[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN108619511A - 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用 - Google Patents

一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108619511A
CN108619511A CN201810360847.9A CN201810360847A CN108619511A CN 108619511 A CN108619511 A CN 108619511A CN 201810360847 A CN201810360847 A CN 201810360847A CN 108619511 A CN108619511 A CN 108619511A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cytarabine
ara
small molecule
preparation
organic frame
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810360847.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108619511B (zh
Inventor
栾玉霞
张会苑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201810360847.9A priority Critical patent/CN108619511B/zh
Publication of CN108619511A publication Critical patent/CN108619511A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108619511B publication Critical patent/CN108619511B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种阿糖胞苷前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用，本发明选取可与金属离子配位反应的分子与阿糖胞苷共价结合，合成一种新型多功能小分子前药，经过简单环保的一步包载法，使前药包载于金属有机框架形成载药纳米粒，离心水洗干燥后，得到载阿糖胞苷小分子前药的MOF静脉注射制剂。以合成的Ara‑IR820@ZIF‑8为例，小鼠体内抗肿瘤药效学结果显示，HA/Ara‑IR820@ZIF‑8纳米水溶液具有良好的抗肿瘤效果、较低的系统毒性。该静脉注射制剂载药量高，制备过程简单经济，可批量生产，且毒性小安全性好，为实现阿糖胞苷在金属有机框架中的高载药量和用于静脉注射给药治疗实体瘤提供广阔应用前景。

Description

一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制 备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型阿糖胞苷小分子前药的设计和合成，还涉及基于该药物小分子前药的金属有机框架药物递送系统的制备与评价。
背景技术
随着发病率和死亡率的不断攀升，癌症已成为威胁公众健康的首要因素，癌症的治疗刻不容缓。化疗是通过使用化学药物来抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的手段，是目前应用最为广泛的治疗手段。阿糖胞苷作为典型的嘧啶类抗代谢药是临床上最常用的化疗药物之一，广泛用于治疗各类急、慢性白血病。然而由于其分子极性很大，脂溶性低，膜透过性差；此外，嘧啶环上的NH2极易被脱氨酶脱氨失活成为无活性的阿糖尿嘧啶，因此口服生物利用度低，静脉注射后体内血浆半衰期极短。为达到有效血药浓度，临床上主要采用持续静脉滴注方式；而且，据文献报道，阿糖胞苷对于实体瘤治疗效果不佳，极大地限制了阿糖胞苷的临床应用。
为提高阿糖胞苷的脂溶性和生物透膜性、保护药物嘧啶环上的NH2不被脱氨酶代谢失活，可将不同链长疏水链(例如C6-C20脂肪链等)共价修饰在阿糖胞苷NH2上得到前药小分子。目前单一疗法治疗肿瘤无法达到令人满意的效果，临床上，为了获得更佳的治疗效果，提高肿瘤治愈率，往往釆用两种或多种治疗方式联合的手段进行治疗。通过将药物分子(例如喜树碱、盐酸多柔比星、紫杉醇等)、光热治疗光敏剂(例如吲哚菁绿、新吲哚菁绿、IR780等)、光动治疗光敏剂(竹红菌素、二氢卟吩、卟啉衍生物等)共价修饰在阿糖胞苷NH2上可制备多功能前药小分子，其中化疗、光热治疗和光动治疗有着各自作用机制和细胞毒性，通常产生协同效应，还能削弱治疗过程中产生的副作用，明显增强抗肿瘤疗效。目前对于小分子前药的研究中，有限的药物接枝物可以实现药物分子自组装，或制得游离前药水溶液，或制得较大粒径沉淀。其中游离前药水溶液存在非靶向分布的问题，为满足药物对肿瘤部位的治疗效果需选用大剂量，增加了全身毒性。较大的、不规整的粒径会限制制剂的给药途径：口服给药剂型制备过程繁琐，生产成本高；瘤内注射不利于临床实际操作。
