CN108602834B - 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂具有如下式(Ⅰ)所示结构，该抑制剂对具有良好的选择性抑制效果，
Description
技术领域
本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或 N-氧化物，属于医药领域。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,以下简称为Btk)是属于非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员。它在除了T淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血细胞类型，如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中都有表达，是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。Btk也担负着向经由B细胞抗原受体(B-cell antigen receptor，即BCR)的B 细胞信号传递通路的一部分的作用。Btk的这种多重作用可以使其指挥 B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。实验数据表明Btk在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞的信号通路中也有作用。Btk抑制剂也可以抑制单核细胞以及巨噬细胞由Fc介导的细胞因子释放，也可抑制由FcR介导的细胞脱颗粒。 Btk的缺乏已经显示可以阻断B细胞抗原受体信号传导，因此具有Btk 的抑制活性的化合物可以作为阻断B细胞和/或肥大细胞介导的相关疾病,例如：癌症、自身免疫性疾病、血栓栓塞性疾病和炎性疾病等的有效治疗方法《国际免疫综述(International Reviews of Immunology)》，2012年，31，119-132；《关节炎研究和治疗(Arthritis Research&Therapy)》， 2011年，13，R115；《临床免疫(Clin.Exp.Immunol.)》1993,94,459；Chem. 《药物化学(MedChem.)》2007,2,58-61。在国际公开号为 WO2008121742公开了具有如下式(ⅰ)的Btk抑制剂：
当式(i)结构中的L选自O，Ar选自苯，Y选自哌啶，Z选自羰基， Ri、Rii和Rⅲ均选自H时，得到已有的化合物依鲁替尼(Ibrutinib；商品名：Imbruvica)，其具有如下式(ii)所示的结构：
依鲁替尼是2013年11月13日，美国FDA批准的治疗用于治疗套细胞淋巴瘤。除此之外，依鲁替尼在治疗慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤方面还表现出很大的潜力。
在公开号为CN102918040公开了另外一种Btk抑制剂，其具有如下式(iii)所示的结构：
具有该结构的化合物除了具有Btk选择性抑制活性以外，还是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，因此可用作安全性优异、与非霍奇金淋巴瘤等B细胞和/或肥大细胞相关疾病的治疗剂。
在公开号为WO2015048689的专利申请中公开了具有以下式(iv)的 Btk抑制剂:
文中还公开了该化合物用于治疗自动免疫、异常免疫和癌症等疾病的用途。
随着研究的不断深入，Btk抑制剂的结构及其适应症范围也有着更深的变化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂具有选择性的抑制效果，对于非霍奇金淋巴瘤，其中优选B细胞性非霍奇金淋巴瘤，例如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、人体B淋巴细胞瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤，瓦尔登斯特伦(氏)巨球蛋白血症 (WM)和B细胞慢性淋巴细胞白血病具有良好的抑制效果。
本发明一方面提供了一种具有通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物：
其中：W为4-6元的含氮饱和杂环基、苯亚甲(C3-C6)环烷基或[3.3-5] 含氮饱和杂螺环基；
R1或R2各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4) 卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4) 烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯 (C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4) 烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；取代苯基或取代含氮杂苯基上的取代基可各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种；
n＝0-4之间的任一个整数；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅱ) 所示：
其中，W为4-6元的含氮饱和杂环基、苯亚甲(C3-C6)环烷基或[3.3-5] 含氮饱和杂螺环基；
R1或R2各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4) 卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4) 烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
n＝0-4之间的任一个整数；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅲ) 所示：
其中，R1或R2各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、苯 (C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
n＝0-4之间的任一个整数；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅳ) 所示：
其中，所述的R2选自苯基、取代苯基、苯(C1-C4)烷基、取代苯(C1-C4) 烷基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
n＝0-4之间的任一个整数；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅴ) 所示：
其中，X、Y各自独立地选自CH或N，R4选自H、卤素、(C1-C3) 烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和 (C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅵ) 所示：
其中，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4) 卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅶ) 所示：
其中，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4) 卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅷ) 所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅸ) 所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅹ) 所示：
其中，X、Y和Z各自独立地选自CH或N；R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4) 卤代烷氧基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅺ) 所示：
其中，R1选自苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4)烷基、取代苯(C1-C4)烷基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4) 烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(Ⅻ) 所示：
其中，X、Y各自独立地选自CH或N，R4选自H、卤素、(C1-C3) 烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和 (C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅢ)所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅣ)所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅤ)所示：
其中，X、Y和Z各自独立地选自CH或N；R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4) 卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅥ)所示：
其中，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4) 卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅦ)所示：
其中，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4) 卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅧ)所示：
其中，R1或R2各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4)烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
n＝0-4之间的任一个整数；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅨ)所示：
其中，R2选自苯基、取代苯基、苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
R1选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4) 卤代烷氧基；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅩ)所示：
其中，R2选自苯基、取代苯基、苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；
R3选自(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、胺丙烯基、N，N-二取代胺丙烯基和(C4-C7)含氮饱和杂环取代的丙烯基中的一种或几种，其中所述的取代胺上的取代基包括(C1-C4)烷基和羟基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅪ)所示:
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅫ)所示
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅩⅢ)所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4) 烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或多种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，如式(ⅩⅩⅣ)所示：
其中，X、Y和Z各自独立地选自CH或N；R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4) 卤代烷氧基中的一种或几种。
优选地，所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物，其中所述的化合物选自如下化合物中的一种或几种：
