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CN1086699C - 合成苯并[b]噻吩的方法 - Google Patents

合成苯并[b]噻吩的方法 Download PDF

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CN1086699C CN96195943A CN96195943A CN1086699C CN 1086699 C CN1086699 C CN 1086699C CN 96195943 A CN96195943 A CN 96195943A CN 96195943 A CN96195943 A CN 96195943A CN 1086699 C CN1086699 C CN 1086699C
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Abstract

本发明的目的是合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。

Description

合成苯并[b]噻吩的方法
本发明涉及合成苯并[b]噻吩，特别是2-芳基苯并[b]噻吩的新方法。
苯并[b]噻吩已用一系列不同的合成方法制得。最广泛应用的方法之一是邻-巯基肉桂酸的氧化环化。这个方法局限于制备苯并[b]噻吩-2-羧化物。2-苯基苯并[b]噻吩是用2-苯基硫代乙醛二烷基乙缩醛经酸-催化环化而制得的。未取代的苯并[b]噻吩是用苯乙烯和硫经催化缩合而制成的。3-取代的苯并[b]噻吩是用芳基硫代甲基酮经酸-催化环化而制备的；但是这种方法只局限于制备3-烷基苯并[b]噻吩。见系列实验，“噻吩和它们的苯并衍生物：(iii)合成及应用，”在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees编辑)，卷IV，第III部分，863-934(1984)。3-氯-2-苯基苯并[b]噻吩是用二苯基双亚乙基和二氯化硫反应而制得的。Barton和Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970)。苯并[b]噻吩也可由热解苯乙烯亚砜而制成，但是，低收率和过高的温度使这种方法不适于生产规模的合成。见Ando，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，704-705(1975)。
美国专利第4,133,814和4,380,635号描述了6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩的制备。这些专利所描述的一种方法是α-(3-甲氧基苯基硫代)-4-甲氧基乙酰苯的酸-催化分子内的环化/重排。此初始化合物在纯聚磷酸中在约85℃～约90℃下反应给出两种区域异构产物的约3∶1混合物：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩。这些异构的苯并[b]噻吩从反应混合物中共沉淀出来，生成含两种化合物的混合物。为了得到单一的区域异构物，两种区域异构物必需分离，如用色谱法或分级结晶。所以，目前需要一种有效的和区域专一的由易得原料合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。本发明提供了一种有效和区域专一的由二芳基乙烯亚砜合成2-芳基苯并[b]噻吩的方法。
本发明涉及合成苯并[b]噻吩的方法。具体地，本发明的目的是制备化学式如下的化合物的方法
其中：
R1是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；
R2是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基。方法包括在酸催化剂存在下使如下化学式的化合物环化
Figure C9619594300062
其中：
R1和R2的定义同上，
R3是一个对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10的烷基，C4～C10的烯基或芳基(C1～C10烷基)基团。
本发明的另一个目标是提供合成以下化学式的化合物的方法
其中：
R8是氢，卤素，氨基，或羟基；
R9是氢，卤素，氨基，或羟基；
R5及R6独立地是C1～C4烷基，或R5及R6共同和选自吡咯烷代，哌啶子基，六亚甲基亚胺基和吗啉代中相邻的氮原子生成一个杂环；HX是HCl或HBr。包括以下步骤：(a)在一种酸催化剂存在下环化如下化学式的化合物
其中：
R1是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；
R2是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；
R3是一个对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10的烷基，C4～C10的烯基或芳基(C1～C10烷基)；制备化学式如下的苯并噻吩化合物
Figure C9619594300072
其中R1和R2在上面已规定；(b)用化学式如下的酰化剂酰化所说的苯并噻吩化合物
其中：
R5，R6和HX以前已规定；
R7是氯，溴，或羟基；在BX′3的存在下，其中X′是氯或溴；(c)当R1及/或R2是C1～C4烷氧基或芳基烷氧基时，用额外的BX′3，其中X′前面已规定，和步骤(b)的酰化产物反应脱去一个或更多的酚基；(d)分离出化学式XII的化合物。
