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CN1086576C - 降血糖剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗哺乳动物高血糖的方法，该方法包括服用抗雌激素化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物。

Description

降血糖剂
本发明是关于降低人血液中葡萄糖水平的方法，尤其是关于治疗糖尿病的方法。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于，在糖、脂肪和蛋白质代谢中胰岛素和其他调节激素的作用紊乱，以及血管的结构和功能异常。糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴有葡糖尿(在尿中有大量的葡萄糖)和多尿(排泄大量的尿)。另外的症状是慢性的和持续的糖尿病症状。这些症状包括血管壁的变性。虽然许多不同的器官均受上述血管变化的影响，但是神经、眼睛和肾看来是最敏感的。因此，即使用胰岛素进行治疗，慢性的和持续的糖尿病还是导致眼瞎的一个因素。
有两个类型公认的糖尿病。类型I糖尿病是青少年型糖尿病，趋酮症性糖尿病，发病高峰为青少年，带有十分严重的症状，并几乎肯定的有后期血管异常的预兆。控制该类型的糖尿病是困难的，并且需要依赖外源性胰岛素。类型II糖尿病是成年型糖尿病，抗酮症性糖尿病，发病高峰为成年，该类型糖尿病是较缓和的，并且逐渐的发展。
医学科学历史上最显著的成绩之一是1922年Banting和Best证明了胰岛素对患糖尿病狗的治疗作用。但是，糖尿病根本的生物化学障碍明确的实况即使今天仍然是未知的，因此，糖尿病仍然是一严重的健康问题。据信美国人口的2％患有某一形式的糖尿病。在高血糖的治疗中，口服有效的降血糖剂是一重要的进展。口服降血糖剂通常用于治疗成年型糖尿病。
II型糖尿病的动物模型中有关葡萄糖代谢和人糖尿病的观察研究表明，在高血糖的表现型中，性甾族化合物起许可的作用。这些观察促进了有关雄激素和雌激素对血液葡萄糖水平影响的研究。给完整的或切除卵巢的雌性大鼠服用睾甾酮，产生与肌肉中形态学变化有关的显著的抗胰岛素作用，Holmang等：Am.J.Physiol.，259，E 555-560 (1990)；Holmang等：AM.J.Physiol.，262，E 851-855(1992)。在链佐霉素致糖尿病的大鼠中，植入的睾甾酮可拮抗余留的胰岛素的作用以保持血糖含量，Le等：Endocrinology，116，2450-2455(1985)。相反，在阉割后患糖尿病的KK小鼠中葡糖尿消失，但是当雄激素置于该小鼠中时又出现了葡糖尿，Nonaka等：Jpn.J.Vet.Sci.，50，1121-1123(1988)；Higuichi等：Exp.Anim.，38，25-29(1989)。
服用雌激素的结果也支持了下述假设：雄激素和雌激素之间的平衡对于高血糖的产生是关键性的。每天给患糖尿病的KK小鼠服用雌二醇，可以使血液葡萄糖水平正常并消除葡糖尿，Toshiro等：Jpn.J.Vet.Sci.，51，823-826(1989)。雌二醇还可降低C57BL/6J-ob/ob小鼠的血液葡萄糖水平，Dubuc：Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，180，468-473(1985)，以及C57BL/Ks J-db/db小鼠的血液葡萄糖水平，Garris：Anatomical  Record，225，310-317(1989)。
本发明给需要降低血液葡萄糖浓度的哺乳动物提供了降低血液葡萄糖浓度的方法，该方法包括服用治疗上有效剂量的抗雌激素类化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。
在本申请说明书和权利要求书中所用的短语“抗雌激素药物”意指非内生的、非甾族的化学化合物，该类化合物具有显著的抗雌激素作用(下面进一步定义)，并且同时在某些选择的组织和器官中具有激素或雌激素的作用。根据历史的观点，文献是将雌激素剂看作是在体内与雌激素受体结合(即与雌二醇竞争其受体)和抑制子宫或乳房对雌激素反应的化合物。许多所述化合物可以用作为抗生育剂、抗癌剂，或者如果抑制雌激素活性是有益的，那么还具有其他的病理作用。人们注意到，许多所述化合物是混合的激动剂-拮抗剂，即在某一剂量水平表现为雌激素激动剂，而在较高的剂量下为雌激素拮抗剂。测定经典的抗雌激素药物的方法对熟悉本技术领域的专业人员是熟知的，例如可参见Hayes，J.R.等：J.A.Endocrinology，1981，108，164-172以及其他所列参考文献。
近来发现，某些历史上定义化学类别的抗雌激素药物具有以有益的方式作用于某些雌激素敏感组织或器官的能力，同时在另一些组织或器官拮抗雌激素的反应。现在还不清楚这个差异是否可用定量交叉的激动剂-拮抗剂作用或者用定量的不同的机理来解释。作为所述有益的实例，不同的敏感性可用雷洛昔芬(Raloxifene)降低绝经后妇女中实质上没有不希望有的子宫作用的血清脂质和骨吸收的能力来说明。
应该注意，不是所有的按以上分类所定义的抗雌激素药物均具有本发明上述活性和效用。
一般来讲，本发明所述抗雌激素化合物是经典意义的抗雌激素化合物，但是它具有有益的雌激素性质。最熟悉的化合物是三芳基乙烯类或(Z)三芳基丙烯酮胺类。其他的抗雌激素化合物是以其特征为基础。
较好的和最好的本发明化合物具有最大的降血糖作用，并且在器官(如乳房和子宫)中还具有最小的不需要的雌激素副作用的一类化合物。参见Jones，C.D.等：J.Med.Chem.，1984，27，1057-1066。此外，为了避免女性化副作用(如男子女性型乳房)，能大大降低雌激素激动剂活性的本发明较好的化合物可以最有效的用于治疗男性患者。
本发明范围内包括的抗雌激素药物是对雌激素受体具有明显结合亲和力的化合物，应用方程式Ki＝IC50/[1+(L/kd)]，由抑制剂IC50值计算的Ki值大于约0.05毫微摩尔～小于约5000毫微摩尔，其中L为放射性配位体浓度，kd为通过饱和研究或通过冷敏配位体自身结合抑制作用测得的配位体受体复合物的离解常数。