1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1- 基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(5-甲基-4-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((2-甲基)苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((间-甲基)苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((对-甲基)苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((2-甲氧基)苯氧基甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((3-甲氧基)苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(4-((4-甲氧基)苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-((2-氰基)苯氧甲基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-((4-氰基)苯氧甲基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-((3-氰基)苯氧甲基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-(2-甲氧基苯)氧甲基噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-(3-甲氧基苯)氧甲基噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶 -1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((嘧啶-4-基氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3， 4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(5-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(5-((2-甲氧基-4-氯苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑 [3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3- 基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((2-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H- 吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H- 吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((3-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3- 基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(2-甲基苯氧甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-甲苯氧基甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3，4-二甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯基噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯基噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-三氟甲苯)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3,5-二甲苯)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶 -1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(2-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(3-甲基苯基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-甲氧基苯基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((2-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((3-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-((4-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧基甲基)噻吩-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶 -1-基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(苯乙基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1- 基)-哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)反-1-(3-(4-氨基-3-(2-苯乙烯噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-(4-氨基-3-(2-(3-甲基苯氧甲基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯胺基甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(2-吡啶胺基甲酰基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(3-吡啶胺基甲酰基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(4-吡啶胺基甲酰基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(2-(苯胺基甲酰基)噻吩-4-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(2-吡啶胺基甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(3-吡啶胺基甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(4-吡啶胺基甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(苯胺基甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(6-氰基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基) 噻吩-2-基)-吡啶酰胺；
(R)-6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基) 噻吩-2-基)-3-吡啶甲酰胺；
(R)-N-(6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3- 基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(R)-N-(6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3- 基)噻吩-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(5-甲基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
本发明还提供了一种如下式(ⅩⅩⅤ)所示的化合物或该化合物的盐，
其中，R1或R2选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4) 烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯 (C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4) 烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；R7选自H或者
其中R3选自三氟甲基、叔丁氧基和苄氧基中的一种；当R7为H时，式(ⅩⅩⅤ)化合物的盐可以为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐中的一种。式(ⅩⅩⅤ)化合物或其盐为本发明式(Ⅰ)-式(ⅩⅩⅣ)化合物的中间体化合物。
优选地，其中所述化合物如下所示：
其中，R1或R2各自独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4)烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的 (C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种；R7选自H或者
其中R3选自三氟甲基，叔丁氧基和苄氧基中的一种；当R7为H时，式(ⅩⅩⅥ)化合物的盐可以为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐中的一种。
优选地，其中所述化合物如下所示：
其中，R1选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、 (C1-C4)卤代烷氧基、苯基、取代苯基、苯(C2-C4)炔基、苯(C1-C4)烷基、苯亚甲(C3-C6)环烷基、取代苯(C1-C4)烷基、苯氧烷基、取代苯氧烷基、苯(C1-C4)烷氧基、取代苯(C1-C4)烷氧基、苯(C2-C4)烯基、取代苯(C2-C4) 烯基、含氮杂苯基、取代含氮杂苯基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷基、含氮杂苯基取代的(C1-C4)烷氧基和
中的一种或几种；其中R”选自苯基、取代苯基、含氮杂苯基和取代含氮杂苯基中的一种或几种； R7选自H或者
其中R3选自三氟甲基，叔丁氧基和苄氧基中的一种；当R7为H时，式(ⅩⅩⅦ)化合物的盐可以为盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐中的一种。
本发明还提供了一种如下式(ⅩⅩⅧ)所示的化合物，其中所述的化合物如下所示：
其中，R8选自H、Br或者硼酸基，R9选自H、甲基、氰基、胺甲酰基或者乙酰胺基。式(ⅩⅩⅧ)化合物为式(Ⅰ)-式(ⅩⅩⅣ)化合物的中间体化合物。
优选地，其中所述的化合物如下式(ⅩⅩⅨ)所示：
其中，R8选自H、Br或者硼酸基，R9选自H、甲基、氰基、胺甲酰基或者乙酰胺基。
优选地，其中所述的化合物如下式(ⅩⅩⅩ)所示：
其中，R8选自H、Br或者硼酸基，R9选自H、甲基、氰基、胺甲酰基或者乙酰胺基。
优选地，其中所述的化合物如下式(ⅩⅩⅪ)所示：
其中，R8选自H、Br或者硼酸基，R9选自H、甲基、氰基、胺甲酰基或者乙酰胺基。
优选地，其中所述的化合物如下式(ⅩⅩⅫ)所示：
其中，R8选自H、Br或者硼酸基，R9选自H、甲基、氰基、胺甲酰基或者乙酰胺基。
本发明还提供了本发明所述的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物在制备用于治疗与包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病和过敏性疾病相关药物中的用途。
优选地，其中所述的恶性肿瘤包括淋巴瘤、浆细胞瘤和白血病中的一种或几种。
优选地，其中所述的淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大细胞型 B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、艾滋病相关性淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤中的一种或几种。
优选地，所述的非霍奇金淋巴瘤包括B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
更优选地，所述的B细胞性非霍奇金淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和人体B淋巴细胞瘤中的一种或几种。
优选地，其中所述的自身免疫性疾病包括关节炎、风湿、炎性肠炎和红斑狼疮中的一种或几种。
本发明再一方面提供了一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合物，其中包括本发明的化合物、其顺反异构体、顺反异构体的混合物、光学对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或N-氧化物。
说明书附图
图1表示通过本发明化合物对风湿性关节炎小鼠作用时间的增长，小鼠的疾病改善情况。