“酸催化剂”一词是指一种路易斯酸或一种布朗斯台德酸。有代表性的路易斯酸是氯化锌，碘化锌，氯化铝和溴化铝。有代表性的布朗斯台德酸包括：无机酸，如硫酸和磷酸；羧酸，如醋酸和三氟醋酸；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘双磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲基磺酸和对甲苯磺酸，以及聚芳基磺酸，如Nafion，Amberlyst或Amberlite。用于本发明催化方法的优选酸是磺酸或聚磺酸。更优选地酸催化剂是磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。
“C1～C4烷氧基”一词代表的是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等“卤素”指的是氟，氯，溴或碘。
“C1～C6烷基”代表的是有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。有代表性的C1～C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，2-甲基戊基等。“C1～C4烷基”代表有1至4个碳原子的直链或支链烷基链，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。
“芳基”代表苯基和取代的苯基。“取代的苯基”代表被一个或更多的部分选自卤素，羟基，硝基，C1～C4烷基，C1～C4烷氧基，三氯甲基和三氟甲基所取代的苯基。取代苯基的实例有4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4氟苯基，2-氟苯基，4-羟基苯基，3-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-丙基苯基，4-正丁基苯基，4-叔丁基苯基，3-氟-2-甲基苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二甲基苯基，2-氟-5甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3，5-双-(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羟基-3甲基苯基，3，5-二甲基，4-羟基苯基，2-甲基-4-硝基苯基，4-甲氧基-2-硝基苯等。
“芳基烷基”一词代表一个带有一个或更多芳基的C1～C4烷基。这个基团的代表包括苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对卤代苄基(如对-氯苄基，对-溴苄基，对-碘苄基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，2-甲基-2苯基丙基，(2，6-二氯苯基)甲基，双(2，6-二氯苯基)甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，(对-甲氧基苯基)-二苯基甲基，双(对-甲氧基苯基)甲基，双(2-硝基苯基)甲基等。
“芳基烷氧基”一词代表一个带有一个或更多芳基的C1～C4烷氧基。这个基团的代表包括苄氧基，邻-硝基苄氧基，对-硝基苄氧基，对-卤代苄氧基(如对-氯代苄氧基，对-溴代苄氧基，对-碘代苄氧基)，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，2-甲基-2-苯基丙氧基，(2，6-二氯苯基)甲氧基，双(2，6-二氯苯基)甲氧基，(4-羟基苯基)甲氧基，(2，4-二硝基苯基)甲氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基，(对-甲氧基苯基)-二苯基甲氧基，双(对-甲氧基苯基)甲氧基，双(2-硝基苯基)甲氧基等。
“对热不稳定或对酸不稳定C2～C10烷基，C4～C10烯基，或芳基(C1～C10烷基)基团”一词代表在加热或用酸催化剂处理时容易从亚砜(SO)基中脱去的基。对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10烷基是有2至10个碳原子并有至少一个β-氢原子的直链或支链的烷基。有代表性的对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10烷基包括乙基，正丙基，异丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，仲丁基，叔-丁基，1，1-二甲基叔丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，4-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正己基等。对热不稳定或对酸不稳定的C4～C10烯基是直链或支链的烯基，有4至10个碳原子，至少有一个不饱和部位，并且有β-氢或δ-氢原子。有代表性的对热不稳定或对酸不稳定的C4～C10烯基包括2-丁烯，3-丁烯，2-甲基-2-丁烯，3-甲基-2-丁烯，2-甲基-3-丁烯，2-戊烯，3-戊烯，4-戊烯，2-甲基-2戊烯，3-甲基-2-戊烯，4-甲基-2-戊烯，2-甲基-3-戊烯，3-甲基-3-戊烯，4-甲基-3-戊烯，2-甲基-4-戊烯，3-甲基-4-戊烯，4-甲基-4-戊烯，2-己烯，3-己烯，4-己烯，5-己烯等。对热不稳定或对酸不稳定的芳基(C1～C10烷基)基团一词代表对热不稳定或对酸不稳定的另外含一个或更多芳基和芳基置换的甲基的C2～C10烷基，有代表性的芳基(C1～C10烷基)基团包括苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，对甲氧基苄基，2-苯基乙基，2-苯基-丙基，3-苯基-丙基等。“对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10烷基，C4～C10烯基，或芳基(C1～C10烷基)基团在硫原子的邻位有一个叔碳原子”一词包括，但不局限于，如叔-丁基，1，1-二甲基丙基，1，1-二甲基丁基，1-2基-1-甲基丙基，1，1-二甲基戊基，1-2基-1-甲基丁基，1，1-二乙基丙基，1，1-二甲基己基，三苯基甲基等。
