CN108623586B - 一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，本发明公开了一种咪唑并含氮杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：在惰性溶剂的存在下，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下进行反应，得到式(Ⅳ‑1)化合物，或，在惰性溶剂的存在下，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下进行反应，得到式(Ⅳ‑2)化合物。该方法使用多组分反应的策略，由简单底物高效而有序地合成了多官能团化分子，解决了现有技术中的难以控制多组分反应中有序、高效的合成技术问题。通过上述合成方法得到的多种咪唑并杂环类具有潜在生物活性的分子，该咪唑并含氮杂环化合物可广泛应用于医药和材料领域。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法与应用。
背景技术
吡啶并咪唑是一类具有药物活性的基团，同时广泛存在于天然活性分子中。咪唑[1,2-a]并吡啶作为具有重要药理活性分子的基本活性分子片段，在很多抗氧化药物中都发挥着重要的作用。例如精神病治疗药Alpidem阿尔吡登，主要成分为6-氯-2-(4-氯苯基)-N,N-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，可用于治疗中枢神经系统疾病，是一种咪唑吡啶类衍生物，其抗焦虑作用优于传统药物丁螺环酮，可以和苯并二氮杂卓类媲美，且耐受性更好，不产生依赖性。Necopidem是咪唑并吡啶衍生物中的一种重要药物，与更为人所知的药物唑吡坦和阿片类药物有关，而且与其他非苯并二氮杂环安眠药的结构相似，因此具有镇静和抗焦虑的作用；Saripidem沙利度胺广泛用于镇静和抗焦虑药物中，与唑吡坦和阿片类传统的镇定药物有关，它具有与苯二氮卓类药物相似的药理学特征，包括镇静和抗焦虑特性，但其化学结构与苯二氮卓类药物完全不同，并且沙利度胺作为一种非苯并二氮卓类，其产生镇静和抗焦虑作用的作用机制是通过调节GABA受体上的苯并二氮杂草结合位点，然而与其他传统药物分子不同的是，沙利度胺是一种主要与ω1亚型结合的具有高度亚型选择性的药物分子。
传统的构建咪唑[1,2-a]并吡啶分子骨架的方法有：1)α-卤代羰基化合物的缩合反应；2)吡啶与亚胺衍生物的交叉偶联反应。这些方法作为快速构建该类化合物的手段，还存在一些缺陷，比如底物范围过窄以及初始底物的预制备，因此由简单易得的原料出发，发展直接而且普适性的方法来构建咪唑[1,2-a]并吡啶骨架仍然很受期待。
在此背景下，2010年Vladimir Gevorgyan教授发展了一种普适、高效的铜催化的2-氨基吡啶、炔、醛一锅法构建吡啶并咪唑衍生物，该方法还实现了Alpidem等药物的高效合成；2011年朱和张课题组实现了铜催化烯烃的分子内胺氧化反应，实现了羰基取代的吡啶并咪唑杂环衍生物，该方法也被证明高效的合成具有生物活性的吡啶并咪唑分子；2012年雷课题组报道了化学计量的银盐促进的末段炔与2-氨基吡啶的氧化交叉偶联、环化反应，构建吡啶并咪唑分子。尽管前人已经在快速合成吡啶并咪唑衍生物的方法上取得一定的进展，我们认为发展由廉价金属催化，氧气作为绿色氧化剂参与，使用廉价易得的起始原料的多组分反应来构建咪唑并含氮杂环化合物的合成方法还是很有应用价值。
目标分子的顺序和选择性组装使得能够快速获得复杂的骨架，这可以应用于制药和材料科学。在此背景下，多组分反应(MCRs)的开发提供了一种简便的方法，用于在单一反应中构建多功能模块以及复杂的天然产物。通过快速增加分子复杂性，MCRs可以为研究结构与反应性的关系提供一种方便的方法。尽管如此，将易得到的底物转化为复杂结构的串联反应的合理设计仍然是一项艰巨的挑战
有机分子中选择性氧化制备有价值的分子骨架是实验和工业中的一种便捷的策略。利用金属催化剂和氧化剂的氧化串联反应，能够在单次操作中形成多种键的组合，同时也满足了绿色和可持续化学的要求。然而，为了总体效率，大规模的使用氧化剂会造成环境污染，而且在工业生产中的产率往往不尽人意；而分子氧是一种绿色，丰富且可持续的氧化剂，分子氧作为氧化剂可以解决上述问题。因此，我们认为氧化串联反应结合分子氧活化从而产生有价值的复杂结构的产物，这是一种更好的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，该合成方法可由简单底物高效而有序的合成咪唑并含氮杂环类化合物。
有鉴于此，本申请提供了一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-1)化合物；
或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；
所述催化剂为铜盐；
其中，R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；
R2选自不饱和的取代或未取代的烃基；
X和Y独立的选自N、O、S或C；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的杂烷基，取代或未取代的C5～C20的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基或R3可与其相邻、次相邻的基团成环；
n为1或2。
优选的，所述催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、卤化亚铜或卤化铜。
优选的，所述氧化剂选自空气、氧气、四甲基哌啶氮氧化物和叔丁基过氧化物中的一种或多种。
优选的，所述反应的原料还包括添加剂，所述添加剂选自醋酸银、碳酸银、硝酸银、醋酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯和醋酸钾中的一种或多种。
优选的，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
优选的，所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为3:1～1:3，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物的摩尔比为3：1～1：3。
优选的，所述催化剂的用量为所述式(Ⅰ)化合物的1mol％～50mol％。
优选的，所述反应的温度为60～120℃，时间为6～24h。
本申请还提供了所述的合成方法合成的咪唑并含氮杂环类化合物在制备药物中的应用。
