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CN108699027A - 吲嗪类衍生物、组合物及使用方法 - Google Patents

吲嗪类衍生物、组合物及使用方法 Download PDF

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CN108699027A CN201680076629.1A CN201680076629A CN108699027A CN 108699027 A CN108699027 A CN 108699027A CN 201680076629 A CN201680076629 A CN 201680076629A CN 108699027 A CN108699027 A CN 108699027A
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Abstract

本发明提供了一种URAT1抑制，及其药物组合物和使用方法。

Description

吲嗪类衍生物、组合物及使用方法
本申请要求美国临时申请62/272,067的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及一类新型吲嗪类衍生物及其药学可接受的盐，作为尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)抑制剂，可用于降低尿酸水平，以及治疗高尿酸血症和痛风等疾病。
背景技术
尿酸是内源性和膳食嘌呤代谢的最终代谢产物。尿酸主要经肾排泄。约三分之二的尿酸通过尿液排泄，余下经粪便排泄。尿酸在血液中作为抗氧化剂存在，但尿酸升高(高尿酸血症症状)可能引起痛风。尿酸生成过多、排泄不足或两者并存的情况都会导致高尿酸血症。
痛风是一种疼痛的、令人虚弱的进行性疾病，是由血尿酸水平异常升高导致。痛风通常伴随尿酸水平升高，尿酸在关节、肌腱和周围组织中结晶和沉淀。这引起关节周围组织和肾脏中致疼痛的针状尿酸结晶沉淀，从而导致炎症、变形结节形成、严重疼痛间歇发作和肾脏疾病。此外，近来研究表明，尿酸水平升高在其他重要疾病如慢性肾病、心血管疾病、糖尿病和高血压中也发挥重要作用。
降低血尿酸水平的药物可用于治疗痛风。这些药物包括：生成尿酸的酶抑制剂，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇、非布司他或硫嘌呤醇)；或嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如ulodesine)；代谢尿酸的药物，如尿酸氧化酶，也称尿酸酶(例如pegloticase)；增加尿液中尿酸排泄的药物(促尿酸排泄药)。促尿酸排泄药包括抑制肾脏中将尿酸重吸收入血的转运体的药物，例如苯碘达隆、依溴二酮、丙磺舒和苯磺唑酮，和URAT1抑制剂(例如lesinuard)。
尿酸盐阴离子转运体1(URAT1)是有机阴离子转运体，主要存在于肾脏中，也称为溶质携带物家族22成员12，由SLC22A12基因编码。人类基因分析证实SLC22A12基因多态性与血尿酸水平直接相关。运用爪蟾卵表达系统证实了URAT1介导的尿酸吸收。尿酸转运体，如URAT1的抑制剂，可以阻断肾小管近端尿酸重吸收，增加尿酸的肾排泄，从而预防和治疗痛风。
虽然URAT1的抑制剂在文献中已有报道，如WO 2009070740、WO 2011159839和WO2009145456等专利，但许多都表现出活性低、半衰期短或毒性等不足。因此，迫切需要在活性、稳定性、选择性、毒性、药代动力学或药效学性质中至少一个方面具有优势的新的URAT1抑制剂，作为治疗高尿酸血症和痛风等疾病的供选择药物。基于此，本发明提出了一类新型URAT1抑制剂。
发明内容
本发明涉及一类新型吲嗪衍生物及其药学可接受的盐和药物组合物，以及作为药物的应用。
在一个方面，本发明提供式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A-B为吲嗪体系，选自：
L选自NRX、O和S；
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-S(O)rNRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-S(O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(O)RA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)RB3、-S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝N-ORB3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3和-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R4和R5分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或R4和R5连同与它们相连的碳原子一起形成含0、1或2个杂原子的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫、氮和磷，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”或“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1、RE2和RE3分别独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1和-C(O)NRa1Rb1；
每个RX分别独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和每个Rb1分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和每个Rd1分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1分别独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)rNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和每个Rb2分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和每个Rd2分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)NH(C3-10环烷基)、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH(C3-10环烷基)和-S(O)2N(C3-10环烷基)2；
M为氢、C1-4烷基或药学上可接受的阳离子；
m独立选自0、1、2和3；
n独立选自0、1、2和3；
o独立选自1、2和3；
p独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(1)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供通过调节URAT1，使有需要的个体的一个或多个组织或器官中尿酸水平降低的方法，该方法包括对有需要的系统或个体给予治疗有效量的式(1)化合物或药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明还提供了治疗、改善或预防对抑制URAT1响应的病症的方法，包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。在某些实施例中，需要降低尿酸的个体疾病特征为一个或多个组织或器官中尿酸水平异常升高。在某些实施例中，疾病的特征为尿酸生成过多、尿酸排泄减少，肿瘤溶解、血液病症或其组合。在某些实施例中，这种疾病是痛风。
或者，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由URAT1介导的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗URAT1介导的病症。
或者，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由URAT1介导的病症。
具体来说，其中所述病症包括，但不仅限于，高尿酸血症、痛风、反复发作的痛风、痛风石性痛风、关节炎、痛风性关节炎、炎性关节炎、关节炎症、关节处尿酸盐结晶沉积、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、尿石病、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合症、Kelley-Seegmiller综合症、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏或其组合。
更具体地说，所述病症是痛风。
或者，本发明所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，还可用于治疗与一种或多种其他疾病共存的高尿酸血症，例如肾衰竭、II型糖尿病、心血管疾病(例如，高血压、心肌梗死、心力衰竭、冠心病、脑血管疾病、动脉粥样硬化、心绞痛、动脉瘤、高血脂和中风)、肥胖症、代谢综合征、骨髓增生性疾病、淋巴组织增殖性疾病、与某些药物相关的疾病，例如利尿剂(例如噻嗪类药物)、免疫抑制剂(例如环孢霉素疗法)、化疗药物(顺铂)或阿司匹林。
此外，本发明提供了治疗以组织或器官尿酸水平异常为特征的病症的方法，该方法包括给予有需要的系统或个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，并且任选地与第二治疗剂联合使用，治疗上述病症。
或者，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以组织或器官尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途。在特定实施例中，所述化合物可单独或与第二治疗剂联合使用治疗以组织或器官尿酸水平异常为特征的病症。
具体来说，其中所述病症包括，但不仅限于，高尿酸血症、痛风、反复发作的痛风、痛风石性痛风、关节炎、痛风性关节炎、炎性关节炎、关节炎症、关节处尿酸盐结晶沉积、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、尿石病、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合症、Kelley-Seegmiller综合症、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏或其组合。
更具体地说，所述病症是痛风。
在使用本发明所述化合物的上述方法中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可给予包含细胞或组织的系统，或包括哺乳动物个体，如人或动物个体在内的个体。
术语
除非另有定义，本专利使用的所有技术和科学术语与该领域专业人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本专利参考的所有专利、专利申请、公开披露的资料等全文纳入参考文献。如本专利中同一术语有多个定义，以本节中的定义为准。
需要理解的是，前文的一般描述和后文的详细描述仅仅是示范性的和解释性的，对任何权利要求都无限制性。在本专利申请中，使用的单数包含复数，除非另有说明。需要注意的是，说明书和所附权利要求书中，单数形式指代如“一”、“一个”、“这个”，包含复数指代，除非文中另有说明。还需注意的是，“或”代表“和/或”，除非另有说明。此外，“包含”、“包括”等类似术语不是限制性的。
化学术语标准定义可参照参考书籍，包括Carey和Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY第4版."A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press，纽约。除非另有说明，本专利使用的质谱、核磁共振、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱和药理学常规技术是现有技术。除非有特别定义，本专利中的分析化学、有机合成化学、药物和制药化学中所涉及的命名、实验方法和技术均是已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。反应和纯化技术可参考制造商说明书，或参考已知常用技术，或参照本专利中描述方法实施。上述的技术和操作可运用已知常规的和本说明书中所引用文献的方法实施。在说明书中，基团和取代基可由该领域专业人员选择，以形成稳定结构和化合物。
当用化学式指代取代基时，化学式中的取代基从左至右书写与从右至左书写相同。作为一个非限制性的例子，CH2O与OCH2相同。
这里所用的“任选地取代”包括未被取代或被取代。“取代”是指氢原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其价态限制的。在定义部分，“Ci-j”是指包括起点和终点的范围，其中i和j都是整数，表示碳原子的数目。例如，C1-4、C1-10、C3-10等。
“烷基”是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族烃基团。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-C6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直线或分枝排列的基团。例如，“C1-C8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“环烷基”是指单环或桥烃环体系。单环环烷基包含3-10个碳原子，无杂原子，无双键。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。单环环烷基包含一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥包含1、2或3个碳原子，它们连接环系上两个不相邻的碳原子。桥烃环体系的代表性例子包含，但不仅限于，双环[3.1.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.3.1]壬烷，双环[4.2.1]壬烷，三环[3.3.1.03'7]壬烷，和三环[3.3.1.13'7]癸烷(金刚烷)。单环和桥烃环可通过环系中任意合适的原子与母环相连。
“烯基”是指含有2-10个碳原子且至少有一个碳碳双键的非芳香直线、分支或环状烃基。在一些实施例中，存在1个碳碳双键，多达4个非芳香性的碳碳双键可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基中的直线、分枝或环状部分可能含有双键，且若标明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10个碳原子且至少一个碳碳三键的直线、分枝或环状烃基。在一些实施例中，可存在3个碳碳三键。因此，“C2-6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直线、分枝或环状部分可能含有三键，若标明取代炔基表示其可能被取代。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的烷基。烷氧基与另一分子通过氧原子相连。烷氧基可以表示为-O-烷基。“C1-10烷氧基”是指含有1-10个碳原子的烷氧基，可为直链或分支结构。烷氧基包括，但不仅限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。
“环烷氧基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氧原子以单键相连的环烷基。环烷氧基与另一分子通过氧原子相连。环烷氧基可以表示为-O-环烷基。“C3-10环烷氧基”是指含有3-10个碳原子的环烷氧基。环烷氧基包括，但不仅限于，环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
“烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的烷基。烷硫基与另一分子通过硫原子相连。烷硫基可以表示为-S-烷基。“C1-10烷硫基”是指含有1-10个碳原子的烷硫基，可为直链或分支结构。烷硫基包括，但不仅限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、己硫基等。
“环烷硫基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与硫原子以单键相连的环烷基。环烷硫基与另一分子通过硫原子相连。环烷硫基可以表示为-S-环烷基。“C3-10环烷硫基”是指含有3-10个碳原子的环烷硫基。环烷硫基包括，但不仅限于，环丙硫基、环丁硫基、环己硫基等。
“烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的烷基。烷氨基与另一分子通过氮原子相连。烷氨基可以表示为-NH(烷基)。“C1-10烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基，可为直链或分支结构。烷氨基包括，但不仅限于，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、己氨基等。
“环烷氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的环烷基。环烷氨基与另一分子通过氮原子相连。环烷氨基可以表示为-NH(环烷基)。“C3-10环烷氨基”是指含有3-10个碳原子的环烷氨基。环烷氨基包括，但不仅限于，环丙氨基、环丁氨基、环己氨基等。