“氯酰基”一词包括酰基氯，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯，对甲苯磺酰氯；烷氧基碳酰氯，如甲氧基碳酰氯和苄氧基碳酰氯；和二烷基氨基碳酰氯，如N，N-二甲基氨基碳酰氯。优选地，酰基氯是磺酰氯。更优选地，酰基氯是甲磺酰氯。
本发明方法的初始化合物可以用几种方法制备。在方案1中给出制备化学式II化合物的一种方法。方案1
Figure C9619594300111
通常，化学式IX的化合物是在路易斯酸存在下和化学式为HSR3的硫醇反应而转化成苯乙烯基硫化物。化学式III的化合物然后氧化成一种化学式II的化合物，苯乙烯基亚砜。
更具体地，一种化学式IX的化合物，其中R1和R2定义如上，用一种路易斯酸，如氯化钛(IV)，加以处理。反应在一种无水的有机溶剂，如干燥的四氢呋喃中，在约0℃～约35℃下进行。约15分钟至约1小时后，反应混合物用一种胺碱和化学式为HSR3的硫醇处理，其中R3已在前面定义。优选地，硫醇和胺碱做为溶液加入反应溶剂中。有代表性的胺碱是三乙胺。硫醇和胺碱加入后，反应通常加热至约35℃至约65℃，优选地约50℃。可用已知的化学技术，如结晶或色谱法精制反应产物。
化学式III的化合物，其中R1，R2和R3的定义如上，氧化生成化学式II的化合物。适用于这种反应的氧化剂是过酸，如过乙酸和间-氯代过苯甲酸和过氧化氢。氧化反应通常在有机溶剂，如甲苯，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳中进行。当用过酸做氧化剂时，反应通常在约-30℃～约15℃，优选地约-20℃下进行。反应产物可以容易地用再结晶法精制。当R3是叔丁基时，反应的结晶产物是化学式II的E区域异构物。
当R3有一个叔碳原子和硫原子相邻时，则化学式II的Z区域异构物可用方案II中的第二种方法选择性地制备。方案2
Figure C9619594300121
通常，化学式V的化合物，苄醇，和化学式为R3SH的硫醇反应，生成化学式VI的化合物苄硫醚。此苄硫醚和强碱反应生成一个苄的阴离子，此苄的阴离子和苄醇进行缩合反应，缩合产物和酰基氯反应，所生成的中间酯用一种第二强碱处理生成一种化学式IIIZ的化合物，苯乙烯基硫化物。此苯乙烯基硫化物用氧化剂氧化生成化学式IIZ的化合物。
合成Z苯乙烯基亚砜化合物的第一步是苄醇转化成式VI的化合物，苄硫醚。化学式V的化合物，其中R2前面已规定，和化学式R3SH，其中R3是一个对热或对酸不稳定的C2～C10烷基，C4～C10烯基，或在硫原子的旁边有一叔碳原子的芳基(C1～C10烷基)基团，在路易斯酸存在下与硫醇反应，生成化学式VI的化合物苄硫醚。适用于这种转化的路易斯酸是溴化锌，氯化锌，碘化锌，氯化铁，氯化钛(IV)，三氯化铝，和三溴化铝，优选的是碘化锌。反应通常在一种有机溶剂中进行，如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。当反应在室温下进行时，反应约在18小时后完成。
苄硫醚与一种强碱反应生成苄的阴离子。对此反应合适的强碱包括金属的醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂，叔丁醇钾，氢化钠，以及烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂。用于此反应的优选的强碱是正丁基锂。此反应的优选溶剂是四氢呋喃。当正丁基锂用做强碱时，反应约在-35℃至约-15℃下进行。
苄的阴离子和苯甲醛缩合生成中间缩合产物。苯甲醛的通式为R1(C6H4)CHO，其中R1是氧，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素或氨基。优选地，苄的阴离子的制备和缩合产物的生成是在原位把苯甲醛加至苄的阴离子的冷溶液中而完成的。
缩合产物用醛基氯处理制备中间酯。有代表性的酰基氯包括酰氯，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯和对甲苯磺酰氯；烷氧基羰基氯，如甲氧基羰基氯和苄氧基羰基氯；二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯；优选一种磺酰氯。优选地，在生成缩合产物后，很快就向反应混合物中加入甲磺酰氯。
这个中间酯和第二种强碱反应生成苯乙烯基硫化物。这是一种化学式为IIIZ的化合物，其R1，R2和R3在前面已规定过。合适的用于此反应的强碱包括金属的醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；金属的氨基化物，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。用于此反应的优选强碱是叔丁醇钾。通常，这个反应是在约15℃至约室温下进行的，优选地是在室温下。
苯乙烯基硫化物经氧化制备相应的苯乙烯基亚砜。适用于这个反应的氧化剂是过酸，如过乙酸，间氯过苯甲酸；有机过氧化物，如叔丁基过氧化物和过氧化氢。优选的氧化剂是过乙酸。氧化一般在有机溶剂中进行，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿；优选二氯甲烷。氧化可在温度约-40℃至约0℃下进行。
另外，当R3有一个和硫原子相邻的叔碳原子时，苄硫醚中间物(化学式VI的化合物)可用于制备苯乙烯基亚砜的E和Z异构物，化学式II化合物的混合物。方案3中概述了这种合成方法。方案3
Figure C9619594300141