药物制剂现在需要解决的主要问题是增强药物对肿瘤的抑制作用并减少其毒性：即将药物输送到肿瘤部位增加药物的疗效，而避免药物的全身分布，减少其对正常组织的损害，增强药物对肿瘤细胞的杀伤作用。因此开发载药量高、安全有效、具有靶向分布功能的药物纳米递送系统具有重要的研究意义和临床应用价值。现有的药物载体材料主要分为无机材料和有机材料：应用无机材料作载体，材料本身具有一定毒性，且由于其结构过于稳定导致生物降解性较差，材料无法被生物体有效降解并排出体外。有机材料虽然生物相容性较好，材料表面还可以进行后修饰，但是，材料载药量有限；而且，由于其热稳定性和化学稳定性较弱，药物在释放时可能存在突释现象。因此，开发新型有效的药物载体至关重要。金属有机骨架材料(Metal Organic Frameworks，MOFs)(例如ZIF系列、MIL系列、UiO系列、IRMOF系列等)是一种是以金属离子为杂化中心，含氧或含氮有机化合物作为配体自组装而成的具有周期性网状结构的配位络合物晶体材料。MOF具有孔道可调节性、超高比表面积、骨架组成多样性、组成可设计性、优良的表面后修饰性等结构特征，在药物递送领域表现出了巨大的应用前景，有望成为优良的药物载体。但是由于MOF材料自身结构的稳定性以及不同药物分子结构的特异性，目前已知的可被MOF材料包载的药物种类非常有限，本发明抗癌药阿糖胞苷由于分子结构较小，容易从MOF孔径中泄露，难以实现包载，因此，亟待开发一种高载小分子药物的金属有机框架载药传递系统。
发明内容
结合上述问题，本发明首次针对载小分子前药的MOF制剂进行研究，尤其是阿糖胞苷小分子前药。本发明将抗癌药物阿糖胞苷与疏水链、药物分子、光热治疗光敏剂、光动治疗光敏剂结合，利用疏水链、药物分子、光热治疗光敏剂、光动治疗光敏剂中的羧基基团、磺酸基团、酯基基团与金属有机框架中金属配位，从而将阿糖胞苷拖拽至MOF空腔内，实现两种化合物等摩尔比共荷载，进一步实现较高载药量的特性。为举例说明，本发明选择利用近红外染料新吲哚菁绿(IR820)，其磺酸基团与金属有机框架沸石咪唑酯骨架材料(ZIF-8)中金属的配位作用实现MOF对小分子抗癌药物阿糖胞苷的有效包载。
为实现上述目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明合成一种新型阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)，IR820与化疗药物阿糖胞苷通过酰胺反应得到前药Ara-IR820，Ara-IR820不仅提高了阿糖胞苷对实体瘤的疗效，还提高了其稳定性，此外，合成的Ara-IR820前药由于结构极性较大，分散于水中可制备高浓度的水溶液，为后续实现高载药量的药物传递系统奠定基础。
为实现该目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明提供了一种新型阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)，其结构式如下所示：
本发明还提供了上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的制备方法，其制备方法为：
新吲哚菁绿与6-氨基己酸反应，在新吲哚菁绿上修饰上羧基，产物分离提纯后，与阿糖胞苷进行酰胺反应得到产物。
优选的，新吲哚菁绿与阿糖胞苷反应过程为：新吲哚菁绿在加入三乙胺条件下，与6-氨基己酸反应，生成第一步产物；产物分离提纯后，经三乙胺、氯甲酸乙酯催化，与阿糖胞苷反应生成上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)。
具体的反应步骤包括：(1)一定量的新吲哚菁绿溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入三乙胺，将一定量6-氨基己酸溶于无水DMF中，加入上述反应溶液中，惰性气体保护、85℃油浴条件下反应，制备获得IR820-COOH。
所述新吲哚菁绿：6-氨基己酸：三乙胺摩尔比为1:5:5。
优选的实施方案中，在之后还包括IR820-COOH纯化的步骤(2)。
具体的，纯化的步骤(2)为：减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF，真空干燥，得到粗产物；将粗产物溶于甲醇中，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱(10:1-3:1)，得到IR820-COOH纯品为蓝色固体。
(3)一定量的IR820-COOH溶于无水DMF中，加入三乙胺和氯甲酸乙酯，惰性气体保护、冰浴条件下反应；
(4)将一定量阿糖胞苷溶于无水DMF中，加入步骤(3)所述反应溶液中，制备获得上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)。
所述IR820-COOH：阿糖胞苷：三乙胺：氯甲酸乙酯摩尔比为1:3:3:3。
优选的实施方案中，在之后还包括Ara-IR820纯化的步骤(5)。
具体的，纯化的步骤(5)为：减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF，真空干燥，得到粗产物；将粗产物溶于甲醇中，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱(4:1-2.5:1)，得到Ara-IR820纯品为蓝色固体。
本发明还提供了阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)在抗肿瘤中的用途，可以用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤等。
本发明还合成一种基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统。
为实现该目的，具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明公开了一种基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统的制备方法，包括：将合成的Ara前药溶于水中，搅拌条件下滴加至金属盐离子的水溶液中，将混合液在搅拌条件下滴加至配体水溶液中；将上述形成的混悬液离心，水洗，干燥得到固体，即包载阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架药物递送系统；