“二(烷基)氨基”，其单独使用或与其他术语合用，是指与氮原子以单键相连的两个烷基。二(烷基)氨基与另一分子通过氮原子相连。二(烷基)氨基可以表示为-N(烷基)2。“二(C1-10烷基)氨基”是指两个烷基部分分别含有1-10个碳原子的二(C1-10烷基)氨基，可为直链或分支结构。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳环，例如苯基；至少有一个芳香碳环的双环，例如萘基、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉和至少有一个芳香碳环的三环，例如芴。若芳基取代基为二环或三环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳环联接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，这些芳香碳环与含有一个或多个选自N，O和S的杂原子的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自名字以“-基”结尾的一价多环烃自由基的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上“-亚(-idene)”，例如，有两个连接位点的萘基就被称为亚萘基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，单独定义如下。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳基。
“杂芳基”是指
5元到8元的芳香单环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子；
8元到12元双环，该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中；和
11元到14元三环。该环含有选自N、O和S的，数目为1到4个，在某些实施例中为1到3个的杂原子，其余均为碳原子，且其中至少有一个杂原子出现在芳环中。
当杂芳基中S和O的总数大于1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于2。在一些实施例中，杂芳基中S和O的总数不大于1。
杂芳基的例子包括但不限于(连接位点的编号优先，指定为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基,1-吡唑基、2,3-吡唑基，2,4-咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
进一步地，杂芳基包括但不限于吡咯基，异噻唑基，三嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，苯并三氮唑基，喹喔啉基和异喹啉基。根据下面对杂环基的定义，“杂芳基”包括含氮杂芳基的N氧化衍生物。
一价杂芳基自由基的命名以“-基”结尾，其衍生的二价自由基的就是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个氢原子而得到的，该二价自由基的命名系在一价自由基的名称加上“-亚(-idene)”，例如：有两个连接位点的吡啶基被称为吡啶亚基。杂芳基的定义不包含如上定义的芳基，也不与之重叠。
若杂芳基的取代基为二环或三环，并且其中至少一环为非芳香性的或不含杂原子，那么通常认为分别是通过芳香环或含杂原子的环联接的。
“杂环”(和由此衍变的如“杂环的”或“杂环基”)泛指单一的环状脂肪烃，通常有3至12个环原子，至少含2个碳原子，此外还含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子，亦指含有至少一个上述杂原子的组合。或者，上述定义中的杂环可以是多环系统(例如，双环)，其中两个或多个环可以以并环或桥环或螺环形式存在，其中至少一个环中包含一个或多个独立选自氧、硫和氮的杂原子。“杂环”亦指与5元和6元芳香碳环稠合的含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5元到7元杂环，条件是连接位点在杂环上。杂环可以是饱和的或含有一到多个双键(即部分不饱和)。杂环可以被氧代(oxo)取代。杂环上的碳原子或杂原子均可是联接位点，前提是形成一个稳定的结构。当杂环上有取代基时，该取代基可以和杂环上的任何杂原子或碳原子连接，前提是形成一个稳定的化学结构。此处所述的杂环与杂芳基定义不重叠。
适宜的杂环包括，例如(连接位点优先排序为1)1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-吗啉基和3-吗啉基(氧原子位置编号优先为1)。含取代基的杂环也包括被一个或多个氧代取代的环系，如哌啶基-N-氧化物，吗啉基-N氧化物，1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。双环杂环包括，但不限于，
此处所用的“芳基-烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些实施中，芳烷基含7-20或7-11个碳原子。当使用“芳基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子数。
此处所用的“杂环基-烷基”是指杂环基取代的烷基。当使用“杂环基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指烷基部分而不是杂环基部分的碳原子数。
此处所用的“环烷基-烷基”是指环烷基取代的烷基。当使用“C3-10环烷基-烷基”时，其中“C3-10”是指环烷基部分而不是烷基部分的碳原子数。其中“C1-4”是指烷基部分而不是环烷基部分的碳原子数。
此处所用的“杂芳基-烷基”是指杂芳基取代的烷基。当使用“杂芳基-C1-4烷基”时，其中“C1-4”是指环烷基部分而不是杂芳基部分的碳原子数。
为避免歧义，例如：当提到烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基和/或杂芳基取代时，其意是指每个这些基团单独地取代，或是指这些基团混合取代。亦即：如果R1是芳基-Cl-4烷基，芳基部分可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基取代，烷基部分也可为未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个独自选自RX的取代基。
“药学上可接受的盐”，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。无机碱的盐可以选自，例如：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自铵，钙，镁，钾，钠盐。在固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有机无毒碱的盐可选自，例如：伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐，这些酸可选自无机和有机酸。例如，选自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸，乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，可选择这些酸，例如：柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
化合物或药学上可接受的盐的“给予”或“给药”是指为需要治疗的个体提供化合物或药学可接受的盐。
“有效量”是指化合物或药学上可接受的盐能够引起组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生物学或医学反应的剂量。
“组合物”，包括：包含特定量的特定成分的产品，以及任何直接或间接这些特定量的特定成分的组合而成的产品。药物组合物，包含：包含有效成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何两个或两个以上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他类型反应或相互作用产生的产品。
“药学可接受”是指与制剂中的其它组分相容，并且对施用对象无不可接受的毒害。
“个体”是指患有疾病、病症之类的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，但不仅限于，哺乳类的任何成员：人类，非人类的灵长类动物如黑猩猩，和其他猿类和猴子；农场动物如牛、马、绵阳、山羊、猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物包括，但不仅限于，鸟类、鱼类等。本发明的一个实施例中，哺乳动物为人类。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时使用，尽管尚未诊断出此疾病。
“保护基”(Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基团包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。同样，“羟基保护基”是指一类羟基取代基可有效阻挡或保护羟基功能。适当的保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指一类羧基取代基能有效阻挡或保护羧基的功能。常用羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰)乙基、2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
“NH保护基”包含，但不仅限于，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄甲酰基、邻溴苄氧羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯基硫基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-l-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3,3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧基-2H-l,3-二氧基-4-基-甲基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和三苯基硅烷基。
“C(O)OH”保护基包含，但不仅限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
“OH或SH”保护基包含，但不仅限于，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧羰基、异丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷)乙氧基羰基、2-(苯磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基。
本发明化合物中可能存在几何异构体。本发明化合物可能存在E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog优先规则，较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的异侧，而“Z”代表较优的取代基在碳-碳双键或碳-氮双键的同侧。本发明化合物也可能以“E”和“Z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环基周围的取代基可以定为顺式或反式构型。此外，本发明包括由金刚烷环系周围取代基排列不同形成的不同异构体及其混合物。金刚烷环系中的一个单环周围的两个取代基被定为Z或E相对构型。例如，见C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.le Noble J.Org.Chem.1998,63,2758-2760。
本发明化合物可能含有R或S构型的不对称取代的碳原子，“R”和“S”的定义见IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10。含有不对称取代碳原子的化合物，若R和S构型的量相同，则为外消旋体。若其中一种构型比另一构型的量更多，则手性碳原子的构型以量多的构型表示，优选对映体过量约85-90％，更优选约95-99％，进一步99％以上。因此，本发明包含外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。
同位素富集或标记化合物
本发明化合物可以同位素标记或富集的形式存在，包含一个或多个与自然界最普遍原子质量和质量数不同的原子。同位素可以为放射性或非放射性同位素。原子如氢、碳、氮、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不仅限于，2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些原子的其他同位素和/或其他原子也在本发明范围内。
在另一实施例中，同位素标记化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可使用该领域专业人员熟知的方法获得。这些同位素标记化合物可通过参照本发明实施例和反应图示，将非标记试剂替换为同位素标记试剂而得到。在某些例子中，可用同位素标记试剂处理化合物，将原子替换为同位素原子，例如，将氢替换为氘可通过氘代酸如D2SO4/D2O的作用交换。除此之外，相关合成步骤和中间体可参见，例如Lizondo,J etal,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J et al.,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B et al,Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公开号WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公开号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416和20090082471，具体方法见参考文献。
本发明同位素标记化合物可作为URAT1抑制剂药效结合试验的标准化合物。含同位素的化合物可用于药学研究，评价非同位素标记母体化合物的作用机制和代谢途径，研究化合物的体内代谢归转(Blake et al.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。这类代谢研究对于设计安全有效的治疗药物十分重要，可判断是给予患者的体内活性化合物或是母体化合物的代谢产物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug ResearchVol.14,pp.2-36,Academic press,London,1985；Kato et al,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol,77,79-88(1999))。
此外，含非反射性活性同位素的药物，例如氘代药物，称为“重药(heavy drugs)”，可用于治疗与URAT1活性相关的疾病和病症。化合物中某种同位素比例超过其自然丰度被称为富集。富集的量例如，从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至100mol％。在哺乳动物中，将15％一般原子替换为重同位素是有效的，并可持续数日至数周，包括啮齿类和犬，且不良反应较少(zajkaD M和Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84:770；Thomson J F,Ann.New YorkAcad.Sci 1960 84:736；Czakja D M et al.,Am.J.Physiol.1961201:357)。将人体内高达15-23％的体液替换为氘代并未引起毒性(Blagojevic N et al.in"Dosimetry&TreatmentPlanning for Neutron Capture Therapy",Zamenhof R,Solares G and Harling OEds.1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.pp.125-134；DiabetesMetab.23:251(1997))。
药物的稳定的同位素标记物可以改变其物理化学性质，例如pKa和液体溶解性。如果同位素取代影响了配体-受体相互作用区域，那么这些作用和改变可能影响药物分子的药效反应。而稳定同位素标记分子的某些物理性质与未标记分子不同，但化学和生物学性质相同，但有一个重要区别：由于重同位素的质量增加，任何包含重同位素和另一原子的化学键比轻同位素更强。相应的，代谢或酶转化位点存在同位素会减缓该反应，从而与非同位素标记的化合物相比，可能改变其药代动力学特征或药效。
1.式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A-B为吲嗪体系，选自：
L选自NRX、O和S；