按以上方法合成的苄硫醚经过氧化制备相应的苄基亚砜。此苄亚砜和一种强碱反应，所得到的阴离子和一种苯甲醛缩合。缩合产物与一种酰基氯反应，所得的中间酯和第二种强碱反应生成苯乙烯基亚砜。
化学式VI的化合物-苄硫醚，其中R2的定义如上，R3是对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10烷基，C4～C10烯基，或芳基(C1～C10烷基)等在硫原子的邻位有一叔碳原子的基团，经氧化生成相应的苄亚砜，这是一种化学式X的化合物。此反应适用的氧化剂是过酸，如过乙酸和间氯过苯甲酸；有机过氧化物，如叔丁基过氧化物和过氧化氢。优选的氧化剂是过乙酸。氧化一般在有机溶剂中进行，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿，优选的温度是约-30℃至约5℃。
化学式X的化合物，苄亚砜，其中R2和R3的定义如上，和一种强碱反应生成一个苄的阴离子。适应于此反应的强碱包括金属的烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾，氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；金属的氨基化物，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。用于这种转化的优选碱是正丁基锂。这种去质子反应在一种干燥的有机溶剂中进行，如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，反应温度约-25℃。
苄的阴离子不必分离便和一种化学式为p-R1(C6H4)CHO，其中R1的定义如上，的苯甲醛进行缩合反应。优选地，约一当量的苯甲醛加至上节中叙述的制得的冷溶液中。得到的缩合产物的非对映混合物可以进行分离，或优选地用于下一个步骤而不必分离。
缩合产物可以任意地用一种碱，如正丁基锂处理，再与一种氯化酰基反应。有代表性的氯化酰基包括酰基氯如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯和对甲苯磺酰氯；烷氧基羰基氯，如甲氧基羰基氯和苄氧基羰基氯；二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯，优选一种磺酰氯。优选地，在生成缩合产物后，很快就向反应混合物中加入甲磺酰氯，这就不需要加入额外的碱。
生成的中间酯与第二种强碱反应生成E和Z苯乙烯基亚砜。这是化学式II的化合物，其R1，R2和R3的定义如上。有代表性的用于这个消去反应的强碱包括烷氧化金属、如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；金属的氨基化物，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。用于这种转化的优选碱叔丁基钾。优选地加入过量20％，如1，2-当量的第二种碱。通常，反应在约15％至约室温下进行，优选室温。
中间的苯乙烯基亚砜用于合成方案4的2-芳基苯并[b]噻吩。方案4
通常，加热此中间苯乙烯基亚砜化合物并用酸催化剂处理可生产化学式I的化合物。适应于此反应的酸催化剂包括路易斯酸或布朗斯台德酸。有代表性的路易斯酸包括氯化锌，碘化锌，氯化铝和溴化铝。有代表性的布朗斯台德酸包括无机酸，如硫酸和磷酸；羧酸，如醋酸和三氟醋酸；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸；和聚芳基磺酸，如Nafion，Amberlyst或Amberlite。更优选的酸催化剂是磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。典型地，酸催化剂在有机溶剂，如甲苯，苯，二甲苯或一种高沸点卤化烃溶剂如1，1，2-三氯乙烷中的溶液加热至约80℃至约140℃，并用在相同溶剂中的苯乙烯基亚砜溶液处理。用过量的酸催化剂，优选地，二当量的酸。为了得到最好的结果，起始化合物的最后浓度为约0.01M至约0.2M，优选地0.05M。此外，当苯乙烯基亚砜慢慢地在约20分钟至约3小时滴加入加热的酸溶液中时，可以得到最好的收率。为了获得最好的结果，反应溶液中残余的水可以用迪安-斯达克肼或索格利特萃取器除去，反应用精制氮吹扫。
化学I的化合物是有用的中间物，可以用来合成一系列的3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩。美国专利第4,133,814号和4,418,068号在此引入作为参考，叙述了这类3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩，以及由化学式I的化合物制备它们的方法。方案5概述了一种改进的由化学式I的化合物，其中R1和R2是氢，C1～C4烷氧基或芳基烷氧基，合成3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的方法。方案5
苯并噻吩-化学式I的化合物，其中R1和R2是氢，C1～C4烷氧基或芳基烷氧基，在三氯化硼或三溴化硼，优选三氯化硼，存在下用化学式XI的化合物，其中R7是氯或羟基，进行酰化反应。反应可在各种有机溶剂中进行。这类有机溶剂有氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，氯苯和氟苯。用于这种合成的优选溶剂是1，2-二氯乙烷。反应在约-10℃至约25℃，优选地在0℃下进行。反应最好在苯并噻吩化学式I的化合物的浓度约0.2M至约1.0M的范围内进行。酰化反应通常在约2至约8小时后完成。
当R1和/或R2是一个C1～C4的烷氧基或芳基烷氧基时，不需要把产物从酰化反应中分离出来，已酰化的苯并噻吩就转化成化学式X1其中R8和/或R9是羟基的化合物。加入额外的三氯化硼或三溴化硼并加热反应混合物，可以使转化反应完成。优选地，向反应混合物中加入二至五摩尔当量的三卤化硼，最优选地是三摩尔当量。反应约在25℃至约40℃，优选地35℃下进行。反应通常在约4至48小时内完成。
酰化反应或酰化/脱烷基反应用一种醇或醇的混合物遏止。适用于遏止此反应的醇包括甲醇，乙醇和异丙醇。优选地，酰化/脱烷基的反应混合物加至95∶5的乙醇和甲醇的混合物中(3A乙醇)。3A乙醇可以是在室温下或加热至回流温度，优选地在回流温度下。反应遏止后，化学式XII的化合物可以容易地由所得到的醇的混合物中结晶出来。通常每毫摩尔的苯并噻吩的起始物用1.25ml至3.75ml的醇。
以下的实例进一步说明本发明。实例不应当认为是对本发明范围在任何方面的限制。所有实验都在干燥氮气的正压下进行。所有的溶剂和试剂都系购得。除高效液相色谱(HPLC)溶剂是在体积(体积/体积)基础计算的以外，百分率通常是在重量(重量/重量)基础上算出的。质子核磁共振(1H NMR)谱和13C核磁共振谱(13C NMR)是在Bruker AC-300傅氏转换核磁共振波谱仪在300.135兆赫兹下或在GEQE-300波谱仪在300.15兆赫下获得的。硅胶闪蒸色谱是用硅胶60(230-400目，E.Merck公司)按照Still等人叙述的方法进行的(Still等人.，J.Org.Chem.，43，2923(1978))。碳，氢和氮的元素分析是用控制设备公司的440元素分析仪测定的。熔点是在开口玻璃毛细管在Mel-Temp II熔点仪或Mettler FP62自动仪上测定的，未经校正。用一台Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F质谱仪获得了场解吸质谱(FDMS)。用一台Varian Instruments VG ZAB-2SE质谱仪获得了高分辨自由原子轰击质谱。
用高效液相色谱(HPLC)和用已发表的合成方法制备的这种化合物的真实样品相比较，测定了6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩的原位收率。见美国专利第4,133,814号。通常，反应混合物的样品用乙腈稀释，稀释样品用带紫外检测(280nm)的Zorbax RX-C8柱(4.6mm×25cm)检定。在分析中采用了以下的线性梯度溶剂系统：
              梯度溶剂系统
时间(分)         A(％)             B(％)
  0               50                 50
  2               50                 50
  20              20                 80
  35              20                 80
     37                  50                  50
     45                  50                  50
A：0.01M磷酸钠水溶液(pH2.0)
B：乙腈
6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸化物在结晶物质中的数量(百分率)(效能)用以下方法测定。将(5mg)结晶的固体样品称入1 100-ml的量瓶中，溶于70/30(体积/体积)的75mM磷酸二氢钾缓冲剂(pH2.0)和乙腈的混合物中。用Zorbax Rx-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ颗粒)和紫外检测(280nm)的高效液相色谱测定该溶液的等分试样。采用了以下的梯度溶剂系统(效能)
            梯度溶剂系统
时间(分)       A(％)                B(％)
   0            70                   30
   12           70                   30
   14           25                   75
   16           70                   30
   25           70                   30
A：75mM磷酸二氢钾缓冲剂(pH2.0)
B：乙腈
用校准曲线的峰面积，斜率(m)和截矩b以及如下的公式计算出样品中6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸化物的百分率：
Figure C9619594300181
溶剂，如1，2-二氯乙烷，在结晶物中的量(百分率)用气体色谱测定。称结晶固体(50mg)样品于10ml的量瓶中，溶解在2-丁醇(0.025mg/ml)在二甲基亚砜的溶液中。比溶液的样品在用DB蜡柱(30m×0.53mm ID，1μ颗粒)柱流速为10ml/分和火焰电离检测的气体色谱中分析。柱温度在12分钟内由35℃加热至230℃。溶前的数量用和内标相比较(2-丁醇)而确定。
                        实例1
           E-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜
        A.E-叔丁基4.4′二甲氧基茋基硫化物的制备
脱氧茴香偶姻(12.82g)在100ml的四氢呋喃溶液用10.43g氯化钛(IV)处理，冷却反应混合物使温度低于35℃。加入结束后，所得的混合物在30℃下搅拌。再经30分钟后，混合物用2-甲基-2-丙硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)溶于四氢呋喃(15ml)的溶液处理。得到的混合物在50℃下搅拌。两小时后，混合物加至10％的碳酸钠溶液中(500ml)。用二氯甲烷萃取此溶液。二氯甲烷的萃取物用碳酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到17.2g油，冷至室温后结晶出来。此结晶物在热乙醇中再结晶后给出12.3克标题化合物。熔点71-73℃。
