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CN108904465B - 一种布洛芬药物制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

一种布洛芬药物制剂组合物及其制备方法 Download PDF

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CN108904465B CN201811210630.6A CN201811210630A CN108904465B CN 108904465 B CN108904465 B CN 108904465B CN 201811210630 A CN201811210630 A CN 201811210630A CN 108904465 B CN108904465 B CN 108904465B
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Abstract

本发明提供了一种布洛芬的药物制剂组合物，包含布洛芬、聚乙二醇、助溶剂氢氧化钾或氢氧化钠及水，可以制备成软胶囊、质量稳定、安全性好，与原研Advil具有相同的疗效(生物等效)。

Description

一种布洛芬药物制剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有布洛芬的制剂组合物及其制备方法。
背景技术
布洛芬是目前在临床上应用最广泛的非甾体抗炎药物之一，具有显著的解热、镇痛和抗炎效果，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。其分子式：C13H18O2，分子量：206.28，结构式如下：
Figure BDA0001832363310000011
布洛芬属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutical classification systemBCS)Ⅱ类药物，即溶解度低、生物膜渗透性高(C＝21μg/mL，log P＝3.97)，目前,布洛芬制剂主要采用口服给药，国内已经上市的产品有布洛芬缓释胶囊、布洛芬片、布洛芬颗粒、布洛芬混悬液、布洛芬软胶囊等。
美国辉瑞公司将布洛芬制备成布洛芬软胶囊(商品名：Advil)，于1995年获得FDA批准上市，但是并未公开其处方组成。布洛芬软胶囊，由于其内容物各个成分搭配比例不适当，导致软胶囊尺寸大，内容物杂质含量高，患者顺应性差，同时也不利于人体吸收，降低了疗效；此外，布洛芬软胶囊的囊皮，成分配比不同，导致囊皮中的组分与活性成分反应，形成新的杂质，如布洛芬与囊皮中的甘油在高温下反应产生的布洛芬甘油酯(2-(4-异丁基)苯基-6，7-二羟基-丙酸丙酯)，该杂质在体内的环境中不能水解重新生成布洛芬而影响疗效。
综上所述，现有技术对布洛芬制剂的研究尚不能满足临床使用的需求。
发明内容
发明人长期从事布洛芬制剂的研究与开发，在研究中意外发现了一种布洛芬的软胶囊，其胶囊尺寸小，患者顺应性好，质量稳定，生物利用度高，与Advil具有相同的疗效。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种布洛芬软胶囊，包括囊皮和内容物；所述内容物的组分重量比为：
Figure BDA0001832363310000012
Figure BDA0001832363310000021
其中：
所述的聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种，优选含醛量不高于10ppm的聚乙二醇400或聚乙二醇600。所述的助溶剂选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
进一步的，所述的内容物的组分重量比为：
组分 重量比
布洛芬 1
聚乙二醇 0.45～0.50
助溶剂 0.10～0.18
水 0.10～0.18
在本发明的一个实施方案中，布洛芬软胶囊的内容物组分重量比为：
组分 重量比
布洛芬 1
聚乙二醇 0.45～0.50
氢氧化钾 0.14～0.17
水 0.12～0.17
在本发明的另一个实施方案中，布洛芬软胶囊的内容物组分重量比为：
组分 重量比
布洛芬 1
聚乙二醇 0.45～0.50
氢氧化钠 0.10～0.11
水 0.10～0.11
进一步的，上述内容物中还包括稳定剂，所述的稳定剂为FD&C绿色3号色素，其与布洛芬的重量比为1:0.0005～0.001。
另一方面，本发明提供了一种布洛芬软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)将助溶剂溶于水中，得到助溶剂溶液；
(2)将1/3～1/2的布洛芬加入到聚乙二醇中，搅拌，得到混悬液；
(3)将1/3～1/2的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌至澄清；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/3～1/2的布洛芬，搅拌，得到混悬液；
(5)将1/3～1/2的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌至澄清；
(6)任选的，将稳定剂加入步骤(5)的溶液中，搅拌至澄清；
(7)向步骤(5)或步骤(6)的溶液中加入剩余的布洛芬，搅拌，得到混悬液；
(8)将剩余的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤(7)的混悬液中，搅拌至澄清。
进一步的，所述步骤(3)、步骤(5)、步骤(8)，助溶剂溶液的加入时间不少于30min。
进一步的，所述步骤(2)至步骤(8)，搅拌为搅拌速度不高于20转/min。
本发明另一个目的是提供一种布洛芬胶囊的囊皮的组成，该囊皮中的组分均不与活性成分布洛芬反应，质量稳定。
一种布洛芬软胶囊，包括囊皮和内容物；所述囊皮包括明胶、增塑剂、水，重量比为：
组分 重量比
明胶 1
增塑剂 0.5～0.6
水 0.9～1.1
所述增塑剂为部分脱水山梨醇酯，所述部分脱水山梨醇酯，其中山梨醇(D-Sorbitol)的含量不低于40％，脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量不低于20％。
进一步的，上述囊皮中还包括色素，所述的色素选自FD&C绿色3号色素，其与明胶的重量比为1：0.0001～0.0002。
另一方面，本发明提供上述布洛芬软胶囊的囊皮的制备方法，包括如下步骤：
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温75～80℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空25～65分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压至少10分钟，测定胶液粘度；
(3)任选的，向溶胶罐中加入处方量的色素，继续搅拌60±5分钟。
进一步的，所述步骤(2)中，胶液粘度在25000～35000mPa·s范围内。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明对布洛芬软胶囊内容物中布洛芬、聚乙二醇、助溶剂氢氧化钾或氢氧化钠之间的配比进行了摸索，提高了单位剂量中活性成分布洛芬的浓度，且不会出现结晶现象，三种能够充分融合，始终保持内容物为流体状态，更加有利于人体的吸收，长期放置过程中，未出现析出布洛芬晶体或漏液的现象。
2.本发明布洛芬软胶囊的胶囊胶皮采用明胶、部分脱水山梨醇酯和纯化水三种物质结合，并严格限定三者之间的组成配比，获得的胶皮与特定成分的内容物搭配，相互之间没有不良性能影响，相容性好。
3、本发明布洛芬软胶囊的四种溶出曲线(pH1.2、pH4.5、pH7.2、水)与原研制剂(Advil，辉瑞公司)的溶出曲线相似，说明本发明布洛芬软胶囊与原研制剂(Advil，辉瑞公司)具有相同的疗效(生物等效)。
4、在布洛芬内容物和囊皮中加入FD&C绿色3号色素，在放置过程中，均能够降低终产品布洛芬软胶囊中杂质的含量，制备得到的布洛芬软胶囊稳定性更好。
附图说明
图1：原研制剂(Advil)在溶出介质(pH＝1.2、pH＝4.5、pH＝7.2、水)中的溶出曲线。
具体实施方式
本发明公开了布洛芬软胶囊及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进处方配比及工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
部分脱水山梨醇酯(Roquette)-1：法国Roquette公司生产的药用辅料，商品名：POLYSORB；山梨醇(D-Sorbitol)的含量45％，脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量为24％。
部分脱水山梨醇酯(Roquette)-2：法国Roquette公司生产的药用辅料，商品名：POLYSORB；山梨醇(D-Sorbitol)的含量52.9％，脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量为24.9％。
部分脱水山梨醇酯(SPI公司)-3：商品名MDF85，山梨醇(D-Sorbitol)的含量36.6％，脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量为28.2％。
对比例1：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000041
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000051
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温75℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空60分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为30000mPa·s。
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
对比例2：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000052
囊皮组成：同对比例1；
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为17转/min)，得到混悬液；
(3)将氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟。
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例3：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000061
囊皮组成：同对比例1；
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为30转/min)，溶液中固体太多，无法形成混悬液；
(3)将氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为30转/min)；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；溶液中固体太多，太粘稠，形成面团状物质，无法形成溶液。
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例4：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000062
囊皮组成：同对比例1；
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备:
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/3的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(3)将1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/3的布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(5)将1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(6)向步骤(5)溶液中加剩余的1/3布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(7)将剩余的1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(6)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例5：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000071
囊皮组成：同对比例1；
制备方法：同对比例1。
对比例6：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000072
囊皮组成：同对比例1；
制备方法：同对比例1。
对比例7：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000073
Figure BDA0001832363310000081
囊皮组成：同对比例1；
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为50转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为50转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为50转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为50转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例8：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：同对比例7；
囊皮组成：同对比例1；
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为10分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为10分钟；
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例9：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000082
Figure BDA0001832363310000091
囊皮组成：
组分 重量(g) 重量比
明胶 320 1
山梨醇 170 0.53
水 320 1
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同对比例1；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入山梨醇液、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温75℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空25～65分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压至少10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为28000mPa·s。
(三)压丸、干燥：同对比例1。
对比例10：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000092
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000093
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同对比例1；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯-3、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温75℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空60分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为30000mPa·s。
(三)压丸、干燥：同对比例1。
实施例1：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000101
囊皮组成：同对比例1
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1。
实施例2：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000102
囊皮组成：同对比例1；
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为30分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为30分钟；
(二)囊皮的制备：同对比例1；
(三)压丸、干燥：同对比例1；
实施例3：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000111
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000112
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温80℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空25分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为31000mPa·s。
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例4：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000121
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000122
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇400中，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温78℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空65分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压15分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为29000mPa·s。
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例5：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000131
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000132
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/3的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(3)将1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/3的布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(5)将1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(6)向步骤(5)溶液中加剩余的1/3布洛芬，搅拌(转速为15转/min)，得到混悬液；
(7)将剩余的1/3的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(6)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温77℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空40分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压20分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为30000mPa·s。
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例6:布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000141
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000142
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钠溶于水中，得到氢氧化钠溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钠溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清；氢氧化钠溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钠溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清，氢氧化钠溶液的加入时间为40分钟；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温76℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空60分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为30000mPa·s。
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例7：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000151
囊皮组成：同实施例5
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备
(1)将氢氧化钾溶于水中，得到氢氧化钾溶液；
(2)将1/2的布洛芬加入到聚乙二醇600中，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(3)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(2)的混悬液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清；氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(4)向步骤(3)溶液中加入1/2的布洛芬，搅拌(转速为18转/min)，得到混悬液；
(5)将1/2的氢氧化钾溶液缓慢的滴入步骤(4)的混悬液中，搅拌(转速为15转/min)至澄清，氢氧化钾溶液的加入时间为40分钟；
(6)将稳定剂FD&C绿色3号色素加入步骤(5)的溶液中，搅拌(转速为18转/min)至澄清。
(二)囊皮的制备：同实施例5；
(三)压丸、干燥：同实施例5。
实施例8：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000152
囊皮组成：同实施例5
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同实施例7；
(二)囊皮的制备：同实施例5；
(三)压丸、干燥：同实施例5。
实施例9：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：
Figure BDA0001832363310000161
囊皮组成：同实施例5
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同实施例7；
(二)囊皮的制备：同实施例5；
(三)压丸、干燥：同实施例5。
实施例10：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：同实施例3
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000162
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同实施例3；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温80℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空25分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为31000mPa·s；
(3)向溶胶罐中加入处方量的色素，继续搅拌60分钟；
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例11：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：同实施例4
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000171
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同实施例4
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯-2、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温78℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空65分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压15分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为29000mPa·s。
(3)向溶胶罐中加入处方量的色素，继续搅拌60分钟；
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例12：布洛芬软胶囊
内容物处方组成：同实施例6；
囊皮组成：
Figure BDA0001832363310000172
Figure BDA0001832363310000181
制备方法：
(一)布洛芬软胶囊内容物的制备：同实施例6；
(二)囊皮的制备
(1)溶胶罐加入部分脱水山梨醇酯-2、水，缓慢搅拌；
(2)溶胶罐升温76℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空60分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压10分钟，测定胶液粘度，胶液粘度为30000mPa·s。
(3)向溶胶罐中加入处方量的色素，继续搅拌60分钟；
(三)压丸、干燥
将制备得到的布洛芬软胶囊内容物及囊皮压制成软胶囊，每粒含布洛芬200mg，干燥，得到布洛芬软胶囊。
实施例13：稳定性实验
取对比例1、对比例4-10、实施例1-12样品适量，在温度30℃±2℃、相对湿度为65％±5％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，对其性状、溶出度、有关物质(4-异丁基乙酰苯(杂质A)、2-(4-异丁酰苯基)丙酸(杂质C)、总杂)、含量进行了测定，结果见表1、表2。
表1：对比例1、对比例4-10样品稳定性结果
Figure BDA0001832363310000182
Figure BDA0001832363310000191
表2：实施例1-12样品稳定性结果
Figure BDA0001832363310000192
Figure BDA0001832363310000201
数据分析：
1、活性成分布洛芬与助溶剂氢氧化钾的配比影响着布洛芬软胶囊的质量，①当布洛芬与氢氧化钾的配比大于1:0.14时，如对比例4(1:0.13)，氢氧化钾的助溶作用不稳定，放置一段时间后，析出白色晶体(经鉴定白色晶体为布洛芬)；②当布洛芬与助溶剂氢氧化钾的重量比为1:0.14～0.17时，如实施例1-2，制备得到的布洛芬软胶囊质量稳定、没有晶体析出及漏液的现象；③布洛芬与助溶剂氢氧化钾的重量比低于1:0.18时，如对比例1(1:0.20)，放置一段时间后，布洛芬软胶囊出现漏液现象，制备得到的布洛芬软胶囊质量不稳定；因此布洛芬与氢氧化钾的重量比优选1:0.14～0.17。根据相同的试验，布洛芬与氢氧化钠重量比优选1:0.10～0.11
2、制备方法影响活性成分布洛芬的浓度，采用分步加入活性成分与助溶剂氢氧化钾溶液的方法，可以提高相同体积的辅料中活性成分的浓度；本发明对比例3与实施例1，内容物处方配比相同，采用不同的加入方法，其结果出现明显区别，对比例3采用一次加入活性成分和助溶剂氢氧化钾溶液的方法，制备过程中出现“溶液中固体太多，太粘稠，形成面团状物质，无法形成溶液”导致无法制备成软胶囊，实施例1采用分步加入活性成分和助溶剂氢氧化钾溶液的方法，制备出的布洛芬软胶囊质量稳定，且与原研制剂具有相同的疗效。对比例2采用一次加入法，相同剂量的活性成分布洛芬，需要更多的辅料聚乙二醇600，与实施例1相比，辅料增加了172％(对比例2聚乙二醇600为250g、实施例1聚乙二醇600为92g)。对比例2的辅料较多，导致胶囊尺寸偏大，患者的依从性不好。
3、聚乙二醇的含醛量影响着布洛芬软胶囊的溶出与崩解行为，对比例5-6使用含醛量较高的聚乙二醇，放置一段时间后，布洛芬软胶囊表面硬度增加，崩解时限变长，影响溶出度；而使用含醛量低于10ppm的实施例1-12均未有此种现象出现，分析原因可能与聚乙二醇中的醛与软胶囊的囊皮相互作用，使囊皮固化，进而变硬，影响崩解及溶出行为，因此优选使用含醛量低于10ppm的聚乙二醇400或聚乙二醇600。
4、囊皮中增塑剂影响着软胶囊的囊皮与内容物的相容性，现有技术表明，布洛芬与囊皮中的甘油反应，生成布洛芬甘油酯(2-(4-异丁基)苯基-6，7-二羟基-丙酸丙酯)，该杂质在体内的环境中不能水解重新生成布洛芬而影响疗效，本发明进一步发现，囊皮中增塑剂中山梨醇(D-Sorbitol)、脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量影响相容性，对比例9使用山梨醇作为增塑剂，在放置过程中，囊皮不稳定，出现“凝胶状，药液与胶皮融为一体”的现象，对比例10中使用了部分脱水山梨醇酯，其中山梨醇(D-Sorbitol)的含量低于40％，脱水山梨醇的(1,4-Sorbitan)的含量低于20％，制备得到的布洛芬软胶囊囊皮不稳定，在放置过程中也出现“凝胶状，药液与胶皮融为一体”的现象。实施例1-12制备的布洛芬软胶囊质量稳定，内容物与囊皮相容性较好。
5、制备过程中的搅拌速度、氢氧化钾的加入速度影响布洛芬软胶囊的杂质含量，如对比例7、对比例8等制备过程中搅拌速度加快、氢氧化钾的加入时间缩短等，制备得到的布洛芬软胶囊中杂质含量升高，稳定性较差。
6、本发明人进一步发现：在布洛芬内容物和囊皮中加入FD&C绿色3号色素，在放置过程中，均能够降低终产品布洛芬软胶囊中杂质的含量，制备得到的布洛芬软胶囊稳定性更好。
实施例14：溶出曲线测定
将实施例1-12得到的样品进行溶出曲线的测定，并与原研制剂(Advil，辉瑞公司)的溶出曲线进行比较，原研制剂(Advil)的溶出曲线见图1。
溶出曲线测定方法：避光操作。取本品，照溶出度测定法，分别以4种溶出介质(pH＝1.2、pH＝4.5、pH＝7.2、水)900mL为溶出介质，转速为100r/min，依法操作，经5，10，15，20、30，45，60min时，取溶液，高速离心(13000r/min)10min，取上清液，照高效液相色谱法(附录VD)测定，计算每片的溶出量，绘制出该样品的溶出曲线，与参比制剂进行比较，计算其相似因子f2(f2大于50，则认为两条溶出曲线相似)。
Figure BDA0001832363310000221
本发明制备的布洛芬软胶囊，其在四种溶出曲线(pH1.2、pH4.5、pH7.2、水)与原研制剂(Advil，辉瑞公司)溶出曲线相似，说明本发明的布洛芬软胶囊与原研制剂(Advil，辉瑞公司)具有相同的疗效(生物等效)。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种布洛芬软胶囊，包括囊皮和内容物；其特征在于，所述内容物的组分重量比为：
组分 重量比
布洛芬 1
聚乙二醇 0.45~0.50
氢氧化钾 0.14~0.17
水 0.12~0.17；
所述囊皮包括明胶、增塑剂、水，重量比为：
组分 重量比
明胶 1
增塑剂 0.5~0.6
水 0.9~1.1
所述聚乙二醇为含醛量不高于10ppm的聚乙二醇400或聚乙二醇600；所述增塑剂为部分脱水山梨醇酯；所述的部分脱水山梨醇酯，其中山梨醇的含量不低于40%，脱水山梨醇的的含量不低于20%。
2.一种布洛芬软胶囊，包括囊皮和内容物；其特征在于，所述内容物的组分重量比为：
组分 重量比
布洛芬 1
聚乙二醇 0.45~0.50
氢氧化钠 0.10~0.11
水 0.10~0.11；
所述囊皮包括明胶、增塑剂、水，重量比为：
组分 重量比
明胶 1
增塑剂 0.5~0.6
水 0.9~1.1
所述聚乙二醇为含醛量不高于10ppm的聚乙二醇400或聚乙二醇600；所述增塑剂为部分脱水山梨醇酯；所述的部分脱水山梨醇酯，其中山梨醇的含量不低于40%，脱水山梨醇的的含量不低于20%。
3.如权利要求1或2所述的布洛芬软胶囊，其特征在于，所述内容物中还包括稳定剂，所述稳定剂为FD&C绿色3号色素，与布洛芬的重量比为1: 0.0005~0.001。
4.一种制备如权利要求1或2任一所述的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将助溶剂溶于水中，得到助溶剂溶液；
（2）将1/3~1/2的布洛芬加入到聚乙二醇中，搅拌，得到混悬液；
（3）将1/3~1/2的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤（2）的混悬液中，搅拌至澄清；
（4）向步骤（3）溶液中加入1/3~1/2的布洛芬，搅拌，得到混悬液；
（5）将1/3~1/2的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤（4）的混悬液中，搅拌至澄清；
（6）任选的，将稳定剂加入步骤（5）的溶液中，搅拌至澄清；
（7）向步骤（5）或步骤（6）的溶液中加入剩余的布洛芬，搅拌，得到混悬液；
（8）将剩余的助溶剂溶液缓慢的滴入步骤（7）的混悬液中，搅拌至澄清；
所述步骤（3）、步骤（5）、步骤（8），助溶剂溶液的加入时间不少于30min；所述步骤（2）至步骤（8），搅拌为搅拌速度不高于20转/min。
5.如权利要求1或2所述的布洛芬软胶囊，其特征在于，所述囊皮中还包括色素，所述色素选自FD&C绿色3号色素，其与明胶的重量比为1：0.0001~0.0002。
6.一种制备如权利要求5所述的布洛芬软胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）溶胶罐加入部分脱水山梨醇液、水，缓慢搅拌；（2）溶胶罐升温75~80℃，缓慢加入明胶，开启真空泵，使气泡溢出，气泡不再上升后，继续抽真空25～65分钟，并且罐内真空度保持在-0.7～-1.0bar；保压至少10分钟，测定胶液粘度；（3）任选的，向溶胶罐中加入处方量的色素，继续搅拌60±5分钟；其中，所述的步骤（2）中，胶液粘度在25000～35000mPa·s范围内。
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