将包载阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架均匀分散于具有肿瘤主动靶向功能的配体水溶液中，室温搅拌，将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到固体，即基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统。
本发明利用部分化合物中的磺酸基团、羧酸基团、酯基基团可与金属有机框架中金属配位从而实现较高载药量的特性，相关化合物与抗癌药物阿糖胞苷通过酰胺键共价结合从而将阿糖胞苷拖拽至MOF空腔内，两种分子等摩尔比共荷载，实现了包载小分子前药的具备靶向功能的金属有机框架药物递送系统的构建。
具体地，以阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)，ZIF-8金属有机框架为例，制备方法如下：
将Ara-IR820前药溶于水中，搅拌条件下滴加至六水硝酸锌(Zn(NO3)2·6H2O)水溶液中，将混合液在搅拌条件下滴加至2-甲基咪唑水溶液中；将上述形成的混悬液离心，水洗，干燥得到蓝色固体，即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药的金属有机框架药物递送系统Ara-IR820@ZIF-8；
将Ara-IR820@ZIF-8均匀分散于透明质酸(HA)的水溶液中，室温搅拌，将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到蓝色固体，即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统HA/Ara-IR820@ZIF-8。
本发明的纳米聚集体静脉注射制剂经实验，其形成稳定混悬液浓度可达10mg/mL以上。
上述制备方法得到的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统HA/Ara-IR820@ZIF-8也是本发明的保护范围。
本发明还公开了上述基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统的应用，可以用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤等。
优选地，所述应用为将基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统超声均匀分散于水中制得目标静脉注射制剂。该静脉注射制剂通过简单、快速、绿色的方法获得，稳定性良好，易于保存，同时具备优异的体内抗肿瘤效果。
本发明取得了以下有益效果：
(1)本发明首次合成阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820，前药分子不仅解决了Ara在体内易被代谢失活等缺点，提高了药物对实体瘤的毒性，以及提高了Ara稳定性，扩展了Ara的抗肿瘤应用范围。
(2)本发明可以通过简便快速的方法将Ara-IR820包载到金属有机框架ZIF-8的孔腔内制成纳米粒并实现主动靶向HA修饰，不仅经济环保，还可批量生产，固体易于保存与运输，为工业生产提供可能。
(3)本发明首次通过与化合物接枝反应生成前药将阿糖胞苷包载到金属有机框架ZIF-8的孔腔内并制备成具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统，为以后研究基于Ara小分子前药的金属有机框架药物递送系统奠定基础。
(4)HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒静脉注射制剂毒性低，安全性好，实体瘤肿瘤抑制率高，为实现阿糖胞苷静脉注射给药治疗实体瘤提供可能。
附图说明
图1IR820-COOH和Ara-IR820的核磁图谱；
图2HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒透射电子显微镜(TEM)图像；
图3HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒静脉注射治疗实体瘤药效实验中肿瘤体积、小鼠体重变化曲线及肿瘤抑制率结果。
具体实施方式
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1Ara-IR820前药分子合成
分析天平精密称取一定量的IR820，溶于无水DMF并置于圆底烧瓶中，分析天平精密称取一定量的6-氨基己酸，溶于无水DMF，搅拌条件下加至上述IR820的DMF溶液，搅拌条件下加入三乙胺，氮气保护、85℃油浴条件下反应4h。其中摩尔量为IR820：三乙胺：6-氨基己酸＝1:5:5，利用薄层板监测反应进程。反应结束后，减压旋蒸除去无水DMF，真空干燥过夜，得到粗产物。将粗产物溶于甲醇中，少许柱层层析硅胶拌样，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱(10:1-3:1)，得到IR820-COOH纯品为蓝色固体，产率为48.8％。
分析天平精密称取一定量的IR820-COOH，溶于无水DMF并置于圆底烧瓶中，搅拌条件下加入三乙胺和氯甲酸乙酯，氮气保护、冰浴条件下反应20min。称取一定量阿糖胞苷溶于无水DMF中，搅拌条件下缓慢滴入上述反应溶液，其中摩尔量为IR820-COOH：三乙胺：氯甲酸乙酯：阿糖胞苷＝1:3:3:3，反应恢复至室温并在氮气保护条件下继续反应72h，利用薄层板监测反应进程。反应结束后，减压旋蒸除去无水DMF，真空干燥过夜，得到粗产物。将粗产物溶于甲醇中，少许柱层层析硅胶拌样，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱(4:1-2.5:1)，得到Ara-IR820，纯品为蓝色固体，产率为61.2％。