分析C20H24O2S：计算：C，73.13；H，7.36；S，9.76x。测得：C，73.37；H，7.51；S，9.87。
B.E-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜的制备
实例1A中制备的结晶化合物溶解在甲苯(150ml)中，所得溶液冷至约-20℃。冷溶液用过乙酸(32％重量/重量，在稀醋酸中，1.24g)处理10分钟。混合物用饱和亚硫酸钠和盐水萃取。有机相在真空中浓缩。剩余物在乙酸乙酯/庚烷中再结晶，得到14.11g标题化合物。熔点104℃(分解)。
分析C20H24O3S：计算：C，69.74；H，7.02；S，9.31；测得C，69.47；H，7.04；S，9.54。
                        实例2
            Z-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜
            A.叔丁基4-甲氧基苄硫醚的制备
4-甲氧基苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中用2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)一批性地处理。所得混合物在室温下搅拌。约18小时后，反应用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释。分出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，在真空下浓缩，得到14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32。
分析C12H18OS：计算：C，68.52；H，8.63。测得C，68.8；H，8.67。
B.Z-叔丁基4，4′二甲氧基茋基硫化物的制备
在实例2A中制备的化合物(2.51g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液被冷至-20℃。此冷溶液用正丁基锂在己烷(1.6M，7.47ml)中的溶液处理10分钟。所得溶液在35分钟内升温至约0℃。此冷溶液用对茴香醛(1.46ml)处理。再过15分钟后，反应溶液用甲磺酰氯(0.95ml)处理。所得到的溶液升至室温。再经45分钟后，反应混合物用叔丁醇钾在四氢呋喃(1.0M，12.0ml)中的溶液处理。再经45分钟，向反应混合物中加入1N盐酸(12.0ml)遏止反应。分离出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至油状物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：δ153，139，137，114，56，32。
C.Z-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜的制备
实例2B中的化合物用和实例1B中基本相同的步骤转化成标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：δ142，132.5，131，118，117，56，24。
分析C20H24O3S：计算：C，69.74；H，7.02。测得：C，69.98；H，6.94。
                            实例3
                E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜
               A.叔丁基4-甲氧基苄硫醚的制备
4-甲氧基苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120ml)中的溶液用2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)一批性地处理。所得混合物在室温下搅拌。约18小时后，反应物用水(100ml)和二氯甲烷稀释。分离出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，在真空中浓缩得到14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32。
分析C12H18OS：计算：C，68.52；H，8.63。测得：C，68.8；H，8.67。
B.叔丁基4-甲氧基苄基亚砜的制备
实例3A中制备的化合物(14.4g)在1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液冷却至约5℃，此冷溶液用过乙酸(32％重量/重量在稀乙酸中，14.2ml)处理30分钟。加完过乙酸后，反应物用食盐和碳酸钠处理。分离出有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至黄色的沉淀。此残余物用己烷(100ml)处理，混合物在室温下搅拌。约18小时后，过滤此混合物，固体用己烷(100ml)洗涤。固体在真空下干燥，得到14.07g标题化合物。熔点124～126℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：δ132，114，56，53，23。
分析C12H18O2S：计算：C，63.68；H，8.02。测得：C，63.72；H，7.93。
                    C.E和Z叔丁基4，4′-
                 二甲氧基茋基苄基亚砜的制备