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-S(O)rNRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-S(O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(O)RA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)RB3、-S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝N-ORB3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3和-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R4和R5分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或R4和R5连同与它们相连的碳原子一起形成含0、1或2个杂原子的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫和氮，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”或“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1、RE2和RE3分别独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1和-C(O)NRa1Rb1；
每个RX分别独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和每个Rb1分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和每个Rd1分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1分别独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)rNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和每个Rb2分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和每个Rd2分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)NH(C3-10环烷基)、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH(C3-10环烷基)和-S(O)2N(C3-10环烷基)2；
M是氢、C1-4烷基或药学上可接受的阳离子；
m独立选自0、1、2和3；
n独立选自0、1、2和3；
o独立选自1、2和3；
p独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4。
2.1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B为
3.1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B为
4.1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自O和S。
5.4的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是S。
6.1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5独自选自C1-10烷基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代，或者R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成包含0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-7元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
7.6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
8.7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丁基，其是未被取代的或被1、2或3个卤素、C1-10烷基、OH或C1-10烷氧基取代。
9.8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丁基，其是未被取代的或被1、2或3个F、甲基、OH或OCH3取代。
10.6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是甲基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
11.10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是甲基，其是未被取代的或被1、2或3个OH、OCH3或F取代。
12.1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CN，并且m是1。
13.1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自氢、卤素、CN、C1-10烷基、C3-10环烷基和-(CRC1RD1)tS(O)rRA1，并且n是1或2。
14.13的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立选自氢、氟、氯、溴、甲基、CF3、CN和SO2CH3。
15.1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
16.1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中M选自氢、C1-4烷基和药学上可接受的阳离子。优选地，药学上可接受的阳离子是Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4+、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺或三乙胺。
17.16的化合物或其药学上可接受的盐，其中M是氢。
18.化合物，选自
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(3-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(2-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(5-氰基-2-氟吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-(甲磺酰基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸、
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒；以及包括以下一项或多项信息的说明书：组合物应用于何种疾病状态、组合物的储存信息、剂量信息以及如何使用组合物的说明。在一个特殊变体中，试剂盒包含多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的制品；以及包装材料。在一种变化中，包装材料包括容纳化合物的容器。在一个特殊变化中，所述容器包括标签，其标明一项或多项以下内容：化合物应用于何种疾病状态、储存信息、剂量信息和/或如何使用化合物的说明。在另一种变体中，制品包括多剂量形式的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗方法，包括向个体给予本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种通过使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与URAT1接触从而抑制URAT1的方法。
在另一方面，本发明提供了一种抑制URAT1的方法，包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内，以抑制体内URAT1活性。
在另一方面，本发明提供了一种抑制URAT1的方法，包括对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内URAT1活性，且第二化合物为本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，其中URAT1活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包括使对该疾病状态治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，出现在个体体内。
在另一方面，本发明提供了一种治疗疾病状态的方法，URAT1活性造成了该疾病状态的病理和/或症状，该方法包含对个体给药第一化合物，此化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物抑制体内PI3K活性。值得注意的是，本发明所述化合物可以是第一(转化前)或第二(转化后)的化合物。
上述每个方法的变化中，疾病状态选自：高尿酸血症、痛风、反复发作的痛风、痛风石性痛风、关节炎、痛风性关节炎、炎性关节炎、关节炎症、关节处尿酸盐结晶沉积、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、尿石病、高血压、心血管疾病、冠心病、Lesch-Nyhan综合症、Kelley-Seegmiller综合症、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病和次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏或其组合。
在另一方面，本发明提供了一种治疗以组织或器官尿酸水平异常为特征的疾病状态的方法，URAT1活性促进了该疾病状态的病理和/或症状，包括但不仅限于，例如痛风、高尿酸血症。
在另一方面，本发明涉及本文公开的化合物作为药物的用途。在另一方面，本发明涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制URAT1的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以组织或器官尿酸水平异常为特征的病症的药物中的用途，其中URAT1活性促进其疾病状态的病理和/或症状。
给药和药物组合物
一般地，本发明所述化合物将以治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受的方式，单独或与一种或多种治疗剂合用给药。治疗有效量可以广泛变化，取决于受试者的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效以及其他本领域已知的因素。例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病症和所需效果而异。
一般地，每日剂量为0.001至100mg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约0.03至2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg至约2000mg，或更具体来说，从0.5mg至1000mg，以方便的形式给药，例如，以分剂量最多每日四次或以缓释形式。合适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
本发明所述化合物可以以药物组合物形式给药，通过任何常规途径给药；例如经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，肠胃外，例如以可注射溶液或混悬液形式；或局部给药，例如以洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者以鼻或栓剂形式。
含有本发明所述的以游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物，可以常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程来制造。例如，药物组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释剂组合，可以以常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量形式包含，例如，从约0.1mg至约1000mg活性物质。
在一个实施例中，药物组合物为活性成分的溶液，包括悬浮液或分散体，如等渗水溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮液可在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可以包含增粘剂，包括但不仅限于羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶或增溶剂，例如吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯)。
在油中的悬浮液可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8至22个碳原子，或在一些实施方案中，从12至22个碳原子的长链脂肪酸的液态脂肪酸酯。合适的液态脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亚油酸，如果需要，可以含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝卜素或3,5-二-叔丁基-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分可以具有六个碳原子，并且可以是单价或多价的，例如单-、二-或三价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
其它合适的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，M2375，(聚氧乙烯甘油)，M1944CS(通过醇解杏仁油制备的不饱和聚乙二醇化甘油酯，含有甘油酯和聚乙二醇酯)，的LABRASOLTM(通过醇解TCM制备的饱和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可从法国GaKefosse公司获得)，和/或812(德国Hüls AG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。
用于口服给药的药物组合物可以通过，例如，通过将活性成分与一种或多种固体载体混合，如果需要，经颗粒化得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述混合物或颗粒，以形式片剂或片芯。
合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，和还粘合剂，例如淀粉，例如玉米，小麦，大米或马铃薯淀粉，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其盐，如藻酸钠。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以为片剂芯提供合适的，可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其可包括阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，或者溶于合适有机溶剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者，对于肠溶衣，合适的纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶液。染料或颜料可以加入片剂或片剂包衣中，例如用于标识目的或指示不同剂量的活性成分。
用于口服给药的药物组合物还可以包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油，石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型。
适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级烷醇。
适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可以是在一个冷冻干燥的形式，并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如，用于胃肠外给药，也可以用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)本发明所公开的化合物，可以为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种助剂。该药盒可以包含其使用说明书。
联合疗法
本专利所述化合物或药学可接受的盐可单独使用，或与其他治疗剂联合使用。
例如，使用辅佐药物(adjuvant)可本发明中的化合物的治疗效果(例如，单独使用辅佐药物的治疗性获益极小，但与另一种药物合用时，可增强个体的治疗性获益)，或者，例如，本发明的化合物与另一个同样具有疗效的治疗剂合用可增强个体的治疗获益。例如，治疗痛风时，使用本发明的化合物时，合并使用另一种治疗痛风的药物，有可能会增强临床获益。或者，例如，如果使用本发明化合物的不良反应是恶心，那么可合用抗恶心的药物。或者，可以联合的疗法包括，但不仅限于物理疗法、心理疗法、放射疗法、疾病区域的压迫疗法、休息、膳食改善等。无论治疗何种疾病、病症或病况，两种疗法使个体的治疗受益应具有加成效应或协同效应。