实施例2核磁共振氢谱(1H-NMR)鉴定IR820-COOH和Ara-IR820前药化学结构
分别称取IR820-COOH和Ara-IR820前药约5mg，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)溶解并置于核磁管内，采用400MHz核磁共振氢谱测定其核磁共振氢谱图，以四甲基硅烷为内标物，记录化合物的化学位移值(ppm)。结果如图1所示，核磁结果可以证实，新合成的分子中阿糖胞苷和IR820的摩尔比值接近1:1，同时酰胺键上H的特征峰的出现，证明酰胺键的合成。通过1H-NMR谱图可以证实Ara-IR820前药的成功合成。
实施例3基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统作为静脉制剂制备
精密称取Ara-IR820前药分子约50mg，溶于2mL水中，搅拌条件下滴入0.5mL的Zn(NO3)2·6H2O水溶液中，再将上述混悬液搅拌条件下滴入5mL的2-甲基咪唑水溶液中，载药MOF纳米粒自发形成，将混悬液离心，水洗，弃去上清，真空干燥得到蓝色固体Ara-IR820@ZIF-8。
将Ara-IR820@ZIF-8均匀分散于3mg/mL透明质酸(HA)的水溶液中室温搅拌48h；将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到蓝色固体，将其超声均匀分散于水中即得到目标静脉注射制剂。
本发明的纳米聚集体静脉注射制剂经实验，其形成稳定混悬液浓度可达10mg/mL以上。
本发明近红外染料IR820中的磺酸基团可与金属有机框架中金属配位从而实现较高载药量的特性，IR820与抗癌药物阿糖胞苷通过酰胺键共价结合从而将阿糖胞苷拖拽至MOF空腔内，两种药物等摩尔比共荷载，实现了小分子前药的靶向功能的金属有机框架药物递送系统的构建。
实施例4HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米聚集体形态观察
取少量干燥后的纳米聚集体于1.5mL Ep管中，加200μL蒸馏水混悬。吸取一滴混悬液滴于碳膜铜网上，滤纸吸去多余液体，室温干燥后置于透射电子显微镜下观察HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米聚集体形态。电镜照片如图2，结果显示HA/Ara-IR820@ZIF-8可在水中分散成直径约为100-200nm的较为圆整纳米粒结构，形态均匀，分散性良好，纳米粒尺度适用于静脉注射给药，并满足增强渗透与滞留(EPR)效应对粒径的要求。纳米粒制备过程不需要加入有机溶剂、表面活性剂，不需要加热，反应更为简单快捷。
实施例5HA/Ara-IR820@ZIF-8静脉注射治疗实体瘤体内药效学研究
1.乳腺癌小鼠模型的构建
取健康6-8周龄的BALB/C鼠25只，置于适宜的环境中，饲养1周。待小鼠适应环境后，在其右前肢腋下接种0.1mL密度为2×107/mL的小鼠乳腺癌(4T1)细胞悬液，接种细胞后继续饲养。每天检查小鼠右前肢腋下肿瘤的生长情况。当肿瘤体积(V＝1/2×length×width2)达到约150mm3后，开始进行抑瘤实验。
2.体内抑瘤实验
本实验以荷4T1小鼠乳腺癌细胞的雌性BALB/C小鼠为动物模型，探究HA/Ara-IR820@ZIF-8的体内抗肿瘤效果。将小鼠随机分为随机分为5组，每组5只。分别尾静脉注射生理盐水溶液、阿糖胞苷水溶液、IR820水溶液、Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液、HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液。其中IR820水溶液组，Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液和HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组中IR820的给药量为2mg/kg，阿糖胞苷水溶液组的给药剂量与制剂组一致，每隔两天给一次药，在IR820水溶液、Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液和HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组给药后，小鼠接受近红外激光照射5分钟，功率为1W/cm2，给药时间点分别记为第1、4、7、10、13、16天。小鼠的体重和瘤体积每两天测量一次。给药期间小鼠可自由饮食、饮水。
为了评价HA/Ara-IR820@ZIF-8在体内的抗肿瘤功效，以荷瘤小鼠为动物模型比较了生理盐水组(作为对照)、阿糖胞苷水溶液组、IR820水溶液组、Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组和HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组的小鼠肿瘤体积及体重的变化。通过测量肿瘤的长、短径和小鼠的体重，计算肿瘤体积和相对体重(实时测量体重W/初始体重W0)，结果如图3所示。
原料药组和制剂组的肿瘤体积明显小于生理盐水组，表明原料药和制剂均对肿瘤的生长有明显的抑制作用；而且，由结果可以看出，HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组经尾静脉注射后对小鼠乳腺瘤的肿瘤抑制率明显高于非靶向Ara-IR820@ZIF-8纳米粒水溶液组、阿糖胞苷原料药组、IR820原料药组和生理盐水组，抗肿瘤效果最优。