本申请提供了一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，其将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和金属化合物氧化剂的作用下反应，得到了咪唑并含氮杂环类化合物，或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；在反应过程中，催化剂的加入大大促进了式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物和式(Ⅱ)化合物的亲核取代反应，得到了中间体二级胺；而催化剂与氧化剂共同促进了式(Ⅰ)化合物与上述中间体二级胺的加成，并进一步氧化环化，氧化成了环化产物，由此得到了咪唑并含氮杂环类化合物。上述方法使用了多组分反应的策略，由简单底物高效而有序的合成了多官能团化分子。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振1H谱图；
图2为为本发明实施例1制备的3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例2制备的(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例2制备的(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振13C谱图；
图5为本发明实施例3制备的1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例3制备的1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振13C谱图；
图7为本发明实施例4制备的(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例4制备的(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)的核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例5制备的(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)的核磁共振1H谱图；
图10为本发明实施例5制备的(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)的核磁共振13C谱图；
图11为本发明实施例6制备的(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)的核磁共振13C谱图；
图12为本发明实施例6制备的(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)的核磁共振13C谱图；
图13为本发明实施例7制备的(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)的核磁共振13C谱图；
图14为本发明实施例7制备的(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
针对现有技术中的咪唑并含氮杂环类化合物的制备方法，本发明公开了一种咪唑并含氮杂环类化合物的制备方法，该制备方法将多组分化合物同时在氧化剂、催化剂的作用下反应，高效而有序的得到了咪唑并含氮杂环类化合物。具体的，本申请所述咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-1)化合物；
或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；
所述催化剂为铜盐；
其中，R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；
R2选自不饱和的取代或未取代的烃基；
X和Y独立的选自N、O、S或C。
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的杂烷基，取代或未取代的C5～C20的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基或R3可与其相邻、次相邻的基团成环；
n为1或2。
上述制备咪唑并含氮杂环类化合物的过程中，所涉及的原料包括式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)或式(Ⅲ-2)化合物，上述化合物实际上依次对应于末端炔、溴化苄和2-氨基吡啶，而所述咪唑并含氮杂环类化合物的结构式如式(Ⅳ-1)或(Ⅳ-2)所示。
对于R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；杂烃基中可含N、O、S等元素，烃基或杂烃基可被卤素、酯基、羰基、氨基、硝基、氰基、砜基、酰基等基团取代。在具体实施例中，所述烃基具体可为取代或未取代的C1～C20的烃基、取代或未取代的C1～C20的杂烃基。
R2选自不饱和的取代或未取代的烃基，如烯基、炔基、苯基或取代的苯基。
更具体的，式(Ⅰ)化合物为苯乙炔、苯环含有取代基的苯乙炔、杂环乙炔或长链的脂肪族末端炔。
式(Ⅱ)化合物具体为苄基溴、取代的苄基溴、烯丙基溴、取代的烯丙基溴、炔丙基溴或取代的炔丙基溴。
在本申请公开的上述方法中，对于反应的原料只要与上述结构式相似只是取代基不同都可以采用上述方法。
在制备咪唑并含氮杂环类化合物的过程中，所述催化剂为过渡族金属的盐，具体的，所述催化剂选自碳酸锂、醋酸铜、三氟甲磺酸铜、卤化亚铜或卤化铜，更具体的，所述催化剂选自碳酸锂和三氟甲磺酸铜。
所述氧化剂选自空气、氧气、四甲基哌啶氮氧化物和叔丁基过氧化物中的一种或多种，更具体的，所述氧化剂选自氧气和四甲基哌啶氮氧化物。
本申请中，所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为3:1～1:3，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物的摩尔比为3：1～1：3，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物的摩尔比为3：1～1：3；作为优选方案，所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1:1.2，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物的摩尔比为1:1，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物的摩尔比为1:1；若式(Ⅰ)化合物的相对比例较高时，过量的式(Ⅰ)化合物的末端炔与催化剂发生竞争性配位，发生Galser偶联，主要产生共轭二炔副产物，则反应产率降低。所述催化剂的用量为所述式(Ⅰ)化合物的1mol％～50mol％。
