MeOH＝5:1)。
Figure BDA0001664957270000592
LC-MS(ES-API)[M+H]+＝159.2。
步骤3：4,5,6,7-四氢-3-氧代-[1,2,3]恶二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓内盐
将1-亚硝基哌啶-2-甲酸(19.64g,124.2mmol)、乙腈(100mL)溶于250mL圆底烧瓶中，氮气保护下降温至0℃，随后15min内滴完TFAA(22.5mL,162mmol)，继续低温反应7h，TLC检测反应完全。分批加入碳酸钾(24.0g,174mmol)室温下搅拌30min，再加H2O(150mL)、EA(8×300mL)萃取，留有机层加无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得黄色固体17.01g，收率为97.75％，Rf＝0.80(DCM:MeOH＝10:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(t,J＝6.4Hz,2H),2.05-2.09(m,2H),1.94–1.90(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝141.3。
步骤4：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
将4,5,6,7-四氢-3-氧代-[1,2,3]恶二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓内盐(17.00g,121.3mmol)、二甲苯(80mL)、丙炔酸乙酯(18.7mL,185mmol)加入250mL圆底烧瓶中，氮气保护下，125℃反应9h，TLC检测反应完全。旋干拌样，经硅胶柱层析，梯度淋洗PE:EA＝20:1-2:1，得9.52g黄色液体，收率为40.4％，Rf＝0.42(PE:EA＝2：1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.41(s,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),1.92–1.97(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝195.2。
步骤5：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(7.69g,39.6mmol)、H2O(60mL)加入250mL圆底烧瓶中，降温至0℃，再加入氢氧化钠(7.90g,198mmol)继续低温搅拌30min，再移至室温反应3h，TLC检测原料反应完全。加DCM(60mL)萃取分液，水层用浓盐酸调pH至5，静置有黄白色固体析出，过滤得米黄色固体5.58g，收率为84.8％，Rf＝0.12(DCM:MeOH＝10:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(brs,1H),6.41(s,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),1.95–1.98(m,2H),1.76-1.79(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝167.2。
步骤6：(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸苄酯
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(3.00g,18.1mmol)、DPPA(5.84mL,27.1mmol)、DIPEA(6.30mL,36.2mmol)、苄醇(2.82mL,27.1mmol)、1,4-二氧六环(50mL)依次加入100mL双口圆底烧瓶中，氮气保护下置于105℃搅拌6h，TLC检测原料反应完全。直接旋干硅胶拌样，经快速硅胶柱层析，梯度淋洗剂为PE:EA＝4/1-3/2，得白色固体1.360g，收率为27.8％，Rf＝0.68(PE:EA＝1:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.52–7.23(m,5H),6.04(s,1H),5.12(s,2H),3.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.86-1.94(m,2H),1.71-1.76(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝272.1。
步骤7：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基甲酸苄酯(0.70g,2.58mmol)、10％Pd/C(0.150g)、甲醇(10mL)依次加入50mL单口瓶中，置于45℃氢化搅拌4h，TLC检测原料反应完全。硅藻土抽滤，旋干拌样，经硅胶快速柱层析，淋洗剂为DCM:MeOH＝80:1，得黄色粘液0.254g，收率为71.8％，Rf＝0.26(DCM:MeOH＝40:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(s,1H),3.90(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(brs,2H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),1.93–1.96(m,2H),1.74–1.77(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝138.1。
步骤8：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.224g,1.63mmol)、2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.370g,1.19mmol)、Cs2CO3(0.650g,1.99mmol)、XantPhos(0.145g,0.251mmol)、Pd2(dba)3(0.182g,0.199mmol)及10mL 1,4-二氧六环依次加入20mL微波管中，氮气保护下，置于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用少量甲醇洗涤，旋干拌样，经硅胶柱柱层析，梯度淋洗DCM:MeOH＝60/1-40/1,得黄色固体粗品,再用DCM/EA(2mL)打浆，得类白色固体0.123g，收率25.1％，Rf＝0.11(DCM/MeOH＝30/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.65(s,1H),9.07(s,1H),8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),5.84(s,1H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.94(m,2H),1.73(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝413.1。
实施例4：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000611
步骤1：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将4,5,6,7-四氢-3-氧代-[1,2,3]恶二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓内盐(17.00g,121.3mmol，合成参见实施例3步骤3)、二甲苯(80mL)、丙炔酸乙酯(18.7mL,185mmol)加入250mL圆底烧瓶中，氮气保护下，125℃反应9h，TLC检测反应完全。旋干拌样，经硅胶柱层析，梯度淋洗PE:EA＝20/1～2/1，得3.54g，收率为15.0％，Rf＝0.24(PE:EA＝2：1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),3.01(t,J＝6.4Hz,2H),1.97-2.01(m,2H),1.83-1.87(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝195.2。
步骤2：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.56g,18.3mmol)、H2O(30mL)加入100mL圆底烧瓶中，降温至0℃，再加入氢氧化钠(3.67g,91.75mmol)继续低温搅拌30min，再移至室温反应3h，TLC检测原料反应完全。加DCM(30mL)萃取分液，水层用浓盐酸调pH至5，静置有黄白色固体析出，过滤得黄白固体2.59g，收率为85.0％，Rf＝0.13(DCM:MeOH＝10:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(brs,1H),7.73(s,1H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.94(t,J＝6.4Hz,2H),1.97–1.94(m,2H),1.82–1.77(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝167.2。
步骤3：(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(2.00g,12.04mmol)、DPPA(3.90mL,18.1mmol)、DIPEA(4.20mL,24.1mmol)、苄醇(1.90mL,18.1mmol)、1,4-二氧六环(35mL)依次加入100mL双口圆底烧瓶中，氮气保护下置于105℃搅拌4.5h，TLC检测原料反应完全。直接旋干拌样，经硅胶快速柱层析，梯度淋洗剂为PE:EA＝4/1-3/2，得浅黄色固体1.98g，收率为60.5％，Rf＝0.69(PE:EA＝1:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.50–7.25(m,5H),5.11(s,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(t,J＝6.0Hz,,2H),1.90(m,2H),1.73(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝272.2。
步骤4：4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
将(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.70g,2.58mmol)、10％Pd/C(0.15g)、甲醇(5mL)依次加入50mL单口瓶中，H2氛围下，45℃油浴搅拌4h，TLC检测原料反应完全。硅藻土抽滤，旋干得黄色固体0.347g，收率为98.0％，Rf＝0.34(DCM:MeOH＝20:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(s,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(brs,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),1.85-1.87(m,2H),1.71–1.74(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝138.3。
步骤5：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(0.25g,1.82mmol)、2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.37g,1.19mmol)、Cs2CO3(0.77g,2.36mmol)、XantPhos(0.17g,0.294mmol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.24mmol)及10mL 1,4-二氧六环依次加入20mL微波管中，氮气保护下，置于150℃微波反应器中反应50min。硅藻土过滤，用少量甲醇洗涤，旋干拌样，经硅胶柱柱层析，梯度淋洗DCM:MeOH＝100:1-60:1,得粗品黄色固体,再用DCM/EA(1/1，2mL)打浆，得类白色固体0.160g，收率32.7％，Rf＝0.11(DCM/MeOH＝30/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.83(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.03(m,2H),1.85(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝413.1。
实施例5：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000621
步骤1：2-氨基-N-甲基苯甲酰胺
将靛红酸酐(10.0g,61.3mmol)、THF(10mL)、40％甲胺水溶液(9.52g,123mmol)室温搅拌2h，TLC检测原料反应完成。加H2O(50mL)、EA(5×100)萃取分液，合并有机层，加无水硫酸钠干燥，过滤旋干即得浅黄色固体9.10，产率为98.8％，Rf＝0.48(DCM:MeOH＝50:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.8Hz,1H),6.33(brs,1H),5.49(brs,2H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝151.2。
步骤2：2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
将2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(2.00g,13.3mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(3.65g,13.3mmol)、磷酸钾(5.92g,33.3mmol)、Pd(OAc)2(0.06g,0.3mmol)、DPEphos(0.59g,1.1mmol)依次加入250mL的双口圆底烧瓶，N2保护下升温回流11h，TLC检测原料消失。用少量浓盐酸调pH＝6左右，加硅藻土过滤，旋干滤液得黄色固体，再用10mL(THF/MeOH＝1)打浆，过滤，少许MeOH洗，留滤饼，得黄白色固体2.28g,产率为57.8％，Rf＝0.34(PE:EA＝2:1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),2.78(d,J＝4.0Hz,3H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝297.1。
步骤3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
将2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(0.49g,1.65mmol)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(0.15g,1.10mmol,合成参见实施例3)、Cs2CO3(0.72g,2.21mmol)、XantPhos(0.16g,0.27mmol)、Pd2(dba)3(0.20g,0.21mmol)及10mL 1,4-二氧六环依次加入20mL微波管中，氮气保护下，置于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用少量甲醇洗涤，旋干拌样，经硅胶柱柱层析，梯度淋洗DCM:MeOH＝50:1，得到浅黄色固体0.26g，收率60％，Rf＝0.25(DCM：MeOH＝30/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.85(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.50(s,1H),7.39–7.31(m,1H),6.54(s,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.04-2.08(m,2H),1.86-1.91(m,2H)。LC-MS(ES-API)[M+H]+＝397.2。
实施例6：2-((5-氯-2-((6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000631
步骤1：1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
于250mL单口瓶中加入5-硝基吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g,16.2mmol)，90mL丙酮及碳酸钾(11.2g,81.0mmol)，室温下一次性加入1,2-二溴乙烷(4.2mL,48.6mmol)，于75℃的油浴中加热回流反应10h，TLC监测反应完成，降温到室温，抽滤，用20mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干硅胶柱层析，用PE/EA＝40/1到10/1洗脱，得1.77g白色固体，收率37％，Rf＝0.45(PE/EA＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),5.08(t,J＝6.4Hz,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：[1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇
于100mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.70g,5.83mmol)和50mL无水THF搅拌溶解，降温至0℃，分批加入(0.26g,11.67mmol)的硼氢化锂，在0℃中反应2h，TLC监测原料消失，缓慢加入80mL水淬灭反应，用60mL的EA提取3次，合并有机相，用60mL的饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色油状物1.33g，收率91.2％，Rf＝0.3(PE/EA＝1/1)直接投下一步反应。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),4.80(d,J＝5.5Hz,2H),4.69–4.58(m,2H),3.79-3.81(m,2H),3.09(brs,1H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝251.9。
步骤3：2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪
于25mL单口瓶中加入的[1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.33g,5.32mmol)，4mL NMP，于130℃的油浴中加热反应12h，TLC监测，反应完成，冷却至室温，加入60mL水，用60mL DCM提取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。硅胶柱层析：用PE/EA＝8/1到2/1洗脱，得0.78g白色固体，收率86.7％，Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),4.87(s,2H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H)；LC-MS(ES-API):[M+H]+＝170.1。
步骤4：6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-胺
于50mL单口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪(0.37g,2.19mmol)和14mL乙醇，0.074g 10％Pd/C，用氢气置换3次后，于室温反应4h，TLC监测，反应完成，硅藻土抽滤，用10mL的甲醇，洗涤滤饼，将滤液旋干得0.288g淡黄色油状物，收率94.6％，Rf＝0.3(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),4.72(s,2H),4.12–4.02(m,2H),4.03–3.94(m,2H),3.65(brs,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝140.2。
步骤5：2-({5-氯-2-[(6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.22g,0.705mmol)，6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]恶嗪-2-胺(0.132g,0.987mmol)，碳酸铯(0.574g,1.76mmol)，XantPhos(0.122g,0.211mol)，Pd2(dba)3(0.129g,0.141mmol)，及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL的甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用MeOH/DCM＝50/1到20/1洗脱，将收集液旋干，用4mL的二氯甲烷打浆，抽滤，得0.14g干燥的淡黄色固体，收率48％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.66(s,1H),9.20(s,1H),8.01(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),5.95(s,1H),4.72(s,2H),4.04(t,J＝4.8Hz,2H),3.92(t,J＝4.8Hz,2H),3.72(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝415.2。
实施例7：2-((5-氯-2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000651
步骤1：1H-吡唑-3(2H)-酮
冰浴下，于100mL单口瓶中将水合肼(0.75mL,15mmol)滴加入丙炔酸乙酯(1.5mL,15mmol)的甲醇(15mL)溶液，移至室温搅拌过夜。TLC检测，原料反应完全，旋干甲醇，得到黄色粘稠液体，直接投下一步。Rf＝0.16(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝85.1。
步骤2：6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪
于100mL单口瓶中加入1H-吡唑-3(2H)-酮(1.3g,15mmol)、K2CO3(7.5g,54mmol)和DMF(60mL)，加热至130℃搅拌30min，滴加入1,3-二溴丙烷(1.9mL,19mmol)，继续搅拌2h。TLC检测反应完全，加入100mLH2O淬灭反应，用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，用100mL饱和NaCl溶液洗涤，浓缩，硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1～25:1)，得到1.8g黄色透明液体，收率94％，Rf＝0.9(DCM/MeOH＝10/1)，LC-MS(ES-API):[M+H]+＝125.1。
步骤3：3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪
于50mL单口茄形瓶中，将6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪(1.8g,14mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，-10℃下，30min内分小量多批次加入KNO3(2.9g,29mmol)，加完后，冰浴下搅拌1h。TLC检测，原料完全，反应液搅拌至室温，冰浴下，缓慢加入100mL冰水中，用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(PE:EA＝100:0～1:1)得浅黄色固体736mg,收率30％,Rf＝0.4(EA)，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),4.55(t,J＝5.6Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.33-2.39(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝170.1。
步骤4：6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺
于50mL单口瓶中将3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]恶嗪(300mg,1.77mmol)和56mg 10％Pd/C溶于乙醇(10mL)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温下加氢气球搅拌3h。TLC检测原料反应完全，硅藻土过滤催化剂，乙酸乙酯冲洗，旋干溶剂，得到棕色固体，直接投下一步反应。Rf＝0.4(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝140.1。
步骤5：2-((5-氯-2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入化合物2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(250mg,0.80mmol)，6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺(167mg,1.20mmol)，碳酸铯(521mg,1.60mmol)，Xantphos(115mg,0.199mmol)，Pd2(dba)3(146mg,0.1594mmol)及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。TLC检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：DCM:MeOH＝100:1～50:1)收集粗产品棕黄色固体。用二氯甲烷4mL溶解样品，析出类白色固体，过滤,二氯甲烷冲洗，得到纯产品42mg，收率13％，Rf＝0.42(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(600MHz,MeOH-d4)δ7.79(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.38(s,1H),4.30(m,2H),4.09(m,2H),3.78(s,3H),2.23(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝415.1。
实施例8：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡咯并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000661
步骤1：5-甲基-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.40g,1.37mmol，合成参见实施例6步骤1)和8mL 40％的甲胺水溶液，于室温反应1h，TLC监测反应完成，抽滤，用3mL的水洗涤滤饼，将固体干燥得0.23g白色固体。收率86％，Rf＝0.3(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝197.2。
步骤2：5-甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
于25mL单口瓶中加入5-甲基-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.230g,1.17mmol)和5mL无水THF，室温下一次性加入硼烷四氢呋喃溶液(2.4mL，2.4mmol，c＝1.0M),于45℃的油浴中加热反应6h，TLC监测反应完成，加入30mL饱和食盐水，分液，水相用30mL EA提取一次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得0.20g白色固体，直接投入下一步反应。收率98％，Rf＝0.2(PE/EA＝1/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝183.2。
步骤3：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
于25mL单口瓶中加入5-甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.20g，1.1mmol)和8mL甲醇及0.04g 10％Pd/C，于室温常压下氢化反应过夜，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用10mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.16g类白色固体，直接投入下一步反应。收率96％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝153.2。
步骤4：2-({5-氯-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡咯并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.250g,0.801mmol)，5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(0.16g,1.05mmol)，碳酸铯(0.652g,2.0mmol)，XantPhos(0.139g,0.24mol)，Pd2(dba)3(0.149g,0.16mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。TLC检测反应完全后，硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝40/1到15/1洗脱，将收集液旋干，用3mL的EA打浆30min，抽滤，得0.05g干燥的白色固体，收率15％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝15/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),7.99(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),5.74(s,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.56(s,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.46(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝428.1。