小鼠的体重变化可以作为衡量药物对动物系统毒性的指标。由图3可以看出，生理盐水组和制剂组的相对体重自给药之日出现了缓慢持续地增长。而两个原料药组的相对体重却一直处于明显的降低状态。原料药溶液组小鼠体重明显减轻，表明其会产生严重的系统毒性；而制剂组体重变化与生理盐水组相差不大，表明将药物制成前药并被包载、靶向递送至肿瘤组织后能有效减轻药物的系统毒性。
本发明首次合成阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药Ara-IR820，前药分子不仅解决了Ara在体内易被代谢失活等缺点，而且提高了药物对实体瘤的毒性，扩展了Ara的抗肿瘤应用范围。通过简便快速的方法将Ara-IR820包载到金属有机框架ZIF-8的孔腔内制成纳米粒并实现主动靶向HA修饰，不仅经济环保，还可批量生产，固体易于保存与运输，为工业生产提供可能。HA/Ara-IR820@ZIF-8纳米粒静脉注射制剂毒性低，安全性好，实体瘤肿瘤抑制率高，为实现阿糖胞苷静脉注射给药治疗实体瘤提供可能。此外，本发明通过与化合物接枝生成前药将阿糖胞苷包载到金属有机框架的孔腔内并制备成具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统，为以后研究基于Ara小分子前药的金属有机框架药物递送系统奠定基础。
最后说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统的制备方法，其特征在于，将前药溶于水中，搅拌条件下滴加至金属盐离子水溶液中，将混合液在搅拌条件下滴加至配体水溶液中；将上述形成的混悬液离心，水洗，干燥得到固体，即基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架药物递送系统；
将包载阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架药物均匀分散于具有肿瘤主动靶向功能的配体水溶液中室温搅拌；将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到固体，即基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统。
2.权利要求1所述制备方法得到的基于阿糖胞苷小分子前药的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统，其特征在于，所述基于阿糖胞苷小分子前药包括阿糖胞苷与疏水链、药物分子、光热治疗光敏剂、光动治疗光敏剂等结合形成的小分子前药。
3.一种阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统的制备方法，其特征在于，将前药Ara-IR820溶于水中，搅拌条件下滴加至六水硝酸锌水溶液中，将混合液在搅拌条件下滴加至2-甲基咪唑水溶液中；将上述形成的混悬液离心，水洗，干燥得到蓝色固体，即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药的金属有机框架药物递送系统Ara-IR820@ZIF-8；
将Ara-IR820@ZIF-8均匀分散于透明质酸(HA)的水溶液中室温搅拌；将形成的混悬液离心，水洗，干燥得到蓝色固体，即基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统HA/Ara-IR820@ZIF-8。
4.权利要求3所述制备方法得到的基于阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)的具有主动靶向功能的金属有机框架药物递送系统。
5.权利要求2或4所述系统在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症，癌症包括但不限于白血病、实体瘤。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，将权利要求2或4所述的系统超声均匀分散于水中制得静脉注射制剂。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述前药Ara-IR820的结构式如下所示：
8.根据权利要求3或7所述的制备方法，其特征在于，所述前药Ara-IR820的制备方法为新吲哚菁绿与阿糖胞苷以酰胺键结合，实现对阿糖胞苷氨基的化学修饰。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，阿糖胞苷与新吲哚菁绿的反应过程为：新吲哚菁绿在加入三乙胺条件下，与6-氨基己酸反应，生成第一步产物；产物分离提纯后，经三乙胺、氯甲酸乙酯催化，与阿糖胞苷反应生成上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)一定量的新吲哚菁绿溶于无水DMF中，加入三乙胺，将一定量6-氨基己酸溶于无水DMF中，加入上述反应溶液中，惰性气体保护、85℃油浴条件下反应，制备获得IR820-COOH；
(2)IR820-COOH纯化：减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF，真空干燥，得到粗产物；将粗产物溶于甲醇中，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱，得到IR820-COOH纯品为蓝色固体；所述乙酸乙酯和甲醇体积比梯度为10:1-3:1；
(3)一定量的IR820-COOH溶于无水DMF中，加入三乙胺和氯甲酸乙酯，惰性气体保护、冰浴条件下反应；
(4)将一定量阿糖胞苷溶于无水DMF中，加入步骤(3)所述反应溶液中，制备获得上述阿糖胞苷和新吲哚菁绿小分子前药(Ara-IR820)；