在本专利化合物与其他治疗剂合用情况下，本专利化合物的药物组合物给药途径可与其他药物相同，或由于物理和化学性质不同，给药途径可以不相同。例如，本专利化合物口服给药可产生并维持良好血药水平，而另一种治疗剂可能需要静脉给药。因此本专利化合物与另一治疗剂可同时、先后或分别给药。
例如，本发明的化合物或药学可接受的盐可与治疗上述多种疾病的药物组合物联合使用。一个或多个联用药物可选自：黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇、非布司他或硫代嘌呤)；黄嘌呤氧化还原酶抑制剂(例如托匹司他)；嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂(例如ulodesine)；尿酸酶(例如pegloticase或rasburicase)；促尿酸排泄药物，例如抑制一个或多个将尿酸重吸收至血液中的转运体的药物，例如尿酸转运体抑制剂，例如另一种URAT1抑制剂(例如苯溴马隆、URC-102或RDEA3170)，葡萄糖转运体(GLUT)抑制剂，例如GLUT-9抑制剂，有机阴离子转运体(OAT)抑制剂，例如OAT-4抑制剂，溶质携带物家族2(促葡萄糖转运体)成员9(SLC2A9)抑制剂、同时抑制一个或多个以上转运体的药物，例如碘苯达隆、依溴二酮、丙磺舒、苯磺唑酮、arhalofenate、曲尼司特、lesinuard或KUX-1151；具有降低血尿酸作用的药物，例如氨氯地平、阿伐他汀、非诺贝特或吲哚美辛；抗炎药物例如非甾体类抗炎药(NSAIDs)(例如塞来昔布)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、糖皮质激素、秋水仙碱、类固醇、白细胞介素1抑制剂(例如rilonacept)或调节炎症信号级联的药物(例如IRAK4抑制剂)；或止痛药物，如对乙酰氨基酚、离子通道调节剂(例如Nav1.7、TRPV1或TRPM2抑制剂)。
在某些实施例中，联合用药的药物还包括雄性激素、cox-2抑制剂、PPAR激动剂、萘普生、司维拉姆、西布曲明、曲格列酮、吡格列酮、其他降尿酸药物、氯沙坦、纤维酸、水杨酸盐、维生素C或以上药物的组合。
实施例
式(I)化合物或其药学可接受的盐合成方法有多种，在本实例中列举出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式(I)的化合物或其药学可接受的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。
式(I)的某化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构体(如手性中心)。合成式(I)的化合物或其药学可接受的盐可能产生不同异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
式(I)的化合物也可以制成药学可接收的酸加成盐，例如，通过将本发明化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将一个式(I)的合物的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了说明。此外，式(I)化合物盐形式也可以通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
式(I)化合物的游离酸或游离碱可以通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得到。式(I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合适的酸(如盐酸等)处理。
一个式(I)的化合物或其一个药学可接受的盐的N-氧化物可通过本领域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通过将式I化合物的非氧化形式在约0-80℃的条件下与氧化剂(如三氟过氧乙酸、过氧马来酸(permaleic acid)、过氧苯甲酸、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸等)在惰性有机溶剂(如二氯甲烷等卤化烃)中反应得到。备择地，式(I)化合物的N-氧化物也可通过起始原料的N-氧化物制备得到。
非氧化形式的式(I)化合物可通过将其N-氧化物中加入还原剂(如硫、二氧化硫、三苯基磷、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷和三溴化物等)在0～80℃的条件下在合适的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇和二氧六环水溶液等)中反应制得。
式(I)化合物的保护衍生物可以通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,Inc.1999。
这些方法、路线与实施例中所使用的标志和常识，均与现行的科学文献相一致，例如，美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或三字母的缩写通常指L型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到以下缩写：g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩尔)、mM(毫摩尔)、i.v.(静脉注射)、Hz(赫兹)、MHz(兆赫)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、RT(环境温度)、min(分钟)、h(小时)、mp(熔点)、TLC(薄层色谱法)、Rt(保留时间)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(异丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、DMSO(二甲基亚砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1,2-乙二醇二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(氯甲酸异丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、BOC(tert-butyloxycarbonyl)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二环己基碳二亚胺)、CBZ(苄氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大气压)、TMSE(2-(三甲基硅基)乙基)、TMS(三甲基硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色谱法)、BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四正丁基氟化铵)、mCPBA(间氯过氧苯甲酸)。
醚或Et2O均是指乙醚；食盐水则是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度均是指℃温度(摄氏度)，所有的反应都是在室温下的惰性氛围中反应。
1H NMR谱采用Bruker Avance 400核磁共振波谱仪记录。化学位移为以ppm表示。耦合常数均以赫兹为单位(Hz)。以裂分模式描述表观多重峰，并定为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自岛津液质联用色谱的单四极杆系统，该系统配备有电喷雾离子检测器(ESI)，紫外检测器(220和254nm)及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析法使用的是0.25mm旭泊化成硅胶板(60F-254)，5％的磷钼酸乙醇溶液，茚三酮或对甲氧基苯甲醛溶液并在紫外灯下观察。快速柱层析使用的是硅胶(200-300目，青岛海洋化工厂分厂)。
合成路线
式I化合物和/或其药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息容易地提出。
在如下所述诸反应中可能有必要对活泼官能团进行保护，以免这些官能团参与其它不期望的反应：这些基团如羟基、氨基、亚胺基、巯基或羧基，最终产物中含有这些基团。常用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts in"Protective Groups in OrganicChemistry"John Wiley and Sons,1991。
本发明的所有化合物的合成路线由以下路线和实施例加以说明。所用起始原料源于市售商品或可根据已有合成方法或者此处示例的方法制备。
以下合成方案所列的中间体或根据文献得到，或根据已有的类似的合成方法合成。
本发明的式I化合物的一条合成路线如合成方案1所示。式I化合物可由合成方案中所示中间体II至VI合成，这些中间体可根据文献或本领域技术人员所熟知的方法合成得到。式V所示双环杂芳基中间体与式VI所示吡啶中间体，通过过渡金属催化的偶联反应，如Suzuki反应或者根据文献报道的其他偶联条件，制备式IV中间体。依据文献报道的方法，式IV中间体可转换成式III中间体。式III中间体与式II中间体通过亲核取代反应连接得到式I化合物。
合成方案1
作为式I化合物制备方法的示例，式Ia化合物的一条合成路线如合成方案2所示。以商购或者文献报道的2-羟基吡啶Ia-A为起始物，通过N-烷基化或者文献报道的多步反应，制备得到吡啶酮Ia-B。吡啶酮Ia-B在质子型溶剂中，如EtOH，加入碱，如NaOEt，制得双环杂芳环化合物Ia-C。通过标准的卤代反应，将Ia-C的羟基转化为离去基团如Cl或者Br，制得式Ia-D中间体。卤代物Ia-D与硼酸A在如合成方案2所示的典型Suzuki偶联条件下，偶联制得三环中间体Ia-E。将中间体Ia-E的甲氧基转化成巯基，再将得到的巯基用溴代酸B烷基化，制得式Ia化合物。
每个化合物中的Ra独立选自R2，前提是其为稳定化合物。
合成方案2
作为式I化合物制备方法进一步的示例，式Ib化合物的一条合成路线如合成方案3所示。在极性溶剂中，如DMF，在碱作用下，如NaH，将2-乙酰基吡咯Ib-A与2-溴乙腈烷基化制备中间体Ib-B。在Lewis酸催化下，酮Ib-B与式C所示的原酸酯或原酸酯合成等价物缩合，制备得到环合前体式Ib-C。在极性溶剂中，如THF，在碱作用下，如LiHMDS，Ib-C发生分子内关环得到式Ib-D的双环杂芳基化合物。将Ib-D的羟基转化为OTf基团得到式Ib-E化合物。中间体Ib-E与硼酸B发生Suzuki偶联反应得到式Ib-F化合物。将中间体Ib-F中的氯转化成巯基，然后巯基与溴代酯B烷基化，酯水解成酸制得式Ib化合物。
Rb、Rc独立选自R1，前提是其为稳定化合物。
合成方案3
在某些情况下，为了促进反应或避免不必要的反应产物产生，上述合成方案可根据情况调整顺序。为了使本发明被更充分地理解，提供了以下实施例。这些实施例只是示例，不应将其理解成是对本发明的限制。
中间体制备
中间体A
2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(A)
2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(A)按文献Synthesis,1991,894所述方法制备。MS-ESI(m/z):135[M+1]+。
中间体B
(4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸(B)
3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶(B-1)
向3-溴-4-氯吡啶(5.00g,26.00mmol)的二甲基甲酰胺溶液(60mL)中加入(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(4.80g,28.60mmol)，然后分四次加入氢化钠(1.20g,30.0mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟后，搅拌加热至80℃反应1小时，冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取。萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶层析色谱纯化，20-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶(B-1)。
(4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸(B)
-20℃下，向3-溴-4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶(B-1)(1.62g,5.00mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入i-PrMgCl(2.0M四氢呋喃溶液,3.75mL,7.50mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后再次冷却至-20℃，加入(i-PrO)3B(3.57g,19.0mmol)。混合物在室温下搅拌反应3小时，用饱和氯化铵水溶液(15mL)稀释，四氢呋喃萃取。萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经甲醇-乙酸乙酯(1:2)(40mL)处理后，过滤去除固体，滤液浓缩得到(4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸(B)。MS-ESI(m/z):140[M+1-DMB]+。
中间体C
1-溴环丁烷-1-羧酸(C)
1-溴环丁烷羧酸(C)按专利WO2012/73138所述方法制备。
中间体D
1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯(D)
室温下，向1-溴环丁烷羧酸(C)(17.40g,97.75mmol)的甲醇溶液(120mL)中滴加浓H2SO4(2mL)。滴加完后，将混合物加热至65℃反应2小时后冷却至室温。用水(250ml)稀释，石油醚/乙酸乙酯萃取(1:1)(2×150mL)，合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯(D)粗品，直接用于下一步反应。
实施例1
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(1)
1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(1b)
室温下，向2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(A)(4.02g,30.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(90mL)中加入氢化钠(60％,1.44g,36.0mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟后，滴加烯丙基溴(3.99g,33.0mmol)。混合物在室温下搅拌16小时后，用水(300ml)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物，经硅胶柱层析色谱纯化，20-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(1b)。MS-ESI(m/z):175[M+1]+。
2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(1c)
室温下，向1-烯丙基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(1b)(1.74g,10.0mmol)的()二噁烷-水(3:1,100mL)中加入2,6-二甲基吡啶(2.14g,20.0mmol)、OsO4(4％,水中,1.23mL,0.20mmol)和NaIO4(8.56g,40.0mmol)。混合物在室温下搅拌23小时。混合物经硅胶和Na2SO4过滤除去固体后用乙酸乙酯洗涤，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-90％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(1c)。MS-ESI(m/z):177[M+1]+。
5-羟基吲嗪-8-腈(1d)
室温下，向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(1c)(620mg,3.52mmol)的无水乙醇溶液(10mL)中加入乙醇钠的乙醇溶液(1.0M,5.0mL)。混合物在室温下搅拌1小时后，用3N的稀盐酸酸化至pH为5～6。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-50％的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱，得到5-羟基吲嗪-8-腈(1d)。MS-ESI(m/z):159[M+1]+。
5-氯吲嗪-8-腈(1e)
室温下，向5-羟基吲嗪-8-腈(1d)(230mg,1.46mmol)的三氯氧磷溶液(5mL)中加入N,N-二甲基苯胺(352mg,2.91mmol)和水(79mg,4.4mmol)。将混合物加热至100℃反应2小时。混合物冷却至室温后缓慢加入至冰水中(30mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-8％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-氯吲嗪-8-腈(1e)。MS-ESI(m/z):177/179～3:1[M+1]+。