在实例3B中制备的化合物(10.0g)在四氢呋喃(140ml)中的溶液冷却至约-30℃至约-25℃(干冰/丙酮浴)。用正丁基锂在环己烷中的溶液(1.6M，27.65ml)在25分钟内加至此冷溶液中。搅拌35分钟后，反应混合物用对-茴香醛(5.4ml)处理。除去干冰/丙酮浴，使反应混合物的温度升至20℃。此混合物用甲磺酰氯(3.5ml)处理。加入甲磺酰氯时，反应混合物的温度由约20℃升至约35℃。混合物冷却至约25℃，然后用叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(1M，50.9ml)处理。再搅拌35分钟后，混合物用1N盐酸处理(51.0ml)。分开两相，有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油状物(16.67g)。此产物不需进行精制而直接用于下一步骤。碳和质子NMR谱与实例1和2中制备的化合物是相同的。
                        实例4
             Z-叔丁基4，4′-二甲氧基茋基亚砜
实例3B中制得的化合物(3.0g)在四氢呋喃(40ml)中的溶液冷却至约-15℃。冷溶液用正丁基锂在环己烷中的溶液(1.6M，8.3ml)处理15分钟。搅拌10分钟后，反应混合物的温度升至0℃，用对-茴香醛(1.61ml)处理。除去冰浴，使反应混合物的温度升至约室温。用乙酰氯(0.95ml)处理此混合物。约1小时后，反应混合物用叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(1M，16.0ml)处理。再搅拌约1.5小时，用1N盐酸(17.0ml)处理。分开两相，有机相在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩成油状物(5.26g)。此产物不精制而直接使用。碳和质子NMR谱与实例2中制备的化合物是相同的。
                  实例5
      6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩
对甲苯磺酸单水合物(2.25g)在甲苯(60ml)中的溶液加热至回流，用迪安-斯达克分水器收集水并将水除去。用氮气自冷凝顶部吹入反应器。将实例1制备的化合物(2.04g)在甲苯(33ml)中的溶液在1.5小时内加至回流的酸溶液中。所得的混合物在氮气保护下冷至约5℃，然后用水(8ml)处理。将所得悬浮物搅拌3小时，过滤。把结晶的产物用水(8ml)和丙酮(8ml)洗涤。结晶产物在真空和40℃下干燥约18小时，得到1.30g该褐色固体的标题化合物。此化合物与按照已公布方法制备的化合物是相同的。熔点196-199℃。
                 实例6
      6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩
对甲苯磺酸单水合物(2.49g)在甲苯(108ml)加热至回流，用迪安-斯达克分水器收集并将水除去。将实例1中制备的化合物(9.00g)在甲苯(32ml)中的溶液在6小时内加至回流的酸溶液中。加料完毕后，加入无水乙醇(35ml)，并将得到的混合物冷至室温。经约18小时后，过滤分出沉淀。用甲苯/无水乙醇(4∶1，29ml)洗涤沉淀，在真空和40℃下干燥约18小时，给出4.86g固体。此化合物与按照已公布方法制备的化合物是相同的。熔点199-200℃。
                  实例7
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶-
       子基乙氧基)-苯甲酰基]苯并[b]噻吩
         盐酸化物1，2-二氯乙烷溶剂化物
A.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备
4-羟基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸化物(10.13g)，碳酸钾(16.59g)和甲基乙基酮(60ml)的混合物加热至80℃。1小时后，混合物冷却至约55℃并用附加的1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸化物(0.92g)处理。将混合物加热至80℃。用薄层色谱法(TLC)监控此反应，所用的是硅胶板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，体积/体积)。再加入部分1-(2-氯乙基)哌啶盐酸化物，直至初始的4-羟基苯甲酸酯已消耗完毕。反应结束后。反应混合物用水(60ml)处理并使其冷却至室温。弃掉水相，有机相在40℃和40mmHg真空下浓缩。得到的油状物不经精制既用于下一步骤。
         B.4-(2-哌啶子基乙氧基)
         苯甲酸盐酸化物的制备
实例7A中制备的化合物(约13.87g)在甲酸(30ml)中的溶液用5N氢氧化钠(15ml)处理，并加热至40℃。4.5小时以后，加入水(40ml)。混合物冷却至5～10℃，缓慢加入浓盐酸。标题化合物在酸化过程中结晶出来。过滤收集此结晶产物，在真空和40-50℃下干燥得到83％收率的标题化合物。熔点270-271℃。
        C.4-(2-哌啶子基乙氧基)
         苯甲酰氯盐酸化物的制备
实例7B中制备的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)在二氯甲烷(500ml)中的溶液用草酰氯(10.5ml)处理30-35分钟。搅拌18小时后，用HPLC分析反应的完成。如果初始的羧酸仍存在，可以加入另外的草酰氯。反应结束后，溶液在真空下蒸干。剩余物溶解在二氯甲烷(200ml)中，把所得溶液蒸干。重复此溶解/蒸发的过程得到固体状的标题化合物。此标题化合物可以固体物或在二氯甲烷中以0.2M的溶液存放。