实施例9：2-({5-氯-2-[(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000671
步骤1：2-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入5-甲基-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.43g,2.2mmol，合成参见实施例8步骤1)和10mL甲醇及0.082g 10％Pd/C，于室温常压下氢化反应过夜，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用10mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.35g白色固体，直接投入下一步反应。收率96％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝167.2。
步骤2：2-({5-氯-2-[(5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.22g,0.705mmol)，2-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.152g,0.915mmol)，碳酸铯(0.574g,1.76mmol)，XantPhos(0.122g,0.211mol)，Pd2(dba)3(0.129g,0.141mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中,150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用MeOH/DCM＝50/1到20/1洗脱，将收集液旋干，用4mL的甲醇打浆，抽滤，得0.125g干燥的淡黄色固体，收率40％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.64(s,1H),9.40(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(s,3H),2.99(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝442.2。
实施例10：2-((5-氯-2-((5-(2-吗啉基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000681
步骤1：5-(2-羟基乙基)-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.10g,7.19mmol)和15mL乙醇胺溶液，于室温反应1h，TLC监测反应完成，用50mL水和50mL EA，分液，水层用50mL EA提取6次，合并有机相，用30mL 1N HCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得1.60g淡黄色油状物，直接投入下一步反应。收率98％，Rf＝0.1(PE/EA＝1/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝227.0。
步骤2：2-(2-硝基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙基甲磺酸酯
于100mL单口瓶中加入5-(2-羟基乙基)-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.60g,7.96mmol)和30mL DCM，及(1.8mL，12.7mmol)TEA,降温到0℃，滴加入MsCl(0.85mL,11.0mmol)，滴毕，转移到室温反应1h，TLC检测反应完成，加入20mL水，分液，水层用20mL DCM提取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得固体粗品，用10mL PE/EA＝1/1打浆1h，抽滤，得0.615g白色固体。收率30％，Rf＝0.2(PE/EA＝1/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝305.1。
步骤3：5-(2-吗啉基乙基)-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入2-(2-硝基-4-氧代-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙基甲磺酸酯(0.60g1.97mmol)和12mL吗啉，于室温反应1h，TLC监测反应完成，旋去吗啉，加入30mL EA，将不溶固体滤去，滤液旋干得淡黄色固体产品0.57g，收率98％，Rf＝0.3(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝296.3。
步骤4：2-氨基-5-(2-吗啉基乙基)-6,7-而氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入5-(2-吗啉基乙基)-2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.27g，0.914mmol)和5mL甲醇及0.06g 10％Pd/C，于45℃常压下氢化反应过夜，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用10mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.230g淡黄色油状物，直接投入下一步反应。收率95％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.78(brs,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,4H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.51(brs,4H)。LC-MS(ES-API):[M+H]＝266.2。
步骤5：5-(2-吗啉基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺
于25mL单口瓶中加入2-氨基-5-(2-吗啉基乙基)-6,7-而氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.18g，0.61mmol)，及10mL无水THF，搅拌溶解，室温下加入四氢锂铝(0.35g，9.1mmol)固体，于90℃油浴中回流反应1h，TLC监测反应完成，降温至室温，小心滴加2mL的水淬灭反应，硅藻土抽滤，用5mL甲醇洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.17g淡黄色油状物，直接投入下一步反应。收率99％，Rf＝0.1(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M-H]-＝250.3。
步骤6：2-((5-氯-2-((5-(2-吗啉基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.220g,0.705mmol)，5-(2-吗啉基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(0.177g,0.705mmol)，碳酸铯(0.574g,1.76mmol)，XantPhos(0.122g,0.211mol)，Pd2(dba)3(0.129g,0.141mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝20/1到5/1洗脱，将收集液旋干，得60mg干燥的黄色固体，收率16.2％，Rf＝0.15(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.66(s,1H),9.13(s,1H),8.01(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.58-762(m,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),5.89(s,1H),3.85(brs,2H),3.73(s,3H),3.61(brs,2H),3.56(brs,4H),2.91(brs,2H),2.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(m,2H),2.41(brs,4H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝527.2。
实施例11：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000691
步骤1：4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
于100mL单口瓶中加入4-硝基吡唑-3-甲酸(5.00g,31.8mmol)，溶解40mL无水乙醇中，冰浴冷却10min，滴加氯化亚砜(2.78mL,38.2mmol)，滴毕转移到室温反应2h，TLC监测反应完成，将溶剂旋干，得淡棕黄色固体，加入30mL的水，室温打浆30min，抽滤，得淡黄色固体，滤液用20mL的EA提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，合并固体共得5.82g。收率98％，Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑5-甲酸乙酯
于100mL单口瓶中加入4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.00g,16.2mmol)，60mL丙酮及碳酸钾固体(11.2g,81.0mmol)，室温下一次性加入1,2-二溴乙烷(4.21mL,48.6mmol)，于40℃的油浴中加热反应4h，TLC监测反应完成，降温到室温，抽滤，用30mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干硅胶柱层析，用PE/EA＝40/1到5/1洗脱，得1.17g淡黄色油状物，收率27％，Rf＝0.7(PE/EA＝5/1)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),4.71(t,J＝6.6Hz,2H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：N-甲基-1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑5-甲酸乙酯(1.07g,0.37mmol)和10mL水，于室温下加入10mL 40％甲胺水溶液，于室温反应5h，TLC监测反应完成，抽滤，用5mL水洗涤滤饼，将固体干燥得0.49g白色固体。收率48％，Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.94(s,1H),4.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤4：5-甲基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于100mL单口瓶中加入N-甲基-1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.49g,1.8mmol)和30mL丙酮溶解，加入碳酸钾(1.00g,7.1mmol)，于55℃下反应过夜，TLC监测反应完成，冷却到室温，抽滤，将滤液旋干，加入3mL EA溶解，加入6mL PE析出固体，抽滤，得淡黄色固体0.28g。收率81％，Rf＝0.15(PE/EA＝1/2)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝197.2。
步骤5：3-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入5-甲基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.27g,1.4mmol)和10mL甲醇及0.054g 10％Pd/C，于55℃氢化反应5h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.231g灰白色固体，直接投入下一步反应。收率100％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝167.1。
步骤6：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
于100mL单口瓶中加入3-氨基-5-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(231mg,1.39mmol)，20mL的无水THF，四氢锂铝(264mg,6.95mmol)，于90℃中回流反应3h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加入2滴水淬灭反应，硅藻土过滤，25mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干得155mg淡棕色油状物，收率73％，Rf＝0.3(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.54(s,2H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.50(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝153.3。
步骤7：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.240g,0.769mmol)，5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.15g,0.986mmol)，碳酸铯(0.626g,1.92mmol)，XantPhos(0.133g,0.23mol)，Pd2(dba)3(0.141g,0.154mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝40/1到15/1洗脱，将收集液旋干，加入3mL DCM溶解，滴加入2mL石油醚，析出白色固体，打浆30min，抽滤，得0.75mg干燥的白色固体，收率23％，Rf＝0.30(DCM/MeOH＝15/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),7.96(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),6.33(s,1H),5.79(s,1H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.51(s,2H),2.88(t,J＝5.2Hz,2H),2.48(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝428.2。
实施例12：2-((5-氯-2-((5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000711
步骤1：1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑5-甲酸乙酯(1.50g，5.14mmol，合成参见实施例11步骤2)和10mL甲醇溶解，于室温下加入15mL 28％的浓氨水，于室温反应3h，TLC监测反应完成，抽滤，用20mL的水洗涤滤饼，收集滤饼，滤液用20mL的EA提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，共得1.00g白色固体，收率74％，Rf＝0.6(PE/EA＝1/2)。
步骤2：3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于100mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.00g,3.8mmol)和50mL丙酮溶解，加入碳酸钾(2.62g,19mmol)，于75℃下回流反应4h，TLC监测反应基本完成，冷却到室温，抽滤，用30mL丙酮洗涤滤饼，将滤液旋干，用10mL甲醇打浆30min，抽滤，得0.45g白色固体。收率65％，Rf＝0.10(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H).步骤3：5-异丙基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.25g,1.37mmol)，用10mL无水DMSO溶解，室温下加入氢化钠(0.16g,4.12mmol)，室温搅拌5min，滴加入2-碘代丙烷(0.21mL,2.06mmol)，于室温反应1h，TLC监测反应完成，转移到冷水浴中搅拌10min，小心加入30mL水淬灭反应，再加入30mL EA，分液，水层用30mL EA提取两次，合并有机相，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。加入9mL(PE/EA＝2/1)打浆，抽滤，得0.230g白色固体，直接投入下一步反应，收率75％，Rf＝0.60(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),5.06(hept,J＝6.8Hz,1H),4.46–4.37(m,2H),3.82–3.67(m,2H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4：3-氨基-5-异丙基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入5-异丙基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.23g,1.03mmol)和15mL甲醇及0.05g 10％,Pd/C，于55℃氢化反应1h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.195g类白色固体，直接投入下一步反应。收率98％，Rf＝0.15(PE/EA＝1/2)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝195.1。
步骤5：5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
于50mL单口瓶中加入3-氨基-5-异丙基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(195mg,1.00mmol)，20mL无水THF，四氢锂铝(190mg,5.00mmol)，于90℃中回流反应1.5h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加入几滴水淬灭反应，硅藻土过滤，15mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干得176mg淡棕色油状物。收率97％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝181.3。
步骤6：2-((5-氯-2-((5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.250g，0.801mmol)，5-异丙基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.15g,0.832mmol)，碳酸铯(0.652g,2.00mmol)，XantPhos(0.139g,0.24mol)，Pd2(dba)3(0.147g,0.161mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL的甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝30/1到10/1洗脱，将收集液旋干，加入2mL DCM打浆30min，抽滤，干燥得90mg白色固体，收率24％，Rf＝0.30(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.44(s,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.55-7.60(m,2H),7.54–7.48(m,2H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,1H),3.99(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.57(s,2H),2.93–2.83(m,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝456.2。
实施例13：2-((5-氯-2-((5-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000721
步骤1：1-(2-溴乙基)-N-(2-羟基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-4-硝基-1H-吡唑5-甲酸乙酯(1.20g,4.54mmol，合成参见实施例11步骤2)和10mL水，于室温下加入10mL浓乙醇胺，于室温反应4h，TLC监测反应完成，加入40mL EA和40mL水，分液，水相用40mL EA提取两次，合并有机相用50mL 2N HCl洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色固体粗品，用6mL(PE/EA＝1/1)打浆30min，抽滤，得白色固体0.60g。收率43％，Rf＝0.6(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝309.0。
步骤2：5-(2-羟基乙基)-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于100mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-N-(2-羟基乙基)-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.60g,2.00mmol)和30mL丙酮溶解，加入碳酸钾(0.81g,5.9mmol)，于75℃下回流反应4h，TLC监测反应基本完成，冷却到室温，抽滤，用20mL丙酮洗涤滤饼，将滤液旋干，用3mL EA打浆30min，抽滤，得0.255g淡黄色固体。收率58％，Rf＝0.25(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝227.1。
步骤3：3-氨基-5-(2-羟基乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入5-(2-羟基乙基)-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.23g,1.03mmol)和15mL甲醇及0.046g 10％Pd/C，于55℃氢化反应2h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.195g类白色固体，直接投入下一步反应。收率98％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M]+＝196.4。
步骤4：2-(3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙醇
于50mL单口瓶中分别加入3-氨基-5-(2-羟基乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(195mg,0.993mmol)，10mL无水THF和四氢锂铝(200mg,4.969mmol)，于90℃中回流反应4h，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入几滴水淬灭反应，硅藻土过滤，15mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干得粗品，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝30/1-5/1洗脱，得100mg淡棕色固体。收率55％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(s,1H),4.53(brs,1H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.34(brs,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H)。
步骤5：2-((5-氯-2-((5-(2-羟基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.180g,0.577mmol)，2-(3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)乙醇(0.09g,0.519mmol)，碳酸铯(0.470g,1.44mmol)，XantPhos(0.100g,0.173mol)，Pd2(dba)3(0.106g,0.115mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL的甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝30/1到10/1洗脱，将收集液旋干，加入2mL DCM打浆30min，抽滤，干燥得40mg淡黄色固体，收率16％，Rf＝0.30(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.90(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.38(m,3H),6.97(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.26(s,1H),6.23(s,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.53(s,2H),3.48(s,1H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.69(t,J＝5.2Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝458.2。
实施例14：2-((5-氯-2-((5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡咯并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000741
步骤1：5-(2-甲氧基乙基)-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入的5-(2-羟基乙基)-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(220mg，0.972mmol,合成参见实施例13步骤2)，加入10mL无水THF于0℃下搅拌10min，加入氢化钠(0.093g,2.3mmol)，0℃下搅拌5min，滴加入碘甲烷(0.11mL,1.46mmol)，于0℃中反应1h，TLC监测反应完成，用10mL水淬灭反应，加入10mL EA，分液，水相用10mL EA提取3次，合并有机相，10mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡棕色油状物。硅胶柱层析，用PE/EA＝1/1-1/2洗脱，共收集0.115g淡黄色油状物。收率49％，Rf＝0.4(EA)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),4.44(t,J＝6.0Hz,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(t,J＝4.4Hz,2H),3.65(t,J＝4.4Hz,2H),3.38(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝241.2。
步骤2：3-氨基-5-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入的5-(2-甲氧基乙基)-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.11g，0.46mmol)和10mL甲醇及0.028g 10％Pd/C，于55℃氢化反应2h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.093g无色油状物，直接投入下一步反应。收率96％，Rf＝0.2(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝211.2。
步骤3：5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
于50mL单口瓶中加入3-氨基-5-(2-甲氧基乙基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(93mg,0.43mmol)，10mL无水THF，四氢锂铝(100mg,2.14mmol)，于90℃中回流反应1h，TLC监测反应完成，冷却至室温，加入几滴水淬灭反应，硅藻土过滤，15mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干得83mg淡棕色油状物，收率95％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝197.2。
步骤4：2-((5-氯-2-((5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡咯并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.180g,0.577mmol)，5-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.09g,0.458mmol)，碳酸铯(0.470g,1.44mmol)，XantPhos(0.100g,0.173mol)，Pd2(dba)3(0.106g,0.115mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL的甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝40/1到10/1洗脱，浓缩得40mg淡黄色固体，收率15％，Rf＝0.30(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.47–7.35(m,3H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.35(s,1H),5.70(s,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.62(s,2H),3.55(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(s,3H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.77(t,J＝5.2Hz,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝472.2。