5-(4-((3,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1f)
室温下，向5-氯吲嗪-8-腈(1e)(215mg,1.23mmol)的二噁烷-水(20:1,5mL)中加入(4-((2,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)硼酸(中间体B)(711mg,2.46mmol),Pd(PPh3)4(142mg,0.123mmol),和K2CO3(424mg,3.07mmol)。氮气保护下，将混合物加热至100℃反应22小时。混合物冷却至室温后用水(30mL)稀释。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，20-70％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-(4-((3,4-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1f)。MS-ESI(m/z):386[M+1]+。
5-(4-羟基吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1g)
室温下，向5-(4-((3,4-二甲氧基苄基氧基)吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1f)(150mg,0.39mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入三氟乙酸(2mL)。混合物在室温下搅拌2小时后，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-8％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到5-(4-羟基吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1g)。MS-ESI(m/z):236[M+1]+。
5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1h)
室温下，向5-(4-羟基吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1g)(80mg,0.34mmol)的三氯氧磷溶液中(2mL)加入N,N-二甲基苯胺(82mg,0.68mmol)和水(18mg,1.0mmol)。将混合物加热至100℃反应2小时。混合物冷却至室温后缓慢加入至冰水中(30mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，20-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1h)。MS-ESI(m/z):254/256～3:1[M+1]+。
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(1)
向5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1h)(11.0mg,0.043mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.2mL)中加入Na2S.2.9H2O(11.3mg,0.086mmol)。将混合物加热至90℃反应30分钟。冷却至室温后加入中间体C(33mg,0.21mmol)。将混合物加热至60℃反应30分钟。冷却至室温后用水(3mL)稀释，用1N的稀盐酸酸化至pH为3～4。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(1)。MS-ESI(m/z):350[M+1]+。
实施例2
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(2)
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(2a)
向5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(1h)(12.2mg,0.048mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.2mL)中加入Na2S.2.9H2O(16.4mg,0.126mmol)。将混合物加热至100℃反应25分钟。冷却至室温后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(51mg,0.26mmol)。将混合物加热至60℃反应30分钟。冷却至室温后用水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，35％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(2a)。MS-ESI(m/z):366[M+1]+。
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(2)
向2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(2a)(6.5mg,0.018mmol)的甲醇溶液(0.3mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(0.3mL)。室温下搅拌混合物反应1小时。用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(2)。MS-ESI(m/z):338[M+1]+。
实施例3
2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(3)
2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(3a)和2- ((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(4a)
向2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(2a)(5.2mg,0.014mmol)的乙腈-甲醇溶液(5:1，0.3mL)中加入氯代丁二酰亚胺(3.8mg,0.028mmol)。室温下搅拌混合物反应4小时。用5％NaHSO3溶液(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，20-40％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(3a)和2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(4a)。3a,MS-ESI(m/z):400.4/402.4,3:1,[M+1]+。4a,MS-ESI(m/z):400/402,3:1,[M+1]+。
2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(3)
向2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(3a)(3.5mg,0.0088mmol)的甲醇溶液(0.2mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(0.1mL)。室温下搅拌混合物反应1小时。用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(3)。MS-ESI(m/z):372/374,3:1,[M+1]+。
实施例4
2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(4)
向2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(4a)(1.5mg,0.0038mmol)的甲醇溶液(0.1mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(0.1mL)。室温下搅拌混合物反应1小时。用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(4)。MS-ESI(m/z):372/374,3:1,[M+1]+。
实施例5
1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(5)
2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(5a)
室温下，向2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-腈(A)(1.100g,8.21mmol)和碘化钾(1.36g,8.21mmol)的二甲基甲酰胺溶液(25mL)中加入氢化钠(60％,394mg,9.85mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，逐滴加入1-氯-2-丙酮(1.52g,16.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，20-50％的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱，得到2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(5a)。MS-ESI(m/z):191[M+1]+。
5-羟基-2-甲基吲嗪-8-腈(5b)
室温下，向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(5a)(325mg,1.71mmol)的无水乙醇溶液(3.5mL)中加入乙醇钠的无水乙醇溶液(1.0M,3.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。用3N的稀盐酸酸化至pH为4～5。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，50-70％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体5b(192mg,65％)。MS-ESI(m/z):173[M+1]+。
5-氯-2-甲基吲嗪-8-腈(5c)
室温下，向5-羟基-2-甲基吲嗪-8-腈(5b)(192mg,1.12mmol)的三氯氧磷溶液(3.5mL)中加入N,N-二甲基苯胺(270mg,2.23mmol)和水(18mg,1.0mmol)。将混合物加热至100℃反应3小时。混合物冷却至室温后缓慢加入至冰水中(30mL)。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-8％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-氯-2-甲基吲嗪-8-腈(5c)。MS-ESI(m/z):191/193～3:1[M+1]+。
5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5d)
室温下，向5-氯-2-甲基吲嗪-8-腈(5c)(111mg,0.583mmol)的二噁烷溶液(1.5mL)中加入(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(120mg,0.699mmol)、Pd2(dba)3(21.4mg,0.0233mmol)、PCy3(13.0mg,0.0466mmol)和K3PO4(1.27M,0.78mL,0.99mmol)。在氮气保护下，将混合物加热至100℃反应6小时。混合物冷却至室温后用水(10mL)稀释。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，2-5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5d)。MS-ESI(m/z):264[M+1]+。
5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5e)
向5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5d)(130mg,0.494mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(1.5mL)中加入硫化钠(193mg,2.47mmol)。将混合物加热至145℃搅拌4小时。混合物冷却至室温后用水稀释，用3N的稀盐酸酸化至pH为4～5，乙酸乙酯和二氯甲烷萃取，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，2-10％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5e)。MS-ESI(m/z):250[M+1]+。
5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5f)
室温下，向5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5e)(92mg,0.37mmol)的三氯氧磷溶液(2mL)中加入N,N-二甲基苯胺(89mg,0.74mmol)和水(30mg,1.7mmol)。将混合物加热至100℃反应1.5小时。混合物冷却至室温后，将混合物慢慢地加入至碳酸氢钠冰水(30mL)溶液中。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，40％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5f)。MS-ESI(m/z):268/270～3:1[M+1]+。
1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羟酸(5)
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5f)(16.3mg,0.061mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.2mL)中加入Na2S.2.9H2O(15.8mg,0.122mmol)。将混合物加热至95℃反应30分钟，冷却至室温后加入1-溴环丁烷羧酸(中间体C)(40mg,0.22mmol)。将混合物加热至70℃反应2小时，冷却至室温后用水(3mL)稀释，用1N的稀盐酸酸化至pH为3～4，乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(5)。MS-ESI(m/z):364[M+1]+。
实施例6
2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(6)
2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(6a)
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-甲基吲嗪-8-腈(5f)(14.6mg,0.055mmol)的二甲基甲酰胺溶液(0.2mL)中加入Na2S.2.9H2O(17.7mg,0.136mmol)。将混合物加热至100℃反应30分钟，冷却至室温后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(53mg,0.27mmol)。将混合物加热至60℃反应30分钟，冷却至室温后用水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(6a)。MS-ESI(m/z):380[M+1]+。
2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(6)
向2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸乙酯(6a)(16.5mg,0.044mmol)的甲醇溶液(0.6mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(0.3mL)。混合物室温下搅拌1小时，用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸(6)。MS-ESI(m/z):352[M+1]+。
实施例7
1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(7)
2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(7a)
向2-甲基-6-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(1c)(910mg,5.17mmol)的二甲基甲酰胺溶液(25mL)中加入过一硫酸氢钾(3.08g,5.00mmol)。混合物室温下搅拌1小时，再次加入过一硫酸氢钾1.70g(2.76mmol)。混合物室温下搅拌4小时，用水(125mL)稀释，乙酸乙酯和二氯甲烷-甲醇(20:1)萃取，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，10-30％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(7a)。MS-ESI(m/z):193[M+1]+。
2-甲基-6-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(7b)