在本申请中，所述惰性溶剂为本领域技术人员熟知的惰性溶剂，对此本申请没有特别的限制，在具体实施例中，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
所述反应的温度为60～120℃，时间为6～24h；在具体实施例中，所述反应的温度为100℃，所述反应的时间为10h。在反应的原料中还包括添加剂，所述添加剂选自醋酸银、碳酸银、硝酸银、醋酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯和醋酸钾中的一种或多种；在具体实施例中，所述添加剂选自碳酸锂。所述添加剂进一步促进了反应的进行，促进了式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物和式(Ⅱ)化合物的亲核取代反应。
按照本发明，在反应结束之后，还包括以下步骤：反应后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物采用硅胶板进行层析色谱分离，得到产物。
本申请还提供了上述制备的咪唑并含氮杂环类化合物在制备药物中的应用。
本申请利用廉价金属铜盐作为催化剂，2-氨基吡啶、末端炔、溴化苄或烯丙基溴参与的氧化串联反应，得到了多取代的咪唑并含氮杂环类化合物。作为羰基的氧原子的唯一来源，氧气也参与了该催化反应。该方法底物范围广泛，官能团兼容性较好；该方法的另一种优点是具有良好的普适性，即在铜盐及氧化剂作用下，吡啶并咪唑、咪唑、吡嗪并咪唑、噻唑并咪唑、苯并噻唑并咪唑等具有潜在生物活性的分子，均可以通过该方法一步、高效地构建。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的咔唑并含氮杂环化合物的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1 3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)
在一个大气压氧气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入(4-溴苯基)乙炔1a(72.4mg,0.40mmol)，2-溴甲基噻吩2a(35.4mg,0.20mmol)，6-氨基吡啶-2-羧酸乙酯3a(33.23mg,0.20mmol)，三氟甲烷磺酸铜(28.9mg,0.08mmol)，碳酸锂(4.4mg,0.06mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(6.3mg,0.04mmol)，甲苯(toluene,1.5mL)，在温度为80℃中反应16小时；反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物，粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)：棕黄色固体，收率54％(97.8mg)。上述反应过程具体为：
3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.09-8.07(m,2H),7.89-7.86(m,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63-7.59(m,3H),7.44-7.43(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.41(dd,J＝6.8Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。如图1所示。
3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ188.2,164.3,144.6,142.2,136.0,132.2,131.4,130.7,129.1,128.7,128.2,127.7,126.7,126.1,123.0,118.6,118.3,61.8,14.2。如图2所示。
本实施例可以很好地兼容方便转化的官能团，如酯基、溴等；同时对于杂环如噻吩等也可以高效地进行该反应，这些特点为该类分子的后续转化成为相关靶向分子提供了便利。
实施例2(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)
在一个大气压氧气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入苯乙炔1b(22μL,0.20mmol)，肉桂基溴2b(36.9μL,0.25mmol)，2-氨基吡啶3b(28.2mg,0.30mmol)，三氟甲烷磺酸铜(18.1mg,0.05mmol)，碳酸锂(3.0mg,0.04mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4.7mg,0.03mmol)，甲苯(toluene,1.5mL)，在温度为90℃中反应14小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)：浅黄色固体，收率67％(43.5mg)。上述反应具体为：
(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.70(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.29(m,2H),6.98(t,J＝6.8Hz,1H)。如图3所示。
(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.6,144.4,140.3,137.0,136.7,134.3,132.8,132.4,131.4,128.8,126.8,126.1,125.9,125.1,119.6,118.9,116.3,115.1,114.2,113.1。如图4所示。
本发明实施例可以高效得到同时具有羰基和烯烃官能团的吡啶并咪唑衍生物，这也为具有良好生物活性的分子的快速转化提供机遇；还说明了该反应的化学选择性，即不饱和碳碳双键可以在该氧化体系下较好地兼容。
实施例3 1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)
在一个大气压氧气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入1-己炔1c(28.7μL,0.25mmol)，溴化苄2c(29.7μL,0.25mmol)，2-氨基吡啶3b(37.6mg,0.40mmol)，三氟甲烷磺酸铜(14.5mg,0.04mmol)，碳酸锂(3.0mg,0.04mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4.7mg,0.03mmol)，甲苯(toluene,1mL)，在温度为100℃中反应12小时。反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)：浅黄色固体，收率33％(23.0mg)。上述反应具体为：