实施例15：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000751
步骤1：5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于500mL单口瓶中加入2,4-二硝基苯基羟胺(13.00g,65.3mmol)，用200mL乙腈溶解，室温下加入4-甲基吡啶(9.12g,97.9mmol)，于室温下反应12h，将溶液旋干，加入200mLDMF及碳酸钾(27.07g,195.9mmol)，一次性加入丙炔酸乙酯(9.60g,97.9mmol)，于室温反应10h，TLC监测反应完成，分别加入300mL水和EA，分液，水层用300mL的EA提取3次，合并有机相，用300mL的饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得棕色油状物，硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-10/1洗脱，得7.97g淡黄色固体，收率59.8％，Rf＝0.3(PE/EA＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.93(s,1H),6.77(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝205.1。
步骤2：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于250mL单口瓶中加入5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.00g，9.79mmol)，100mL乙醇及0.200g PtO2及2mL浓盐酸，60℃中加压氢化(45个大气压)反应24h，TLC检测反应完全，硅藻土过滤，用30mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1洗脱，得0.80g白色固体，收率39％，Rf＝0.3(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(dt,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.30(ddd,J＝18.0,4.8,1.2Hz,1H),2.46(dd,J＝18.0,10.0Hz,1H),2.08–1.91(m,2H),1.76–1.63(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝209.2。
步骤3：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
于50mL单口瓶中加入5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.70g,3.36mmol)和6mL乙醇溶解，室温下加入6mL 10％氢氧化钠水溶液，于65℃中加热反应2h，TLC监测反应完成，将乙醇旋出，用2N HCl调节pH为3左右，析出白色固体，抽滤，得白色固体0.576g，收率95％，Rf＝0.05(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝181.2。
步骤4：(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
于25mL单口瓶中加入5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.530g,2.94mmol)和10mL无水THF，加入DPPA(1.21g,4.41mmol)及DIPEA(0.97mL,5.88mmol)，于室温反应12h，TLC监测原料消失，加入BnOH(0.46mL,4.41mmol)，于80℃下回流反应12h，TLC监测中间体基本消失，直接旋干，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1洗脱，得0.500g白色固体，收率60％，Rf＝0.20(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.45–7.31(m,5H),6.05(s,1H),5.19(s,2H),4.23-4.26(m,1H),4.03(td,J＝12.0,4.4Hz,1H),2.82(d,J＝15.2Hz,1H),2.22-2.29(m,1H),2.09–1.89(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.14(d,J＝4.4Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝286.2。
步骤5：5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
于50mL单口瓶中加入(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄(500mg,1.75mmol)酯及15mL甲醇，100mg 10％的湿Pd/C，于室温常压下氢化反应12h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用5mL的甲醇洗涤滤饼，将滤液旋干得0.233g灰白色固体，直接投入下一步反应，收率88％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),4.21(ddd,J＝12.0,5.2,2.8Hz,1H),3.98(td,J＝12.0,4.4Hz,1H),2.80(ddd,J＝16.0,5.2,1.2Hz,,1H),2.66(brs,2H),2.19(dd,J＝16.0,10.0Hz,1H),2.06–1.95(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝152.3。
步骤6：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.250g,0.79mmol)，5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(0.10g,0.66mmol)，碳酸铯(0.538g,1.65mmol)，XantPhos(0.114g,0.198mol)，Pd2(dba)3(0.121g,0.132mmol)，及13mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于120℃油浴回流反应3h。TLC检测反应完全后硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝50/1到30/1洗脱，将收集液旋干，得133mg白色固体，收率47％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝25/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.95(s,1H),4.21(ddd,J＝12.0,5.2,3.2Hz,1H),4.00(td,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.87(s,3H),2.79(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.17(dd,J＝16.4,10.0Hz,1H),2.02(d,J＝12.8Hz,1H),1.95(brs,1H),1.64-1.74(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝427.5。
实施例16：2-((5-氯-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000761
步骤1：2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于50mL单口瓶中加入1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.70g,2.40mmol)和10mL乙醇溶解，加入10mL 33％的浓氨水，于室温反应12h，TLC监测反应完成，旋除乙醇，析出白色固体，于0℃的冰浴中打浆30min，抽滤，用5mL水洗涤滤饼，将固体干燥得0.33g白色固体，收率76％，Rf＝0.2(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.42(s,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.70(dt,J＝5.6,3.2Hz,2H),.LC-MS(ES-API):[M-H]-＝181.2。
步骤2：2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
于25mL单口瓶中加入2-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.148g,0.813mmol)和6mL甲醇及0.04g 10％Pd/C，于室温常压下氢化反应过夜，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用10mL EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.12g类白色固体，直接投入下一步反应。收率97％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝153.2。
步骤3：2-((5-氯-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.22g,0.705mmol)的2-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.120g,0.789mmol)，碳酸铯(0.574g,1.76mmol)，XantPhos(0.122g,0.211mol)，Pd2(dba)3(0.129g,0.141mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于150℃油浴反应50min。硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用MeOH/DCM＝100/1到20/1洗脱，将收集液旋干，50mg淡黄色固体，收率17％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝30/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.63(s,1H),9.40(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(s,3H),3.59(brs,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝428.1。
实施例17：2-((5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000771
步骤1：3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
于50mL单口瓶中加入3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(160mg,0.879mmol,合成参见实施例12步骤2)，加入BH3-THF溶液(10mL,10mmol，c＝1.0M)，于80℃油浴中加热回流反应过夜，小心加入10mL甲醇继续回流5h，冷却至室温，将溶剂旋干得135mg黄色油状物，直接投入下一步反应，收率91％，Rf＝0.7(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝169.1。
步骤2：5-(甲基磺酰基)-3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
于50mL单口瓶中加入3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(130mg,0.773mmol)及20mL DCM，及TEA(0.21mL,1.55mmol)，于0℃的冰浴中搅拌10min，滴加入甲磺酰氯(0.1mL,1.159mmol)，于0℃反应1h，TLC监测反应完成，加入20mL水，分液，水层用20mLDCM提取两次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得棕色油状物。硅胶柱层析，用PE/EA＝4/1-1/1洗脱，得115mg白色固体，收率60％，Rf＝0.3(PE/EA＝1/1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),4.93(s,2H),4.37(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(t,J＝5.2Hz,2H),3.04(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝247.1。
步骤3：5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺
于25mL单口瓶中加入的5-(甲基磺酰基)-3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.11g,0.45mmol)和10mL甲醇及0.025g 10％Pd/C，于55℃氢化反应2h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的EA洗涤滤饼，将滤液旋干，得0.096g淡黄色固体，直接投入下一步反应，收率99％，Rf＝0.2(EA)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝217.1。
步骤4：2-((5-氯-2-((5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.12g,0.384mmol)，5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(0.083g,0.384mmol)，碳酸铯(0.313g,0.961mmol)，XantPhos(0.066g,0.115mol)，Pd2(dba)3(0.07g,0.076mmol)，及13mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于120℃油浴回流反应3h。硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝50/1到20/1洗脱，将收集液旋干，得40mg淡黄色固体，收率21％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝25/1)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H)，7.50–7.38(m,3H),7.03(brs,1H),6.29(s,1H),5.84(s,1H),4.40(s,2H),4.25(brs,2H),3.87(s,3H),3.77(brs,2H),2.94(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝492.1
实施例19：N-甲氧基-2-((2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000781
50mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-氨基(0.19g,1.40mmol)、2-[[2-氯-5-(三氟甲基)-4-吡啶]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(0.48g,1.40mmol,合成可参考实施例1步骤2相似的合成方法)、Pd(OAc)2(31mg,0.14mmol)、BINAP(69mg,0.11mmol)和Cs2CO3(1.10g,3.38mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，油浴105℃搅拌反应6h。TLC监测反应完全，降至室温，反应液浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝15/1-2/1淋洗，得棕黄色固体，用DCM(5mL)常温打浆3h，抽滤，滤饼用冷的DCM洗涤，得白色固体0.31g，产率50％，Rf＝0.10(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.46(s,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.60-7.44(m,4H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),6.43(s,1H),3.98(t,J＝5.9Hz,2H),3.69(s,3H),2.58(t,J＝6.3Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.81-1.69(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝447.1。
实施例21：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000791
步骤1：2-氨基-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中，2-氨基-5-氟-苯甲酸(1.50g,9.67mmol)溶于四氢呋喃(20mL),分批缓慢加入N,N’-羰基二咪唑(1.56g.,9.67mmol)，搅拌1.0h。加入三乙胺(1.70mL，9.67mmol)，缓慢加入甲氧基胺盐酸盐(1.21g,14.50mmol)，常温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，反应液浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得棕黄色固体1.46g，产率82％，Rf＝0.15(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.20-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,1H),6.77-6.69(m,1H),6.19(s,2H),3.68(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝185.1。
步骤2：2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
于100mL单口瓶中，2-氨基-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(1.38g,7.37mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(2.02g,7.38mmol)、醋酸钯(0.17g,0.76mmol)、DPEPhos(0.32g,0.59mmol)和磷酸钾(2.35g,11.10mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。硅胶柱层析(PE/EA＝10/1-2/1)，得淡黄色固体，用PE/EA＝1/1(15mL)常温打浆。抽滤得淡黄色固体1.64g，收率67.4％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.27(s,1H),8.24(s,1H),7.68-7.54(m,1H),7.52-7.39(m,2H),6.82(s,1H),3.64(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝330.1。
步骤3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口烧瓶中，将4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-氨(0.15g,1.10mmol)、2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.36g,1.10mmol)、Pd(OAc)2(25mg,0.11mmol)、BINAP(54mg,0.09mmol)和Cs2CO3(0.89g,2.70mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，110℃油浴下反应6h。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，反应液浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-5/1、EA/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得棕黄色固体。用DCM/PE＝1/1(6mL)常温打浆，冷却至-5℃，搅拌20min，抽滤，滤饼用冷的DCM/PE＝1/1洗涤，得白色固体0.19g，产率40％，Rf＝0.20(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.00(s,1H),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.46(s,1H),7.46-7.35(m,2H),6.33(s,1H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.57(t,J＝6.3Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝431.2。
实施例22：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000801
步骤1：2-氨基-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中，2-氨基-6-氟-苯甲酸(1.50g,9.67mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，分批缓慢加入N,N’-羰基二咪唑(1.57g,9.67mmol)，缓慢加入甲氧基胺盐酸盐(1.21g,14.50mmol)，常温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得棕黄色固体1.54g，产率86.5％，Rf＝0.15(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.15–7.04(m,1H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),6.39–6.27(m,1H),5.77(s,2H),3.70(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝185.1。
步骤2：2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
于100mL单口瓶中，2-氨基-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(1.51g,8.20mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(2.21g,8.07mmol)、醋酸钯(0.18g,0.80mmol)、DPEPhos(0.35g,0.65mmol)和磷酸钾(2.57g,12.10mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应6h。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得淡黄色固体，用PE/EA＝1/1(15mL)常温打浆，抽滤得淡黄色固体1.72g，收率63.6％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.69(s,1H),8.23(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),3.57(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝330.1。
步骤3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
50mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-氨(0.16g,1.20mmol)、2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-6-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.39g,1.10mmol)、Pd(OAc)2(26mg,0.12mmol)、BINAP(58mg,0.09mmol)和Cs2CO3(0.95g,2.90mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，油浴110℃搅拌反应过夜。TLC监测反应，降至室温，浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-5/1、EA/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得棕黄色固体。固体用DCM/PE＝1/1(6mL)常温打浆。冷却至-5℃，搅拌20min，抽滤，滤饼用冷的DCM/PE＝1/1洗涤，得白色固体0.23g，产率46％，Rf＝0.20(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.12(s,1H),7.91(brs,2H),7.58–7.48(m,1H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(t,J＝8.9Hz,1H),6.31(s,1H),3.98(t,J＝5.9Hz,2H),3.68(s,3H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),1.94-1.88(m,2H),1.79-1.71(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝431.2。
实施例23：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000811
步骤1：2-氨基-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
50mL单口瓶中，2-氨基-4,5-二氟-苯甲酸(0.63g,3.60mmol)溶于四氢呋喃(15mL),分批缓慢加入N,N’-羰基二咪唑(0.65g,4.00mmol)，常温下搅拌1.0h。加入三乙胺(0.75mL,5.40mmol)，缓慢加入甲氧基胺盐酸盐(0.46g,5.50mmol)，常温搅拌反应过夜。TLC监测反应，停止反应，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得灰白色固体0.73g，产率63％，Rf＝0.15(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.46-7.29(m,1H),6.71-6.65(m,1H),6.50(s,2H),3.67(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝203.1。
步骤2：2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
100mL单口瓶中，2-氨基-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺(1.27g,6.28mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(1.72g,6.28mmol)、醋酸钯(0.14g,0.62mmol)、DPEPhos(0.27g,0.50mmol)和磷酸钾(2.67g,12.60mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应6h。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。硅胶柱层析，用DCM/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得淡黄色固体，固体用PE/EA＝1/1(15mL)常温打浆，抽滤得灰白色固体1.26g，产率57.6％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.85-7.72(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.21(s,1H),3.56(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝348.1。
步骤3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺
50mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-氨(0.17g,1.20mmol)、2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-4,5-二氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.43g,1.10mmol)、Pd(OAc)2(28mg,0.12mmol)、BINAP(62mg,0.10mmol)和Cs2CO3(1.00g,3.07mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，油浴110℃搅拌反应过夜。TLC监测反应。降至室温，停止反应，浓缩，硅胶柱层析，先用PE/EA＝10/1-5/1淋洗，再用EA/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得黄白色固体0.23g，产率41％，Rf＝0.20(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.50(s,1H),δ7.95(s,1H),δ7.94(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.50(s,1H),6.47(s,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,3H),2.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.97-1.87(m,2H),1.82-1.70(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]＝449.20.
