CN108912020B - 奥当卡替及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了奥当卡替及其中间体的制备方法。本发明提供了一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2‑三氟苯乙酮‑4‑硼酸频哪醇酯与4‑溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及奥当卡替及其中间体的制备方法。
背景技术
奥当卡替(Odanacatib,II)是一种口服的组织蛋白酶K抑制剂，用于治疗绝经后的骨质疏松和肿瘤骨转移。临床前试验显示与奥当卡替能够减少乳腺癌骨转移动物模型中的骨破坏并抑制肿瘤的生长，可使癌骨吸收降低50％但对骨形成没有显著影响，从而显著减少骨质疏松性骨折。在随机双盲临床试验中，使用奥当卡替治疗4周，可以明显抑制乳腺癌骨转移患者的骨质溶解，揭示了奥当卡替可以作为治疗乳腺癌骨转移的一种新方法。
三氟乙酮联苯甲砜中间体I是制备奥当卡替的重要中间体。
现有技术条件下的已经公开报道的三氟乙酮联苯甲砜中间体I合成方法主要有文献Tetrahedron；2006,62(21),5092-5098，即以4,4’-二溴联苯开始的制备线路。
上述制备路线两次使用了高度易燃的锂试剂，故操作上有危险性也比较繁琐；使用了恶臭的硫醚中间体，也不利于健康和环保，总收率低(49.5％)、成本高；所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行三氟乙酮联苯甲砜中间体的制备，步骤短且高收率得到质量合格的三氟乙酮联苯甲砜中间体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，制备路线步骤长、需要两次使用高度易燃的锂试剂、操作危险、需要使用恶臭的硫醚中间体、环境污染严重、反应收率低、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种奥当卡替及其中间体的制备方法。本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高(大于98.5％)，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)，适合于工业化生产。
本发明提供了一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯与4-溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可；
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂和水的混合溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、乙苯和苯中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂与水的体积比值优选1～10，进一步优选2～5，例如2.4、2.9或3.9。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如7.1mL/g、10mL/g或12.6mL/g。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱优选磷酸钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值优选1～10，进一步优选1～3，例如1.5、2或3。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂优选四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯、双(三邻甲苯磷)钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值优选0.0001～0.1，进一步优选0.001～0.01，例如0.0025、0.005或0.01。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选20℃～120℃，进一步优选70℃～100℃，例如80℃、90℃或100℃。
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC或HPLC)进行监测，一般以所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选1小时～18小时，进一步优选2小时～15小时，例如4小时、6小时或12小时。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，洗涤，干燥，过滤，再次洗涤，除去溶剂，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～15％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选1％～25％，进一步优选5％～25％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的过滤优选采用硅藻土过滤。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的“再次洗涤”优选采用芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的除去溶剂优选真空浓缩的方式，所述的真空浓缩的压强优选-0.001MPa～-0.01MPa，例如-0.085MPa～-0.095MPa，所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品优选经过重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。
所述的重结晶采用的溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选环己烷。所述的重结晶的温度优选60℃～90℃，例如70℃～75℃。
所述的重结晶优选采用以下步骤：将三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液，降温析晶，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可。所述的溶剂优选烷烃类溶剂；所述的烷烃类溶剂优选环己烷。所述的“三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～90℃，例如70℃～75℃。所述的“降温析晶”的温度优选-5℃～10℃，例如0℃～5℃。所述的“降温析晶”的时间优选30分钟～3小时，例如1小时。
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选进一步包括2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮与联硼酸频那醇酯进行偶联反应得到所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可；
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明特别优选以下反应方法和条件：
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值优选3mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如5mL/g、7.5mL/g或10mL/g。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱优选醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的一种或多种。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选1.0～5.0，进一步优选1.5～3.0，例如1.5、2.0或3.0。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂优选1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基瞵)钯和双三苯基磷二氯化钯中的一种或多种。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选0.001～0.1，进一步优选0.0025～0.01，例如0.0025、0.005或0.01。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频那醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值优选1.0～2.5，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.3或1.5。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选20℃～120℃，进一步优选70℃～100℃，例如80℃、90℃或100℃。
