CN108864047A - 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法 - Google Patents
一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract
本发明公开了一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其合成路线为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法。
背景技术
达比加群酯，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，本品呈白色粉末，分子式为C34H41N7O5，CAS号211915-06-9，分子量为627.32，其结构式如下：
达比加群酯，是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂，2008年4月在欧洲获得上市许可，用于防治急性静脉血栓。
目前达比加群酯的合成方法包括：1、专利WO9837075报道的合成方法用对氯间硝基甲酸甲酯为原料，与甲胺亲核取代，所得硝基化合物钯碳还原，还原所得氨基化合物与4-氰基苯胺基乙酸缩合、环化，所得化合物水解、偶联得到氰基中间体，氰基中间体通过经典的Pinner反应制得的化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，该合成方法第二步用氢气还原，钯碳的用量多成本高，合成的氰基中间体副产物多，收率偏低，成本较高；2、Norbert H.Hauel在J.Med.Chem.报道了达比加群酯的另一种合成方法以对氯间硝基苯甲酸为原料，通过偶联、氢化还原，再缩合环化得到氰基中间体，氰基中间体通过经典的Pinner反应制得的化合物与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，该合成方法相对于专利WO9837075报道的合成方法步骤比较短，成本降低，但氢气还原，钯碳的用量多成本高；3、专利WO2006000353以及系列专利WO2007071742A1、WO2007071743A1、WO2009153215报道的合成方法以对氰基苯胺为原料，与盐酸羟胺和乙醇钠反应，再与乙醇钠和碳酸二甲酯反应制得的化合物与溴乙酸乙酯反应水解得到羧酸化合物，所得羧酸化合物与3-((3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)-氨基)丙酸乙酯缩合环化的化合物经钯碳催化还原脱保护得到脒中间体，最后与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，该合成路线采用保护基的方法避免合成脒中间体时使用的大量的氯化氢气体，但该合成路线较长，总收率较低，成本偏高；4、专利WO2011061080A1报道的合成方法中通过两个中间体在碱性条件下以碘化物离子为催化剂偶联得到达比加群酯，其中一个中间体由4-氨基苯甲脒和酰氯在碱性条件下得到，另一个中间体由3-((3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)-氨基)丙酸乙酯和氯乙酸或氯乙酸酐等缩合环化形成，该合成方法收率低，氯乙酸酐成本高。
在已有报道的合成方法中，存在要么合成路线步骤长，收率低，要么反应用到昂贵试剂，要么反应污染环境，都不适合工业化生产。因此，开发一条适合工业化生产的达比加群酯的合成工艺具有现实意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种反应条件温和、收率较高、成本低廉、经济环保且适用于产业化生产的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，该方法以4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸为起始物料，经与氯乙醛关环，缩合，成脒，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，是一种具有工业生产价值的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)以乙醇、水、异丙醇或甲醇中的至少一种为溶剂，将4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛在亚硫酸氢钠作用下回流反应，反应结束后减压蒸馏得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
(2)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与对氨基苯腈在碱的作用下于20～60℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；
(3)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在碱的作用下于20～70℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；
(4)以乙醇为溶剂，将3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与乙酰氯于-5～30℃反应，反应结束后将体系旋干，所得反应中间体与乙醇胺溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯；
(5)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸于5～20℃反应，反应结束后抽滤，干燥得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐；
(6)以乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在碱的作用下于-10～5℃反应，反应结束后将体系旋干，重结晶得到目标产物非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯，其中碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠；
对应的合成路线为：
进一步优选，步骤(1)所述4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛的投料摩尔比为1:1～1:5；所述亚硫酸氢钠与4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸的投料摩尔比为1:1～5:1；所述4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL。
进一步优选，步骤(2)所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与对氨基苯腈的投料摩尔比为1:0.9～1:1.5；所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与碱的投料摩尔比为1:1～1:5；萃取过程所用的萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步优选，步骤(3)所述的2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8～1:1.2；所述2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与碱的投料摩尔比为1:1～1:3。
进一步优选，步骤(4)所述3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与乙酰氯的投料摩尔比为1:1～1:5；所述乙醇胺溶液的pH值为9～10。
进一步优选，步骤(5)所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸的投料摩尔比1:1～1:3；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与溶剂的投料配比为1g:5～20mL。
进一步优选，步骤(6)所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯的投料摩尔比为1:1.5～1:4；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与碱的投料摩尔比为1:3～1:5；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；重结晶过程所用的重结晶溶剂为异丙醇或丙酮，该重结晶溶剂与达比加群酯的配比为5～10mL:1g。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和、收率较高、成本低廉且适合产业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸166g(1.0mol)和亚硫酸氢钠104g(1.0mol)，加入乙醇830mL，加热反应至回流，缓慢滴加氯乙醛78.5g(1.0mol)，TLC监控反应结束，减压蒸馏得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸218g，收率97.3％，液相纯度98.5％。
在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸200g(0.89mol)，加入乙醇1000mL，加入三乙胺90g，60℃油浴加热反应，缓慢滴入，溶有对氨基苯腈94g(0.79mol)的乙醇溶液，TLC监控反应结束，体系用二氯甲烷萃取，有机相旋干，即得2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸264g，收率97.1％，液相纯度98.9％。
在三口瓶中，加入2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸200g(0.65mol)，加入二氯甲烷1000mL，加入碳酸氢钠55g(0.65mol)，20℃反应，缓慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯101g(0.52mol)的二氯甲烷溶液，TLC监控反应结束，体系萃取，有机相旋干，即得3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯306g，收率97.8％，液相纯度98.6％。
在单口瓶中，加入3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯241g(0.50mol)，加入乙醇1200mL，0℃条件下搅拌，缓慢滴加乙酰氯40g(0.50mol)，反应结束后，体系旋干，所得反应中间体与乙醇胺溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯243g，收率97.2％，液相纯度99.1％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯200g(0.4mol)，加入乙酸乙酯1000mL，滴加40mL溶有68g对甲苯磺酸的乙醇溶液，室温搅拌，反应结束后，抽滤，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐264g，收率98.5％，液相纯度99.4％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐200g(0.3mol)，加入二氯甲烷1000mL，-10℃缓慢滴加三乙胺91g(0.9mol)，缓慢滴加氯甲酸正己酯73g(0.45mol)，TLC监控反应结束，减压蒸出二氯甲烷得到达比加群酯粗品，用2000mL丙酮重结晶得到类白色固体达比加群酯184g，收率97.8％，液相纯度99.8％。
实施例2
在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸83g(0.5mol)和亚硫酸氢钠260g(2.5mol)，加入甲醇1660mL，加热反应至回流，缓慢滴加氯乙醛196g(2.5mol)，TLC监控反应结束，减压蒸馏得2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸110g，收率98.2％，液相纯度98.6％。
在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸50g(0.22mol)，加入二氯甲烷1000mL，加入碳酸氢钠92g，40℃油浴加热反应，缓慢滴入溶有对氨基苯腈39g(0.33mol)的二氯甲烷溶液，TLC监控反应结束，体系用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，即得2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸65g，收率97.0％，液相纯度98.7％。
在三口瓶中，加入2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸60g(0.196mol)，加入乙酸乙酯1200mL，加入三乙胺59g(0.58mol)，40℃反应，缓慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯45g(0.23mol)的乙酸乙酯溶液，TLC监控反应结束，体系萃取，有机相旋干，即得3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯92g，收率97.9％，液相纯度99.2％。
在单口瓶中，加入3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯60g(0.124mol)，加入乙醇1200mL，0℃条件下搅拌，缓慢滴加乙酰氯49g(0.62mol)，反应结束后，体系旋干，所得反应中间体与乙醇胺溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯60g，收率96.8％，液相纯度99.3％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯50g(0.1mol)，加入二氯甲烷1000mL，滴加15mL溶有51g对甲苯磺酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌，反应结束后，抽滤，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐66g，收率98.5％，液相纯度99.5％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐50g(0.075mol)，加入乙腈1000mL，-5℃缓慢滴加碳酸钾51g(0.375mol)，缓慢滴加氯甲酸正己酯49g(0.3mol)，TLC监控反应结束，减压蒸出二氯甲烷，得到达比加群酯粗品，用500mL异丙醇重结晶得到类白色固体达比加群酯46g，收率97.9％，液相纯度99.7％。
实施例3
在三口瓶中，加入4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸33g(0.2mol)和亚硫酸氢钠41g(0.4mol)，加入水330mL，加热反应至回流，缓慢滴加氯乙醛31g(0.4mol)，TLC监控反应结束，减压蒸馏得2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸44g，收率97.7％，液相纯度99.1％。
在三口瓶中，加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸40g(0.179mol)，加入乙酸乙酯400mL，加入N,N二异丙基乙胺46g，40℃油浴加热反应，缓慢滴入溶有对氨基苯腈25g(0.21mol)的乙酸乙酯溶液，TLC监控反应结束，体系用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，即得2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸53g，收率96.4％，液相纯度99.2％。