具体实施方式
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
除非另外说明，本文中术语“布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”中提供包括具有式(I)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅸ)、式(Ⅹ)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XⅤ)、式(ⅩⅥ)、式(XⅦ)、式(XⅧ)、式(ⅩⅨ)、式(ⅩⅩ)、式(ⅩⅩⅠ)、式(ⅩⅩⅡ)、式(XXⅢ)、式(XⅩⅣ)结构式的化合物，每种化合物均包括具有相同结构式的不同立体异构体，其中的立体异构体还包括光学异构体和几何异构体，光学异构体也称为对映异构体，几何异构体也称为顺反异构体。
光学对映异构体为具有手性中心互为镜像的光学对映异构体。
光学对映异构体的混合物指的是互为手性的两种光学对映异构体以不同的摩尔比例混合，得到的混合物。
外消旋体指的是互为手性的两种光学对映异构体以相同摩尔比例混合，因为分子间作用导致旋光性抵消，得到的混合物称为外消旋体。
顺反异构体指的是：相同的原子分别位于碳碳双键同侧和异侧的两种异构体，相同的原子位于碳碳双键同侧称为顺式，相同原子位于碳碳双键异侧称为反式。
除非另外说明，本文中的术语“杂环基”指的是环烷基的一个或多个构成环的碳原子通过碳以外的杂原子替代形成杂环基，所述的杂原子包括而不限于氮原子、氧原子和硫原子等。所述的“环烷基”包括而不限于苯基、环己烷等。所述的“含氮杂环基”指的是构成环的碳原子通过一或者多个氮原子替代形成杂环基，当形成的杂环基为饱和杂环基时，称为“含氮饱和杂环基”；当形成的杂环基为不饱和杂环基时，称为“含氮不饱和杂环基”。
除非另外说明，本文中的术语“苯亚甲(C3-C6)环烷基”指的是苯甲基上甲基的一个氢原子由(C3-C6)环烷基取代，形成苯亚甲环烷基的结构，其中与环烷基相连的两个基团包括而不限于相邻、相间和相对的位置。
除非另外说明，本文中的术语“含氮饱和杂螺环基”指的是两个饱和环烷基共用一个碳原子，形成饱和螺环。饱和螺环上的一个碳原子(非共用的碳原子)被氮原子，并且饱和螺环与其相邻基团连接形成了含氮饱和杂螺环基，其中饱和杂螺环命名时涉及到的原子数目根据形成每个环骨架的碳原子或氮原子的数目确定，不含两个环公共的碳原子。
除非另外说明，本文中的术语“苯(C1-C4)烷基”指的是苯环上的一个氢原子被(C1-C4)烷基取代，形成的苯(C1-C4)烷基结构，包括而不限于苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基和苯丁基等。
除非另外说明，本文中的术语“苯(C2-C4)炔基”指的是苯环上的一个氢原子被(C2-C4)炔基取代，形成的苯(C2-C4)炔基结构，包括而不限于苯乙炔、苯丙炔、苯丁炔等。除非另外说明，本文中的术语“取代苯基”指的是由氢原子以外的其他原子或者基团取代苯基上的氢原子，得到的带有取代基的苯基。
除非另外说明，本文中的术语“苯氧烷基”指的是苯基和烷基通过氧相连接，形成的基团，并且该基团通过烷基与外界其他基团相连接，包括而不限于：苯氧甲基、苯氧乙基、苯氧丙基等。
除非另外说明，本文中的术语“取代苯氧烷基”指的是苯氧烷基的苯基由氢原子以外的其他原子或者基团取代，形成带有取代基的苯氧烷基。
除非另外说明，本文中的“胺基取代的(C2-C4)烯基”指的是(C2-C4) 烯基的一个或多个氢原子被一个或一个以上胺基取代后得到的带有胺基的(C2-C4)烯基，其中的“氢原子”既包括烯基上的氢原子也包括非烯基如：甲基、亚甲基等基团上的氢原子，所述的“胺基”是氨的氢原子被烃基替代后形成的有机胺基。
除非另外说明，“苯(C2-C4)烯基”指的是苯环上的一个氢原子被 (C2-C4)的烯基取代，得到带有苯环的(C2-C4)烯基，其中包括而不限于：苯乙烯基、苯丙烯基、苯异丙烯基、苯丁烯基等。
除非另外说明，本文中的术语“含氮杂苯基”指的是苯基上的一个或者一个以上的碳原子被氮原子取代，形成带有氮杂原子的苯基，包括而不限于：吡啶基、间二氮杂苯基、对二氮杂苯基等。
除非另外说明，本文中的术语“浆细胞瘤”是单克隆浆细胞增生引起的一组肿瘤性疾病，包括多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症。
在某些实施例中，本发明的受试对象可以为哺乳动物，如狗、猫、牛、羊、马或人，优选人。本发明的药物的必需治疗量根据具体疾病的变化并且可由本领域普通技术人员容易地确定。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此间联合使用，也可以选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或者有序地对受试对象进行给药。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以与一种或多种其它抗癌剂联合使用。可联用的抗癌剂包括但不限于依鲁替尼、来他替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、来那替尼、拉帕替尼、西地尼布、阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、阿柏西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、烷化剂、氮介类药物、叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、纺锤体毒素、拓扑异构酶抑制剂、凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、鬼臼毒素、亚硝基脲、抗代谢物、蛋白合成抑制剂、激酶抑制剂、抗雌激素药、顺铂、卡铂、干扰素、天冬酰胺酶、亮丙瑞林、氟他胺、甲地孕酮、丝裂霉素、博莱霉素、阿霉素、依立替康和紫杉醇。在某一个实施方式中，所述的抗癌剂是抗雌激素药物，诸如他莫昔芬和氟维司群 (ICI182,780)。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物也可用于治疗动物疾病。普通的兽医可根据从业经验将本发明的一种化合物、或其可兽用的盐、或其可兽用的溶剂或前药以合适的可接受的制剂形式给药。兽医可决定对某一动物最适合的给药途径。
本发明的化合物通过以下路线1进行制备：
在以上的合成路线中，作为起始原料的5-胺基-1H-吡唑-4-氰基(化合物1’)与甲脒盐酸盐在70-90℃，优选80℃条件下反应得到1H-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物2’)，在有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺，乙酸)中与N-碘代丁二酰亚胺或氯化碘在80℃下反应，由此进行，发生碘代反应得到3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物3’)。
反应路线1中步骤3中的反应是公知的，3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶 -4-胺(化合物3’)在有机溶剂中，如四氢呋喃(THF)中与羟基化合物4’，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的存在下，在50-70℃下反应，由此发生双分子亲核取代(Mitsunobu取代)反应，得到化合物5’。化合物4’是具有手性性质的原料，因此，在合成的过程中，可以根据目标化合物的旋光性质，选择适当旋光性的化合物4’作为原料，从而得到的反应中间体化合物也具有了和化合物4’相同的旋光性质。化合物5’与化合物6’，在有机溶剂(二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环(1,4-dioxane))中，在金属钯，例如：包括四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4、双苯基磷二氯钯Pd(Pd(PPh3)2Cl2和[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)Cl2中任意一种或几种的催化下，在60-80℃下反应，由此进行发生偶联反应得到化合物7’。
反应路线1中步骤5的反应是公知的，化合物7’，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃)中，在三氟乙酸或盐酸的存在下，在0℃到室温下反应，由此进行，进行脱保护反应得到化合物8’。
反应路线1中的步骤6的反应是公知的，化合物8’，在有机溶剂 (二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，与对应的羧酸，或酰氯在0℃到室温下反应，由此进行，发生缩合反应得到化合物9’。
起始原料5-氨基-1H-吡唑-4-氰基CAS号为16617-46-2购自上海海曲化工有限公司。
化合物4’是1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶CAS号为85275-45-2,(S)-1- 叔丁氧羰基-3-羟基哌啶CAS号为143900-44-1或(R)-1-叔丁氧羰基-3- 羟基哌啶CAS号为143900-43-0购自上海韶远试剂有限公司。
化合物6’按照以下方法制得：把相应的溴代取代噻吩化合物的四氢呋喃溶液在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(nBuLi)的四氢呋喃(THF)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯 (B(OMe)3)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取得到的有机相干燥，减压浓缩得到目标硼酸化合物粗品，因其不稳定，不用精制直接用于下一步反应。
在本说明书中的反应中，伴随加热的反应，如在本技术领域内常见的可使用水浴或油浴来进行。在本说明书中的反应中，反应产物可用通常的纯化手段，例如将常压或减压蒸馏得到的馏分，使用硅胶的高效液相色谱，薄层色谱，洗涤等的方法来纯化。纯化即可在每个反应中进行，也可在多步反应之后进行操作。
实施例1
1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物2’)的制备
在室温下向5-氨基-1H-吡唑-4-氰基(化合物1’)(20g，185.2mmol) 的乙醇(500mL)溶液中加入甲脒盐酸盐(16.4g，203.7mmol)，然后在80℃下反应10小时，冷却至室温，通过减压浓缩溶剂，得到的固体产物用水洗涤后真空干燥得到目标产物(21.3g，85％收率)，即1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物2’)。
薄层色谱(TLC)检测：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇＝5:1，展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 136(M+1)；
核磁共振：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)、6.96(br s,2H)、7.68(s, 1H)、8.35(s,1H)、13.24(s,1H)。
实施例2：3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物3’)的制备
在室温下向1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(20g，148mmol)的乙酸(500 mL)溶液中加入氯化碘ICl(24g，148mmol)，然后在80℃下反应10 小时，冷却至室温，通过减压浓缩溶剂，得到的固体产物依次用Na2CO3饱和溶液，Na2SO3饱和溶液和水洗涤后真空干燥得到3-碘-1H-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物3’，30.9g、80％收率)。薄层色谱检测：TLC： Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇＝5:1)
质谱检测：MS(ESI)m/z 262(M+1)；
核磁共振检测：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)、6.98(br s,2H)、 8.35(s,1H),13.20(s,1H)。
实施例3(化合物4’)的制备
当环2为哌啶、m＝0时，化合物4’为：1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶
化合物5’为：叔-丁基-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-甲酸酯