     D.6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶
         子基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸化物
           1，2-二氯乙烷溶剂化物的制备
实例5或6所制备的化合物(2.92g)，实例7C所制备的化合物(3.45g)和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷却至约0℃。三氯化硼气体冷凝至一冷的带刻度的量筒内(2.8ml)，并将其加入到上述的冷混合物中。在0℃保持8小时后，反应混合物再用额外的三氯化硼(2.8ml)处理。得到的溶液加热至35℃。16小时后，反应完毕。
用甲醇(30ml)处理反应混合物20分钟，使甲醇回流。得到的淤浆状物在25℃下搅拌。1小时后，过滤出结晶状产物，用冷甲醇洗涤(8ml)，在40℃和真空下干燥，得到5.14g标题化合物。熔点225℃。
效能：86.8％
1，2-二氯乙烷：6.5％(气体色谱法)。

Claims (2)

1.制备以下化学式的化合物的方法
Figure C9619594300021
其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；
R2是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；该方法包括在一种酸催化剂存在下环化化学式如下的化合物
Figure C9619594300022
其中：
R1和R2的定义如上，
R3是一种对热不稳定或对酸不稳定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团。
2.合成以下化学式化合物的方法
Figure C9619594300023
其中：
R8是氢，卤素，氨基或羟基；
R9是氢，卤素，氨基或羟基；
R5和R6是独立的C1～C4烷基，或R5和R6共同和相邻的氮原子生成一个选自吡咯烷代，吡啶子基，六亚甲基亚胺代和吗啉代的杂环的环；
HX是HCl或HBr；包括以下步骤：
(a)在酸催化剂存在下，环化以下化学式的化合物
Figure C9619594300031
其中：
R1是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素或氨基；
R2是氢，C1～C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素或氨基；
R3是一个对热不稳定或对酸不稳定的C2～C10烷基，C4～C10烯基，或芳基(C1～C10烷基)基团；制备化学式如下的苯并噻吩化合物
其中R1和R2的定义如上；
(b)用化学式如下的酰化剂酰化所说的苯并噻吩化合物
其中：
R5，R6和HX以前已规定过；
R7是氯，溴，或羟基；酰化是在BX′3的存在下进行的，其中X′是氯或溴；
(c)当R1和/或R2是C1～C4烷氧基或芳基烷氧基时，用与额外的BX′3反应，其中的X′定义如上，脱去步骤(b)的酰化产物的一个或更多的酚基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR013321A1 (es) * 1996-09-25 2000-12-27 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar 2-(4-alcoxifenil)-6-alcoxi-benzo[b]tiofenos.
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
WO2004029046A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
KR20090082399A (ko) * 2006-10-17 2009-07-30 씨아이피엘에이 엘티디. 벤조티오펜 화합물의 결정형 및 그의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0062505A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company A process for preparing acylated benzothiophenes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0062505A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company A process for preparing acylated benzothiophenes

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Publication number Publication date
ES2140859T3 (es) 2000-03-01
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AU702928B2 (en) 1999-03-11
GR3032666T3 (en) 2000-06-30
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EP0859770A1 (en) 1998-08-26
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IL122378A (en) 2001-03-19

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