测定抗雌激素或雌激素活性的结合试验的方法，对熟悉本技术领域的专业人员来讲是已知的。例子见Black和Goode：LifeSciences，26，1453-1458(1980)；Black和Goode：Endocrinology，109，987-989(1981)；Black等：LifeSciences，32，1031-1036(1983)。同样，在上式所述的作为抑制剂IC50值函数的明显(相对)结合亲和性Ki，放射性配位体浓度和配位体受体复合物离解作用之间的关系对熟悉本技术领域的专业人员也是已知的。
测定雌激素/抗雌激素活性较好的方法可按下述方法进行。
下面各类抗雌激素剂已有报道，并且相信可用于本发明方法中：1)三芳基乙烯类；2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类；3)1-氨烷基-2-苯基吲哚类；4)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类；5)1-取代-2-芳基-二氢萘类；以及6)2-取代-3-芳基苯并呋喃类。下面较详细地叙述以上各类。
用于本发明化合物的一般化学术语具有其常用的意义。例如单独的或作为其他取代基部分的术语“烷基”意指有所述碳原子数目的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基，以及较高的同系或异构的基团。
术语“烷氧基”意指通过氧原子连接的有所述数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，以及具有支链的结构例如异丙氧基和异丁氧基。
术语“C1-C7-链烷酰氧基”意指基团-O-C(O)-Ra，这里Ra为氢或C1-C6烷基，因此它包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，并且还包括支链的异构基团如2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
同样，术语“C4-C7环链烷酰氧基”意指基团-O-C(O)-(C3-C6环烷基)，这里C3-C6烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基”意指基团-O-C(O)-Rb-O-(C1-C6烷基)，这里Rb为一化学键(C1-C6烷氧基羰氧基)或C1-C6烷烃二基，因此包括例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基、甲氧基乙酰氧基、甲氧基丙酰氧基、甲氧基丁酰氧基、甲氧基戊酰氧基、甲氧基己酰氧基、乙氧基乙酰氧基、乙氧基丙酰氧基、乙氧基丁酰氧基、乙氧基戊酰氧基、乙氧基己酰氧基、丙氧基乙酰氧基、丙氧基丙酰氧基、丙氧基丁酰氧基等。
术语“未取代或取代的芳酰氧基”意指基团-O-C(O)-芳基，这里芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，它们可以是未被取代的，或者由羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“未取代或取代的芳氧基羰氧基”意指基团-O-C(O)-O-芳基，这里芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，它们可以是未被取代的，或者由羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基单取代。
术语“卤素”意指氯、氟、溴或碘。
术语“药学上适用的盐”是指对活的机体基本上是无毒的以上各类化合物的盐。常用的药学上适用的盐，包括根据化合物上取代基的类型，由上述类型化合物与药学上适用的无机酸或有机酸，或者与药学上适用的碱金属或有机碱反应制得的盐。
可以用于制备药学上适用的盐的药学上适用的无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等。可以用于制备药学上适用的盐的药学上适用的有机酸其实例包括脂肪族一羧酸和二羧酸、草酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、苯基取代的链烷酸、脂肪族和芳香族磺酸等。由无机酸和有机酸制得的所述药学上适用的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等。
通过与药学上适用的碱金属或有机胺反应，可以将许多含有羧基、羰基、羟基或亚砜基团的以上各类化合物转变为药学上适用的盐。可以用于制备药学上适用的盐的药学上适用的有机碱的实例包括氨、胺类(如三乙醇胺、三乙胺、乙胺等)。药学上适用的碱金属碱实例包括通式MOZ化合物，其中M代表碱金属原子，例如钠、钾或锂，Z代表氢或C1-C4烷基。
应该认识到，生成本发明任何盐的具体的阴离子或阳离子不是关键性的，只要该盐整个地是药学上适用的，以及只要该阴离子或阳离子部分不提供非所要求的性质。
此外，一些用于本发明方法中已公开的化合物可以与水或常用有机溶剂生成溶剂化物。所述溶剂化物包括在本发明的范围内。
第一类抗雌激素药物包括三芳基乙烯类化合物。所述化合物是广泛已知的，已在下述文献中公开并可按所列文献方法制得：美国专利4,536,516；美国专利2,914,563；Ogawa等：Chem.Pharm.Bull.，39(4)，911(1991)，将这些文献并入本申请中作为参考。在该类中具体的化合物包括三苯氧胺、氧芪酚胺和(Z)-4-[1-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯基]-2-(4-异丙基苯基)-1-丁烯基]苯基-磷酸酯。
三芳基乙烯类化合物包括具有下式的化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物；其中R为式-OCnH2nA的碱性醚基团，这里n为2、3或4，A为二烷氨基，这里烷基独立地含有1-4个碳原子，或者A为选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-吗啉基和N-六亚甲基亚氨基的环状结构；每个R1蚀立地为氢、羟基、卤素或甲氧基。