在室温下向3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物3’)(10g，38.3 mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中依次加入1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(化合物4’)，(9.25g，46mmol)(根据具体需要，选择适合旋光性的1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶)、偶氮二甲酸二异丙酯(9.30g，46mmol) 和三苯基膦(12.06mmol，46mmol)。然后在60℃下反应5小时，冷却至室温，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷：甲醇(40：1—>10:1)得到目标产物叔-丁基-3-(4- 氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(化合物5’，2.8g，收率：75％)。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇＝10:1)质谱检测： MS(ESI)m/z 445(M+1)；核磁共振检测：1HNMR(400MHz,CDCl3)1.67 (s,9H)；1.70-2.40(m，4H)，2.95-4.95(m，5H)，6.95(br s，2H)，8.31 (s，1H)。实施例4
反应路线1中的产物9’中,当R5、R6均为H，环1为苯，L1为甲氧基，其中甲基部分与噻吩相连，氧基与苯相连，L1与噻吩的5位相连，噻吩的2位与吡唑环的3位相连，m＝0，环2为哌啶环，哌啶环的3 位与吡唑环的1位氮素相连，哌啶环的1位氮素与羰基相连，R3为乙烯基，其制备如下
反应路线2：
其中Et3N表示三乙胺，EDCl表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
当R5、R6均为H，环1为苯，L1为甲氧基，其中甲基部分与噻吩相连，氧基与苯相连，L1与噻吩的5位相连，硼与噻吩的2位相连，化合物6’为：(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸。
化合物6’(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸到化合物7：1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧
甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
I.(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸制备方法
在室温下向2-溴噻吩-5-甲醇(2g，10mmol)(CAS为79387-71-6 购于上海泰坦科技股份有限公司)的四氢呋喃(50mL)溶液中依次加入苯酚(1.46g，15mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(3.1g，15mmol)和三苯基膦(4g，15mmol)。然后在室温下反应10小时，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：20->1:10)得到2-溴-5-(苯氧甲基)噻吩1.95g，收率：70％)。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:15)
质谱检测：MS(ESI)m/z 269(M+1)；
核磁共振检测：1HNMR(400MHz,CDCl3)5.20(s,2H),6.50-6.75 (m,2H),7.00-7.45(m,5H)。
2-溴-5-(苯氧甲基)噻吩(1.90g，7mmol)溶于四氢呋喃(10mL) 在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(5.6mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在-70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(3.67g，35mmol)，在-70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸粗品1.25g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)质谱检测： MS(ESI)m/z 235(M+1)；
Ⅱ.叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-
基)哌啶-1-甲酸酯的制备方法
在室温下向叔丁基-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶 -1-甲酸酯(200mg，0.45mmol)的乙二醇二甲醚(5mL)、水(2mL) 的溶液中依次加入(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸(211mg，0.90mmol)，四(三苯基磷)鈀(26mg，0.02mmol)，Na2CO3(143mg，1.35mmol)。然后在80℃下反应16小时，冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(8： 1→2:1)得到目标产物叔丁基3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2- 基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(160mg，收率75％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝2:1展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 507(M+1)；
核磁共振：1HNMR(400MHz,CDCl3)、1.68(s,9H)、0(m,1H)、 2.28-2.45(m,2H)、2.90-3.25(m,1H)、3.40-3.80(m,1H)、4.05-4.25(m, 2H)、4.65-4.90(m,2H)、5.31(s,2H)、6.30-6.40(m,1H)、6.60-6.70(m,1H)、 7.05-7.15(m,2H)、7.20-7.25(m,1H)、7.30-7.40(m,4H)、8.41(s,1H)。
Ⅲ.3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶的 制备方法
在0℃向叔丁基3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(160mg，0.32mmol)的二氯甲烷 (4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，然后升至室温反应4小时，得到3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1- 基)哌啶的三氟乙酸盐，也可以在溶液中加入盐酸、硫酸或者乙酸，得到相应的盐酸盐、硫酸盐或者乙酸盐。通过减压浓缩溶剂得到的粗品溶于乙酸乙酯(20mL)，用Na2CO3饱和溶液洗涤然后用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2- 基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶的粗品80mg，直接用于下一步的反应，得到相应的盐酸盐、硫酸盐或者乙酸盐。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇＝5:1)
质谱检测：MS(ESI)m/z 407(M+1)；
Ⅳ.3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶到
化合物1：1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-
1-基)丙-2-烯-1-酮制备方法
在0℃下向3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3， 4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶(80mg，0.20mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入丙烯酸(23mg，0.30mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.30mmol)(CAS号25952-53-8，购买厂家：上海倍卓生物科技有限公司)，4-二甲基胺吡啶(DMAP)(13mg，0.10 mmol)，然后在室温反应2小时，用水洗涤然后用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品，通过薄层色谱(乙酸乙酯：甲醇＝40： 1)纯化，得到化合物1：1-(3-(4-氨基-3-(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(54mg，收率 60％)。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：甲醇＝30:1)MS(ESI)m/z 461(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.89-3.24(m, 1H),3.40-3.78(m,1H),4.07-4.28(m,2H),4.65-4.91(m,2H),5.31(s,2H), 5.70-5.77(m,1H),5.83(s,2H),6.31-6.40(m,1H),6.59-6.67(m,1H), 7.04-7.10(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.33-7.40(m,2H), 8.41(s,1H)。
Ⅴ.中间体化合物及其制备方法
按照与实施例4类似的方法将中间产物化合6’进行改变，可以得到如下表化合物，其中中间产物化合物6’可以选自如下化合物：
(4-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((5-甲基苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(苯氧甲基)噻吩-3-基)硼酸
(4-((邻-甲苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((间-甲苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((对-甲苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((邻-甲氧苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((间-甲氧苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(4-((对-甲氧苯氧基)甲基)噻吩-2-基)硼酸
(5-((邻-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((对-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((间-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((邻-甲氧苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((间-甲氧苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((嘧啶-4-基氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((2-甲氧基-4-甲基苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((2-甲氧基-4-氯苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((2-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3基)硼酸
(5-((2-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-3基)硼酸
(5-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)噻吩-3基)硼酸
(5-((3-甲氧基-4-氰基苯氧基)甲基)噻吩-3基)硼酸
(5-((邻-甲苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((对-甲苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((邻-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((间-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