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC或HPLC)进行监测，一般以所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～18小时，例如8小时、12小时或16小时。
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，除去部分溶剂，然后加入第二溶剂，析晶得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选1％～15％，进一步优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选1％～25％，进一步优选5％～25％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占氯化钠水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥；所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的“除去部分溶剂”优选除去全部溶剂体积70％～85％的溶剂。所述的“再次洗涤”优选采用芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的除去溶剂优选真空浓缩的方式，所述的真空浓缩的压强优选-0.001MPa～-0.01MPa，例如-0.085MPa～-0.095MPa，所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃。所述的第二溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的析晶的温度优选-5℃～10℃例如0℃～5℃。所述的析晶的时间优选30分钟～5小时，例如1小时。
本发明中所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法优选采用以下路线：
本发明的制备方法制得的三氟乙酮联苯甲砜中间体I纯度大于等于99.00％，例如99.42％、99.00％或99.25％。
本发明还提供了奥当卡替中间体III的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的方法制得所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I之后，再在有机溶剂中，碱存在的条件下，将所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I与4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐进行希夫反应，然后再与还原剂进行还原反应，得到奥当卡替中间体III即可；
所述的奥当卡替中间体III的制备方法可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g，例如12.9mL/g。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾和/或碳酸钠。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的碱与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选2.0～5.0，例如3.5。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选1～1.5，例如1.15。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的希夫反应的温度优选40℃～70℃，例如50℃。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的希夫反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原剂优选氰基硼氢化钠。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原剂与所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的摩尔比值优选1.5～2.0，例如1.7。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原反应的温度优选40℃～70℃，例如50℃。
在所述的奥当卡替中间体III的制备方法中，所述的还原反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时。
本发明还提供了奥当卡替II的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得所述的奥当卡替中间体III之后，再在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将所述的奥当卡替中间体III与胺基环丙烷甲腈盐酸盐进行缩合反应得到所述的奥当卡替II即可；
所述的奥当卡替II的制备方法可以采用本领域中该类缩合反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的奥当卡替中间体III的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选2mL/g～8mL/g，例如4.9mL/g。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的碱优选有机碱；所述的有机碱优选二异丙基乙基胺。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的碱与所述的奥当卡替中间体III的摩尔比值优选2～6，例如4.5。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的催化剂优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的催化剂与所述的奥当卡替中间体III的摩尔比值优选0.5～2，例如1.2。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，例如10℃～15℃。
在所述的奥当卡替II的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的奥当卡替中间体III消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～3小时，例如2小时。
本发明中，所述的奥当卡替II的制备方法优选采用以下路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，操作简单安全、路线步骤短、环境友好、反应收率高、制得的产品纯度高(大于98.5％)，而且以本发明的三氟乙酮联苯甲砜中间体I为中间体制得的奥当卡替II，纯度高、符合原料药标准(纯度大于99.5％，单一杂质小于0.1％)，适合于工业化生产。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
具体实施方式
实施例1：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往N,N-二甲基甲酰胺150mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮20.0g(0.079mol)、联硼酸频那醇酯25.1g(0.099mol)、醋酸钾15.5g(0.158mol)、双三苯基磷二氯化钯0.28g(0.00040mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到90℃，反应12小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷80mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，23.5g，收率99.1％，HPLC纯度95.09％。
实施例2：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往二甲基亚砜125mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮25.0g(0.099mol)、联硼酸频那醇酯27.6g(0.109mol)、磷酸钾31.5g(0.148mol)、二氯二(三环己基瞵)钯0.18g(0.00025mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到100℃，反应8小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷100mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，28.7g，产率97.0％，HPLC纯度95.33％。