1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.53-7.48(m,4H),7.10-7.06(m,1H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),1.53(dd,J＝8.4Hz,15.2Hz,2H),1.10(dd,J＝7.6Hz,14.8Hz,2H),0.73(q,J＝7.2Hz,14.4Hz,3H)。如图5所示。
1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.8,130.5,129.7,129.19,129,14,129.07,128.7,128.4,117.3,114.8,40.8,27.3,22.3,13.6。如图6所示。
本发明实施例可以兼容在以往类似转化中脂肪族炔烃，从而增加了产物的多样性。
实施例4(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)
在一个大气压氧气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入苯乙炔1b(32.9μL,0.3mmol)，4-甲氧基溴苄2g(43.7μL,0.3mmol)，2-氨基苯并噻唑5g(60.8mg,0.40mmol)，三氟甲烷磺酸铜(10.86mg,0.03mmol)，碳酸锂(4.0mg,0.06mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(4.7mg,0.03mmol)，甲苯(toluene,1mL)，在温度为100℃中反应10小时；反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)：浅黄色固体，收率80％(92.2mg)。上述反应具体为：
(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.14(m,1H),7.77(dd,J＝2.0Hz,2.0Hz,2H),7.74-7.71(m,1H),7.44-7.35(m,4H),7.16-7.15(m,3H),7.71-7.67(m,2H),3.76(s,3H)。如图7所示。
(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ185.4,163.7,133.6,133.3,130.3,130.2,129.4,128.1,128.0,126.4,125.3,123.9,116.5,113.5,55.4。如图8所示。
本发明实施例可以高效得到多官能团化的在生物医药、材料等领域有很好应用前景的苯并噻唑并咪唑衍生物。
实施例5(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)
在一个大气压氧气或者空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入苯乙炔1b(22μL,0.20mmol)，4-甲氧基溴苄2g(43.7μL,0.30mmol)，2-氨基噻唑3h(40.0mg,0.40mmol)，三氟甲烷磺酸铜(14.3mg,0.04mmol)，碳酸锂(1.5mg,0.02mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(6.3mg,0.04mmol)，甲苯(toluene,1mL)，在温度为120℃中反应8小时；反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)：白色固体，收率82％(54.8mg)。上述反应具体为：
(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H)。如图9所示。
(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(苯基)甲酮(4h)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ187.7,163.1,132.9,130.8,129.4,129.0,128.7,117.5,115.3,113.3,55.4。如图10所示。
本发明实施例可以高效生成具有潜在生物活性的噻唑并咪唑衍生物。
实施例6(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)
在一个大气压氧气或者空气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入苯乙炔1b(22μL,0.20mmol)，4-甲氧基溴苄2g(87.2μL,0.40mmol)，6-氯哒嗪-3-胺3i(77.7mg,0.60mmol)，三氟甲烷磺酸铜(21.5mg,0.06mmol)，碳酸锂(3.2mg,0.04mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(9.5mg,0.06mmol)，甲苯(toluene,1mL)，在温度为80℃中反应16小时；反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)：黄色固体，收率79％(57.5mg)。上述反应具体如下所示：
(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(m,2H),7.80(d,J＝15.6Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.54(d,J＝15.6Hz,1H),7.42-7.40(m,3H),7.00-6.97(m,2H),3.87(s,3H)。如图11所示。
(6-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(苯基)甲酮(4i)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.6,163.4,143.9,135.0,131.0,130.8,130.3,128.9,128.3,121.8,113.8,55.4如图12所示。
本发明实施例可以高效获得具有潜在生物活性的哒嗪并咪唑骨架，且反应兼容卤素官能团，为后续转化提供方便，如进行各种偶联反应，从而得到更加官能团化的衍生物。