向2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(7a)(870mg,4.53mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入吡啶(2.2mL)和三氟乙酸酐(2.1mL)。混合物室温下搅拌1小时后，将混合物加热至90℃反应4小时后，冷却至室温后用饱和食盐水(150mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经0.5N的稀盐酸酸和饱和食盐水洗涤，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-80％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-甲基-6-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(7b)。
5-羟基-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7c)
室温下，向2-甲基-6-氧代-1-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)-1,6-二氢吡啶-3-腈(7b)(925mg,3.79mmol)的无水乙醇溶液(20mL)中加入乙醇钠的乙醇溶液(1.0M,5.7mL)。将混合物加热至80℃反应2小时，冷却至室温后用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，50％的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱，得到5-羟基-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7c)。MS-ESI(m/z):225[M-1]-。
5-氯-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7d)
室温下，向5-羟基-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7c)(375mg,1.66mmol)的三氯氧磷溶液(5mL)中加入N,N-二甲基苯胺(401mg,3.32mmol)和水(86mg,4.78mmol)。将混合物加热至100℃反应4小时。混合物冷却至室温后，将混合物慢慢地加入至碳酸氢钠冰水(100mL)溶液中。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-氯-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7d)，该化合物未显示MS信号。
5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7e)
室温下，向5-氯-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7d)(154mg,0.630mmol)的二噁烷溶液(2.5mL)中加入(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(129mg,0.756mmol),Pd2(dba)3(23.0mg,0.025mmol),PCy3(14.0mg,0.0504mmol)和K3PO4(1.27M,0.84mL,1.07mmol)。在氮气保护下，将混合物加热至100℃反应3小时。混合物冷却至室温后用水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，50-70％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7e)。MS-ESI(m/z):318[M+1]+。
5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7f)
向5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7e)(148mg,0.467mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(2.5mL)中加入硫化钠(146mg,1.87mmol)。将混合物加热至145℃搅拌4小时。混合物冷却至室温后用水稀释，用3N的稀盐酸酸化至pH为5～6，二氯甲烷-甲醇(10:1)萃取，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-10％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7f).MS-ESI(m/z):304[M+1]+.
5-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7g)
室温下，向5-(4-羟基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7f)(130mg,0.429mmol)的三氯氧磷溶液(1.5mL)中加入N,N-二甲基苯胺(104mg,0.86mmol)和水(23.5mg,1.31mmol)。将混合物加热至100℃反应2小时。混合物冷却至室温后，将混合物慢慢地加入至碳酸氢钠冰水(10mL)溶液中。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)-吲嗪-8-腈(7g)。MS-ESI(m/z):322/324～3:1,[M+1]+。
1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-环丁烷-1-羧酸甲酯 (7h)
向5-(4-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)吲嗪-8-腈(7g)(77.8mg,0.244mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入硫化钠(38.1mg,0.488mmol)。将混合物加热至90℃反应30分钟，冷却至室温后加入1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯(中间体D)(141mg,0.732mmol)。将混合物加热至60℃反应2小时，冷却至室温后用水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(7h)。MS-ESI(m/z):432[M+1]+。
1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-环丁烷-1-羧酸(7)
向1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(7h)(32.6mg,0.0756mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)。混合物室温下搅拌1小时，用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-环丁烷-1-羧酸(7)。MS-ESI(m/z):418[M+1]+。
实施例8
1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(8)
2-(2-乙酰基-1H-吡咯-1-基)乙腈(8a)
0℃下，向1-(1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(5.45g,50.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液(50mL)中加入氢化钠(60％,2.20g,55.0mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟后，加入2-溴乙腈(12.00g,100.0mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，用水(400mL)稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶得到纯的2-(2-乙酰基-1H-吡咯-1-基)乙腈(8a)。母液经硅胶柱层析色谱纯化，10-30％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2-(2-乙酰基-1H-吡咯-1-基)乙腈(8a)。MS-ESI(m/z):149[M+1]+。
(E)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-1H-吡咯-1-基)乙腈(8b)
向2-(2-乙酰基-1H-吡咯-1-基)乙腈(8a)(3.77g,25.5mmol)的甲苯溶液(25mL)中加入N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.55g,38.2mmol)，然后加入BF3.OEt2(0.3mL)。将混合物加热至110℃反应25小时。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-60％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到(E)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-1H-吡咯-1-基)乙腈(8b)。MS-ESI(m/z):204[M+1]+。
8-羟基吲嗪-5-腈(8c)
0℃下，向(E)-2-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-1H-吡咯-1-基)-乙腈(8b)(2.73g,13.5mmol)的四氢呋喃溶液(90mL)中加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(1.0M,24.2mL)。混合物室温下搅拌2小时后，用水稀释，用3N的稀盐酸酸化至pH为4～5，乙酸乙酯萃取，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，20-30％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到8-羟基吲嗪-5-腈(8c)。MS-ESI(m/z):157[M-1]-。
5-氰基吲嗪-8-基三氟甲磺酸酯(8d)
0℃下，向8-羟基吲嗪-5-腈(8c)(307mg,1.94mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入Tf2O(658mg,2.33mmol)，然后加入TEA(235mg,2.33mmol)。混合物室温下搅拌1小时后，用水稀释，二氯甲烷萃取。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，3-5％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到5-氰基吲嗪-8-基三氟甲磺酸酯(8d)。MS-ESI(m/z):291[M+1]+。
8-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8e)
室温下，向5-氰基吲嗪-8-基三氟甲磺酸酯(8d)(309mg,1.07mmol)的二噁烷溶液(5mL)中加入4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(323mg,1.17mmol),Pd2(dba)3(48.8mg,0.053mmol),PCy3(29.8mg,0.107mmol)和K3PO4(1.27M,1.26mL,1.60mmol)。在氮气保护下，将混合物加热至100℃反应4小时。混合物冷却至室温后用水(20mL)稀释。乙酸乙酯萃取，萃取物经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-20％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到8-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8e)。MS-ESI(m/z):254/256～3:1,[M+1]+。
8-(4-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8f)
0℃下，向8-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8e)(66.3mg,0.262mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.5mL)中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(60.4mg,0.392mmol)，然后加入氢化钠(60％,18.9mg,0.472mmol)。混合物室温下搅拌1小时后，用水稀释(10mL)，乙酸乙酯萃取。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到8-(4-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8f)。MS-ESI(m/z):372,[M+1]+。
8-(4-巯基吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8g)
将8-(4-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8f)(31.3mg,0.084mmol)和MeSO3H(1mL)的混合物加热至80℃反应1.5小时。冷却至室温后，用碳酸氢钠溶液稀释并碱化至pH为6。乙酸乙酯萃取。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到8-(4-巯基吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8g)。MS-ESI(m/z):252[M+1]+。
1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(8h)
0℃下，向8-(4-巯基吡啶-3-基)吲嗪-5-腈(8g)(24.1mg,0.096mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1mL)中加入1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯(49.2mg,0.255mmol)，然后加入氢化钠(60％,6.0mg,0.15mmol)。将混合物加热至60℃反应1小时，用水稀释(5mL)，乙酸乙酯萃取。浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(8h)。MS-ESI(m/z):364,[M+1]+。
1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(8)
向1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(8h)(21.7mg,0.0598mmol)的甲醇溶液(1mL)中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)。混合物室温下搅拌1小时后，用3N的稀盐酸酸化至pH为3～4，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-10％的甲醇二氯甲烷溶液洗脱，得到1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(8)。MS-ESI(m/z):350[M+1]+。
表1中实施例9-12基本上按照与实施例8相同的方法，使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。
表1
实施例13
1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(13)
2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13a)
向5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(18.80g,100mmol)的无水四氢呋喃悬浮液中，在0℃下，加入氢化钠(60％,4.80g,120mmol)。0℃下搅拌10分钟后，滴加2-溴乙酸乙酯(20.04g,120mmol)。然后混合物50℃搅拌6小时，冷却至室温，用水(400mL)稀释，乙酸乙酯萃取(2×200mL)。萃取液经食盐水(400mL)洗，硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品。粗品用乙酸乙酯-正己烷重结晶得到白色针状的2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13a)。结晶母液经硅胶柱层析色谱纯化，5-30％乙酸乙酯/正己烷溶液洗脱，得到另一部产品2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13a)。MS-ESI(m/z):274/276[1:1,M+1]+。
2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13b)