美国专利4,536,516公开了属于三芳基乙烯类的具有下式的三苯氧胺及其药学上适用的酸加成盐和溶剂化物，并且公开了合成的方法。
同样，美国专利2,914,563公开了具有下式的三芳基乙烯类化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600162
其中R为式-OCnH2nA的碱性醚基团，这里n为2、3或4，A为二烷氨基，这里烷基独立地含有1-4个碳原子，或者A为例如N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-吗啉基的环状结构，基团-OCnH2nA在乙烯基碳原子连接的苯基的对位；每个R1各自蚀立地为氢、羟基、卤素或甲氧基；X为卤素。
合成上述化合物的方法已经公开。
在Ogawa等发表的文献(见前)中，公开了具有下式的三芳基乙烯类化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600171
其中R2和R3系独立地选自氢和甲基；
R4为异丙基、异丙烯-2-基、或者为一或二羟基异丙基；
R5为羟基或磷酸酯(-OPO3H2)。该文献还公开了上述化合物的合成方法。
第二类抗雌激素药物包括2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类化合物。该类化合物已在EP470310A1和Sharma等：J，Med.Chem.，33，3210，3216，3222(1990)中公开，并且可以按照所述文献方法制备，将这些文献并入本申请中作参考。该类中具体的化合物包括2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羟基苯基]-2H-1-苯并吡喃；2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-苯基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃；2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羟基苯基]-7-羟基-2H-1-苯并吡喃。
EP470310A1公开了具有下式的苯并吡喃类化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600181
其中R6和R7可以相同或不同，它们可以为氢、羟基、C1-C17烷氧基或C2-C18烷氧基羰基；
Figure C9410756600182
所述苯并吡喃类化合物的合成方法已在上述文献中公开。
第三类抗雌激素药物包括1-氨烷基-2-苯基吲哚。所述化合物已在Von Angerer等：J.Med.Chem.，33，2635(1990)中公开，并可以按所述方法制备，将该文献并入本申请中作为参考。
Von Angerer等在上述文献中叙述的1-氨烷基-2-苯基吲哚为具有下式的化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600191
其中R9为氢或甲基；
R10和R11为甲氧基或羟基；
m为4-8；
Y为NR12R13，这里R12和R13系独立地选自氢、甲基和乙基；或者R12或R13中之一为氢，另一为苄基；或者R12和R13与氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
上述化合物的合成方法已具体地公开，将该文献并入本申请中作为参考。
第四类抗雌激素药物包括2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩；(Z-三芳基丙烯酮类)。所述化合物已在美国专利4,133,814；美国专利4,418,068和Jones等：J.Med.Chem.，27，1057-1066(1984)中公开，并可按所述方法制备，将上述文献并入本申请中作为参考。在该类中具体的实例化合物包括雷洛昔芬[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，以前称为凯欧西芬；以及[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐。
在美国专利4,133,814中列举了2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩类化合物及其药学上适用的酸加成盐和溶剂化物，它们具有下式结构：
Figure C9410756600201
其中R16为氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或者为取代或未取代的芳氧基羰氧基；
R17为氢、羟基、C1-C5烷氧基、金刚酰氧基、氯、溴、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或者为取代或未取代的芳氧基羰氧基；
R18为-O-CH2-CH2-X1-NR19R20；X1为一键或-CH2-，R19和R20独立地为C1-C4烷基，或者R19与R20和它们所连接的氨原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环。
合成上述化合物的方法已在美国专利4,133,814中公开。雷洛昔芬(Raloxifene)及其制备方法已在美国专利4,418,068中公开。
第五类抗雌激素药物包括1-取代-2-芳基-二氢萘类化合物。该类化合物已在美国专利4,400,543、4,323,707、4,230,862和3,274,213中公开，并且可按所述方法制备，将这些文献并入本申请中作为参考。该类中具体的化合物实例包括萘氧啶和氢萘吡苯酮。
美国专利4,230,862列举了1-取代-2-芳基-二氢萘，所述化合物为下式化合物及其药学上适用的酸加成盐和溶剂化物：
Figure C9410756600211
其中Z为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R16为氢、羟基或C1-C5烷氧基；
R17为氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷氧基羰氧基、苄氧基、金刚酰氧基、氯或溴；