实施例24：8-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001664957270000821
步骤1：5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
100mL单口瓶中，4-溴-1-茚酮(5.00g,23.70mmol)溶于浓盐酸(50mL)，体系为白色浑浊溶液。降温至-10℃，缓慢加入NaN3(3.08g,47.40mmol)，低温下搅拌1.0h。升至室温，继续搅拌反应，溶液白色悬浮液。TLC监测反应，用EA萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝40/1-10/1淋洗，得到5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮1.22g白色固体，产率23％，Rf＝0.15(PE/EA＝10/1)，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.76-7.64(m,1H),7.31-7.20(m,1H),7.05(s,1H),3.65-3.55(m,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝226.1。此外，还收集得到5-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮0.85g白色固体，产率16％，Rf＝0.18(PE/EA＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.80-6.72(m,1H),3.12(t,J＝7.7Hz,2H),2.68(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝226.1。
步骤2：5-溴-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中，5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.05g,4.64mmol)溶于浓硫酸(15mL)，-10℃下，缓慢加入KNO3(1.04g,7.00mmol)，溶液呈淡黄色，搅拌1.0h。升至室温，继续搅拌反应3.0h。TLC监测反应，倒入冰水中，用EA萃取(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-10/1淋洗，得白色固体0.42g，产率33％，Rf＝0.10(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),3.67–3.58(m,2H),3.13(t,J＝6.5Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝270.1。
步骤3：5-溴-2-甲基-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中，NaH(0.23g，5.70mmol)溶于DMF(10mL)，加入5-溴-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.63g,2.30mmol)，常温下搅拌反应20min。缓慢加入CH3I(0.45mL,7.20mmol)，常温搅拌反应2h。TLC监测反应，降至-5℃，缓慢加水淬灭反应，用EA萃取(10mL×3)，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，用PE/EA＝20/1-5/1淋洗，得淡黄色固体0.61g，产率92％，Rf＝0.20(PE/EA＝4/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.08(s,3H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝285.1。
步骤4：8-硝基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中，5-溴-2-甲基-8-硝基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.61g,2.10mmol)、KHCO3(0.43g,4.30mmol)和10％Pd/C(0.12g)溶于CH3OH(10mL)，H2氛围下50℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，得白色固体0.36g，产率95％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08-6.99(m,1H),6.86(s,2H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.1Hz,1H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),2.97(s,3H),2.81(t,J＝6.6Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝171.1。
步骤5：8-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
25mL单口瓶中，8-硝基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.36g,2.00mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(0.59g,2.20mmol)、醋酸钯(46mg,0.20mmol)、Xantphos(95mg,0.16mmol)和Cs2CO3(1.30g,4.00mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，得黄白色固体0.54g，产率82％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1).1H-NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.32(s,1H),7.53–7.45(m,2H),7.35(s,1H),7.01(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝322.1。
步骤6：8-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-氨基(103mg,0.75mmol)、8-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(220mg,0.68mmol)、Pd2(dba)3(63mg,0.07mmol)、s-phos(28mg,0.07mmol)和Cs2CO3(0.56g,1.70mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，油浴110℃搅拌反应。TLC监测反应。降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-2/1、DCM/EA＝10/1-2/1淋洗，得黄色固体136mg，产率47％，Rf＝0.10(DCM/EA＝2/1).1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.84(s,1H),7.44(s,1H),7.40–7.33(m,2H),6.87(d,J＝6.5Hz,1H),6.60(s,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(s,3H),2.99(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.09–2.02(m,2H),1.91–1.83(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝423.1。
实施例25：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯磺酰胺
Figure BDA0001664957270000831
步骤1：N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
于100mL双口瓶中，异丙基-2-胺(1.20mL,13.5mmol)和三乙胺(2.0mL,13.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)。0℃下，缓慢加入2-硝基苯磺酰氯(2.00g,9.02mmol)，低温下搅拌0.5h。升至室温，继续搅拌反应2.0h。TLC监测反应完全反应完全，缓慢滴加1N HCl调至pH＝5，分层，有机相分别用饱和食盐水、水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体1.53g，收率69.4％，Rf＝0.20(PE/EA＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.13(m,1H),7.94-7.83(m,1H),7.83-7.69(m,2H),5.15(d,J＝7.2Hz,1H),3.76-3.59(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝245.1。
步骤2：2-氨基-N-异丙基苯磺酰胺盐酸盐
于25mL单口瓶中，N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺(2.10g,8.60mmol)和0.42g 10％Pd/C溶于CH3OH(10mL)，H2氛围下，50℃油浴搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。用5mL EA溶解，缓慢滴加4.0M EA/HCl(5mL)，继续搅拌0.5h。抽滤，得白色固体1.73g，产率70％，Rf＝0.15(PE/EA＝5/1)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.69(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.45(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.07-6.95(m,2H),3.37-3.26(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝215.1。
步骤3：2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯磺酰胺
于50mL双口瓶中，2-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺盐酸盐(0.15g,0.52mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(0.29g,1.06mmol)、Pd2(dba)3(0.12g,0.13mmol)、Xantphos(41mg,0.07mmol)和碳酸铯(0.68g,2.10mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL,100mass％)，N2保护下，105℃回流搅拌过夜。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝15/1-5/1洗脱，将收集液浓缩，得黄色固体0.160g，产率63％，Rf＝0.20(PE/EA＝5/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.13(s,1H),8.06(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.66(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),4.38(d,J＝8.0Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝360.1。
步骤4：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯磺酰胺
于20mL微波管中，2,5-二氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)吡啶-4-胺(97mg,0.27mmol)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(37mg,0.27mmol，合成参见实施例4步骤4)、Pd2(dba)3(45mg,0.05mmol)、Xantphos(16mg,0.03mmol)和碳酸铯(0.26g,0.80mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，微波反应器中120℃反应2.5h。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/CH3OH＝30/1-10/1洗脱，将收集液浓缩，得淡黄色固体21mg，产率17％，Rf＝0.20(DCM/CH3OH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.22(s,1H),5.71(s,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.39-3.46(m,1H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.00-2.06(m,2H),1.82-1.88(m,2H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝461.1。
实施例26：5-氯-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)-N2-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2,4-二胺
Figure BDA0001664957270000851
步骤1：2-(异丙磺酰基)苯胺
于50mL单口瓶中，1-异丙磺酰基-2-硝基-苯(1.00g,4.36mmol)和0.20g 10％Pd/C溶于甲醇(10mL)，排除体系中空气，用氢气置换，H2氛围下，50℃油浴反应6h。TLC监测反应完全，降至室温，停止反应，硅藻土抽滤，浓缩，得白色固体0.83g，产率95％，Rf＝0.25(PE/EA＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝200.1。
步骤2：2,5-二氯-N-[2-(异丙磺酰基)苯基]吡啶-4-胺盐酸盐
于50mL双口瓶中，2-(异丙磺酰基)苯胺(0.93g,4.7mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(1.90g,6.94mmol)、Pd2(dba)3(0.77g,0.84mmol)、XantPhos(0.27g,0.47mmol)和碳酸铯(4.6g,14mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃回流搅拌过夜。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝50:1～4:1)，得棕黄色固体1.08g，产率67％，Rf＝0.20(PE/EA＝5/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.19(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.66(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝345.1。
步骤3：5-氯-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)-N2-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2,4-二胺
于20mL微波管中，2,5-二氯-N-[2-(异丙磺酰基)苯基]吡啶-4-胺盐酸盐(155mg,0.45mmol)、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(56mg,0.40mmol，合成参见实施例4步骤4)、Pd2(dba)3(67mg,0.07mmol)、Xantphos(24mg,0.04mmol)和碳酸铯(0.40g,1.20mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，微波反应器中150℃反应2.0h。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/CH3OH＝30/1～10/1洗脱，将收集液浓缩，得棕色固体，溶于2mL DCM，缓慢滴加少量PE，继续搅拌1.0h，抽滤，得黄色固体24mg，收率13％，Rf＝0.20(DCM/CH3OH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.18(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.32(s,1H),5.78(s,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.16(m,1H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.11-1.99(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝446.1。
实施例27：2-({5-氯-2-[(2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基本甲酰胺
Figure BDA0001664957270000861
步骤1：3-甲基-1H-吡唑-5-醇
于50mL单口瓶中，将水合肼(0.75mL,15.4mmol)滴加入乙酰乙酸乙酯(2.0mL,15.4mmol)的甲醇(15mL)溶液，加热回流搅拌4h。TLC检测，原料反应完全，旋干甲醇，得到浅黄色固体，直接投下一步。收率100％，Rf＝0.12(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝99.3。
步骤2：2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪
于100mL双口瓶中，加入1H-吡唑-5-醇(1.51g,15.4mmol)、K2CO3(7.45g,53.9mmol)和DMF(60mL)，加热至130℃搅拌30min,滴加入1,3-二溴丙烷(1.87mL,18.4mmol)，继续搅拌2h。TLC检测反应完全，加入100mL H2O淬灭反应，用DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，用100mL饱和NaCl溶液洗涤，浓缩，硅胶柱层析(DCM：MeOH＝100:1～25:1),得到1.24g黄色粘稠液体，收率58.3％，Rf＝0.93(DCM/MeOH＝5/1)，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.29(s,1H),4.27-4.21(m,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.25-2.20(m,2H),2.18(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝139.3。
步骤3：2-甲基-3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪
于50mL单口茄型瓶中，将2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]嗪(1.24g,8.97mmol)溶于浓硫酸(10mL)中，-10℃下，30min内分小量多批次加入KNO3(1.81g,17.9mmol)，加完后，冰浴下搅拌1h。TLC检测反应完全，搅拌至室温，冰浴下，缓慢加入100mL冰水中，用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(洗脱极性：EA)得黄色粘稠液体1.03g,收率63％,Rf＝0.5(EA)，1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(dd,J＝6.4,5.2Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),2.51(s,3H),2.36-2.41(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝184.2。
步骤4：2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺
于50mL单口瓶中将2-甲基-3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪(660mg,3.60mmol)和115mg10％Pd/C溶于乙醇(20mL)中，在氢气保护下，抽油泵排出体系中的空气，用氢气置换三次，85℃加氢气球搅拌16h。TLC检测原料仍有剩余，硅藻土过滤催化剂，乙酸乙酯冲洗，旋干溶剂，硅胶柱层析(洗脱极性:DCM/MeOH＝50:1～4:1)得到红棕色固体254.4mg。收率46％，Rf＝0.49(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝154.3。
步骤5：2-({5-氯-2-[(2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基本甲酰胺
于20mL的微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(380mg,1.217mmol)，2-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺(125mg,0.816mmol)，碳酸铯(531mg,1.630mmol)，Xantphos(118mg,0.204mmol)，Pd2(dba)3(146mg,0.163mmol)及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，将微波管封口，于150℃微波反应器中反应50min。TLC检测反应完全后，用硅藻土滤去催化剂，乙酸乙酯洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：DCM/MeOH＝100:1～20:1)收集粗产品棕黄色固体。用二氯甲烷4mL溶解样品，析出类白色固体，过滤,二氯甲烷冲洗,得到纯产品38.7mg，收率11％，Rf＝0.38(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(s,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.10(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.28(dd,J＝5.6,4.8Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.30-2.13(m,2H),2.01(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝429.1。
实施例39：2-((2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000871
步骤1：2-((2-氯-5-三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中加入2-氨基N-甲氧基苯甲酰胺(125mg,0.99mmol)和2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(238mg,1.1mmol)以及THF(8mL)，然后在-10℃下，将DIEA(0.26g,2.0mmol)溶于THF(2mL)缓缓加入。TLC检测原料少量剩余。停止反应，旋干溶剂，快速柱层析分离，DCM/EA＝100/0～100/5，得黄色固体80mg，收率23％，Rf＝0.4(DCM:EA＝20:1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H),8.75(s,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.61(dd,J＝11.6,4.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H).LC-MS(ES-API):[M-H]-＝345.0。