向2-(5-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13a,15.44g,56.4mmol)的无水N-甲基吡咯烷酮(280mL)悬浮液中加入氰化亚铜(15.15g,169mmol)。充氮气保护后，将混合物加热回流3小时。高真空下浓缩除去大部分N-甲基吡咯烷酮。残余物冷却至室温，用乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)稀释。垫硅藻土抽滤除去固体，乙酸乙酯洗涤。滤液分液分出有机层，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。合成的有机层溶液经食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗品用乙酸乙酯-正己烷重结晶得到2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13b)。MS-ESI(m/z):221[M+1]+。
2,5-二氯吲嗪-8-腈(13c)
室温下，向2-(5-氰基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(13b,1.656g,7.53mmol)的无水乙醇(25mL)溶液中加入乙醇钠的乙醇溶液(1.0M,11.3mL)。混合物回流下加热搅拌1小时，冷却反应液至室温，用3N盐酸酸化至pH＝5～6。蒸干溶剂得到固体，向固体中加入N,N-二甲基苯胺(911mg,7.53mmol)、水(200mg,11.3mmol)和三氯氧磷(20mL)。混合物在100℃下加热2小时，冷却至室温，缓慢地加入至冰水(30mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(2×)。萃取液用食盐水洗，硫酸钠干燥。蒸干溶剂，浓缩残余物经硅胶柱层析色谱纯化，5-8％的乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到2,5-二氯吲嗪-8-腈(13c)。MS-ESI(m/z):211/213[3:2,M+1]+。
2-氯-5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(13d)
向2,5-二氯吲嗪-8-腈(13c,500mg,2.37mmol)、4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷环-2-基)吡啶盐酸盐(700mg,2.54mmol)、Pd2(dba)3(152mg,0.166mmol)和三环己基膦(93mg,0.33mmol)的混合物中加入磷酸钾(1.27M)的水(3.73mL)/二氧六环(15mL)溶液。在氮气保护下，95℃加热混合物13小时。冷却至室温，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(2×)，萃取液经食盐水洗，硫酸钠干燥。蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化，5-30％的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脱，得到2-氯-5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(13d)。MS-ESI(m/z):288/290[3:2,M+1]+。
1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(13e)
向2-氯-5-(4-氯吡啶-3-基)吲嗪-8-腈(13d)(174mg,0.604mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.8mL)溶液中加入硫化钠(61.3mg,0.785mmol)。混合物90℃加热1小时，然后冷却至室温，加入1-溴环丁烷-1-羧酸甲酯(中间体D)(233mg,1.21mmol)。混合物65℃下加热2h，冷却至室温，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3×)。萃取液用食盐水洗，硫酸钠干燥。蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化，30％的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脱，得到1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(13e)。MS-ESI(m/z):398/400[3:1,M+1]+。
1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(13)
向1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸酯(13e,40.6mg)的甲醇(1mL)溶液中加入1N氢氧化钠(0.3mL)。混合物室温下搅拌2小时，然后用水(5mL)稀释，二氯甲烷(2mL)萃取。水溶液用1N盐酸酸化至pH＝2～3，二氯甲烷DCM(2×5mL)萃取。萃取液用硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(13)。MS-ESI(m/z):384/386[3:1,M+1]+。
表2中实施例14-19基本上按照与实施例13相同的方法，使用的起始物料是商购或者根据文献方法制得。
表2
实施列20
1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(20)
1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(20b)，1- ((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(21a)和1-((3-(8-氰 基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(22a)
在0℃下，向1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(20a,44.3mg,0.122mmol)的乙腈(1.3mL)溶液中加入Select-F(51.8mg,0.146mmol)。混合物0℃下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取(2×10mL)。萃取液用食盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥，浓缩。残余物经硅胶柱层析色谱纯化，30-60％的乙酸乙酯/正己烷溶液洗脱，得到1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(20b,MS-ESI(m/z):382[M+1]+)，1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(21a,MS-ESI(m/z):382[M+1]+)和1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(22a,MS-ESI(m/z):400[M+1]+)。
1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(20)
向1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(20b,12.6mg)的甲醇(0.3mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(0.1mL)。混合物室温下搅拌2小时，加水(3mL)稀释，二氯甲烷(2mL)洗。水溶液用1N盐酸酸化至pH＝2～3，二氯甲烷萃取(2×3mL)。萃取液经硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(20)。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
实施例21
1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(21)
向1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(21a,7.7mg)的甲醇(0.3mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(0.1mL)。混合物室温下搅拌2小时，加水(3mL)稀释，二氯甲烷(2mL)洗。水溶液用1N盐酸酸化至pH＝2～3，二氯甲烷萃取(2×3mL)。萃取液经硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(21)。MS-ESI(m/z):368[M+1]+。
实施列22
1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(22)
向1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸甲酯(22a,4.0mg)的甲醇(0.2mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(0.1mL)。混合物室温下搅拌2小时，加水(3mL)稀释，二氯甲烷(2mL)洗。水溶液用1N盐酸酸化至pH＝2～3，二氯甲烷萃取(2×3mL)。萃取液经硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸(22)。MS-ESI(m/z):386[M+1]+。
表3中实施例23-35基本上按照与实施例1-7相同的方法，使用的适当的2-溴酯制备，必要情况下进行官能团的转化。
表3
URAT1体外抑制活性
式(I)所示的化合物作为URAT1抑制剂的抑制活性测定如下。
细胞系由WuXi AppTec制备：HEK293-URAT-4：转染pcDNA3.1-URAT(HumanSLC22A12cDNA Clone,Abgent-DC07943)的HEK293稳定细胞系。HEK293-PCDNA-5：转染pcDNA3.1空载体的HEK293的阴性对照细胞。
URAT1体外抑制活性-方法A
将细胞按2.0×105个/孔接种于24孔板，37℃，5％CO2孵育过夜。培养大约24小时后，将细胞用于摄取实验。弃去培养基，每孔加入0.4mL的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)孵育10分钟。弃去HBSS，每孔加入0.18mL新的HBSS溶液。化合物用DMSO按5倍系列稀释后，分别再用HBSS稀释25倍。将10μL化合物HBSS稀释液加入孔板的相应孔中，其DMSO的终浓度为0.2％，于37℃，5％CO2孵育15分钟。随后每孔加入10μL含有14C放射性标记尿酸的HBSS，14C放射性标记的尿酸在试验介质中的终浓度为50μM，孵育10分钟后弃去试验介质并用0.5mL预冷的HBSS迅速洗涤两次，加入0.1M的氢氧化钠溶液(0.4mL)裂解细胞至少20分钟。将细胞裂解液收集到闪烁瓶中，加入4mL闪烁液，用液体闪烁计数器检测样品的放射性活度。用公式计算抑制率，并用GraphPad Prism 5.0分析数据。(CN101679251)
CPD：含有测试化合物的空的信号；
HC(高对照)：HEK293-URAT-4细胞的信号；
LC(低对照)：HEK293-PCDNA-5的平均信号。
选择上述制备的化合物根据方法A所述的生物学试验步骤进行试验。其结果如表4所示。
表4
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 30 4 68
2 66 5 110
3 282 7 44
URAT1体外抑制活性-方法B
HEK293-URAT1细胞系由日本富士生物医药研究所提供。HEK293(MOCK细胞系)阴性对照细胞由pcDNA3.1空载体转染制备。HEK293-URAT1细胞系和MOCK细胞系均培养在含10％胎牛血清、青霉素和链霉素的DMEM完全培养基中。
工作液的准备：用DMSO将每种化合物分别稀释成6、20、60、200和600μmol/L不同浓度作为200×工作液，随后用HBSS(无Cl-)缓冲液将200×工作液稀释得到2X化合物工作液。用HBSS(无Cl-)缓冲液稀释放射性标记底物14C尿酸溶液得到2X工作液，其与等体积的2×化合物工作液混合得到放射性标记底物和化合物的混合工作液。
将HER293-URAT1和MOCK细胞以1.5×106个/孔的浓度接种到24孔板，于37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。培养约2-3天后，将细胞用于实验。弃去培养基，用HBSS(无Cl-)洗涤并加入HBSS(无Cl-)于37℃孵育10min。弃去HBSS，加入500μL的放射性标记底物和化合物的混合工作液，14C尿酸在检测中的终浓度为5.0μmol/L。将24孔板置于37℃，5％CO2培养箱中孵育2min，随后通过加入预冷HBSS(无Cl-)缓冲液洗涤三次来终止反应。加入400μL0.1mmol/L的氢氧化钠裂解细胞，用闪烁瓶收集细胞裂解液并加入3mL闪烁液(Aquasol-2,PerkinElmer)。完全混合后，通过Tri-Carb 2910TR液体闪烁计数器检测其放射性活度。每个化合物、阳性对照和阴性对照均做复孔(n＝2)。用公式抑制＝[100×(U-U0)/(Uc-U0)]％计算抑制率，并用GraphPad Prism 5.0分析数据
U0：MOCK细胞的平均信号；
Uc：放射性标记底物的平均信号。
使用GraphPad Prism 5.0软件分析URAT1所测化合物的半数抑制率。
选择上述制备的化合物根据方法B中所述的生物学试验步骤进行试验，其结果如表5所示。
表5
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
8 55 17 45
10 424 19 332
11 828 20 34
12 271 21 85
13 26 23 89
14 30 24 34
15 29 31 504
对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠的影响
体重为250±20g的健康雄性SD大鼠用于动物实验。除10只作为正常对照组的大鼠口服给予蒸馏水外，其余大鼠口服给予酵母提取物(20g/kg,qd×5天)。第五天给药后1h，除正常对照组大鼠腹腔注射等体积的0.5％CMC-Na(注射容积为2mL/kg)外，其余大鼠腹腔注射250mg/kg的氧嗪酸钾。1小时后，大鼠用异氟烷麻醉，并用尿酸试纸测定血清尿酸含量。模型组和试验组分别口服给药容积为10mL/kg·bw的0.5％CMC-Na和化合物。采用磷钨酸沉淀法分别测定给药后0.5，1，2，3以及4h的大鼠眼内眦血清尿酸含量。大体上可以观察化合物对大鼠血清尿酸水平的影响，并计算出每组的药时曲线下面积(AUC)以及通过如下方程式计算出尿酸升高面积抑制率。
AUC0：模型对照组的AUC；
AUC1：治疗组的AUC；
AUC2：正常对照组的AUC。
按照上面所述的方法，选择化合物进行实验，结果如表6所示。结果表明本发明的化合物能降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平。
表6化合物对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平的影响(μmol/L)
与模型对照组相比：*P<0.05，**P<0.01
与正常对照组相比：##P<0.01。

Claims (23)

1.式(I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A-B为6-5元稠和吲嗪环体系，选自：
L选自NRX、O和S；
每个R1独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA1RB1、-ORA1、-S(O)rRA1、-S(O)2ORA1、-OS(O)2RA1、-P(O)RA1RB1、-P(O)(ORA1)(ORB1)、-C(O)RA1、-C(O)ORA1、-OC(O)RA1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)RB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1C(S)NRA1RB1、-S(O)rNRA1RB1、-NRA1S(O)rRB1、-NRA1S(O)2NRA1RB1、-S(O)(＝NRE1)RB1、-N＝S(O)RA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)RB1、-S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1S(O)(＝NRE1)NRA1RB1、-C(＝NRE1)RA1、-C(＝N-ORB1)RA1、-C(＝NRE1)NRA1RB1、-NRA1C(＝NRE1)RB1和-NRA1C(＝NRE1)NRA1RB1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R2独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA2RB2、-ORA2、-S(O)rRA2、-S(O)2ORA2、-OS(O)2RA2、-P(O)RA2RB2、-P(O)(ORA2)(ORB2)、-C(O)RA2、-C(O)ORA2、-OC(O)RA2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)RB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2C(S)NRA2RB2、-S(O)rNRA2RB2、-NRA2S(O)rRB2、-NRA2S(O)2NRA2RB2、-S(O)(＝NRE2)RB2、-N＝S(O)RA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)RB2、-S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2S(O)(＝NRE2)NRA2RB2、-C(＝NRE2)RA2、-C(＝N-ORB2)RA2、-C(＝NRE2)NRA2RB2、-NRA2C(＝NRE2)RB2和-NRA2C(＝NRE2)NRA2RB2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R3独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、-CN、-NO2、-NRA3RB3、-ORA3、-S(O)rRA3、-S(O)2ORA3、-OS(O)2RA3、-P(O)RA3RB3、-P(O)(ORA3)(ORB3)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3、-OC(O)RA3、-C(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)RB3、-OC(O)NRA3RB3、-NRA3C(O)ORB3、-NRA3C(O)NRA3RB3、-NRA3C(S)NRA3RB3、-S(O)rNRA3RB3、-NRA3S(O)rRB3、-NRA3S(O)2NRA3RB3、-S(O)(＝NRE3)RB3、-N＝S(O)RA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)RB3、-S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3S(O)(＝NRE3)NRA3RB3、-C(＝NRE3)RA3、-C(＝N-ORB3)RA3、-C(＝NRE3)NRA3RB3、-NRA3C(＝NRE3)RB3和-NRA3C(＝NRE3)NRA3RB3，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