(5-((对-氟苯氧基)甲基)噻吩-3-基)硼酸
((5-苯氧基甲基)噻吩-3-基)硼酸
上述硼酸化合物的合成方法均类似于实施例4化合物6’为(5-(苯氧甲基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法。
实施例5
当R5、R6均为H，环1为苯，L1为单键，苯环与噻吩的5位相连， 1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的3位相连，化合物6’为：((5-苯基) 噻吩-3-基)硼酸
5.1中间体((5-苯基)噻吩-3-基)硼酸制备方法：
3-溴-5-(苯基)噻吩(CAS号为38071-58-8,购于上海毕得医药科技有限公司)(2g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)在氩气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6.7mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(4.35g，42mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(5-(苯基)噻吩-3-基) 硼酸粗品1.30g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
质谱检测：MS(ESI)m/z 205(M+1)；
5.2中间体((5-苯基)噻吩-2-基)硼酸和((4-苯基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法
((5-苯基)噻吩-2-基)硼酸和((4-苯基)噻吩-2-基)硼酸的合成方法同于为(5-(苯基)噻吩-3-基)硼酸的制备方法。
5.3 2-溴-4-(间-甲苯基)噻吩的制备方法
当R5、R6均为H，环1为甲苯，L1为单键，苯环与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的3位相连，化合物6’为：((5- (3-甲基苯基))噻吩-3-基)硼酸，制备方法为：
向2，4-二溴噻吩(4g，16mmol)(购自西亚试剂，商品名称2,4- 二溴噻吩，CAS号3140-92-9，商品编号：1993)的甲苯溶液(50mL) 中依次加入间甲苯硼酸(2.25g，16mmol)，(CAS号：17933-03-8，商品名称3-甲苯硼酸，购自百灵威科技，产品编号：256729)Na2CO3(3.5g，33mmol)，Pd(PPh3)4，(380mg，0.3mmol)以及H2O(50mL)，然后氩气置换保护，升温至100℃反应12小时，TLC跟踪反应结束。反应毕，降至室温用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到粗品用硅胶柱层析，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：50—>1:20)得2g(产率50％)白色固体的2-溴-4-(间-甲苯基)噻吩。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:30)
MS(ESI)m/z 253(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H), 7.15-7.60(m,6H)。
5.4中间体(4-(3-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法
2-溴-4-(3-甲苯基)噻吩(2g，8mmol)(如5.3方法制成)溶于四氢呋喃(10mL)在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6.4mL， 2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸三甲酯(4g，40mmol)，(CAS号：121-43-7，购自贝斯特试剂，商品名称硼酸三甲酯，商品编号：B00269101)在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(4-(3-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸粗品1.30g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
MS(ESI)m/z 219(M+1)。
5.5中间体((5-(3-甲氧基苯基))噻吩-3-基)硼酸和((5-(4-甲氧基苯基))噻吩-
3-基)硼酸的制备方法
上述硼酸化合物的合成方法均同(4-(3-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法。
5.6中间体(5-(间-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法
当R5、R6均为H，环1为3-甲苯基，L1为单键，3-甲苯基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的2位相连，化合物6’为(5-(间-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸，制备方法为：向2，5-二溴噻吩 (4g，16mmol)(购自青岛通缘医药有限公司，商品名称2,5-二溴噻吩，CAS号：3141-27-3)的甲苯溶液(50mL)中依次加入间甲苯硼酸(2.25 g，16mmol)(CAS号：17933-03-8，购自上海海曲化工有限公司，商品名称间甲苯硼酸)，Na2CO3(3.5g，33mmol)，Pd(PPh3)4，(380mg， 0.3mmol)以及H2O(50mL)，然后氩气置换保护，升温至100℃反应12 小时，TLC跟踪反应结束。反应毕，降至室温用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到粗品用硅胶柱层析，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：50—>1:20)得3.1g(产率75％) 白色固体的2-溴-5-(间-甲苯基)噻吩。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:30)
MS(ESI)m/z 253(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)2.33(s,3H), 7.10-7.70(m,6H)。
2-溴-5-(间-甲苯基)噻吩(2g，8mmol)溶于四氢呋喃(10mL) 在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6.4mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(4g，40mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(5-(间-甲苯基) 噻吩-2-基)硼酸粗品1.20g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
TLC：Rf0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
MS(ESI)m/z 219(M+1)。
5.7.制备方法类似5.6的中间体
以下中间体的制备方法类似于5.6的中间体：
(5-(3,4-二甲苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(间-甲氧苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(对-甲氧苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(4-苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(对-三氟甲苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(间-三氟甲苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(3,5-二甲苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(邻-氟苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(间-氟苯基)噻吩-2-基)硼酸
(5-(对-氟苯基)噻吩-2-基)硼酸
上述硼酸化合物的合成方法均同于(5-(间-甲苯基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法。
5.8中间体(2-(苯乙烯基)噻吩-4-基)硼酸的制备方法
当R5、R6均为H，环1为苯乙烯基，L1为单键，苯乙烯基与噻吩的2位通过单键相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的4位相连， m＝0，环2为哌啶，化合物6’为(2-(苯乙烯基)噻吩-4-基)硼酸，制备方法为：4-溴-2-噻吩-甲醛(4g，21mmol)(CAS18791-75-8，购自贝斯特试剂有限公司)和苄基三苯基氯化膦(10.9g，25mmol)溶于50 mL异丙醇中，然后加入氢氧化锂一水化物(1.32g，32mmol)。升温至 85℃反应4小时，TLC(薄层色谱检测，Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:50)) 跟踪反应结束。反应毕，加入50mL乙酸乙酯，用50mL水洗2次，分离有机层干燥，减压旋干得到的粗品溶于30mL四氢呋喃，然后加入碘(0.78g，3mmol)室温搅拌10h。加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠(50mL)和亚硫酸钠洗涤(50mL)，分离有机层干燥，减压旋干得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：100—>1:20)得到反2-(苯乙烯基)噻吩-4-溴4.7g，收率：85％)。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:15)
质谱检测：MS(ESI)m/z 265(M+1)；
核磁共振检测：1HNMR(400MHz,CDCl3)6.80-7.00(m,2H),7.08 (s,1H),7.20(s,1H),7.25-7.65(m,5H)。
反2-(苯乙烯基)噻吩-4-溴(2g，7.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL) 在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(3.85g，38mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到反(2-(苯乙烯基)噻吩-4-基)硼酸粗品1.60g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
MS(ESI)m/z 231(M+1)。
5.9(2-(苯乙基)噻吩-4-基)硼酸的制备方法
当R5、R6均为H，环1为苯乙基，L1为单键，苯乙基与噻吩的2 位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的4位相连，m＝0，环2为哌啶，化合物6’为(2-(苯乙基)噻吩-4-基)硼酸。
反2-(苯乙烯基)噻吩-4-溴(2.5g，9.5mmol)溶于乙酸乙酯(30 mL)，加入10％鈀炭(1g)在室温氢气环境下反应2h，TLC(薄层色谱检测，Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:50))跟踪反应结束。过滤掉鈀炭得到的有机相通过减压浓缩得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：100—>1:20)得到2-(苯乙基)噻吩-4- 溴2g，收率：80％。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:15)
质谱检测：MS(ESI)m/z 267(M+1)；
核磁共振检测：1HNMR(400MHz,CDCl3)2.65-2.90(m,4H),6.54 (s,1H),6.66(s,1H),7.20-7.45(m,5H)。
粗品1.20g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
薄层色谱TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
MS(ESI)m/z 267(M+1)。