实施例3：2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备
在氮气保护下，往N,N-二甲基乙酰胺200mL中加入4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮20.0g(0.079mol)、联硼酸频那醇酯30.1g(0.119mol)、醋酸钠19.5g(0.238mol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.58g(0.00079mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到80℃，反应16小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水300mL，用乙酸乙酯150mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除约全部体积70％～85％的溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入二氯甲烷80mL，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)6～8小时得到2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯，23.3g，收率98.2％，HPLC纯度94.76％。
实施例4：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往176mL甲苯和水60mL中加入全批实施例1制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯23.5g(0.078mol)，加入4-溴苯甲砜23.8g(0.101mol)、磷酸钾33.1g(0.156mol)、四(三苯基膦)钯0.45g(0.00039mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到90℃，反应6小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土100g过滤并用甲苯200mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷100mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，18.6g，产率73.0％(总收率72.3％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.42％。
实施例5：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往144mL二甲苯和水60mL中加入全批实施例2制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯28.7g(0.096mol)，加入4-溴苯甲砜24.8g(0.105mol)、磷酸钠23.6g(0.144mol)、三(二亚苄基叉丙酮)二钯0.22g
(0.00024mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到80℃，反应12小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土120g过滤并用甲苯250mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷120mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，23.9g，产率76.0％(总收率73.7％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.00％。
实施例6：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备
在氮气保护下，往235mL苯和水60mL中加入全批实施例1制得的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯23.5g(0.078mol)，加入4-溴苯甲砜27.5g(0.117mol)、碳酸铯76.2g(0.234mol)、双(三环己基膦)钯0.52g(0.00078mol)。真空脱气和氮气置换后，加热到100℃，反应4小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)60mL和水120mL，搅拌静置分层，水相用合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。垫硅藻土100g过滤并用甲苯200mL洗涤，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)加入环己烷100mL，加热到70～75℃搅拌1小时，并冷却至0℃～5℃搅拌1小时，过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I，18.9g，产率74.8％(总收率73.5％，以4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮计)，HPLC纯度99.25％。
实施例7：奥当卡替II的制备(参考专利CN200880010987.8的方法)
三氟乙酮联苯甲砜中间体I 23.2g(0.0707mol，HPLC纯度99.00％)和4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐22.4g(0.0814mol)加入到甲醇300mL，再加入碳酸钾34.2g(0.248mol)，加热到50℃搅拌16小时。冷却到20～25℃，分批加入氰基硼氢化钠7.76g(0.123mol)，加热到50℃搅拌4小时。冷却到20～25℃，加入水300mL，在10～15℃搅拌1小时后过滤，得到中间体III粗品，用二环己基胺成盐，并将得到的盐在质量浓度为12％盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)和二氯甲烷中分配，二氯甲烷层分出后用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩去除大部分溶剂(25℃～35℃、-0.065MPa～-0.085MPa)加入正庚烷100mL，冷却至15℃～20℃过滤，洗涤并真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得中间体III28.1g，HPLC纯度99.17％，产率86.2％。
中间体III 20.3g(0.044mol)、胺基环丙烷甲腈盐酸盐6.52g溶于N,N-二甲基甲酰胺100mL，冷却到0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)19.3g(0.051mol)，再滴加二异丙基乙基胺25.3g(0.196mol)，在10～15℃搅拌2小时后，加入水200mL，在10～15℃搅拌1小时后过滤，得到奥当卡替II粗品，在N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中重结晶，真空干燥(35℃～45℃、-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到奥当卡替II 16.2g，产率70.1％，HPLC纯度99.83％，最大单一杂质0.05％。
对比实施例：三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备(参考文献Tetrahedron；2006,62(21),5092-5098的方法)
4,4’-二溴联苯20g，溶于四氢呋喃160mL，冷却到0℃，滴加0.7mol/L三丁基镁锂的己烷/乙醚溶液70mL并搅拌3小时。滴加二甲基二硫醚7mL，在室温搅拌15小时。用盐酸淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩得到浆状物为4-溴-4’-甲硫基-联苯14.9g，产率83.3％。
4-溴-4’-甲硫基-联苯14.6g，溶于甲苯50mL和甲基叔丁基醚50mL，冷却到-10℃，滴加2.5mol/L正丁基锂26mL，然后搅拌2小时，滴加三氟乙酸乙酯8mL与甲苯8mL的混合液，然后搅拌1小时。用氯化铵水溶液淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩得到浆状物为4-三氟乙酰-4’-甲硫基-联苯13.2g，产率85.3％。