每个R4和R5分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或R4和R5连同与它们相连的碳原子一起形成含0、1或2个杂原子的3-7元环，其中杂原子独立选自氧、硫和氮，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RA1、RA2、RA3、RB1、RB2和RB3分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RX的取代基取代；
或每个“RA1和RB1”、“RA2和RB2”或“RA3和RB3”一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代；
每个RE1、RE2和RE3分别独立选自氢、C1-10烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、-S(O)rRa1、-S(O)rNRa1Rb1、-C(O)Ra1、-C(O)ORa1和-C(O)NRa1Rb1；
每个RX分别独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc1Rd1)tNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tORb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1、-(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tP(O)(ORa1)(ORb1)、-(CRc1Rd1)tC(O)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)Rb1、-(CRc1Rd1)tOC(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)ORb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(O)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(S)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)2NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tN＝S(O)Ra1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)Rb1、-(CRc1Rd1)tS(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝N-ORb1)Ra1、-(CRc1Rd1)tC(＝NRe1)NRa1Rb1、-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)Rb1和-(CRc1Rd1)tNRa1C(＝NRe1)NRa1Rb1，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
每个Ra1和每个Rb1分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Ra1和Rb1一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Rc1和每个Rd1分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自RY的取代基取代；
或者Rc1和Rd1一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RY基团取代；
每个Re1分别独立选自氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、-S(O)rRa2、-S(O)rNRa2Rb2、-C(O)Ra2、-C(O)ORa2和-C(O)NRa2Rb2；
RY独立选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NO2、-(CRc2Rd2)tNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tORb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2、-(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tP(O)(ORa2)(ORb2)、-(CRc2Rd2)tC(O)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)Rb2、-(CRc2Rd2)tOC(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)ORb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(O)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(S)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)2NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tN＝S(O)Ra2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)Rb2、-(CRc2Rd2)tS(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝N-ORb2)Ra2、-(CRc2Rd2)tC(＝NRe2)NRa2Rb2、-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)Rb2和-(CRc2Rd2)tNRa2C(＝NRe2)NRa2Rb2,其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自OH、CN、氨基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Ra2和每个Rb2分别独立选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Ra2和Rb2一起连同与它们相连的单个或多个原子构成含有0、1或2个额外的独立选自氧、硫、氮和磷的杂原子的4-12元杂环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Rc2和每个Rd2分别独立选自氢、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基、二(C1-10烷基)氨基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C1-4烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、烷氨基、环烷氨基、杂环基、芳基和杂芳基是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
或Rc2和Rd2一起连同与它们相连的单个或多个碳原子构成含有0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-12元环，该环是未被取代的或被1或2个独立选自卤素、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、OH、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、C1-10烷硫基、C3-10环烷硫基、氨基、C1-10烷氨基、C3-10环烷氨基和二(C1-10烷基)氨基的取代基取代；
每个Re2独立选自氢、CN、NO2、C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)C3-10环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)OC3-10环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)NH(C3-10环烷基)、-C(O)N(C3-10环烷基)2、-S(O)2C1-4烷基、-S(O)2C3-10环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、-S(O)2NH(C3-10环烷基)和-S(O)2N(C3-10环烷基)2；
M为氢、C1-4烷基或药学上可接受的阳离子；
m独立选自0、1、2和3；
n独立选自0、1、2和3；
o独立选自1、2和3；
p独立选自0、1、2和3；
每个r独立选自0、1和2；
每个t独立选自0、1、2、3和4。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B为
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A-B为
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自O和S。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是S。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5独自选自C1-10烷基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代，或者R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成包含0、1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子的3-7元环，该环是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丁基，其是未被取代的或被1、2或3个卤素、C1-10烷基、OH或C1-10烷氧基取代。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起连同与它们相连的碳原子构成环丁基，其是未被取代的或被1、2或3个F、甲基、OH或OCH3取代。
10.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是甲基，其是未被取代的或被1、2或3个RX基团取代。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5是甲基，其是未被取代的或被1、2或3个OH、OCH3或F取代。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CN。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、卤素、CN、C1-10烷基、C3-10环烷基和-(CRC1RD1)tS(O)rRA1。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、CF3、CN和SO2CH3。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中M选自氢、C1-4烷基和药学上可接受的阳离子，优选地，药学上可接受的阳离子是Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4+、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺或三乙胺。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中M是氢。
18.化合物，选自
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
2-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
2-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基-2-甲基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-(三氟甲基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(3-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(2-氯-5-氰基吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(5-氰基-2-氟吲嗪-8-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2-溴-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(2,8-二氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-2-甲基丙酸、
1-((3-(8-氰基-2-(甲磺酰基)吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-3-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-1-氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基-1,3-二氟吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(3-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(1-氯-8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟环丁烷-1-羧酸、
1-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟环丁烷-1-羧酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-羟基-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-甲氧基-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3-氟-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3-二氟-2-甲基丙酸、
2-((3-(8-氰基吲嗪-5-基)吡啶-4-基)硫代)-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸、
或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，包含权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
20.一种调控尿酸盐阴离子转运体1的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其至少一种药物组合物。
21.一种治疗、改善或预防对抑制尿酸盐阴离子转运体1响应的疾病的方法，包括向有此需要的个体给予有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其至少一种药物组合物，任选地与第二治疗剂组合。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其至少一种药物组合物，在制备用于治疗对抑制尿酸盐阴离子转运体1响应的疾病的药物中的用途。
23.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或其至少一种药物组合物，在制备用于治疗高尿酸血症或痛风的药物中的用途。
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