2-(苯乙基)噻吩-4-溴(2g，7.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL) 在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(3.85g，38mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(2-(苯乙基)噻吩-4-基)硼酸粗品1.40g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)MS(ESI)m/z 233(M+1)。
本发明的化合物也通过以下路线3进行制备：
反应路线3中步骤1的反应是公知的，在以上的合成路线中，作为起始原料的化合物5’是由与路线1中的相同的方法制备的。化合物5’与化合物10’，在有机溶剂(二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环(1,4-dioxane))中，在金属钯，例如：包括四(三苯基膦)钯Pd(PPh3)4、双苯基磷二氯钯Pd(PPh3)2Cl2和[1,1'-双(二苯基磷) 二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)Cl2中任意一种或几种的催化下，在60-80℃下反应，由此进行发生偶联反应得到化合物11’。
反应路线3中步骤2的反应是公知的，化合物11’在四氢呋喃中，在四丁基氟化铵的存在下，在0℃到室温下反应，由此进行，进行脱叔丁基二甲基硅烷保护基的反应得到化合物12’。
反应路线3中步骤3的反应是公知的，化合物12’在乙腈中，依次加入磷酸盐缓冲液(pH＝6.7)、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物(TEMPO)、 NaClO2(亚氯酸钠)和NaClO(次氯酸钠)，在35℃下反应，由此进行，进行羟基氧化反应得到羧酸化合物13’。
反应路线3中的步骤4的反应是公知的，化合物13’，在有机溶剂(二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，在缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(EDCL)(CAS号25952-53-8，购自济南泛诺化工有限公司)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) (CAS号148893-10-1，购自上海紫一试剂厂)或O-苯并三氮唑 -N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)(CAS号125700-67-6，购自南京肽业生物科技有限公司)的存在下与化合物14’在室温下反应，由此进行，发生缩合反应得到化合物15’。其中化合物14’可选自2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶或苯胺。
反应路线3中的步骤5的反应是公知的与反应路线1中的步骤5 的操作相同。反应路线3中的步骤6的反应是公知的与反应路线1中的步骤6的操作相同，其中涉及的原料氨基吡啶均购自北京维达化工有限公司，其中3-氨基吡啶商品号为462-08-8，2-氨基吡啶商品号为 504-29-0，4-氨基吡啶商品号为504-24-5。
实施例6
在反应路线3的步骤1中当化合物10’为((5-叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸，化合物11’中叔丁基二甲基硅氧亚甲基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的2位相连，m＝0，环2 为哌啶，化合物11’为叔丁基-3-(4-氨基-3-(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。其制备方法为：在室温下向(R)叔丁基-3-(-4-氨基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)哌啶-1-甲酸酯(300mg，0.68mmol)的乙二醇二甲醚(5mL)、水 (2mL)的溶液中依次加入(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基))噻吩-2- 基)硼酸(345mg，1.35mmol)，四三苯基磷鈀(39mg，0.03mmol)，Na2CO3(215mg，2.1mmol)。然后在80℃下反应16小时，冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(8：1→2:1)得到目标产物(R)叔丁基-3-(4- 氨基-3-(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(275mg，收率78％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝3:1展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 545(M+1)；
核磁共振：1HNMR(400MHz,CDCl3):0.20(s,3H),0.21(s,3H), 1.59(s,9H)、1.69(s,9H)、1.60-2.45(m,4H)、2.90-4.90(m,5H)、5.31(s, 2H)、6.30-6.40(m,1H)、6.60-6.70(m,1H)、7.00-7.15(m,2H)、8.40(s, 1H)。
在反应路线3的步骤2中的化合物11’的叔-丁基二甲基硅氧亚甲基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的2位相连，m＝0，环2为哌啶，化合物11’为(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(叔-丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，化合物12’为(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(羟基亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，其制备方法为：
在室温下向化合物11’，(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(250mg，0.46mmol)，的四氢呋喃(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(180mg，0.61mmol)。然后在室温下反应3小时，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(4：1→1:1)得到目标产物(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3- (5-(羟基亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(158mg，收率80％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝1:1展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 431(M+1)；
核磁共振：1HNMR(400MHz,CDCl3):1.68(s,9H)、1.60-2.45(m, 4H)、2.90-4.90(m,5H)、5.34(s,2H)、6.30-6.45(m,1H)、6.62-6.70(m, 1H)、7.00-7.15(m,2H)、8.41(s,1H)。
在反应路线3的步骤3中的化合物12’的羟基亚甲基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的2位相连，m＝0，环2为哌啶，化合物12’为(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(羟基亚甲基)噻吩-2-基) -1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，化合物13’为(R)叔-丁基-3- (3-(5-甲酸噻吩-2-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，其制备方法为：在室温下向化合物12’,(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3- (5-(羟基亚甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(150mg,0.34mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入磷酸缓冲液(1.5 mL，pH＝6.7)，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(5mg，0.03mmol)，NaClO2 (80mg，纯度80％，溶于0.5mL水中)和NaClO(0.015mL，5％的水溶液)。然后在35℃下反应5小时，加入磷酸缓冲液(10mL，pH＝3.6)，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品目标产物(R)叔-丁基-3-(3-(5-甲酸噻吩-2-基)-4-氨基-1H- 吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg)，(化合物13’)不用进一步纯化直接用于下一步反应。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:2展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 445(M+1)。
在反应路线3的步骤4中的化合物化合物13’为(R)叔-丁基-3-(3- (5-甲酸噻吩-2-基)-4-氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯，化合物14’为(R)-2-氨基吡啶，化合物15’为(R)-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其制备方法为：
在室温下向化合物13’,叔-丁基-3-(3-(5-甲酸噻吩-2-基)-4-氨基 -1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.27mmol)的N， N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物14’，2-氨基吡啶(76mg， 0.81mmol)(CAS号504-29-0，购自阿法埃莎(中国)化学有限公司)， HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)(154mg，0.41mmol)(CAS号：148893-10-1，购自上海芃硕生物科技有限公司)和N，N-二异丙基乙胺(172mg，1.1mmol)。然后在室温下反应 10小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(4：1→1:1)得到目标产物化合物15’(R)-叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2- 基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(98mg，收率70％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝1:1展开相)
质谱检测：MS(ESI)m/z 521(M+1)；
核磁共振：1HNMR(400MHz,CDCl3):1.66(s,9H),1.60-2.45(m,4H), 2.85-4.95(m,5H),6.45-6.65(m,2H),6.70-6.90(m,2H),7.40-8.15(m, 4H)，8.42(s，1H)，9.18(s,1H)。在反应路线3的步骤5中的化合物16’为(R)-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)-1-哌啶，其制备方法为：在室温下向化合物15’，(R)叔-丁基-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯(90mg，0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸2mL。然后在室温反应4小时，(得到(R)-3-(4-氨基 -3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-1- 哌啶的三氟乙酸盐，也可以在溶液中加入盐酸、硫酸或者乙酸，得到相应的盐酸盐、硫酸盐或者乙酸盐。通过减压浓缩溶剂得到的粗品溶于乙酸乙酯(20mL)，用Na2CO3饱和溶液洗涤然后用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到化合物(R)-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基) 噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶(化合物16’)的粗品70 mg，直接用于下一步的反应。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(二氯甲烷：甲醇＝5:1)