步骤2：2-((2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL的单口瓶中加入2-((2-氯-5-三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(60mg,0.17mmol)，6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺(30mg,0.22mmol)，三氟乙酸(26mg,0.22mmol)及10mL的正丁醇，氮气保护下，利用油泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，氮气保护，于100℃油浴锅中反应3h。TLC检测反应完全后，浓缩反应液。加30mLEA溶解，再加入30mL水，使用氨水调节pH约等于10，用EA萃取(5×30mL)，再使用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2),无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。硅胶柱层析，DCM/MeOH＝100/1～30/1，得黄色固体，用1mL MeOH打浆，抽滤得浅黄色固体62mg，收率81％，Rf＝0.4(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,T＝343K)δ11.75(s,1H),10.62(s,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),4.21(m,2H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,3H),2.15(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝450.1
实施例41：2-((2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000881
于50mL的单口瓶中加入2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(190mg,0.55mmol)，6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺(101mg,0.73mmol)，碳酸铯(460mg,1.38mmol)，BINAP(29mg,0.046mmol)，Pd(OAc)2(14.2mg,0.06mmol)及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，油泵抽去体系中的空气，置换为氮气，反复三次，于110℃油浴中反应4h。TLC检测反应完全后，用硅藻土过滤，EA洗脱，旋干溶剂，硅胶柱层析，用DCM:MeOH＝100/0～30/1洗脱，得到黄色固体。用2mL二氯甲烷打浆，抽滤，用少量二氯甲烷淋洗，得到淡黄色固体83mg，收率33.7％，Rf＝0.42(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),9.53(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝3.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.10(dd,J＝7.7,3.9Hz,1H),6.34(s,1H),4.28(t,J＝4.8Hz,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,3H),2.23–2.08(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝449.1。
实施例43：2-((5-氰基-2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000882
于50mL的单口瓶中加入2-(2-氯-5-(氰基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺(241.6mg,0.80mmol)，6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺(139.1mg,1.00mmol)，碳酸铯(663mg,2.00mmol)，BINAP(40.6mg,0.064mmol)，Pd(OAc)2(18.5mg,0.080mmol)及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，油泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，于110℃油浴中反应7h。TLC检测反应完全后，用硅藻土过滤，EA洗脱，旋干溶剂，硅胶柱层析，DCM:MeOH＝100/0～30/1洗脱，得到淡黄色固体34mg，收率11％，Rf＝0.41(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.14(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.32(s,1H),7.23–7.16(m,1H),6.25(s,1H),4.32(t,J＝5.2Hz,2H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.81(s,3H),2.26(dt,J＝11.4,5.8Hz,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝406.3。
实施例45：2-((5-氯-2-((5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000891
步骤1：吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
于250mL单口瓶中加入的4-胺基吡啶(10g,106.3mmol)和100mL DCM及TEA(22mL,159.4mmol)，室温下滴加入Boc2O(29mL,127.5mmol)，滴毕，于室温反应1h，TLC监测反应完成，加入100mL水，用100mL DCM提取3次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得21g白色固体，收率100％，Rf＝0.3(PE/EA＝1/2)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝6.0Hz,2H),7.33(d,J＝6.0Hz,2H),7.02(s,1H),1.53(s,9H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝195.3。
步骤2：5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于500mL单口瓶中加入2,4-二硝基苯基羟胺(10.25g,51.48mmol)，用250mL乙腈溶解，室温下加入吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(10.00g,51.48mmol)，于40℃油浴中加热搅拌12h，将溶液旋干，加入200mL DMF及碳酸钾(21.3g,154.4mmol)，一次性加入丙炔酸乙酯(7.6mL,77.2mmol)，于室温反应12h，TLC监测反应完成，加入300mL水和EA，分液，水层用300mL EA提取2次，合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得棕色油状物，硅胶柱层析，用PE/EA＝5/1-2/1洗脱，得棕黄色固体，用40mL甲醇室温打浆30min，抽滤得4.6g淡黄色固体，收率30％，Rf＝0.35(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),6.96(brs,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.56(s,9H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝306.1。
步骤3：5-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于50mL单口瓶中加入5-[(叔丁氧羰基)氨基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.70g,5.57mmol)，18mL DCM及滴加入三氟乙酸(4.2mL,55.7mmol)，在室温下反应14h，TLC监测反应完成，将溶剂旋干，加入10mL水，在冰浴下用2M NaOH调pH为13-14，冰浴打浆30min，抽滤得1.15g淡黄色固体，收率100％，Rf＝0.2(PE/EA＝1/1)，直接投入下一步反应。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝206.2。
步骤4：5-氨基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于100mL的烧杯中加入5-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.15g,5.60mmol)，50mL乙醇及0.120g PtO2及1mL浓盐酸，于45个大气压下，60℃中氢化反应24h，TLC监测反应完成，硅藻土过滤，滤液旋干，加入30mL水溶解，在冰浴下用2M NaOH调节pH为14，用30mLEA提取4次，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得855mg油状物收率73％，Rf＝0.2(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),4.40–4.31(m,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.20–4.09(m,1H),3.48–3.36(m,2H),2.83–2.72(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.00–1.93(m,1H),1.55(brs,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝210.4。
步骤5:5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
于100mL单口瓶中加入5-氨基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.87g,4.20mmol),40mL甲醇及多聚甲醛(0.35g,12.6mmol)，氰基硼氢化钠(0.90g,14.7mmol)，以及0.1mL乙酸，于55℃的油浴中加热反应2h，TLC监测反应完成，加入40mL水淬灭反应，用40mLDCM提取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得0.95g淡棕色油状物，收率96％，Rf＝0.25(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),4.31-4.37(m,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(dt,J＝12.0,4.8Hz,1H),3.36(ddd,J＝17.6,4.8,1.2Hz,1H),2.90(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),2.69-2.75(m,1H),2.36(s,6H),2.21-2.24(m,1H),1.96-2.03(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝238.3。
步骤6：5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
于50mL单口瓶中加入5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.95g,4.07mmol)和6mL乙醇溶解，室温下加入6mL 10％氢氧化钠溶液，于65℃中加热反应2h，TLC监测反应完成，将乙醇旋出，用2NHCl调节pH为3左右，将溶液旋干，加入100mLDCM/MeOH＝10/1的溶液搅拌30min，过滤，将滤液旋干得油状物，0.85g，收率100％，Rf＝0.1(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝210.2。
步骤7：(5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
于50mL单口瓶中加入5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.85g,4.06mmol)和20mL无水THF，加入DPPA(1.78g,6.45mmol)及DIPEA(1.4mL,8.60mmol)，于室温反应12h，TLC监测原料消失，加入BnOH(0.67mL,6.45mmol)，于80℃下回流反应24h，TLC监测中间体基本消失，直接旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝40/1-15/1洗脱，得0.73g无色油状物，收率57％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝15/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.36-7.40(m,5H),6.58(s,1H),5.18(s,2H),4.30(d,J＝10.8Hz,1H),3.99(t,J＝10.8Hz,1H),3.47-3.53(m,1H),2.92-3.01(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.44(s,6H),2.23-2.35(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝315.1。
步骤8：N5,N5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二氨基
于50mL单口瓶中加入(5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(730mg,2.32mmol)及30mL甲醇，140mg 10％的湿Pd/C，于室温常压下氢化反应12h，TLC监测反应完成，硅藻土抽滤，用10mL甲醇洗涤滤饼，将滤液旋干得0.38g淡棕色油状物，直接投入下一步反应，收率91％，Rf＝0.05(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝181.3。
步骤9：2-((5-氯-2-((5-(二甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于20mL微波管中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.207g,0.665mmol)，N5,N5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二氨基(0.12g,0.665mmol)，碳酸铯(0.538g,1.664mmol)，XantPhos(0.115g,0.200mol)，Pd2(dba)3(0.121g,0.133mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，氮气保护下，于微波反应器中150℃反应50min。硅藻土过滤，用30mL的甲醇洗涤，旋干，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝12/1到7/1洗脱，将收集液旋干，得25mg白色固体，收率8％，Rf＝0.20(DCM/MeOH＝9/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.13-7.64(m,5H),6.96(m,1H),6.58(m,1H),4.14(m,1H),3.95(m,1H),3.35(s,3H),3.17(s,1H),2.83(m,1H),2.70(m,1H),2.27(s,6H),2.12(m,1H),1.92(m,1H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝456.2。
实施例46：2-((5-氯-2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000911
步骤1：2-(4-乙氧基-4-氧代-丁基)吡唑-3-甲酸乙酯
于100mL双口瓶中,将1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.00g,35.7mmol)和K2CO3(7.40g,53.5mmol)溶于干燥的DMF(30mL)中，缓慢滴加4-溴丁酸乙酯(5.82mL,40.7mmol),室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，加入150mL水淬灭反应，用EA萃取(25mL×4)，合并有机相，浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝50/1-5/1)得到4.14g无色透明液体，收率45.6％，Rf＝0.7(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝255.3。
步骤2：4-氧代-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
于50mL单口瓶中,冰浴下将NaH(0.653g,16.3mmol)加入2-(4-乙氧基-4-氧代-丁基)吡唑-3-甲酸乙酯(3.46g,13.6mmol)和THF(30mL),搅拌10min，移至室温搅拌，体系逐渐产生大量固体，TLC检测，反应完全，用40mLH2O淬灭反应，用2N HCl调节pH至中性，用EA萃取(30mL×4)，合并有机相，浓缩，得到2.73g棕黄色粘稠液体，Rf＝0.65(PE/EA＝2/1)，直接投下一步反应。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝209.2。
步骤3：6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
于50mL单口瓶中,将4-氧代-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.73g,13.11mmol)加入4N的盐酸溶液(24mL)，110℃搅拌2h。TLC检测反应完全，用DCM萃取(20mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到棕黄色液体1.73g，收率96.7％，Rf＝0.65(PE/EA＝2/1)，LC-MS(ES-API):[M+H]+＝137.1。
步骤4：5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
于100mL单口瓶中，冰浴下，将NaH(2.32g,58.0mmol)分批小量加入6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(2.63g,19.31mmol)和干燥的DMF(20mL)，体系呈红棕色浑浊溶液，搅拌10min,缓慢加入MeI(3.61mL,58.0mmol)，移至室温搅拌过夜。TLC检测，原料反应完全，用100mL H2O淬灭反应，EA萃取(25mL×3)，合并有机相，用50mL饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝50/1～10/1)得到浅黄色透明液体1.278g，收率40.3％,Rf＝0.67(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),4.41(dd,J＝6.4,6.0Hz,2H),2.20(dd,J＝6.4,6.0Hz,2H),1.27(s,6H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝165.3。
步骤5：5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶
于50mL单口瓶中，将水合肼(0.33mL,6.8mmol)加入5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(220mg,1.3398mmol)和乙二醇(10mL,180.1mmol)，180℃搅拌1h。移至室温，TLC检测，原料反应完全。缓慢加入KOH(263mg,4.6876mmol)，180℃搅拌2h。TLC检测，用20mL H2O淬灭反应，用2N盐酸调节pH＝5-6，EA萃取(50mL×4)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到浅黄色透明液体。硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝100/1-8/1)，得到浅黄色液体156mg，收率77.5％，Rf＝0.48(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝151.2。
步骤6：5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶
将5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶(218mg,1.45mmol)溶于乙腈(5mL)中，-10℃下，缓慢滴加TFAA(0.30mL,2.2mmol)，搅拌10min，继续缓慢加入KNO3(220mg,2.18mmol)，搅拌30min，移至室温。TLC监测反应，原料反应完全，用20mL冰水淬灭反应，用10％NaOH溶液调节pH至10，EA萃取(20mL×3)，合并有机相，浓缩，硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝50/1-6/1)得到109mg浅黄色固体，收率38.5％，Rf＝0.60(PE/EA＝3/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(s,2H),1.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(s,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝196.3。
步骤7：5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
于50mL单口瓶中将5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶(109mg,0.56mmol)和10％Pd/C(30mg)溶于ethanol(10mL)中，在氢气保护下，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温加氢化搅拌3h。TLC检测，原料反应完,硅藻土过滤，MeOH冲洗，旋干溶剂，得到黄色粘稠液体79mg,收率85.6％，Rf＝0.13(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝166.3。
步骤8：2-((5-氯-2-((5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中.将2-[(2,5-二氯-吡啶-4基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(200mg,0.64mmol)、5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(75mg,0.45mmol)、Pd2dba3(83mg,0.091mmol)、Xantphos(65mg,0.11mmol)、Cs2CO3(300mg,0.92mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)，利用油泵抽去体系中的空气，通入氮气，反复三次，110℃油浴搅拌3h。TLC检测，用硅藻土滤去催化剂，EA洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝10/1～1/1)得到黄色固体，用3.0mL MTBE打浆，超声5min，析出浅黄色固体,抽滤,少量MTBE(1.0mL)冲洗,得到浅黄色固体62mg，收率31％，Rf＝0.40(EA)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.97(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(s,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),5.69(s,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.81(s,3H),2.50(s,2H),1.79(t,J＝6.4Hz,2H),1.03(s,6H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝441.3。