在三口瓶中，加入2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸50g(0.163mol)，加入乙酸乙酯500mL，加入碳酸氢钠28g(0.33mol)，50℃反应，缓慢滴入溶有3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯25g(0.13mol)的乙酸乙酯溶液，TLC监控反应结束，体系萃取，有机相旋干，即得3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯77g，收率98.1％，液相纯度98.8％。
在单口瓶中，加入3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯70g(0.145mol)，加入乙醇700mL，0℃条件下搅拌，缓慢滴加乙酰氯35g(0.44mol)，反应结束后，体系旋干，所得反应中间体与氨气乙醇溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯70g，收率97.2％，液相纯度99.3％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯60g(0.12mol)，加入二氯甲烷600mL，滴加20mL溶有41g对甲苯磺酸的二氯甲烷溶液，室温搅拌，反应结束后，抽滤，干燥，即得3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐79g，收率98.7％，液相纯度99.2％。
在三口瓶中，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐60g(0.089mol)，加入乙酸乙酯600mL，0℃缓慢滴加碳酸钠38g(0.356mol)，缓慢滴加氯甲酸正己酯29g(0.178mol)，TLC监控反应结束，减压蒸出二氯甲烷得到达比加群酯粗品，用480mL异丙醇重结晶得到类白色固体达比加群酯54g，收率98.2％，液相纯度99.7％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)以乙醇、水、异丙醇或甲醇中的至少一种为溶剂，将4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛在亚硫酸氢钠作用下回流反应，反应结束后减压蒸馏得到2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸；
(2)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与对氨基苯腈在碱的作用下于20～60℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；
(3)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯在碱的作用下于20～70℃反应，反应结束后萃取，有机相旋干得到3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯，其中碱为三乙胺、N,N二异丙基乙胺或碳酸氢钠；
(4)以乙醇为溶剂，将3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与乙酰氯于-5～30℃反应，反应结束后将体系旋干，所得反应中间体与乙醇胺溶液反应，反应结束后减压蒸馏得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯；
(5)以乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸于5～20℃反应，反应结束后抽滤，干燥得到3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐；
(6)以乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯中的至少一种为溶剂，将3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯在碱的作用下于-10～5℃反应，反应结束后将体系旋干，重结晶得到目标产物非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯，其中碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸钠；
对应的合成路线为：
2.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与氯乙醛的投料摩尔比为1:1～1:5；所述亚硫酸氢钠与4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸的投料摩尔比为1:1～5:1；所述4-氨基-3-(甲基氨基)苯甲酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL。
3.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与对氨基苯腈的投料摩尔比为1:0.9～1:1.5；所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述2-(氯甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与碱的投料摩尔比为1:1～1:5；萃取过程所用的萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的投料摩尔比为1:0.8～1:1.2；所述2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述2-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸与碱的投料摩尔比为1:1～1:3。
5.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；所述3-((2-((4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)(吡啶-2-基)丙酸乙酯与乙酰氯的投料摩尔比为1:1～1:5；所述乙醇胺溶液的pH值为9～10。
6.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与对甲苯磺酸的投料摩尔比1:1～1:3；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯与溶剂的投料配比为1g:5～20mL。
7.根据权利要求1所述的非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤(6)所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与氯甲酸正己酯的投料摩尔比为1:1.5～1:4；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与碱的投料摩尔比为1:3～1:5；所述3-(((2-((4-脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基)(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯的对甲苯磺酸盐与溶剂的投料配比为1g:5～20mL；重结晶过程所用的重结晶溶剂为异丙醇或丙酮，该重结晶溶剂与达比加群酯的配比为5～10mL:1g。
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