质谱检测：MS(ESI)m/z 421(M+1)。
在反应路线3的步骤6中的化合物17’为(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5- (2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基) 丙-2-烯-1-酮，其制备方法为：
在0℃下向(R)-3-(4-氨基-3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基) -1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶(化合物16’)(70mg，0.17mmol) 的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入丙烯酸(23mg，0.30mmol)，1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.30mmol)，4-二甲基胺吡啶(13mg，0.10mmol)，然后在室温反应2小时，用水洗涤然后用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品，通过薄层色谱 (乙酸乙酯：甲醇＝40：1)纯化，得到化合物17’(R)-1-(3-(4-氨基 -3-(5-(2-吡啶胺甲酰基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(51mg，收率63％)。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：甲醇＝30:1)
MS(ESI)m/z 475(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)
1.60-2.45(m,4H),2.89-4.95(m,5H),5.25-5.65(m,3H),6.55-6.95(m, 4H),7.30-7.32(m,2H),7.30-8.15(m,4H),8.42(s,1H),9.14(s,1H)。
按照与实施例6类似的方法将化合物10’进行改变，可以得到如下表1所示的化合物51-62，其中化合物10’可以选自如下化合物：
(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸；
(4-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸；
(2-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-4-基)硼酸
当叔丁基二甲基硅氧亚甲基与噻吩5位相连，噻吩2位与1H-吡唑 [3，4-d]嘧啶基3位相连，化合物10’为(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸。
化合物10’(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸及其合成方法为：
在室温下向2-溴噻吩-5-甲醇(4g，20mmol)(CAS为79387-71-6 购于上海泰坦科技股份有限公司)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中依次加咪唑(2g，30mmol)和叔丁基二甲基氯化硅(3.9g，25mmol) (CAS号18162-48-6，购自海门贝斯特精细化工有限公司)。然后在室温下反应2小时，加入200mL水，然后用乙酸乙酯萃取，分离有机层用水(100mL)洗2次，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚(1：30—>1:15)得到2-溴-(5-叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩) (5.5g，收率：90％)。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)质谱检测：MS(ESI)m/z 307(M+1)；
核磁共振检测：1HNMR(400MHz,CDCl3):0.20(s,3H),0.21(s,3 H),1.60(s,9H),5.21(s,2H),6.55-6.75(m,2H)。
2-溴-(5-叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩(1.8g，5.9mmol)溶于四氢呋喃(15mL)在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(4.8mL， 2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在零下70℃下反应2小时，然后加入硼酸甲酯(3.15g，30mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(30mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到化合物10’(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸粗品1.20g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。
薄层色谱检测：TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
质谱检测：MS(ESI)m/z 273(M+1)；
(4-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸
(2-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-4-基)硼酸
上述硼酸化合物的合成方法均同于化合物10’(5-(叔丁基二甲基硅氧亚甲基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法。
实施例7
当R5、R6均为H，环1为2-吡啶基，L1为单键，2-吡啶基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]-嘧啶-1-基与噻吩的2位相连，m＝0，环2 为哌啶，化合物6’为(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸，制备方法为：在室温下向2-溴吡啶(3g，19.1mmol)(CAS号：109-04-6，购自贝斯特试剂，商品号B012654)的乙二醇二甲醚(60mL)溶液中依次加入水(30 mL)、(噻吩-2-基)硼酸(3.4g，26.7mmol)、四三苯基磷鈀(454mg， 3.8mmol)和Na2CO3(6.1g，57.3mmol)。然后氩气置换3次后在80℃下反应6小时，冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(100：1→60:1)得到目标产物2-(2-吡啶基)噻吩(2.5g，收率83％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝8:1展开相)；质谱检测：MS(ESI)m/z 162(M+1)；核磁共振：1HNMR(400MHz, CDCl3)：7.10-7.45(m,2H)、7.60-7.95(m,4H)、8.50-8.60(m,1H)。
7.1 2-溴-5-(2-吡啶基)噻吩的制备方法：
在0℃下向2-(2-吡啶基)噻吩(2.5g，15.5mmol)的二氯甲烷(100 mL)，中滴加溴(2.50g，15.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。1 小时滴加完毕后升至室温搅拌2小时，倒入饱和Na2CO3(200mL)中，分离有机相，用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品用硅胶柱的液相色谱分离，洗脱溶剂为石油醚：乙酸乙酯(100：1→80:1) 得到目标产物2-溴-5-(2-吡啶基)噻吩(3g，收率81％)。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝8:1展开相)；质谱检测：MS(ESI)m/z 240(M+1)；核磁共振：1HNMR(400MHz, CDCl3)：7.15-7.50(m,3H)、7.65-7.95(m,2H)、8.55-8.60(m,1H)。
(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸的制备方法：2-溴-5-(2-吡啶基)噻吩 (2g，8.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)在氮气环境下滴加到零下70℃的正丁基锂(6.6mL，2.5mol/L的正己烷溶液)的四氢呋喃(15mL) 溶液中。30分钟滴加完毕后，在零下70℃下继续反应2小时，然后加入硼酸三甲酯(5.2g，50mmol)，在零下70℃下继续反应30分钟，升至室温导入1mol/L的盐酸(20mL)中搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩得到(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸粗品1.50g，由于产品易分解，不用精制直接用于下一步反应。接下来重复路线1步骤4-6。
TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)
MS(ESI)m/z 206(M+1)。
制备上述中间体的路线4如下：
在以上路线中，R7选自甲基、氰基、甲酰氨基或乙酰氨基，R7可以位于吡啶基的5位或6位。通过选择不同位置取代的噻吩硼酸，选择不同位置取代溴吡啶基，可以得到想要连接位置的吡啶基和噻吩基。
7.2.制备方法类似7.1的中间体
(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(6-甲基吡啶基))噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(5-甲基吡啶基))噻吩-2-基)硼酸
(4-(2-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
(4-(3-吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
上述硼酸化合物的合成方法均类似于化合物6’(5-(2-吡啶基)噻吩 -2-基)硼酸的制备方法。
7.3当R5、R6均为H，环1为2-(6-氰基吡啶基)，L1为单键，2-(6- 氰基)吡啶基与噻吩的5位相连，1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基与噻吩的2 位相连，m＝0，环2为哌啶，化合物6’为(5-(6-氰基吡啶-2-基)噻吩-2- 基)硼酸，制备方法为：5-溴-((6-氰基吡啶-2-基)噻吩-2基)的制备方法类似于2-溴-5-(2-吡啶基)噻吩的制备方法。在室温下向5-溴-((6-氰基吡啶 -2-基)噻吩-2-基)(3g，11.3mmol)的乙二醇二甲醚(60mL)溶液中依次加入水(30mL)、双(频哪醇合)二硼(2.88g，11.3mmol)、1,1-双 (二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(920mg，1.1mmol)和 NaOAc(3.1g，22.6mmol)。然后氩气置换3次后在80℃下反应12小时，冷却至室温，倒入50mL水中，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品溶于30mL乙酸乙酯加入0.1M的盐酸10mL室温搅拌5h，用饱和Na2CO3调制pH＝6左右，用乙酸乙酯萃取，萃取有机液用无水Na2SO4干燥后，通过减压浓缩溶剂得到的粗品目标产物(5-(6-氰基吡啶-2-基)噻吩-2-基)硼酸，由于产物不稳定，不用纯化直接用于下一步反应。
薄层色谱：(TLC)检测：Rf 0.5(石油醚：乙酸乙酯＝6:1展开相)；质谱检测：MS(ESI)m/z 231(M+1)。
7.4制备方法类似7.3的中间体
5-(2-(5-氰基吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(5-甲酰氨基吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(6-甲酰氨基吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(5-(氨基乙酰基)吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
5-(2-(6-(氨基乙酰基)吡啶基)噻吩-2-基)硼酸
按照实施例5公开的中间体的制备方法结合本发明的合成路线，得到了如下表1所示化合物1-50，按照实施例6公开的中间体的制备方法结合本发明的合成路线，得到了如下表1所示化合物51-62：
表1
实施例8
BTK抑制活性和对Btk选择性的测定