4-三氟乙酰-4’-甲硫基-联苯13.1g，溶于甲苯50mL和四氢呋喃50mL，加入钨酸钠二水合物1.0g、四正丁基硫酸铵2.4g，滴加质量浓度为30％双氧水3.0mL(所述的质量浓度是指过氧化氢的质量占双氧水总质量的百分比)，在45℃搅拌2小时。用氯化铵水溶液淬灭，用甲苯萃取并洗涤、干燥、真空浓缩并用甲苯重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I10.1g，产率69.7％(总收率49.5％，以4,4'-二溴联苯计)，HPLC纯度98.23％。
Claims (9)
1.一种三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：氮气保护下，溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯与4-溴苯甲砜进行偶联反应，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可；所述的溶剂为芳烃类溶剂和水的混合溶剂；所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的芳烃类溶剂与水的体积比值为2～5；所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为0.0025～0.01；所述的无机碱为磷酸钾、磷酸钠和碳酸铯中的一种或多种；所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为1～3；所述的金属催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种；所述的偶联反应的温度为70℃～100℃；所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值为5mL/g～15mL/g；所述的偶联反应的时间为2小时～15小时；
2.如权利要求1所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应，洗涤，干燥，过滤，再次洗涤，除去溶剂，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品。
3.如权利要求2所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的淬灭反应采用氯化铵水溶液；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的过滤采用硅藻土过滤；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥采用干燥剂进行干燥；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的“再次洗涤”采用芳烃类溶剂；
和/或，
所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品经过重结晶得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I。
4.如权利要求3所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的芳烃类溶剂与水的体积比值为2.4、2.9或3.9；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的溶剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的体积质量比值为7.1mL/g、10mL/g或12.6mL/g；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的无机碱与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为1.5、2或3；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的摩尔比值为0.0025、0.005或0.01；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的温度为80℃、90℃或100℃；
和/或，
在所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法中，所述的偶联反应的时间为4小时、6小时或12小时；
和/或，
所述的重结晶采用以下步骤：将三氟乙酮联苯甲砜中间体I粗品与溶剂形成的溶液，降温析晶，得到三氟乙酮联苯甲砜中间体I即可。
5.如权利要求1所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法进一步包括2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在金属催化剂和无机碱的存在下，4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯即可；
6.如权利要求5所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值为3mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱为醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾和磷酸钠中的一种或多种；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.0～5.0；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂为1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基膦)钯和双三苯基膦二氯化钯中的一种或多种；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为0.001～0.1；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频哪醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.0～2.5；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度为20℃～120℃；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的时间为1小时～20小时。
7.如权利要求6所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I的制备方法，其特征在于：
当所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的体积质量比值为5mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的无机碱与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.5～3.0；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为0.0025～0.01；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的联硼酸频哪醇酯与所述的4'-溴-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的温度为70℃～100℃；
和/或，
在所述的2,2,2-三氟苯乙酮-4-硼酸频哪醇酯的制备方法中，所述的偶联反应的时间为2小时～18小时。
8.一种奥当卡替中间体III的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1-7任一项所述的方法制得所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I之后，再在有机溶剂中，碱存在的条件下，将所述的三氟乙酮联苯甲砜中间体I与4-氟-L-亮氨酸乙酯硫酸盐进行希夫反应，然后再与还原剂进行还原反应得到奥当卡替中间体III即可；
9.一种奥当卡替II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求8所述的方法制得奥当卡替中间体III之后，再在有机溶剂中，碱和催化剂存在的条件下，将所述的奥当卡替中间体III与氨基环丙烷甲腈盐酸盐进行缩合反应得到所述的奥当卡替II即可；
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