实施例52：2-({5-氯-2-[(3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270000931
步骤1：3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯
于100mL单口瓶中加入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c]-恶二唑-3-氧代-7-鎓内盐(2.0g,15.86mmol，合成参见实施例1)，30mL二甲苯溶解，滴加2-丁炔酸乙酯(3.7mL,30.88mmol)，在氮气保护下，加热到145℃搅拌24h，TLC检测反应完成，直接旋干，硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝10/1～2/1洗脱，得1.29g浅黄色固体，收率42％，Rf＝0.55(EA)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),2.591(quint,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
LC-MS(ES-API):[M+H]+＝195.4。
步骤2：3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸
于100mL单口瓶中加入3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(1.25g,6.44mmol)和15mL EtOH，降温到0℃，加入2mL的氢氧化钠溶液(1.44g,25.7mmol)，转移室温反应3h，TLC检测反应完成，旋去乙醇，再加入5mL水，用4N盐酸调pH至4～5，析出白色固体，抽滤，少量水洗涤，干燥，得1.02g白色固体，收率95.4％，Rf＝0.4(EA)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(quint,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝167.1。
步骤3：(3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸苄酯
于100mL单口瓶中加入3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(1.00g,6.02mmol)和20mL 1,4-二氧六环，分别加入苄醇(0.94mL,9.1mmol)和DIPEA(2.0mL,12mmol)，滴加DPPA(1.95mL,9.05mmol)，在110℃下反应5h，TLC检测反应完成，直接旋干硅胶柱层析(洗脱极性：PE/EA＝5/1～2/1)，得1.26g白色固体，收率77％，Rf＝0.67(EA)，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44-7.30(m,5H),6.01(s,1H),5.17(s,2H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.6Hz,,2H),2.53(quint,J＝6.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ES-API):[M+H]+＝272.3。
步骤4：3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺
于50mL单口瓶中加入(3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基甲酸苄酯(200mg,0.737mmol)和10mL乙醇，40mg 10％Pd/C，排除体系中空气，用氢气置换，在常压下，室温氢化还原8h，TLC检测反应完成，硅藻土抽滤，用20mL的甲醇洗涤，将滤液旋干，硅胶柱层析(洗脱极性：EA/EtOH＝100/1～25/1)得70mg产品，收率69％，Rf＝0.06(EA)，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ3.92(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(quint,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝138.2。
步骤5：2-({5-氯-2-[(3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)氨基]吡啶-4-基}氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中加入2-[(2,5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(175mg,0.561mmol)，3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-胺(70mg,0.510mmol)，碳酸铯(332mg,1.019mmol)，XantPhos(73mg,0.126mmol)，Pd2(dba)3(93mg,0.102mmol)，及10mL 1,4-二氧六环，利用油泵抽取体系中的空气，用氮气置换三次，氮气保护下，110℃油浴搅拌反应8h。TLC检测反应完成，硅藻土过滤，用30mL甲醇洗涤，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝100/1～20/1洗脱，将收集液浓缩，用2mL二氯甲烷打浆，抽滤，得83mg白色固体，收率40％，Rf＝0.19(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.80(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),7.13(dt,J＝7.2Hz,1.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.54(quint,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝413.1。
实施例53：2-((5-氯-2-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-异丙基苯磺酰胺
Figure BDA0001664957270000951
于20mL微波管中，2,5-二氯-N-(2-(异丙磺酰基)苯基)吡啶-4-胺(0.21g,0.58mmol，合成参见实施例1步骤2)、5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-胺(80mg,0.53mmol，合成参见实施例15步骤5)、Pd2(dba)3(87mg,0.09mmol)、Xantphos(31mg,0.05mmol)和碳酸铯(0.52g,1.60mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，微波反应器中150℃下反应2.0h。TLC检测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，用DCM/CH3OH＝30/1-10/1洗脱，将收集液浓缩，得棕色固体，溶于2mL DCM，缓慢滴加少量PE析晶，继续搅拌1.0h，抽滤，得黄色固体121mg，产率48％，Rf＝0.20(DCM/CH3OH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(s,1H),7.47(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.17(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.20(s,1H),5.79(s,1H),4.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.24(ddd,J＝12.8,6.4,3.2Hz,1H),4.03(dt,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.39-3.47(m,1H),2.80(dd,J＝16.4,4.0Hz,1H),2.16(dd,J＝16.4,10.4,1H),2.11-2.01(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝475.1。
实施例54：5-((5-氯-2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001664957270000952
步骤1：5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中4-溴-1-茚满酮(6.00g，28.40mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和甲基磺酸(25mL)。-10℃下，缓慢加入叠氮化钠(1.02,42.60mmol)，低温下继续搅拌反应。TLC监测反应完全。用EA萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝40/1-10/1淋洗，得白色固体2.76g，产率43％，Rf＝0.18(PE/EA＝10/1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.76-7.64(m,1H),7.31-7.20(m,1H),7.05(s,1H),3.65-3.55(m,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝226.1。
步骤2：5-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
100mL单口瓶中，5-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4.65g，20.60mmol)溶于无水DMF(20mL)。-5℃下，缓慢加入NaH(1.54g，51.30mmol)，继续搅拌10min。缓慢加入CH3I(2.6mL，42mmol)，低温搅拌反应。TLC监测反应。缓慢加水淬灭反应，EA(10mL×3)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，PE/EA＝20/1-5/1淋洗，得淡黄色粘稠液体4.17g，产率86.5％，Rf＝0.20(PE/EA＝4/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.03(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.26-7.16(m,1H),3.62-3.53(m,2H),3.20-3.14(m,3H),3.14-3.05(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝240.1。
步骤3：5-(二苯胺)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
100mL单口烧瓶中，5-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5.18g,21.60mmol)、Pd(OAc)2(0.39g,1.7mmol)、BINAP(1.08g,1.73mmol)和二苯甲酮亚胺(3.47g,19.10mmol,)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得黄色固体5.95g，产率84.0％，Rf＝0.10(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.34-7.21(m,3H),7.09-7.02(m,3H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(s,3H),2.85(t,J＝6.7Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝341.1。
步骤4：5-氨基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
250mL单口烧瓶中，5-(二苯胺)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5.95g,18.10mmol)溶于CH3OH(100mL)，加入羟胺盐酸(6.30g，90.70mmol)的H2O(10mL)溶液(用K2CO3调至中性)，常温下搅拌反应。TLC监测反应完全，EA萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，PE/EA＝10/1-1/1淋洗，得黄色固体3.03g，产率95％，Rf＝0.05(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),3.67(s,2H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.16(s,3H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝177.1。
步骤5：5-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中，5-氨基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.51g，2.90mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(0.83g，3.00mmol)、Pd2(dba)3(0.26g，0.28mmol)、Xantphos(0.13g，0.22mmol)和Cs2CO3(1.90g，5.83mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应1.5h。TLC监测反应，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，得棕黄色固体0.62g，收率66％，Rf＝0.15(PE/EA＝2/1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.11(s,1H),7.91(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),6.13(s,1H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.04(s,3H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝322.1。
步骤6：5-((5-氯-2-((5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口烧瓶中，5,6-二氢-4H-吡咯[1,2-b]吡唑-3-氨基(42mg，0.34mmol)，5-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)、s-phos(13mg，0.03mmol)和Cs2CO3(0.26g，0.80mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，N2保护下，油浴110℃搅拌反应。TLC监测反应。降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-2/1，EA/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得黄棕色固体。用DCM(4mL)常温打浆3h，降至-5℃，搅拌0.5h，抽滤，用冷的DCM洗涤滤饼，得白色固体58mg，收率45.7％，Rf＝0.10(DCM/CH3OH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.89-7.80(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.36(s,1H),3.95(t,J＝7.2Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.03(s,3H),2.75(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.36(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝409.1。
实施例55：5-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001664957270000971
50mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-氨基(68mg,0.50mmol)、5-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(145mg,0.45mmol)、Pd2(dba)3(41mg,0.04mmol)、s-phos(19mg，0.05mmol)和Cs2CO3(0.37g,1.10mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，N2保护下，油浴110℃搅拌反应6h。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-2/1和EA/CH3OH＝40/1-20/1淋洗，得产物棕黄色固体，用DCM/PE＝1/1(5mL)常温打浆3h。冷却至-5℃，抽滤，用冷的DCM/PE＝1/1洗涤滤饼，得灰白色固体106mg，产率56％，Rf＝0.10(EA/CH3OH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.01-7.88(m,1H),7.76(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.30(s,1H),5.35(s,1H),4.04-3.96(m,2H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(s,3H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.58-2.40(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.80-1.71(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝423.1。
实施例56：5-((2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001664957270000972
步骤1：5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口瓶中，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(0.27g,1.20mmol)溶于DCE(4mL)和t-BuOH(4mL)。-10℃下，缓慢加入ZnBr2(0.77g,3.40mmol)，-10℃下搅拌反应0.5h，缓慢加入Et3N(0.23g,2.3mmol)和5-氨基-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(200mg,1.13mmol)，低温下搅拌反应0.5h。升至85℃，继续搅拌反应12h。TLC监测反应完全，温度降至室温，停止反应，反应液浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得棕黄色固体0.26g，收率64％，Rf＝0.15(DCM/CH3OH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.71(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.49(t,J＝6.6Hz,2H),3.03(s,3H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H).
步骤2：5-((2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
50mL单口烧瓶中，5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-氨基(57mg,0.46mmol)、5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(150mg,0.42mmol)、Pd2(dba)3(39mg,0.04mmol)、s-phos(17mg,0.04mmol)和Cs2CO3(0.34g,1.00mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，油浴110℃搅拌反应8h。TLC监测反应。降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得棕黄色固体81mg，收率43.4％，Rf＝0.10(EA/CH3OH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.21-4.07(m,2H),3.98(t,J＝6.6Hz,2H),3.29(t,J＝6.5Hz,2H),3.13(s,3H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝444.1。
实施例57：2-甲基-5-((2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0001664957270000981
50mL单口烧瓶中，5,6-二氯-4H-吡咯并[1,2-b]吡啶-3-氨基(93mg,0.68mmol)，5-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(220mg,0.62mmol)、Pd2(dba)3(57mg,0.06mmol)、s-phos(25mg,0.06mmol)和Cs2CO3(0.50g,1.5mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，N2保护下，油浴110℃搅拌反应。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-2/1、EA/CH3OH＝20/1-10/1淋洗，得棕黄色固体114mg，收率57％，Rf＝0.10(EA/CH3OH＝20/1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),3.90(brs,2H),2.99(s,3H),2.60(brs,2H),2.18(brs,2H),1.73(brs,2H),1.48(brs,2H),1.24(brs,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝458.1。
实施例58：8-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001664957270000991
步骤1：5-溴-8-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
50mL单口瓶中，5-溴-3,4-二氯-1H-喹啉-2-酮(0.47g,2.10mmol，合成见实施例24步骤1)溶于浓硫酸(10mL)。-10℃下，缓慢加入KNO3(0.21g,2.10mmol)，溶液呈淡黄色。TLC监测原料反应完全。停止反应，倒入冰水中，用EA萃取(5mL×3)，浓缩，硅胶柱层析，PE/EA＝10/1-4/1淋洗，得黄白色固体0.17g，收率30％，Rf＝0.10(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),3.13(t,J＝7.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.7Hz,2H).