(5)Ara-IR820纯化的步骤(5)：减压旋蒸除去反应溶剂无水DMF，真空干燥，得到粗产物；将粗产物溶于甲醇中，硅胶柱色谱提纯，乙酸乙酯和甲醇梯度洗脱，得到Ara-IR820纯品为蓝色固体；所述乙酸乙酯和甲醇体积比梯度为4:1-2.5:1；
所述步骤(1)中，新吲哚菁绿：6-氨基己酸：三乙胺摩尔比为1:5:5；
所述IR820-COOH、阿糖胞苷和三乙胺：氯甲酸乙酯摩尔比为1:3:3:3。
CN201810360847.9A 2018-04-20 2018-04-20 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用 Active CN108619511B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810360847.9A CN108619511B (zh) 2018-04-20 2018-04-20 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810360847.9A CN108619511B (zh) 2018-04-20 2018-04-20 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108619511A true CN108619511A (zh) 2018-10-09
CN108619511B CN108619511B (zh) 2020-12-15

Family

ID=63694160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810360847.9A Active CN108619511B (zh) 2018-04-20 2018-04-20 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108619511B (zh)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109316465A (zh) * 2018-11-02 2019-02-12 孙世国 一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统、其制备方法及应用
CN109432072A (zh) * 2018-12-29 2019-03-08 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用
CN109529036A (zh) * 2018-12-21 2019-03-29 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 基于金属有机框架ZIF-8的pH敏感和光热治疗探针的制备方法
CN110003086A (zh) * 2019-04-26 2019-07-12 山东大学 一种两亲性小分子ir820-1mt及其制剂以及其制备方法和应用
CN110227157A (zh) * 2019-06-21 2019-09-13 南开大学 掺钆硅纳米粒子/光敏剂自组装金属有机框架纳米材料的制备方法
CN110496250A (zh) * 2019-09-25 2019-11-26 杨建安 光控可降解聚合物支架及其制备方法
CN110522910A (zh) * 2019-08-01 2019-12-03 山东大学 基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用
CN110538345A (zh) * 2019-10-11 2019-12-06 上海交通大学医学院附属第九人民医院 生物材料及其制备方法和在骨修复中的应用
CN110639067A (zh) * 2019-10-16 2020-01-03 四川大学 用于加工微型骨固位钉的复合材料及其制备方法
CN111135313A (zh) * 2020-01-22 2020-05-12 福州大学 一种近红外染料共配位型纳米配位聚合物及其制备方法和应用
CN111285911A (zh) * 2020-02-26 2020-06-16 山东大学 Gem-1mt两亲小分子化合物及其制剂、制备方法和应用
CN111643480A (zh) * 2020-04-20 2020-09-11 武汉大学 具有靶向性及pH响应性的金属有机框架复合纳米材料及其制备方法与应用
CN112755183A (zh) * 2019-11-04 2021-05-07 华中科技大学 一种有机金属框架纳米材料、其制备和应用
CN113331425A (zh) * 2021-06-07 2021-09-03 中国农业大学 一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用
CN116077658A (zh) * 2023-03-10 2023-05-09 潍坊医学院附属医院 一种卟啉-磷腈-沸石咪唑酯骨架材料复合纳米颗粒及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140163111A1 (en) * 2009-10-30 2014-06-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Porous biomolecule-containing metal-organic frameworks
CN105873569A (zh) * 2013-11-06 2016-08-17 芝加哥大学 用于化疗剂、核酸和光敏剂的递送或共递送的纳米级载体
CN106727314A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 中国药科大学 一种基于透明质酸的光敏剂／抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备与表征