实验材料：
1.布鲁顿激酶抑制剂(BTK)
英杰公司，商品号：PR5442A(Invitrogen-PR5442A)
2.检测试剂盒
赛斯生物公司(Cisbio)，商品号62TK0PEJ
3.检测板
铂金埃尔默公司，商品号：6007299
(PerkinElmer-6007299)
4.荧光板读数器/容和通用酶标仪
铂金埃尔默公司，商品号：2104(PerkinElmer-2104)
实验步骤：
1.化合物稀释：待测化合物与阳性化合物依鲁替尼(Ibrutinib)用二甲亚砜(DMSO)3倍进行稀释，共11个浓度，最终体系浓度从10μM 至0.17nM。
2.在缓冲液为50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH7.5)，5mM MgCl2，0.01mMNa3VO4，1％牛血清蛋白(BSA)的10L反应体系中，包括1nM布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)，1M生物素多肽(biotin-TK peptide)， 20M ATP，在缓冲液为50mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH7.5)，将受测化合物的二甲亚砜(DMSO)稀释溶液添加到96孔测试板中在23℃孵育90分钟。然后加入10μl含有20mM乙二胺四乙酸(EDTA)，6.7 nM胸腺嘧啶核苷Btk缺陷型抗体(TK)抗体，62.5nM终止溶液 (SA-XL665，购自上海拜力生物科技有限公司(cisbio))，在23℃孵育60 分钟。
3.使用荧光板读数器/容和通用酶标仪测定各孔在445nm和520nm 处的荧光强度。磷酸化的比例根据试剂盒所附的的说明书，通过445nm (香豆素显色)处相对于520nm(荧光素显色)处的显色比例来确定。
4.将仪器读取的数据计算出化合物的抑制率，然后计算出IC50值。 (运用IDBS的XLFIT5中模式205)
受测试化合物的抑制率(％)使用以下公式计算：
磷酸化抑制率(％)＝1-{(AC-AX)/(AC-AB)}X 100
AC：只添加二甲亚砜(对照)时的磷酸化率
AX：添加受测试化合物时的磷酸化率
AB：添加ATP(空白)时的磷酸化率
由基于受测试化合物的各浓度下的抑制率的抑制曲线，计算受测试化合物的50％抑制率的值(IC50值)。
其他酪氨酸激酶组如Lck的抑制活性的测定使用各种激酶代替 Btk，与上述方法同样操作。
表2本发明代表性化合物对酪氨酸激酶的抑制作用
以上的结果表明本发明的化合物对Btk具有良好的选择性抑制作用。
实施例9
人淋巴瘤拉莫斯细胞(Ramos细胞)Btk特异性信号传导通路活性的测定
1.试验材料
Ramos细胞
细胞培养基(RPMI1640) 英杰公司(Invitrogen)# 11875093
胎牛血清(FBS) 英杰公司(Invitrogen) #10099-141
Fluo-4钙流检测试剂盒 英杰公司(Invitrogen)#F10471
免疫球蛋白IgM 艾美杰科技有限公司(SouthernBiotech) #2020-01
384-孔平板(384-孔板) 格兰纳公司(Greiner) #781946
2.试验步骤
IgM EC80检测：收集细胞，用含0.1％FBS(胎牛血清)的1640培养基重悬细胞并调整浓度至5x106/mL。在细胞板中加入20L/孔细胞悬液，加入40L Fluo-4负载染料(loadingdye)，37℃孵育50分钟。3倍梯度稀释IgM，终浓度为10g/mL到0.0046g/mL，使用高通量细胞水平筛选系统(FLIPR)转移10L的IgM至细胞板中，并读取荧光值。计算IgM的药物浓度(EC80)。
化合物IC50检测：收集细胞，用含0.1％FBS的1640培养基重悬细胞并调整浓度至5x106/mL。在细胞板中加入20L/孔细胞悬液。3倍梯度稀释待测化合物及阳性化合物依鲁替尼(Ibrutinib)，终浓度为10M 到0.0046M，转移10L化合物至细胞板中，37℃孵育60分钟。加入40L 荧光负载染料(Fluo-4loading dye)，37℃孵育50min。使用高通量细胞转移筛选系统(FLIPR)转移10L 8×EC80IgM至细胞板中，并读取荧光值。使用绘图软件(Prism)GraphPadSoftware)制作抑制率的曲线图，计算化合物IC50。
表3本发明代表性化合物对Ramos细胞Btk特异性信号传导通路的抑制作用
以上的结果表明本发明化合物对Ramos细胞Btk特异性信号传导通路的具有优于依鲁替尼的抑制作用。
实施例10
非霍奇金(Non-Hodgkin)淋巴瘤细胞系增殖活性的测定
1.试验材料
Ramos(人伯基特(Burkitts)淋巴瘤细胞)
HBL-1(人弥漫性大B淋巴瘤细胞)
Daudi(人伯基特(Burkitts)淋巴瘤细胞)
DOHH-2(人滤泡性淋巴瘤细胞)
JeKo-1(人套细胞淋巴瘤细胞)
OCI-LY-19(伯基特(Burkitts)淋巴瘤细胞)
Z-138(人套细胞淋巴瘤细胞)
SU-DHL-4(人弥漫性大B淋巴瘤细胞)
SU-DHL-10(人弥漫性大B淋巴瘤细胞)
WSU-DLCL2(人滤泡性淋巴瘤细胞)
酶标仪Molecular Devices Spectra MAX I3
细胞培养基(RPMI1640) 赛默飞公司(Gibco)# C11875500BT
胎牛血清FBS 英杰公司(Invitrogen) #10099-141
细胞增殖与活性检测试剂盒(CCK-8) 同仁化工(Dojindo) #CK04B
384-孔平板(384-孔板) 康宁公司(Corning) #3701
2.试验步骤
收集细胞，用含10％FBS(胎牛血清)的1640培养基重悬细胞并调整浓度至3x104/mL。在细胞板中加入50μL/孔细胞悬液。3倍梯度稀释待测化合物及阳性化合物依鲁替尼(Ibrutinib)，转移5μL化合物溶液至细胞板中，使终浓度从50μM或1μM到0.128nM或0.0026nM，37℃孵育72小时。加入2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐溶液，即CCK-8溶液(购自上海前生生物科技有限公司，商品名称CCK-8试剂盒，商品号40203ES60)5μL，37℃孵育3 小时。使用酶标仪读取荧光值。使用绘图软件Prism5.0(GraphPad Software)制作细胞增殖曲线图，计算化合物IC50。
细胞生长抑制率(％)＝1-{(AC-AX)/(AC-AB)}X 100
AC：只添加二甲亚砜(对照)时的阴性对照吸光度值
AX：添加受测试化合物孔的吸光度值
AB：空白对照(blank)的吸光度值
表4本发明代表性化合物对非霍奇金淋巴瘤细胞增殖的抑制作用
表5
以上的结果表明本发明的化合物对非霍奇金(Non-Hodgkin)淋巴瘤细胞增殖有明显的抑制作用，并且部分化合物活性明显优于依鲁替尼。
实施例11
本发明化合物在Ⅱ型胶原诱发小鼠关节炎模型中的药效学研究
胶原诱导性关节炎是具有种属特异性胶原Ⅱ型免疫后所诱发的实验动物模型。因其遗传背景和免疫病理学改变与临床类风湿性关节炎极为相似而成为目前研究类风湿性关节炎较为理想的动物模型。
模型制作方法：DBA/1J小鼠，7周龄，体重18-22g，雄性，(购自济南奥诺生物工程有限公司，商品名称DBA/1J小鼠，型号：DBA/1J)。取适量牛Ⅱ型胶原，溶于0.01mol/L乙酸中(4mg胶原/ml)，与等量完全弗氏佐剂在冰浴环境下充分乳化，每只小鼠以0.1ml(含胶原200μg) 乳剂，于尾根部作皮内注射，第21天再用等量胶原经不完全弗氏佐剂乳化，加强免疫1次。
材料和方法：受试化合物17、化合物63、化合物64以浓度 200mg/ml溶于聚乙二醇400:蓖麻油的乙氧基化物(KolliphorRH40)＝8: 2。(蓖麻油的乙氧基化物CAS号61788-85-0，购自德国巴斯夫公司) 按25mg/kg的用药量每日一次经口服灌喂Ⅱ型胶原诱发关节炎的DBA/1J小鼠。小鼠分为受试化合物17、化合物63、化合物64和溶媒四个组，其中溶媒组通过乙二醇400:蓖麻油的乙氧基化物＝8:2的比例，以100mg/kg的用药量每天一次向小鼠用药，连续用药14天。
观测指标与分析：关节炎指数评分。按Wood氏的关节炎评分标准作关节炎指数评分。0分，正常；1分，红肿涉及1指个关节；2分，红肿涉及2个以上指关节或整个足爪轻度红肿；3分，足爪红肿较重； 4分，足爪重度红肿，关节僵硬，缺乏弹性。4只足爪中每只爪的损害都分为0-4计算四肢的总积分，每组鼠发生关节炎的肢体数以百分率表示，并比较不同时间的积分(关节炎指数)，也同时记录关节炎的发病率和关节炎的起病时间。见图1，通过图1可见，随着用药时间增长，小鼠的关节炎情况均有所改善。
实施例12化合物对慢性白血病K562细胞的体外生长抑制作用
慢性白血病K562细胞的体外CellTiter-
ATP发光细胞活力检测
白血病K562细胞来自于ATCC，并维持在37℃，5％CO2气氛以及在杜尔贝科培养基(IMDM)和10％胎牛血清中。细胞以6*103个/孔的密度接种在96孔板上，将测试化合物溶于DMSO中，并以浓度为0μM、 0.3μM、0.5μM、1μM、2μM、3μM、5μM、10μM、20μM、30μM、50μM 和100μM作用于K562细胞72小时，然后用CellTiter-Glo发光法细胞活力检测试剂盒来检测被化合物作用后的细胞，并记录发光值。
本发明部分化合物体外对白血病K562细胞活力影响结果列举在下表6中。
表6
Claims (11)
1.一种具有通式(I)所示的化合物：
其中，X、Y各自独立地选自CH或N，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，如式(Ⅱ)所示：
其中，R4选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基、胺甲酰基、乙酰胺基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种。
3.根据权利要求1所述的化合物，如式(Ⅲ)所示：
其中，R5、R6各自独立地选自H、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述的化合物选自如下化合物中的一种或几种：
1-(3-(4-氨基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3,4-二甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-三氟甲苯)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3，5-二甲苯)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(2-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(3-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(6-氰基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)-吡啶酰胺；
(R)-6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)-3-吡啶甲酰胺；
(R)-N-(6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-乙酰胺；
(R)-N-(6-(5-(1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(6-甲基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
(R)-1-(3-(4-氨基-3-(5-(5-甲基吡啶-2-基)噻吩-2-基)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗与恶性肿瘤、自身免疫性疾病和过敏性疾病相关药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的恶性肿瘤选自淋巴瘤、浆细胞瘤和白血病中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的淋巴瘤选自非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大细胞型B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、艾滋病相关性淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的用途，所述的非霍奇金淋巴瘤包括B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，所述的B细胞性非霍奇金淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤。
10.根据权利要求5所述的用途，其中所述的自身免疫性疾病选自关节炎、风湿、炎性肠炎和红斑狼疮中的一种或几种。
11.一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂组合物，其中包含权利要求1-4中任一项所述的化合物。
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