步骤2：5-溴-1-甲基-8-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
50mL单口瓶中，5-溴-8-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.17g,0.60mmol)溶于无水DMF(10mL)。-10℃，缓慢加入NaH(60mg,1.5mmol)，低温下搅拌反应10min，缓慢加入CH3I(0.17g,1.2mmol)，低温继续搅拌反应。TLC监测反应完全，缓慢加H2O淬灭反应，EA萃取(10mL×3)，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析，PE/EA＝30/1-10/1淋洗，得黄白色固体0.15g，收率93％，Rf＝0.10(PE/EA＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝272.1
步骤3：8-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
50mL单口瓶中，5-溴-2-甲基-7-硝基-3,4-二氢喹啉-1-酮(0.15g,0.53mmol)、NaHCO3(88mg,1.05mmol)和10％Pd/C(30mg)溶于CH3OH(10mL)，H2氛围下50℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，停止反应，硅藻土抽滤，浓缩，得白色固体88mg，产率95％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝177.1。
步骤4：8-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-1-甲基-3,4-d二氢喹啉-2(1H)-酮
50mL单口瓶中，8-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(88mg,0.50mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(144mg,0.53mmol)、醋酸钯(11mg,0.05mmol)、Xantphos(23mg,0.04mmol)和Cs2CO3(325mg,1.00mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应。TLC监测反应，降至室温，停止反应，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，淋洗液PE/EA＝10/1-5/1，得黄白色固体103mg，Rf＝0.05(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝322.1。
步骤5：8-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-酮
25mL单口烧瓶中，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-氨基(71mg,0.52mmol)、8-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-1-甲基-3,4-d二氢喹啉-2(1H)-酮(152mg,0.47mmol)、Pd2(dba)3(43mg,0.05mmol)、S-Phos(19mg,0.05mmol)和Cs2CO3(0.38g,1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，N2保护下，油浴110，油搅拌反应。TLC监测反应。降至室温，硅藻土抽滤，浓缩，硅胶柱层析，分别用PE/EA＝10/1-1/1、EA/CH3OH＝20/1-10/1淋洗，得黄棕色固体114mg，收率57％，Rf＝0.10(DCM/EA＝2/1)，1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.77(s,1H),7.24(s,1H),7.21–7.12(m,3H),5.26(s,1H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.90–2.79(m,2H),2.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.29–2.19(m,2H),2.03–1.96(m,2H),1.82–1.69(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝423.1。
实施例59：2-((5-氯-2-((5,5-二氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001001
步骤1：S-[2-[5-(羟甲基)-3-硝基-吡唑-1-基]乙基]硫代乙酸酯
于50mL单口瓶中，将[1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基]甲醇(0.43g,1.7mmol,合成参考实施例6步骤2)溶于10mL DMF中，加入硫代乙酸钾(0.40g,3.4mmol)，60℃油浴搅拌30min后，立即加水15mL萃灭。TLC检测，用DCM萃取(25mL×5)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝100/1-1/1)得到黄色粘稠状液体0.39g。收率92％，Rf＝0.12(PE/EA＝3/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝246.2。
步骤2：S-[2-[5-(甲基磺酰氧基甲基)-3-硝基-吡唑-1-基]乙基]硫代乙酸酯
于50mL单口瓶中加入S-[2-[5-(羟甲基)-3-硝基-吡唑-1-基]乙基]硫代乙酸酯(0.39g,1.0mmol)，TEA(0.41mL,2.0mmol)和DCM(15mL)，冰浴下搅拌5min，缓慢滴加MsCl(0.12mL,1.6mmol)，冰浴中反应3h。TLC检测原料反应完，加20mL水萃灭，用DCM萃取(25ml×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色粘稠状液体，直接投下一步反应。Rf＝0.37(PE/EA＝3/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝324.1。
步骤3：2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪
于25mL单口瓶中，加入S-[2-[5-(甲基磺酰氧基甲基)-3-硝基-吡唑-1-基]乙基]硫代乙酸酯(0.20g,0.62mmol)，甲醇(10mL)溶解，加入LiOH(0.03g,1.25mmol)，室温下搅拌1h。TLC检测原料反应完全，加15mL水萃灭，用DCM萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝100/1-3/1)收集到80mg白色固体，收率70％，Rf＝0.24(PE/EA＝3/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.16(t,J＝6.0Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝186.1。
步骤4：2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-5,5-二氧化物
于50mL单口瓶中将2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪(80mg,0.43mmol)溶解于甲醇(10mL)中，将过硫酸氢钾(0.72g,1.17mmol)溶解于2mL水中，加入上述溶液中，室温下搅拌1.5h。TLC检测原料反应完，用DCM萃取(15mL×3)，收集有机相，无水硫酸铵干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体45mg，收率48％。Rf＝0.35(PE/EA＝3/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),4.83(s,2H),4.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(t,J＝6.0Hz,2H).LC-MS(ES-API):[M-H]-＝216.1。
步骤5：5,5-二氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-胺
于50mL单口瓶中将2-硝基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-5,5-二氧化物(45.0mg,0.21mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(22mg)，置换氢气，室温下搅拌2.5h。TLC检测原料反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗涤，旋干得到灰白色固体39mg(定量收率)，Rf＝0.39(DCM/CH3OH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝188.1。
步骤6：2-((5-氯-2-((5,5-二氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中将5,5-二氧代-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噻嗪-2-胺(39.0mg,0.21mmol)，2-[(2,5-二氯-4-吡啶)氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(71mg,0.23mmol)，Pd2dba3(38mg,0.041mmol)，XantPhos(30mg,0.052mmol)，Cs2CO3(0.136g,0.42mmol)，溶于1,4-dioxane(10mL)中，110℃油浴中搅拌过夜。TLC检测，硅藻土过滤，旋干，硅胶柱层析，DCM/CH3OH＝100/1-10/1洗脱，得到21mg类白色固体。收率22％，Rf＝0.29(DCM/CH3OH＝15/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.92(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.86(s,2H),4.50–4.46(m,2H),3.80(s,3H),3.73–3.69(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝463.0。
实施例60：2-((2-((6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001011
于50mL的单口瓶中加入2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(256mg,0.78mmol)，6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]恶嗪-3-胺(83.4mg,0.60mmol,合成参考实施例7步骤4)，碳酸铯(498mg,1.5mmol)，BINAP(30.9mg,0.048mmol)，Pd(OAc)2(14.1mg,0.06mmol)及10mL的1,4-二氧六环，氮气保护下，油泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，于110℃油浴中反应过夜。TLC检测反应完全后，硅藻土过滤，EA洗脱，旋干溶剂，硅胶柱层析，用DCM/MeOH＝100/0～30/1洗脱，得到黄色固体38mg，收率14.7％，Rf＝0.51(DCM/MeOH＝10/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),8.23(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),6.19(m,1H),6.11(s,1H),4.40-4.26(m,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.33-2.19(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝433.3。
实施例61：2-((5-氯-2-((5,5-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001021
步骤1：5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
将5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(173mg,1.05mmol)溶于MeCN(5mL)中，-10℃下，缓慢滴加TFAA(0.22mL,1.6mmol)，搅拌10min,溶液颜色呈棕色，继续缓慢加入KNO3(160mg,1.58mmol)，溶液颜色呈棕紫色，搅拌30min，移至室温搅拌5h。TLC监测反应完全，用20mL冰水淬灭反应，用10％NaOH溶液调节pH至10，EA萃取(20mL×3)，合并有机相，浓缩，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝50/1～5/1)，得到产物浅黄色固体145.8mg，收率66％，Rf＝0.48(PE/EA＝2/1)，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),2.24(t,J＝6.0Hz,2H),1.33(s,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝210.1。
步骤2：3-氨基-5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
于50mL单口瓶中将5,5-二甲基-3-硝基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(100mg,0.48mmol)和10％Pd/C(30mg)溶于EtOH(10mL)中，在氢气保护下，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温氢化搅拌过夜。TLC检测，原料反应完，硅藻土过滤，MeOH冲洗，旋干溶剂，硅胶柱层析(洗脱极性：DCM/MeOH＝50:1～4:1)得到黄色粘稠液体49.2mg，收率57.4％，Rf＝0.38(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝180.2。
步骤3：2-((5-氯-2-((5,5-二甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中.将2-[(2,5-二氯-吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺(128mg,0.41mmol)、3-氨基-5,5-二甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(49mg,0.27mmol)、Pd2dba3(50mg,0.055mmol)、Xantphos(39mg,0.067mmol)、Cs2CO3(178mg,0.55mmol)溶于1,4-Dioxane(10mL)，利用油泵抽去体系中的空气，通入氮气，反复三次，110℃油浴搅拌8h，硅藻土过滤，EA洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝10/1-4/1)得到浅黄色固体。用1.5mL MTBE溶解样品，超声10min,析出类白色固体，抽滤，少量MTBE(1.0mL)冲洗,得到类白色固体36.2mg，收率29％，Rf＝0.21(PE/EA＝2/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.16(t,J＝6.0Hz,2H),1.28(s,6H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝455.1。
实施例62：2-((5-氯-2-((4-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001031
步骤1：3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮
于50mL单口瓶中，将6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(400mg,2.94mmol)溶于MeCN(10mL)中，-10℃下，缓慢滴加TFAA(0.62mL,4.5mmol)，搅拌10min，继续缓慢加入KNO3(445mg,4.40mmol)，溶液颜色呈棕-色，搅拌30min，移至室温。TLC监测反应完全，用20mL冰水淬灭反应，用10％NaOH溶液调节pH至10，EA萃取(20mL×3)，合并有机相，浓缩，得到产物浅黄色固体，Rf＝0.48(PE/EA＝2/1)，直接投下一步反应。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.53–2.30(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝182.1。
步骤2：3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
于100mL单口瓶中，加入3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(300mg,1.66mmol)和干燥的THF(15mL)，冰浴下缓慢加入BH3-THF(5.0mL,5.0mmol,1mol/L)，搅拌30min，移至室温搅拌。TLC检测，反应基本完全,在冰浴下往反应液中缓慢加入15mL H2O淬灭反应，旋去溶剂，加入20mL EA，用EA萃取(15mL×3)，合并有机相，浓缩，快速硅胶柱层析(洗脱极性：PE/EA＝20/1～1/1),得到产物白色固体202.7mg，收率68.8％，Rf＝0.50(PE/EA＝2/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝184.2。
步骤3：3-氨基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇
于100mL单口瓶中将3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(202mg,1.12mmol)和10％Pd/C(60mg)溶于EtOH(10mL)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温氢化搅拌3h。TLC检测，硅藻土过滤催化剂，MeOH冲洗，旋干溶剂，得到黄色粘稠液体,硅胶柱层析(梯度洗脱极性：DCM/MeOH＝100/1-10/1)，得到浅黄色固体72.1mg，收率42.2％，Rf＝0.13(DCM/MeOH＝10/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝154.2。
步骤4：2-((5-氯-2-((4-羟基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中.将2-[(2,5-二氯-吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(220mg,0.71mmol)、3-氨基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(72mg,0.47mmol)、Pd2dba3(86mg,0.094mmol)、Xantphos(67mg,0.12mmol)、Cs2CO3(306mg,0.94mmol)加入1,4-Dioxane(10mL)，利用油泵抽去体系中的空气，通入氮气，反复三次。于110℃油浴搅拌8h。TLC检测，反应完全，用硅藻土滤去催化剂，甲醇洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝10/1～1/1)得到类白色固体42mg，收率20.8％，Rf＝0.50(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.84(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.20(dt,J＝4.0，12.0Hz,1H),4.03–3.93(m,1H),3.80(s,3H),2.31-2.36(m,1H),1.91-2.03(m,4H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝429.2。此外还得到实施例63的类白色固体化合物(63)为50.8mg(结构如下，Rf＝0.48(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,MeO H-d4)δ8.05(s,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.46(m,5H),7.12(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(s,2H),4.60(t,J＝4.0Hz,1H),4.17-4.22(m,1H),3.96-4.04(m,1H),3.78(s,6H),2.24-2.37(m,1H),2.03–1.86(m,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝706.2。
Figure BDA0001664957270001041
实施例64：2-((5-氯-2-((4-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001042
步骤1：N-甲基-3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺
于100mL单口瓶中，将3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(200mg,1.10mmol)溶于乙醇(20mL)中，冰浴下，滴加MeNH2(1.32mL,11.0mmol)和AcOH(0.63mL,11mmol)，移至室温搅拌1h，加入NaBH3CN(208mg,3.31mmol)，搅拌5h。TLC检测原料反应完全，用20mL冰水淬灭反应，旋去乙醇，用EA萃取(20mL×3)，合并有机相，浓缩，硅胶柱层析(梯度洗脱极性:DCM/MeOH＝50/1-10/1)得到产物浅黄色粘稠液体198.4mg，收率91.6％，Rf＝0.44(DCM/MeOH＝20/1)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝197.1。
步骤2：N4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3,4-二胺
于100mL单口瓶中将N-甲基-3-硝基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(198mg,1.01mmol)和10％Pd/C(53mg)溶于EtOH(20mL)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温氢化搅拌3h。TLC检测,原料反应完全,硅藻土过滤，MeOH冲洗，旋干溶剂，得到棕黄色固体，Rf＝0.12(DCM/MeOH＝10/1)，直接投下一步反应。将部分产物加入2.5mL EA/HCl溶液(c＝4.0M)，浓缩，得到黄色固体，产物盐酸盐：1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.74(s,1H),4.51-4.36(m,1H),4.22-4.05(m,1H),3.34-3.31(m,1H),2.86(s,3H),2.59-2.45(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.12(m,2H)。
步骤3：2-((5-氯-2-((4-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中.将2-[(2,5-二氯-吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(195mg,0.62mmol)、N4-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3,4-二胺(80mg,0.48mmol)、Pd2dba3(88mg,0.096mmol)、Xantphos(69mg,0.12mmol)、Cs2CO3(313mg,0.96mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)，利用油泵抽去体系中的空气，通入氮气，反复三次。于110℃油浴搅拌4h，TLC检测，用硅藻土过滤，甲醇洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：DCM/MeOH＝100/1-5/1)得到浅棕黄色固体，加入5mL DCM打浆，抽滤得到黄色固体100.3mg，收率47％，Rf＝0.49(DCM/MeOH＝20/1)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.94(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(s,1H),4.39(brs,1H),4.33–4.22(m,1H),4.14–3.97(m,1H),3.80(s,3H),2.66(s,3H),2.21-2.37(m,2H),2.17-2.02(m,2H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝441.9。
实施例65：2-((5-氯-2-((5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)苯甲酸丁酯
Figure BDA0001664957270001051
于25mL的带反口塞和搅拌子的单口瓶中，将5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-胺(50mg,0.41mmol)溶于MeOH(2.0mL)中,加入EA/HCl(2.0mL,8.0mmol)搅拌20min，旋干溶剂，分别加入2-[(2,5-二氯-吡啶4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(126mg,0.40mmol)和正丁醇(2mL)，125℃油浴中反应48h。TLC检测反应完全，旋去溶剂，加入5mL10％K2CO3溶液搅拌，用EA萃取(15mL×3)，收集有机相，水相加入0.2g K2CO3搅拌，用20mLDCM萃取，收集有机相，合并有机相，浓缩。硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝10/1-EA)，得到浅黄色固体33mg，收率19％，Rf＝0.43(EA)。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.44(t,J＝3.8Hz,2H),7.42–7.38(m,1H),6.97(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),6.53(s,1H),6.06(s,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),4.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.64–2.56(m,2H),1.75(dd,J＝14.7,7.0Hz,2H),1.47(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝426.1。
实施例66：2-((5-氯-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001061
步骤1：3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮
于100mL单口瓶中将3-硝基-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,5-a]吡啶-4-酮(75mg,0.42mmol)和10％Pd/C(20mg)溶于EtOH(10mL)中，在氢气保护下，抽油泵，排出体系中的空气，用氢气置换三次，室温氢化搅拌5h。TLC检测,原料反应完全,硅藻土过滤，MeOH冲洗，旋干溶剂，得到棕黄色固体，Rf＝0.13(DCM/MeOH＝10/1)，直接投下一步反应。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝152.1。
步骤2：2-((5-氯-2-((4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺
于50mL单口瓶中.将2-[(2,5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(140mg,0.45mmol)、3-氨基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(60mg,0.39mmol)、Pd2dba3(63mg,0.069mmol)、Xantphos(50mg,0.086mmol)、Cs2CO3(225mg,0.69mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)，利用油泵抽去体系中的空气，通入氮气，反复三次，于110℃油浴搅拌2h。TLC检测,原料反应完全，用硅藻土过滤，甲醇洗脱，旋干溶剂，快速硅胶柱层析(梯度洗脱极性：PE/EA＝10/1-0/1)得到棕黄色固体，薄层色谱分离(PE/EA＝1/2)，得到浅黄色固体31.8mg，收率21.5％，Rf＝0.24(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),7.67–7.45(m,3H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.43–2.27(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝427.1。
实施例67：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0001664957270001071
步骤1：2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
50mL单口瓶中，2-氨基-4-氟-苯甲酸(1.50g,9.67mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，分批缓慢加入N,N’-羰基二咪唑(1.57g,9.67mmol)，搅拌1.0h。加入三乙胺(1.70mL,12.23mmol)，缓慢加入甲氧基胺盐酸盐(1.21g,14.50mmol)，常温搅拌反应过夜。TLC监测反应，反应液浓缩，硅胶柱层析，用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得淡黄色固体，用PE/EA＝3/1(8mL)常温打浆2h。抽滤，得淡黄色固体0.73g，产率41％，Rf＝0.15(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.45-7.29(m,1H),6.62(s,2H),6.51-6.44(m,1H),6.35-6.26(m,1H),3.67(s,3H).LC-MS(ES-API):[M+H]+＝185.1。
步骤2：2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
100mL单口瓶中，2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.81g,4.40mmol)、2,5-二氯-4-碘-吡啶(1.20g,4.38mmol)、醋酸钯(0.10g,0.45mmol)、DPEPhos(0.19g,0.35mmol)和磷酸钾(1.90g,8.95mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，N2保护下，油浴105℃搅拌反应。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，浓缩。硅胶柱层析，用用PE/EA＝10/1-2/1淋洗，得淡黄色固体，用PE/EA＝1/1(15mL)常温打浆，抽滤得淡黄色固体1.09g，收率75％，Rf＝0.30(PE/EA＝2/1)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.17(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.19(s,1H),7.17-7.10(m,1H),6.76-6.69(m,1H),3.57(s,3H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝330.1。
步骤3：2-((5-氯-2-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺
20mL微波管中，将4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(0.16g,1.20mmol，合成参考实施例4步骤4)、2-((2,5-二氯吡啶-4-基)氨基)-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.39g,1.20mmol)、Pd(OAc)2(26mg,0.12mmol)、BINAP(58mg,0.09mmol)和Cs2CO3(0.95g,2.90mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，微波反应器中150℃下反应1.5h。TLC监测反应完全，降至室温，硅藻土抽滤，滤饼用CH3OH洗涤，浓缩，得棕黄色固体，用DCM/PE＝1/1(6mL)常温打浆过夜，冷却至-5℃，搅拌20min，抽滤，滤饼用少量冷的DCM/PE＝1/1洗涤，得白色固体0.21g，产率42％，Rf＝0.15(PE/EA＝1/1)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.85(s,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.38-7.29(m,1H),6.97-6.88(m,1H),6.57(s,1H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.60(t,J＝6.3Hz,2H),1.97-1.89(m,2H),1.80-1.73(m,2H)。LC-MS(ES-API):[M+H]+＝431.2。
实施例18、20、28-38、40、42、44、47-51
采用相应的原料和中间体，按照合成方法制备得到实施例18、20、28-38、40、42、44、47-51的化合物，具体的结构及表征数据如下:
Figure BDA0001664957270001081
Figure BDA0001664957270001091
Figure BDA0001664957270001101
Figure BDA0001664957270001111
Figure BDA0001664957270001121
Figure BDA0001664957270001131
生物学活性测试：
示例1本发明化合物的体外酶学抑制活性
实验用到的FAK购自Carna(Cat.No 08-137)，Fluorescein-Poly GT购Invitrogen(Cat.No.PV3610)。实验采用Lantha screen方法测定化合物对FAK的抑制活性。
实验方法：
1、1×激酶缓冲液配制
1×激酶缓冲液的配制(25mM HEPES,PH7.5,0.01mM Triton,10mM MgCl2,0.5mMEGTA,0.01％BRIJ-35,2mM DTT)。
2、激酶测试的化合物准备：化合物的连续稀释
(1)采用100％的DMSO将待测化合物稀释到最高测试浓度的100倍(测试的最高浓度为10uM，本步骤中配制的化合物浓度为1000uM)；(2)将待测化合物转移到96孔的一孔中，并通过将20uL原溶液加入到60uL 100％DMSO中进行4倍梯度稀释，总共10个浓度；(3)取100uL 100％DMSO分别加入到同一块96孔板的两空孔中，作为实验的无化合物和无酶对照，将这块板标记为源板；(4)准备96孔的中间板，分别从源板取4uL的各浓度化合物转移到中间板，并加入96uL的激酶缓冲液，震荡混匀10分钟；(5)准备实验板：分别从中间板的各浓度孔中取5uL转移到384孔实验板中，每个浓度两个副孔。
3、激酶反应
(1)准备2×激酶溶液：采用1×激酶缓冲液配制2倍最终测试浓度的FAK溶液(FAK终浓度为0.4nM)，取5uL的激酶溶液转移至实验板的对应各孔中，无酶对照孔中，加入5uL的激酶缓冲液，震板；(2)准备4×底物溶液：采用1×激酶缓冲液配制4倍最终测试浓度Fluorescein-PolyGT和ATP溶液(Fluorescein-PolyGT终浓度为0.2uM，ATP 6uM)，取2.5uL的底物溶液转移到实验板的对应各孔中，开始激酶反应，震板；(3)激酶反应：室温下避光孵育30分钟。
4、激酶检测
采用抗体稀释缓冲液配制2倍最终测试浓度的检测溶液(抗体终浓度为2nM，EDTA终浓度为10mM)，取10uL的检测溶液转移到实验板的对应各孔中，终止激酶反应，离心混合，孵育60分钟，读板机检测荧光信号。
5.数据测量
搜集在Envision上激发光为340nM，发射光为520nM和495nM的荧光数据。
6.曲线拟合
(1)从Envision程序上拷贝RFU数据；(2)计算RFU 520nM/RFU 495nM比值；(3)将比值转化为百分抑制率：抑制率％＝(最大值-样品值)/(最大值-最小值)×100，其中最大值为DMSO对照组，最小值为无酶对照组；(4)IC50计算方程为:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
具体的IC50活性数据见表1。
表1本发明代表化合物体外酶学抑制活性
Figure BDA0001664957270001141
Figure BDA0001664957270001151
实验结论：本发明化合物具有较好的体外FAK酶学抑制活性。
示例2本发明化合物体外2D、3D条件下对细胞的抑制活性
实验方法：
细胞实验条件如表2所示：
表2
细胞名称 细胞(个)/孔 孵化时间(h) 完全培养基
BXPC-3 3000 96 RPMI1640+10％FBS
NCI-H1975 4000 96 RPMI1640+10％FBS
MIAPaca-2 4000 96 RPMI1640+10％FBS
MDA-MB-231 4000 144 RPMI1640+10％FBS
1)铺胶
a.配制完全培养基，充分混匀。b.将基质胶与对应的细胞培养基按1:1比例混合，混匀后以40uL/孔均匀的铺满底部透明的96孔板底部，然后置于37℃培养箱中使其凝固，待用。
2)细胞铺板
a.复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。b.将细胞培养皿从培养箱中取出，核对瓶上标记的细胞名称，培养基类型及细胞代数。c.弃去培养基，用PBS润洗后，加入胰酶消化细胞。d.加入完全培养基并转移至离心管中，1000rpm离心5分钟。e.弃去离心管中的细胞上清液，加入适当的完全培养基重悬细胞(2D：用完全培养基重悬；3D：用含2％基质胶的完全培养基重悬)。f.使用细胞计数仪计数。g.将细胞悬液调整至合适浓度。h.将细胞悬液加入到96孔板中(2D：底部透明的96孔板；3D：步骤1所得的96孔板)，90uL/孔，标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板置于CO2培养箱中过夜。
3)化合物的准备和添加
a.化合物的准备(用DMSO溶解待测化合物，配置10mM的母液)：用时用DMSO将化合物3倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物，用完全培养基将上述梯度稀释后的化合物进行20倍稀释，并混合均匀得到10×浓度的药物工作液。b.化合物的添加：取出细胞培养板，将10uL/孔的上述10×浓度的药物工作液加入到细胞培养板的相应孔中，在37℃培养箱中孵育96小时。
4)检测及分析
a.化合物处理96小时后，在倒置显微镜下观察细胞形态，DMSO对照孔中的细胞生长状态正常，未见有污染现象。b.将CCK-8试剂放置室温平衡30分钟。c.细胞孵育结束后，向其中加入10uL/孔的CCK-8试剂。d.将细胞培养板置于37℃培养箱中继续孵育2-4小时。e.使用酶标仪读取各孔450nm波长的光密度(OD)值。f.记录分析所得的实验结果：采用GraphPadPrism 5.0软件对数据进行分析处理，细胞生长抑制率的计算公式如下，IC50可在GraphPadPrism 5.0中自动计算得出。
生长抑制率％＝(OD阴性组-OD实验组)/(OD阴性组-OD空白组)×100％
表3本发明代表化合物的体外细胞学抑制活性
Figure BDA0001664957270001161
备注：对比化合物1的结构命名为2-((5-氯-2-[(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。
实验结论：
表2结果显示，本发明的化合物在3D条件下对细胞的生长抑制作用更强，且本发明的化合物对细胞的生长抑制作用要明显优于对比化合物1。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (14)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003568127610000011
其中，
Cy为以下子结构式：
Figure FDA0003568127610000012
Figure FDA0003568127610000013
其中各Cy的子结构式(I-I-1)、(I-I-2)、(I-I-3)、(I-I-4)、(I-I-5)、(I-I-8)、(I-I-9)、(I-I-10)、(I-I-11)、(I-I-12)、(I-I-13)、(I-I-19)、(I-I-20)、(I-I-21)、(I-I-22)和(I-I-23)可独立任选地被1、2、3或4个RX所取代；
M1为CR10或N；
M2、M3、M4和M5各自独立地为CR3或N；
R1为-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-S(＝O)2R7或-S(＝O)R7；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯或溴；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的杂环，其中所述的4-7元的杂环任选地被1、2、3或4个RX3所取代；
R2为氟、氯、溴、氰基或C1-6卤代烷基；
R4为氢、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基；
各R7独立地为C1-6烷基；
各R8和R9独立地为氘、氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R10为H；和
各RX和RX3独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、3-12元杂环基C1-6烷基、-C(＝O)OR7、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基或氧代；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6卤代烷基、3-12元杂环基、3-10元碳环基、3-12元杂环基C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-6烷基氨基和二(C1-6烷基)氨基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各RX和RX3独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、3-7元杂环基C1-4烷基、-C(＝O)OR7、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基或氧代；其中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4卤代烷基、3-7元杂环基、3-7元碳环基、3-7元杂环基C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-S(＝O)NR8R9、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、S(＝O)2R7或S(＝O)R7；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯或溴；或
R1和相邻的R3以及它们之间相连的碳原子一起形成四氢吡啶或二氢吡啶，其中所述的四氢吡啶和二氢吡啶各独立任选地被1、2、3或4个RX3所取代；和
各RX和RX3独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、-C(＝O)OR7、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、-C(＝O)NR8R9、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)R7、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基或氧代；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二氟甲基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、吗啉基丁基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、1,4-氧氮杂环庚烷基甲基、1,4-氧氮杂环庚烷基乙基、1,4-氧氮杂环庚烷基丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基和乙氧基丙基各独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、N-甲基乙基氨基、乙基氨基和丙基氨基的取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为氟、氯、溴、氰基或C1-4卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为氢、氘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基或二异丙基氨基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R7独立地为C1-4烷基；
各R8和R9独立地为氘、氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R7独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
各R8和R9独立地为氘、氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I-I)所示的结构式或式(I-I)所示结构的互变异构体或药学上可接受的盐，
Figure FDA0003568127610000031
其中各R3a、R3b、R3c和R3d独立地为氢、氘、氟、氯或溴；或
R1和R3a以及它们之间相连的碳原子一起形成4-7元的杂环，其中所述的4-7元的杂环任选地被1、2、3或4个RX3所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0003568127610000041
Figure FDA0003568127610000051
Figure FDA0003568127610000061
Figure FDA0003568127610000071
Figure FDA0003568127610000081
Figure FDA0003568127610000082
或其互变异构体或药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，包含权利要求1-11任意一项所述的化合物，及其药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防或治疗FAK相关疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述用途，其中FAK相关疾病为癌症、肺动脉高压、病理性血管生成相关疾病。
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