CN107216362A (zh) * 2017-06-12 2017-09-29 山东大学 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用
WO2017201528A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 The University Of Chicago Nanoparticles for chemotherapy, targeted therapy, photodynamic therapy, immunotherapy, and any combination thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140163111A1 (en) * 2009-10-30 2014-06-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Porous biomolecule-containing metal-organic frameworks
CN105873569A (zh) * 2013-11-06 2016-08-17 芝加哥大学 用于化疗剂、核酸和光敏剂的递送或共递送的纳米级载体
WO2017201528A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 The University Of Chicago Nanoparticles for chemotherapy, targeted therapy, photodynamic therapy, immunotherapy, and any combination thereof
CN106727314A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 中国药科大学 一种基于透明质酸的光敏剂／抗肿瘤药物自组装纳米递药系统的制备与表征
CN107216362A (zh) * 2017-06-12 2017-09-29 山东大学 一种阿糖胞苷两亲性小分子前药及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FANGPENG SHU等: "Fabrication of a hyaluronic acid conjugated metal organic framework for targeted drug delivery and magnetic resonance imaging", 《RSC ADV.》 *
HUIYUAN ZHANG等: "Rational Design of Metal Organic Framework Nanocarrier-Based Codelivery System of Doxorubicin Hydrochloride/Verapamil Hydrochloride for Overcoming Multidrug Resistance with Efficient Targeted Cancer Therapy", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》 *
何洁等: "阿糖胞苷金属卟啉衍生物的合成及光动力抗肿瘤活性", 《高等学校化学学报》 *
周乐: "联合近红外荧光分子重力靶向探针的热效应与免疫因子协同治疗甲状腺肿瘤的研究", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
郑荣梁: "《自由基生物学》", 31 October 1992, 高等教育出版社 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109316465A (zh) * 2018-11-02 2019-02-12 孙世国 一种无机纳米可生物降解多靶点靶向智能给药系统、其制备方法及应用
CN109529036A (zh) * 2018-12-21 2019-03-29 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 基于金属有机框架ZIF-8的pH敏感和光热治疗探针的制备方法
CN109432072A (zh) * 2018-12-29 2019-03-08 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用
CN110003086A (zh) * 2019-04-26 2019-07-12 山东大学 一种两亲性小分子ir820-1mt及其制剂以及其制备方法和应用
CN110227157A (zh) * 2019-06-21 2019-09-13 南开大学 掺钆硅纳米粒子/光敏剂自组装金属有机框架纳米材料的制备方法
CN110522910A (zh) * 2019-08-01 2019-12-03 山东大学 基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用
CN110496250A (zh) * 2019-09-25 2019-11-26 杨建安 光控可降解聚合物支架及其制备方法
CN110538345B (zh) * 2019-10-11 2021-09-24 上海交通大学医学院附属第九人民医院 生物材料及其制备方法和在骨修复中的应用
CN110538345A (zh) * 2019-10-11 2019-12-06 上海交通大学医学院附属第九人民医院 生物材料及其制备方法和在骨修复中的应用