R18为C1-C5烷氧基或-O-CH2-CH2-NR19R20；这里R19和R20独立地为C1-C4烷基，或者它们与其所连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环，其限制是当R17为氢时，R16为氢、羟基或C1-C5烷氧基，并且R16和R17中之一不是氢。
合成上述化合物的方法已在美国专利4,230,862中公开。
美国专利3,274,213中还列举了1-取代-2-芳基-二氢萘类化合物，所述化合物为下式化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600221
其中R19和R20为C1-C8烷基，或者它们与其所连接的氨原子一起形成五至七元饱和的选自以下的杂环基：吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、六亚甲基亚氨基、高哌嗪基和高吗啉基；
q为2-6；
p为1-4；
R21为C1-C8烷氧基。
合成这些化合物的方法已经公开。
第六类抗雌激素药物包括2-取代-3-芳基-苯并呋喃类化合物。所述化合物已在Teo等：J.Med.Chem.，35，1330-1339中公开，并且可按照所述方法制备，将该文献并入本申请中作为参考。
Teo等：J.Med.Chem.，35，1330-1339(1992)中叙述的2-取代-3-芳基-苯并呋喃类化合物包括下式化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600231
其中X2为卤素；
Y2为一键或-CH2-；
R22为氢或甲基；
R23为基团-NR19R20，这里R19和R20独立地为C1-C4烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉基环。
合成上述化合物的方法也已经公开。
用于本发明方法中较好的化合物是苯并噻吩类。更好的化合物是具有下式的苯并噻吩类化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：其中X1为一键或-CH2-；
R16为羟基、甲氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的芳氧基羰氧基；
R17为氢、羟基、氯、溴、甲氧基、C1-C7链烷酰氧基、C3-C7环烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或者为取代或未取代的芳氧基羰氧基；
Y1为选自吡咯烷基、哌啶基或六亚甲基亚氨基的杂环。特别好的是雷洛昔芬(Raloxifene)及它的吡咯烷基类似物。
本发明提供了降低哺乳动物血液葡萄糖水平的方法，该方法包括服用治疗上有效剂量的抗雌激素化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物。这里定义的术语“治疗上有效剂量”意指患成年型糖尿病或易患成年型糖尿病的人在服药之后提供降低血糖作用所需化合物的剂量。如果合适，本发明方法的降血糖作用包括治疗和/或预防处理。在用口服降血糖剂进行治疗的同时应用胰岛素或胰岛素衍生物也在本发明范围内。应用的辅助治疗药物可以由主治医师根据情况决定。
本发明化合物在体内的降血糖作用可以由化合物对活的雄性过度肥胖的糖尿病黄色小鼠的试验结果来测定。下面叙述试验方法。
应用由Lilly得到的5～6月龄的雄性先天过度肥胖的糖尿病黄色小鼠(VY/WfL-AVY/a，称为糖尿病小鼠)。20年前，带有AVY变异的VY品系由Dr.George L.Wolff处转移到Lilly研究实验室。该群体通过AVY/a和a/a小鼠之间的姐妹×兄弟近亲交配维持。活的雄性黄色小鼠是肥胖的、高血糖的、高胰岛素的和抗胰岛素的。
小鼠置于带有基底的塑料笼内，每只塑料笼内放置6只小鼠，并供应水和Purina Formulab Chow 5008(Purina Mills，St.Louis.MO)，任意饮用。动物房的温度保持在23±2℃。动物房内的光亮为0600～1800h。
以各种剂量作为混合物饲料进行抗雌激素药物试验。每个剂量的抗雌激素药物用同一笼中的6只小鼠进行试验。将化合物与粉碎的饲料混合，并重新制成球状。用作为对照的小鼠给予不含任何试验化合物的球状饲料。在试验前和试验开始后每周从尾静脉采集血样。按葡萄糖氧化酶方法，应用300型Alpkem Rapid Flow Analyzer(Clackamaus，OR)测定血液葡萄糖浓度。
表1、2和3中所列数值是每次试验得到的平均值，而每个表报告的是一个独立的试验。剂量是根据实际食物消耗和体重计算的平均剂量。表2列出了ICI 164384的结果，ICI 164384是实质上没有雌激素作用的抗雌激素药物，因此它是在本发明范围以外的。根据方差分析，用最小显著差进行数据统计学分析。
                         表1
      试验化合物对肥胖的糖尿病小鼠的降血糖作用试验化合物         剂量                血糖浓度(mg/dl)
            (mg/kg/天)    0天          7天       14天三苯氧胺           0.08     483±15      280±42    288±28
               0.20     466±31      194±29    196±23
               0.74     533±16      240±32    188±20
               2.30     450±39      183±22    207±26氢萘吡苯酮         0.09     483±20      223±26    234±32
               0.27     501±13      192±27    164±14
               0.88     471±32      186±27    158±12
               2.00     501±32      154±24    141±4未处理的对照组     0.02     543±31      457±27    434±9
                         表2
        试验化合物对肥胖的糖尿病小鼠的降血糖作用试验化合物          剂量                血糖浓度(mg/dl)
             (mg/kg/天)      0天         7天        14天天ICI 164384N-正丁基-N-甲基-11-(3，17β-二羟雌甾-1，3，5(10)-三烯-7α-基)十一酰胺            0.03       366±17     326±21    317±30
                0.30       381±28     388±16    327±14
                2.80       383±27     292±26    297±15[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-甲酮盐酸盐      0.03       354±13     361±14    318±15
                0.24       327±20     250±33    210±26
                1.95       379±18     185±44    163±3217α-乙炔基雌甾二醇              0.02       400±17     108±3     105±2
                          表3
       试验化合物对肥胖的糖尿病小鼠的降血糖作用试验化合物         剂量                 血糖浓度(mg/dl)
             (mg/kg/天)      0天          7天      14天雷洛昔芬            0.1        363±23      354±16   357±11
                0.28       406±20      378±17   314±11
                0.84       373±34      239±39   196±35
                2.4        407±14      231±34   165±32
                7.36       390±10      210±26   177±2517α-乙炔基雌甾二醇            0.025      399±10      186±10   151±14
下面的步骤将描述测定上述化合物的雌激素/抗雌激素活性的优选方法。
股骨密度
75天龄的雌性Spragne Dawley大鼠(体重范围为225g-275g)来自Charles River实验室(Portage，MI)。分成3组饲养，可任取食物和饮水(食物中钙含量约1％)。室温保持在22.2℃±1.7℃，最低相对湿度为40％。室内光照周期为12小时光照，12小时黑暗。
大鼠在实验室饲养一周以后，在麻醉下作双侧卵巢切除手术(麻醉剂为44mg/kg体重氯胺酮和5mg/kg体重甲苯噻嗪(ButlerIndianapolis，IN)肌内注射给药)。在手术的当天，动物从麻醉中苏醒后即开始分3组给药处理，第1组给予药物赋形剂，第2组给予雌激素，第3组给予待测化合物。以管饲注口服给药0.5ml，赋形剂为1％羧甲基纤维素(CMC)或20％环糊精。手术前给大鼠称体重，以后每周称体重一次，给药剂量随体重改变而调整。以药物赋形剂或雌激素给药的卵巢切除(ovex)大鼠和非卵巢切除(完整)大鼠作为阴性对照或阳性对照，与每个给予待测药物实验组一同平行作试验评价。
大鼠每天给药处理，共连续35天(每个给药组6只大鼠)，第36天以二氧化碳室息法活杀大鼠。据此实验结果表明，连续35天给药时间，对于卵巢切除的大鼠，使其产生骨质密度最大程度的降低是足够的。动物活杀时，取出子宫，切去外部无关的组织，排出液体内含物，然后测量子宫净重，用于确证由于卵巢完全切除而引起的雌激素不足。由于卵巢切除，子宫重量通常减少约75％。然后，将子宫置于用中性缓冲液配制的10％福尔马林中固定，以便用于下一步组织学检查。
切开右测股骨，用单色光吸光测定法仔细检查距髌骨沟1mm处的干骨后端(干骺端)。密度计测定的结果相当于骨质密度的计算结果，以骨矿物质含量和骨宽度的函数来表示。
与完整的大鼠赋形剂给药对照组相比较，大鼠卵巢切除引起股骨骨质密度降低约25％。雌激素，以口服有效的乙炔基雌二醇(EE2)的形式给药，可以防止由此而引起的骨质密度降低，并显示具有与剂量相关的作用方式，但是，雌二醇还显示对子宫具有刺激作用，当以100μg/kg体重给药时，可使卵巢切除的大鼠子宫重量接近于完整大鼠子宫的重量。
子宫的组织学参数
子宫上皮细胞的高度增加是治疗药物具有雌激素作用的一个征兆，并且还可能与子宫癌症发生率增加有关。以卵巢切除的大鼠作对照组，对子宫上皮细胞长度增加进行比较。雌二醇处理组可增加子宫上皮细胞高度，使子宫上皮的厚度超过完整大鼠。
雌激素作用还可以通过检查嗜曙红细胞浸润进入子宫基质层的逆向反应来测定。正如所预料，雌二醇可引起嗜曙红细胞浸润作用大大增加。
还对子宫基质层和子宫肌层的厚度作了测量。结果表明，雌激素可引起这二个参数增加。
对雌激素作用的总体评估是所有这四个参数的综合结果。
一些资料可能以骨质密度降低抑制作用百分数和子宫重量增加百分数的形式给出报告，其计算方法如下：
骨质密度降低抑制作用百分数＝(卵巢切除给药动物的骨质密度-卵巢切除不给药动物的骨质密度)÷(卵巢切除雌激素给药动物骨质密度-卵巢切除不给药动物的骨质密度)×100。
子宫重量增加百分数＝(卵巢切除给药动物的子宫重量-卵巢切除动物的子宫重量)÷(卵巢切除雌激素给药动物的子宫重量-卵巢切除动物的子宫重量)×100。
血清酯水平
75天龄的雌性Spragne Dawley大鼠(体重范围为200g-225g)，来自Charles River实验室(Portage，MI)。动物先在Charles River实验室施行双侧卵巢切除术或给于假手术处理，然后，在手术后一周启程运送。运达后将大鼠分养在金属网笼内，每笼3或4只，可以任取食物和饮水(食物中钙含量约为0.5％)。室温保持在22.2℃±1.7℃，最低相对湿度为40％。室内光照周期为12小时光照，12小时黑暗，如此饲养一周。
给药方式/样品组织采集
动物被训养一周后(因此为双测卵巢切除术后二周)，开始用待测化合物每天给药，所有待测化合物都是口服给药，剂量为1ml/kg体重。17β-雌二醇以20％聚乙烯二醇作赋形剂皮下给药。17α-乙炔基雌二醇和待测化合物，以1％羧甲基纤维素或20％环糊精作赋形剂，制成混悬液口服给药。对动物每天给药，连续4天，按上述方式给药完成后，给动物称体重，然后以氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1(V/V))混合麻醉剂麻醉动物，用心脏穿刺法采集血液样品，采血样品后，以CO2室息法活杀动物，从腹中线切口取出子宫，并测量其净重。
胆固醇分析
血液样品在室温下放置2小时使之凝固，然后以每分钟3000转离心10分钟，得到血清。用Boehringer Mannheim诊断仪，以高效胆固醇检测法测定血清胆固醇。简而言之，就是先将胆固醇氧化成胆甾-4-烯-3-酮，和过氧化氢。然后过氧化氢在过氧化物酶存在下与苯酚和4-氨基安替比林反应，生成对醌亚胺染料，此染料可用分光光度计在500nm处测定。根据标准曲线可计算出胆固醇的浓度。借助于Biomek Automated Workstation上述整个测定过程可自动完成。
子宫嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)测定
作酶分析测定之前，子宫一直在4℃下保存。测定时，先将子宫在50倍体积的含0.005％Triton X-100的50mM Tris缓冲液(pH 8.0)中制成匀浆。在向Tris缓冲液子宫匀浆内加入0.01％过氧化氢和10mM邻苯二胺(最后浓度)后，立即在450nm波长下监测光吸收率增加1分钟。子宫内出现嗜曙红细胞是待测化合物具有雌激素活性的一个指针。测定表明，对子反应曲线的起始线性部分，持续15秒后反应达到最大速度。
实验分组
所有的实验组都由5或6只动物组成。
与完整动物给予赋形剂的对照组相比较，大鼠卵巢切除引起了血清胆固醇增加。雌激素，以口服有效的乙炔基雌二醇(EE2)的形式给药，可引起血清胆固醇以剂量相关的作用方式降低。但是，雌激素对子宫也有刺激作用，当以100μg/kg/天的剂量给药时，可使卵巢切除大鼠的子宫重量接近于完整大鼠子宫的重量。
组织学参数
组织学评估按上述方法进行。
化合物对依赖雌激素的哺乳动物肿瘤的抑制活性，可根据美国专利Nos.4,133,814和4,418,068中叙述的的程序进行评价。
用于本发明方法中的化合物在广泛的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常在约10～1000mg/kg体重的范围内。在成年人治疗中，优选的剂量为约50～600mg/kg，一次服用或分次服用。但是，应该认识到，实际服用的剂量将由医生根据有关的情况(例如需治疗的病情、选择服用的化合物、患者的年龄、体重和反应、症状的严重程度以及选用的给药途径)来决定。因此，上述剂量范围无论如何无意限制本发明的范围。虽然本发明化合物优选口服途径给药，但是本发明化合物也可以经许多其他途径给药(例如经皮给药、皮下给药、鼻内给药、肌内给药和静脉给药)。
虽然可以直接地服用本发明化合物，但是最好以药用组合物的形式应用，该组合物由药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂以及本发明化合物组成。所述组合物含有约0.01～99％本发明化合物。
配制本发明的组合物中，有效化合物通常至少与一种载体混合，或至少用一种载体稀释，或封入胶囊、小药囊、纸或其他形式的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体，它们可以作为有效成分的载体、赋形剂或介质。因此，组合物可以为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液剂糖浆剂、混悬剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊。
合适载体、稀释剂和赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树脂、磷酸钙、藻酸盐、液体石蜡、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄著胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、植物油(例如橄榄油)、可注射的有机酯(例如油酸乙酯)、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。该组合物还可包括湿润剂、润滑剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、稳定剂或调味剂。可以应用本技术领域已知的方法配制本发明组合物，以便在患者服用后提供快速、缓释或延效的有效成分。
对于口服给药，可以将本发明化合物与载体和稀释剂充分地混合并模压成片剂或装入明胶胶囊中。
组合物最好以单元剂量形式进行制剂，每个剂量含约1～500mg有效成分，通常含约5-300mg有效成分。术语“单元剂量形式”是指适合作为人和哺乳动物单次剂量的物理上独立的单位，为了产生所需的治疗作用每个单元剂量含有预定量经计算的有效成分，并与其药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂混合。
为了进一步充分阐明本发明的操作，提供以下制剂实施例。这些实施例仅仅是为了说明，无意限制本发明的范围。上述任一抗雌激素化合物可用作为这些制剂的有效化合物。
                       制剂1
用以下成分配制硬明胶胶囊剂
                     每个胶囊的量    浓度(重量％)有效成分                    250mg            55.0干燥淀粉                    220mg            43.0硬脂酸镁                    10mg             2.0
                        460mg            100.0
将上述成分混合并以460mg的量装入硬明胶胶囊。
                               制剂2
          按下法配制每个含20mg药物的胶囊
                              每个胶囊的量    浓度(重量％)有效成分                              20mg            10.0淀粉                                  89mg            44.5微晶纤维素                            89mg            44.5硬脂酸镁                              2mg             1.0
                                  200mg           100.0
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，并通过美国45号筛，然后装入硬明胶胶囊。
                        制剂3
按下法配制每个含100mg有效成分的胶囊
                              每个胶囊的量    浓度(重量％)有效成分                              100mg            29.0聚氧乙烯山梨糖醇-油酸酯               50mcg            0.02粉末状淀粉                            250mg            71.0
                                  350.05mg         100.02
将上述成分充分地混合，并装入空明胶胶囊。
                                 制剂4
        按下法配制每片含10mg有效成分的片剂
                            每片的量   浓度(重量％)有效成分                          10mg        10.0淀粉                              45mg        45.0微晶纤维素                        35mg        35.0聚乙烯吡咯烷酮                    4mg         4.0(10％水溶液)羧乙基淀粉钠                      4.5mg       4.5硬脂酸镁                          0.5mg       0.5滑石                              1mg         1.0
                              100mg       100.0
将有效成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分混合。使得到的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后再通过美国14号筛。制得的颗粒于50°-60℃干燥，并通过美国18号筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过美国60号筛，然后加到颗粒中，混合后于压片机上压片，得到重100mg的片剂。
                     制剂5
用以下成分配制片剂：
                   每片的量    浓度(重量％)有效成分                 250mg        38.0微晶纤维素               400mg        60.0烟雾状二氧化硅           10mg         1.5硬脂酸                   5mg          0.5
                     665mg        100.0
将各成分混合，并压制成每片重665mg的片剂。
                       制剂6
按下法配制每40ml剂量含5mg药物的混悬液剂：
                           每5ml混悬液有效成分                           5mg羧甲基纤维素钠                     50mg糖浆                               1.25ml苯甲酸溶液                         0.10ml食用香料                           适量着色剂                             适量水                                 适量至5ml
将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成流畅的糊。苯甲酸溶液、食用香料和着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加入上述糊中。然后加入足量的水以形成所需体积。
                       制剂7
制备含下列成分的气溶胶溶液
                             浓度(重量％)有效成分                             0.25乙醇                                 29.75推进剂22                             70.00(氯二氟甲烷)
                                 100.00
将有效化合物与乙醇混合，混合物加到一部分推进剂22中，于-30℃冷却并转入灌装设备中。然后将所需量加入不锈钢容器中，用剩余量的推进剂进一步稀释。然后将阀门装置装到容器上。

Claims (10)

1.抗雌激素化合物在制备降低血液葡萄糖浓度的药物中的应用，所述抗雌激素化合物系选自以下化合物及其药学上适用的盐和溶剂化物：1)三芳基乙烯类；2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃类；3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚类；4)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类；5)1-取代的-2-芳基二氢萘类；以及6)2-取代的-3-芳基苯并呋喃类。
2.权利要求1的应用，其中所述抗雌激素化合物为具有下式的三芳基乙烯及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600021
或
Figure C9410756600022
或
Figure C9410756600031
在式I和II中，
R为式-OCnH2nA的碱性醚基团，n为2、3或4，A为二烷氨基，这里烷基含有1-4个碳原子，或者A为选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-六亚甲基亚氨基和N-吗啉基的环结构，
每个R1各自独立地为氢、羟基、卤素或甲氧基；
X为卤素；在式III中
R2和R3系独立地选自氢和甲基，
R4为异丙基、异丙烯-2-基、-或二羟基异丙基，
R5为羟基或磷酸酯(-OPO3H2)。
3.权利要求1的应用，其中所述抗雌激素化合物为2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃及其药学上适用的盐和溶剂化物。
4.权利要求3的应用，其中所述2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃及其药学上适用的盐和溶剂化物具有下式结构：其中R6和R7可以相同或不同，它们可以是氢、羟基、C1-C17
烷氧基或C2～C18烷氧基羰基，
Figure C9410756600042
5.权利要求1的应用，其中所述抗雌激素化合物为具有下式的1-氨烷基-2-苯基吲哚及其药学上适用的盐和溶剂化物，
Figure C9410756600043
其中R9为氢或甲基，
R10和R11为甲氧基或羟基，
m为4～8，
Y为NR12R13，其中R12和R13系独立地选自氢、甲基和乙基，或者R12或R13中之一为氢，另一为苄基，或者R12和R13与该氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
6.权利要求1的应用，其中所述抗雌激素化合物为具有下式的2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩及其药学上适用的酸加成盐和溶剂化物：
Figure C9410756600051
其中R16为氢、羟基、C1～C5烷氧基、C1～C7链烷酰氧基、C3～C7环烷酰氧基、(C1～C6烷氧基)-C1～C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的芳氧基羰氧基，
R17为氢、羟基、C1～C5烷氧基、金刚酰氧基、氯、溴、C1～C7链烷酰氧基、C3～C7环烷酰氧基、(C1～C6烷氧基)-C1～C7链烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的芳氧基羰氧基，
R18为-O-CH2-CH2-X1-NR19R20，这里X1为一键或-CH2-，R19和R20独立地为C1～C4烷基，或者R19和R20与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉环。
7.权利要求6的应用，其中所述的2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮及其药学上适用的盐和溶剂化物。
8.权利要求6的应用，其中所述的2-苯基-3-芳酰基苯并[b]噻吩为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮及其药学上适用的盐和溶剂化物。
9.权利要求1的应用，其中所述的抗雌激素化合物为具有下式的1-取代的-2-芳基-二氢萘及其药学上适用的盐和溶剂化物：
Figure C9410756600061
或
Figure C9410756600062
在式VII中
Z为-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R16为氢、羟基或C1～C5烷氧基；
R17为氢、羟基、C1～C5烷氧基、C1～C5酰氧基、
C1～C5烷氧基羰氧基、苄氧基、金刚酰氧基、氯或溴；
R18为C1～C5烷氧基或-O-CH2-CH2-NR19R20，
R19和R20独立地为C1～C4烷基，或者R19和R20与它们所
连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗
啉环；其限制是当R17为氢时，R16为氢、羟基或C1～C5烷
氧基，并且R16和R17中至少一个不是氢，在式VIII中，
R19和R20为C1～C8烷基，或者它们与所连接的氮原子一起
形成选自以下的五～七元饱和的杂环基：吡咯烷基、2-甲基吡
咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、
2，4-二甲基哌嗪基、吗啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3
--甲基哌啶基、六亚甲基亚氨基、高哌嗪基和高吗啉基，
q为2～6；
p为1～4；
R21为C1～C8烷氧基。
10.权利要求1的应用，其中所述的抗雌激素化合物为具有下式的2-取代的-3-芳基-苯并呋喃及其药学上适用的盐和溶剂化物：其中X2为卤素；
Y2为一键或-CH2-；
R22为氢或甲基；
R23为基团-NR19R20，这里R19和R20独立地为C1～C4烷基，或者它们与所连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基或吗啉环。
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