实施例7(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)
在一个大气压氧气氛围下，向15mL Schlenk反应管中依次加入苯乙炔1b(44μL,0.40mmol)，4-甲氧基溴苄2g(43.7μL,0.30mmol)，2-氯嘧啶-4-胺3j(51.8mg,0.40mmol)，三氟甲烷磺酸铜(28.9mg,0.08mmol)，碳酸锂(3.1mg,0.04mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(12.7mg,0.08mmol)，甲苯(toluene,1mL)，在温度为120℃中反应8小时；反应结束后冷却至室温，经硅藻土抽滤后，浓缩得到粗产物；粗产物用制备的硅胶板进行层析色谱分离，所选展开剂或洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比5：1，得到产物(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)：白色固体，收率76％(110.6mg)。上述反应具体如下所示：
(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)的核磁共振氢谱测定结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝2.0Hz,2.0Hz,2H),7.79(d,J＝16.0Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.54(d,J＝15.6Hz,1H),7.43-7.40(m,3H),7.00-6.96(m,2H),3.87(s,3H)。如图13所示。
(5-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)(苯基)甲酮(4j)的核磁共振碳谱测定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.6,163.4,143.9,135.0,131.0,130.7,130.2,128.8,128.3,121.8,113.8,55.4。如图14所示。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (1)
1.一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：
在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-1)化合物；
或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；
所述催化剂为铜盐；
其中，R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；
R2选自不饱和的取代或未取代的烃基；
X和Y独立的选自N、O、S或C；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的杂烷基，取代或未取代的C5～C20的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基或R3可与其相邻、次相邻的基团成环；
n为1或2；
所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为3:1～1:3，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物的摩尔比为3：1～1：3；
所述催化剂的用量为所述式(Ⅰ)化合物的1mol％～50mol％；
所述反应的温度为60～120℃，时间为6～24h；
所述催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、卤化亚铜或卤化铜；
所述氧化剂选自空气、氧气、四甲基哌啶氮氧化物和叔丁基过氧化物中的一种或多种；
所述反应的原料还包括添加剂，所述添加剂选自醋酸银、碳酸银、硝酸银、醋酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯和醋酸钾中的一种或多种；
所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
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| Copper catalyzed aerobic oxidative cyclization and ketonization: one pot synthesis of benzoimidazo[1,2-a]imidazolones;Manikandan Selvaraju 等;《Chem. Commun.》;20160426;第52卷(第39期);第6621-6624页，尤其是第6621页图1，第6622页表1，第6623页流程图3，第6624页流程图5 * |
| Functionalizing Glycine Derivatives by Direct C-C Bond Formation;Liang Zhao 等;《Angew. Chem.》;20080801;第120卷(第37期);第7183-7186页，尤其是第7185页流程图3 * |
| Manikandan Selvaraju 等.Copper catalyzed aerobic oxidative cyclization and ketonization: one pot synthesis of benzoimidazo[1,2-a]imidazolones.《Chem. Commun.》.2016,第52卷(第39期),第6621-6624页，尤其是第6621页图1，第6622页表1，第6623页流程图3，第6624页流程图5. * |
| Synthesis and antimalarial activity of N-benzylated (N-arylcarbamoyl)alkylphosphonic acid derivatives;Christiana M. Adeyemi 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20160409;第24卷(第23期);第6131-6138页，尤其是第6132页流程图2中化合物4a-e制备化合物7a-e的过程以及第6133页表1中化合物7c * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108623586A (zh) | 2018-10-09 |
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