CN110639067A (zh) * 2019-10-16 2020-01-03 四川大学 用于加工微型骨固位钉的复合材料及其制备方法
CN112755183A (zh) * 2019-11-04 2021-05-07 华中科技大学 一种有机金属框架纳米材料、其制备和应用
CN112755183B (zh) * 2019-11-04 2021-12-17 华中科技大学 一种有机金属框架纳米材料、其制备和应用
CN111135313A (zh) * 2020-01-22 2020-05-12 福州大学 一种近红外染料共配位型纳米配位聚合物及其制备方法和应用
CN111135313B (zh) * 2020-01-22 2021-07-27 福州大学 一种近红外染料共配位型纳米配位聚合物及其制备方法和应用
CN111285911A (zh) * 2020-02-26 2020-06-16 山东大学 Gem-1mt两亲小分子化合物及其制剂、制备方法和应用
CN111643480A (zh) * 2020-04-20 2020-09-11 武汉大学 具有靶向性及pH响应性的金属有机框架复合纳米材料及其制备方法与应用
CN113331425A (zh) * 2021-06-07 2021-09-03 中国农业大学 一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用
CN113331425B (zh) * 2021-06-07 2022-06-14 中国农业大学 一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用
CN116077658A (zh) * 2023-03-10 2023-05-09 潍坊医学院附属医院 一种卟啉-磷腈-沸石咪唑酯骨架材料复合纳米颗粒及其制备方法和应用
CN116077658B (zh) * 2023-03-10 2023-05-30 潍坊医学院附属医院 一种卟啉-磷腈-沸石咪唑酯骨架材料复合纳米颗粒及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108619511B (zh) 2020-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108619511A (zh) 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用
CN102898542B (zh) 一种水溶性富勒烯及其应用
CN105753922B (zh) 用于肿瘤治疗四价铂糖基配合物及其制备方法
Ren et al. Diversified strategies based on nanoscale metal-organic frameworks for cancer therapy: The leap from monofunctional to versatile
CN111135299A (zh) 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建
CN1678353A (zh) 新抗癌化合物
CN112245591A (zh) 化疗药物-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建
Qiao et al. Combined nanosuspensions from two natural active ingredients for cancer therapy with reduced side effects
CN108727353A (zh) 联合光热治疗和化疗的ir820-ptx两亲性小分子前药及其纳米粒制备方法和应用
Wang et al. Recent progress in metal-organic cages for biomedical application: Highlighted research during 2018–2023
CN104961786B (zh) 基于吉西他滨结构的前体药物及其应用
CN111205331A (zh) 一种具有抗耐药性功能的抗肿瘤四价铂配合物及制备方法
CN105713047B (zh) 一类铂(ii)配合物及其制备方法和用途
CN109846857B (zh) 一种活性天然超分子光敏剂的制备方法及其应用
CN106631957B (zh) 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
CN1935812A (zh) 金属富勒醇及其在制备抑制肿瘤生长药物中的应用
CN104478890A (zh) 一种全反式维甲酸-喜树碱类抗癌药物偶联物及其制备方法和应用
Chen et al. Nanotechnology based gas delivery system: a “green” strategy for cancer diagnosis and treatment
CN110354097B (zh) 一种五氟尿嘧啶纳米药物制剂的制备方法及其应用
CN108836937A (zh) 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用
CN108586551A (zh) IR780-LA/CPT-ss-CPT纳米粒的制备与应用
CN109369923B (zh) 一种Fe3+/2+-NO供体混价配位聚合物及其应用
JP2007302609A (ja) 低酸素性細胞放射線増感剤における放射線増感能の増強剤
CN110066395A (zh) 基于免疫检查点抑制剂的纳米组装体及其制备方法与应用
CN109432072A (zh) 一种双硫仑-金属有机框架复合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant