CN108551760A - 使用局部氨苯砜组合物治疗寻常痤疮的方法 - Google Patents

Abstract

氨苯砜组合物可用于治疗痤疮。本文公开的方法和制剂显示了用于治疗寻常痤疮和/或炎症后色素沉着过度的效力。

Description

使用局部氨苯砜组合物治疗寻常痤疮的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年11月4日提交的美国临时申请No.62/250,763和于2016年2月25日提交的美国临时申请No.62/299,978的权益，两个申请的全部内容通过引用并入本文。

领域

本发明实施方案一般涉及用局部氨苯砜组合物治疗寻常痤疮和/或炎症后色素沉着过度的方法。

背景

痤疮是一组常见的皮肤病状，其特征在于所谓的“痤疮样”或粉刺样皮疹，其可被细菌例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)污染，并且也可以炎症为特征。痤疮往往发生在皮脂腺最活跃的皮肤区域，如面部。痤疮与心理创伤有关，如果留着不治疗，会导致疤痕形成和毁容。

各种痤疮病状的分类和诊断可能是复杂的，甚至是矛盾的。鉴于这种复杂性和不可预测性，药物和其它治疗通常是在试错的基础上开发的，以便为特定患者确定最有效的治疗过程。任何特定的痤疮治疗方案的结果在患者之间以及特定患者的整个治疗中都有很大不同。除了痤疮病状的复杂性和可变性之外，治疗效果可能受患者对治疗方案的依从性的很大影响。痤疮治疗期间患者的依从性可能受到副作用的影响，对于局部药物而言，副作用通常包括发红、瘙痒和皮肤剥落。药物治疗方案的复杂性也会对患者的依从性产生不利影响，尤其是在同时开出两种或更多种不同的局部药物的情况下。对患者依从性产生不利影响的另一个因素是药物治疗方案的成本，当开出多种药物时，药物治疗方案的成本要高得多。在一些国家，痤疮被认为是美容问题，痤疮治疗不在保险计划范围内，因此进一步增加了患者的治疗费用。某些用于治疗痤疮的组合物是可用的。许多可用的组合物包含一种已知具有抗痤疮活性的活性剂。具有多种抗痤疮剂的组合物的稳定性可能是有问题的。而且，这些组合物可能难以制造。

因此，持续需要其中局部施用是潜在有效的用于治疗痤疮的组合物和方法。本文提供的组合物和方法解决了本领域中的这些和其它需求。

概述

氨苯砜(4,4'-二氨基二苯基砜)是具有多种有益药用活性的药物。氨苯砜通常作为用于治疗麻风病的药剂之一施用。氨苯砜及其衍生物经常有效用于治疗细菌感染、原生动物感染，如疟疾、卡氏肺囊虫感染和血浆感染如弓形虫病。

氨苯砜也可用作抗炎剂。其已用于治疗以嗜中性粒细胞异常浸润为特征的皮肤疾病，如疱疹样皮炎、线性IgA皮肤病、脓疱性银屑病、坏疽性脓皮病、寻常痤疮和Sweet综合征。可用于本申请的氨苯砜制剂的实例见于美国专利No.9,161,926，其全部内容通过引用并入本文。

氨苯砜的局部组合物的使用可能是有问题的。局部用组合物可充当皮肤的干燥剂。其从皮肤上除去精油和天然皮肤柔软剂，因此导致皮肤干燥、瘙痒和开裂。然而，包含外源润肤剂、油等会引起氨苯砜的相分离和沉淀。由于所得组合物相的降低的氨苯砜溶解度和矛盾的物理特性，使用典型的乳化剂不能解决氨苯砜沉淀问题。特别地，需要当用于具有皮肤病状的特定患者时(例如)显示出改善的效力、降低的副作用或其两者的包含氨苯砜的局部组合物和方法。还需要这种改善的包含氨苯砜的局部组合物及其使用方法以改善痤疮或疑似痤疮的患者的治疗。使用氨苯砜制剂的本发明方法可用于治疗多种皮肤病学病状。一些有用的组合物包含在聚合增粘剂中的氨苯砜。可以调节一些组合物以优化氨苯砜的皮肤递送特征以有效治疗皮肤病病状并改善施用于皮肤的药物产品的效率。二甘醇单乙醚是氨苯砜的增溶剂，因此可以制备具有增加的氨苯砜溶解浓度的组合物。结果，本文所述的组合物有效治疗有需要的受试者中的皮肤病学病状。

在一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含氨苯砜、为二甘醇单乙醚的第一增溶剂、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中氨苯砜以约5％w/w至约10％w/w的浓度存在。

在一个实施方案中，提供了一种组合物，其包含氨苯砜、为二甘醇单乙醚的第一增溶剂、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中氨苯砜以约3％w/w至8％w/w的浓度存在。

在另一个实施方案中，提供了用于治疗皮肤病学病状的方法。此类方法可以例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物来进行。

在一些实施方案中，提供了通过以每天一次的频率施用7.5％w/w氨苯砜制剂来治疗寻常痤疮的方法。在一些实施方案中，所述方法在2周至12周范围内的时间段内显著减少损伤计数。在一些实施方案中，在治疗期间，不良事件例如红斑、剥落、干燥和/或刺痛/灼痛的发生率降低。在一些实施方案中，所述方法导致被治疗皮肤的发红、干燥和剥落的情况非常少(例如<1％)。

在一些实施方案中，治疗有需要的受试者中的寻常痤疮的方法包括以每天一次的频率向所述受试者的整个面部施用包含约7.5％w/w氨苯砜的局部药物组合物保持有效改善寻常痤疮的治疗持续时间。治疗持续时间可以为约4周至约12周的范围。该方法可以在治疗上有效地减少所述受试者面部上的损伤数目。在一些实施方案中，所述局部药物组合物不包含阿达帕林。根据一个实施方案，所述治疗持续时间为12周。在一些实施方案中，所述损伤是炎性损伤。在一些实施方案中，所述损伤是非炎性损伤。根据一些实施方案，所述方法在所述治疗持续时间内有效减少所述受试者中的局部皮肤刺激的量。

在一些实施方案中，局部皮肤刺激包括红斑。在一些实施方案中，局部皮肤刺激包括剥落。根据一些实施方案，局部皮肤刺激包括干燥。在一些实施方案中，局部皮肤刺激包括刺痛/灼痛。在一些实施方案中，局部药物组合物还包含约30％w/w二甘醇单乙醚。在一些实施方案中，局部药物组合物还包含4％w/w的由丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物组成的聚合增粘剂。在一些实施方案中，局部药物组合物还包含对羟基苯甲酸甲酯。

附图简述

图1示出了当以每天一次的频率施用时，在本发明的制剂与载剂相比时，随着时间痤疮损伤从基线的平均减少百分比。

图2是说明当本发明的制剂以每天一次的频率施用以治疗寻常痤疮时随着时间(在基线时，在最大严重程度时和在12周治疗方案结束时)的局部皮肤刺激特征的图。

详述

应该理解的是，前面的概述和下面的详述仅仅是示例性和解释性的，并不限制权利要求。如本文所使用的，除非另有明确说明，否则单数的使用包括了复数指示物。如本文所使用的，除非另有说明，否则“或”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包含”和“含有”的使用不是限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。

一些实施方案包括用于治疗皮肤病状的组合物和产品以及治疗皮肤病状的方法。如本文所使用的术语“皮肤病状”涵盖影响皮肤的人类和动物病状、病症或疾病。此类皮肤病状包括但不限于涉及皮肤炎症的病状，涉及皮脂腺和毛囊的病状，以痤疮症样为特征的病状以及涉及皮肤干燥、皮肤增厚、皮肤剥落或皮肤剥片的病状。可以使用本文所述的一些组合物，产品和方法治疗的皮肤病状包括但不限于痤疮、红斑痤疮、毛囊炎、口周皮炎、光损伤、皮肤老化、银屑病、鱼鳞癣、特应性皮炎、慢性伤口的治疗、褥疮、角化病、疤痕(包括手术疤痕和痤疮疤痕)、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥症、瘙痒、扁平苔癣、结节性痒疹、湿疹和痱子。

如本文所使用的术语“痤疮”包括涉及痤疮样或粉刺样症状的皮肤病状。例如，以滤泡疹如丘疹和类似痤疮的脓疱为特征的皮肤病状可归类为痤疮。应该理解，术语“痤疮”不限于以丘疹和脓疱为特征的疾病和病状，但可以通过多种症状表征。还应该理解，通过持续治疗，可缓解患有痤疮的特定患者，或者可控制患者的痤疮，因此患者可以表现出症状减轻或无症状。尽管如此，为了减少痤疮症状恢复的可能性，可以在此类患者中推荐持续治疗痤疮。

痤疮或痤疮样病状的症状包括但不限于各种皮肤损伤的出现。术语“损伤(lesion)”通常用于表示感染或患病的皮肤片。损伤可能涉及感染的皮脂腺。有些损伤比其它损伤更严重。皮肤损伤的实例是粉刺(comedone)、斑疹(macule)、丘疹(papule)、脓疱(pustule)、结节(nodule)和囊肿(cyst)。术语“粉刺”(comedo，复数“comedones”)用于描述被污垢、其它细胞、细小毛发或细菌堵塞的皮脂腺毛囊。粉刺包括所谓的“黑头”，也可以称为“开放性粉刺”，其具有呈现黑色的斑点或表面。粉刺还包括轻微发炎、皮肤着色肿块，以及具有呈现白色的斑点或表面的“白头(whitehead)”。术语“斑疹”通常指具有改变的颜色的平坦斑点或皮肤区域，例如红色斑点。术语“脓疱”通常用于指炎性、脓液填充的损伤，或者皮肤的脓液填充的小的炎性的隆起。术语“丘疹”通常用于指皮肤的不包含脓液的小的、固体的通常炎性的隆起。术语“结节”通常用于指类似于丘疹但是白色和圆顶形状的皮肤的隆起。通常，丘疹、脓疱或结节可称为“疙瘩(pimple)”或“青春痘(zit)”。术语“囊肿”通常指含有含白细胞、死细胞和细菌的液体或半液体物质的异常膜囊。囊肿可以是疼痛的并且延伸到皮肤的更深层。

在皮肤病学科学以及皮肤病学和美容学实践中，根据一个或多个分类线，例如主要的观察到的症状类型、病状的严重程度或主要定位，可将痤疮分类或归类为一种或多种类型或类别。应该理解的是，将痤疮分类为其中一种亚型并不意味着分类病状的特征限于与特定类型相关的症状。

寻常痤疮(Acne vulgaris)是痤疮的常见形式，其特征在于多种类型的损伤的出现，其可以一起出现或分开出现。个别痤疮损伤通常持续不到两周，但更深的丘疹和结节可能会持续数月。寻常痤疮通常影响青少年，但其在成年人中也可能出现、持续或变得更严重。寻常痤疮可能发生在面部、胸部、背部，有时甚至更广泛。

取决于严重程度，痤疮可以是轻度、中度或严重。轻度痤疮通常通过出现黑头和白头分类，但也可以包括丘疹和脓疱。中度痤疮的特征通常是出现更疼痛、深层、发炎的损伤，其可能导致疤痕。严重痤疮的特征是出现深层炎性损伤，包括囊肿和结节，其可能是疼痛的并且可以产生疤痕。聚会性痤疮(acne conglobata)是一类痤疮，其特征是高度炎性囊肿，在皮肤下与脓肿和穴道窦沟相通。

下面讨论一些其它可以用本文所述的组合物和方法治疗的表现出痤疮样症状的皮肤病状。面部脓皮病(pyoderma faciale)也称为爆发性红斑痤疮(rosacea fulminans)，是女性中出现的一种病状，其特征是位于面部的炎性囊肿和结节的突然出现。红斑痤疮也称为酒糟鼻(acne rosacea)，是可以影响皮肤和眼睛的病状，特征在于鼻子的发红、肿块、丘疹，并且在晚期阶段，皮肤增厚。在一些分类系统中，红斑痤疮和痤疮被视为不同的病状。红斑痤疮通常发生在面部，但有时也会涉及颈部和上胸部。在超过百分之五十的红斑痤疮患者中出现轻度眼(眼部)牵连。口周皮炎的特征是出现小的小丘疹、脓疱、红色肿块并伴有剧烈瘙痒。其通常位于口腔和下巴的周围区域，或延伸至牵连眼睑和前额。革兰氏阴性毛囊炎是以出现脓疱和囊肿为特征的细菌感染，可能是由寻常痤疮的长期抗生素治疗引起的并发症。

如本文所用，关于皮肤病状的术语“治疗(treatment/treating)”通常意指“对皮肤病状具有积极作用”并且包括减轻皮肤病状的至少一种症状，降低皮肤病状的严重程度，或者延迟、防止或抑制皮肤病状的进展。治疗并不意味着病状完全治愈。用于治疗皮肤病状的组合物或产品或治疗皮肤病状的方法仅需要降低皮肤病状的严重程度，降低与其相关的症状的严重程度，改善患者的生活质量，或者延迟、防止或抑制皮肤病状的症状发作。

制剂

在一个实施方案中，提供了组合物，其包含氨苯砜、为二甘醇单乙醚的第一增溶剂、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中氨苯砜以约5％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约10％w/w、约3％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约5％的浓度存在。在某些实施方案中，氨苯砜以5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％或10.0％w/w存在于组合物中。

在一些实施方案中，聚合增粘剂是丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，并且还包含异十六烷、水和聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，聚合增粘剂以约2％w/w至约6％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，聚合增粘剂以约3％w/w至约5％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，聚合增粘剂以约4％w/w存在于组合物中。包含丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物的市售聚合增粘剂的实例是Sepineo P 600，其MSDS通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，二甘醇单乙醚以约25％w/w至约40％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，二甘醇单乙醚以约30％w/w至约40％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，二甘醇单乙醚以约35％w/w至约40％w/w的浓度存在。

在一些实施方案中，二甘醇单乙基醚以约10％w/w至约40％w/w、约20％w/w至约30％w/w、或约25％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，二甘醇单乙醚以约30％w/w的浓度存在。

在一些实施方案中，第二增溶剂选自醇、二醇、酯、醚或硅氧烷。此类第二增溶剂包括但不限于PEG400、乳酸、二甲基异山梨醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、己二醇、异硬脂醇、苯甲醇、癸二酸二乙酯和乙醇。

在某些实施方案中，第二增溶剂是丙二醇。在一些实施方案中，丙二醇以约2％w/w至8％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，丙二醇以约3％w/w至7％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，丙二醇以约5％w/w存在于组合物中。

在某些实施方案中，第二增溶剂是碳酸丙烯酯。在一些实施方案中，碳酸丙烯酯以约2％w/w至8％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，碳酸丙烯酯以约3％w/w至7％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，碳酸丙烯酯以约5％w/w存在于组合物中。

在某些实施方案中，第二增溶剂是乙醇。在一些实施方案中，乙醇以约1％w/w至约5％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，乙醇以约2％w/w至约4％w/w的浓度存在。在一些实施方案中，乙醇以约3％w/w存在于组合物中。

在一些实施方案中，组合物还包含对羟基苯甲酸甲酯。

在另一些实施方案中，组合物还包含C型卡波姆均聚物。在一些实施方案中，C型卡波姆均聚物以约0.7％w/w至约1.5％w/w的浓度存在。在另一些实施方案中，C型卡波姆均聚物以约0.85％w/w至约1.0％w/w的浓度存在。

在一些实施方案中，组合物还包含中和剂。在某些实施方案中，中和剂是离子型或胺缓冲剂。在某些实施方案中，中和剂是氢氧化钠或三乙醇胺。使用中和剂导致通常具有5.5至6.5的pH的组合物。

在一些实施方案中，组合物还包含螯合剂。在一些实施方案中，螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。EDTA通常以约0.02％w/w至约0.04％w/w存在于组合物中。在某些实施方案中，EDTA以约0.03％w/w存在于组合物中。

本文所述的组合物通常为凝胶、乳剂、乳膏、液体、糊剂、洗剂、纳米乳剂、微乳剂、反相乳剂或脂质体乳膏的形式。例如，在一个实施方案中，组合物可以是包含在泵分配器中的7.5％w/w氨苯砜凝胶。

治疗方法

根据一些实施方案，提供了使用本文所述的氨苯砜制剂治疗寻常痤疮的方法。

在一个实施方案中，具有寻常痤疮的患者可以执行治疗方案保持有效改善寻常痤疮的一段时间。方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的氨苯砜凝胶制剂。在一些实施方案中，方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的7.5％w/w氨苯砜凝胶制剂。在一些实施方案中，方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的包含约7.5％w/w氨苯砜、约40％w/w二甘醇单乙醚和约4％丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物基增稠剂的凝胶制剂。

根据一些实施方案，治疗方案可以以足够的频率进行有效改善寻常痤疮的一段时间。在一些实施方案中，治疗方案可以每天只进行一次。当治疗方案每天进行一次时，可以在各个时间进行，例如在晚上或早上。

在一些实施方案中，治疗方案可以进行保持有效改善寻常痤疮的治疗持续时间。在一些实施方案中，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约12周。有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约4周、约8周、约10周等。根据一些实施方案，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约12周或更长、约10周或更长、约8周或更长、约4周或更长等。在一些实施方案中，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约2周至约12周。在一些实施方案中，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约4周至约12周。在一些实施方案中，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可以为约8周至约12周。根据一些实施方案，有效改善寻常痤疮的治疗持续时间可由患者的医师确定。

在一些实施方案中，寻常痤疮的改善可以包括减轻患者寻常痤疮的严重程度。例如，寻常痤疮的改善可以例如包括减少具有寻常痤疮的患者面部上存在的炎性和/或非炎性损伤、粉刺、丘疹/脓疱或结节囊肿损伤的数目。在一些实施方案中，当患者的结节从炎性变为非炎性时可以存在改善。根据一些实施方案，寻常痤疮的改善可以包括将寻常痤疮的严重程度降低至干净(例如，没有或几乎没有寻常痤疮的体征)或几乎干净(例如，很少存在非炎性损伤，很少有非炎性丘疹)，如由医师评估和/或由患者自我评估的。

可以提供如上所述的局部凝胶制剂。例如，在一个实施方案中，可以提供包含氨苯砜的局部凝胶制剂，基于局部凝胶制剂的总重量，氨苯砜以约7.5重量％的量的存在于局部凝胶制剂中。

在一些实施方案中，局部氨苯砜凝胶制剂可以施用于具有寻常痤疮的患者的面部。根据一些实施方案，局部氨苯砜凝胶制剂可以施用于患者的整个面部。在局部氨苯砜凝胶制剂施用于患者面部后，可将局部氨苯砜凝胶制剂涂擦到患者的整个面部。在一些实施方案中，可将局部氨苯砜凝胶制剂涂擦到患者的除了眼睛、嘴和紧挨眼睛和/或嘴的周围区域以外的整个面部。在一些实施方案中，局部氨苯砜凝胶制剂可仅施用于面部表现出痤疮症状的那些区域。

根据一些实施方案，局部氨苯砜凝胶制剂在施用后可以留在面部上保持延长的一段时间。在此类实施方案中，患者在所述延长的一段时间内不应沐浴或淋浴。在一些实施方案中，延长的一段时间可以是约8小时或更长，约6小时或更长，约4小时或更长等。

炎症后色素沉着过度

根据一些实施方案，提供了使用本文所述的氨苯砜制剂治疗炎症后色素沉着过度的方法。炎症后色素沉着过度(PIH)是其中皮肤损伤或炎症导致色素产生增加的病状。PIH发生在肤色较深的个体(例如Fitzpatrick 5型或6型)中，并且可能难以治疗。PIH最常见的原因是痤疮，但也可能由银屑病、烧伤或损伤引起。在一些实施方案中，治疗的PIH由寻常痤疮引起。

在一个实施方案中，具有PIH的患者可以执行治疗方案保持有效改善PIH的一段时间。方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的氨苯砜凝胶制剂。在一些实施方案中，方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的7.5％w/w氨苯砜凝胶制剂。在一些实施方案中，方案可以包括以每天一次的频率向患者的面部施用如本文所述的包含约7.5％w/w氨苯砜、约40％w/w二甘醇单乙醚和约4％丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物基增稠剂的凝胶制剂。

根据一些实施方案，治疗方案可以足够的频率进行保持有效改善患者炎症后色素沉着过度的一段时间。在一些实施方案中，治疗方案可以每天只进行一次。当治疗方案每天进行一次时，可以在各个时间进行，例如在晚上或早上。

在一些实施方案中，治疗方案可以进行保持有效改善PIH的治疗持续时间。在一些实施方案中，有效改善PIH的治疗持续时间可以为约12周。有效改善PIH的治疗持续时间可以为约4周、约8周、约10周等。根据一些实施方案，有效改善PIH的治疗持续时间可以为约12周或更长、约10周或更长、约8周或更长、约4周或更长等。在一些实施方案中，有效改善PIH的治疗持续时间可以为约2周至约12周。在一些实施方案中，有效改善PIH的治疗持续时间可以为约4周至约12周。在一些实施方案中，有效改善PIH的治疗持续时间可以为约8周至约12周。根据一些实施方案，有效改善PIH的治疗持续时间可由患者的医师确定。

在一些实施方案中，PIH的改善可以包括降低患者PIH的严重程度。例如，PIH的改善可以例如包括PIH患者面部上存在的暗斑数量的减少和/或暗斑的变浅。在一些实施方案中，PIH的改善可以包括患者面部上的暗斑的全部清除。

在一些实施方案中，治疗方法可有效治疗患有寻常痤疮和PIH两者的患者。例如，患有寻常痤疮的患者可以使用上述制剂和方法治疗痤疮，然后用相同的制剂和方法治疗由寻常痤疮导致的PIH。

实施方案

本文特别地考虑了以下示例性氨苯砜制剂实施方案。

实施方案1.一种组合物，其包含氨苯砜、为二甘醇单乙醚的第一增溶剂、任选地至少一种第二增溶剂、聚合增粘剂和水，其中氨苯砜以约3％w/w至约10％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案2.实施方案1的组合物，其中二甘醇单乙醚以约10％w/w至约40％w/w的浓度存在。

实施方案3.实施方案1的组合物，其中二甘醇单乙醚以约20％w/w至约30％w/w的浓度存在。

实施方案4.实施方案1的组合物，其中二甘醇单乙醚以约25％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案5.实施方案1的组合物，其中所述第二增溶剂选自醇、二醇、酯或醚。

实施方案6.实施方案1的组合物，其中所述第二增溶剂是PEG400、乳酸、二甲基异山梨醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、己二醇、异硬脂醇、癸二酸二乙酯或乙醇。

实施方案7.实施方案6的组合物，其中所述第二增溶剂是丙二醇。

实施方案8.实施方案7的组合物，其中丙二醇以约5％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案9.实施方案6的组合物，其中所述第二增溶剂是碳酸丙烯酯。

实施方案10.实施方案9的组合物，其中碳酸丙烯酯以约5％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案11.实施方案6的组合物，其中所述第二增溶剂是乙醇。

实施方案12.实施方案11的组合物，其中乙醇以约3％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案13.实施方案1的组合物，其中所述聚合增粘剂包含丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。

实施方案14：实施方案1的组合物，其中所述聚合增粘剂以约2％w/w至约6％w/w的浓度存在。

实施方案15.实施方案1的组合物，其中所述聚合增粘剂以约4％w/w的浓度存在。

实施方案16.实施方案1的组合物，其还包含对羟基苯甲酸甲酯。

实施方案17.实施方案1的组合物，其还包含A型卡波姆互聚物、B型卡波姆互聚物或C型卡波姆均聚物。

实施方案18.实施方案17的组合物，其中所述C型卡波姆均聚物以约0.7％w/w至约1.5％w/w的浓度存在。

实施方案19：实施方案17的组合物，其中所述C型卡波姆均聚物以约0.85％w/w至约1.5％w/w的浓度存在。

实施方案20：实施方案17的组合物，其中所述A型卡波姆均聚物以约1％w/w至2％w/w的浓度存在。

实施方案21.实施方案17的组合物，其中所述B型卡波姆均聚物以约0.1％w/w至约0.5％w/w的浓度存在。

实施方案22.实施方案1的组合物，其还包含中和剂。

实施方案23：实施方案22的组合物，其中所述中和剂是NaOH或三乙醇胺。

实施方案24.实施方案1的组合物，其还包含螯合剂。

实施方案25.实施方案24的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸。

实施方案26.实施方案25的组合物，其中乙二胺四乙酸以约0.02％w/w至约0.04％w/w的浓度存在。

实施方案27：实施方案25的组合物，其中乙二胺四乙酸以约0.03％w/w存在于所述组合物中。

实施方案28.实施方案1的组合物，其中所述组合物为凝胶、混悬剂、乳剂、乳膏、液体、糊剂、洗剂、纳米乳剂、微乳剂、反相乳剂或脂质体乳膏的形式。

实施方案29.一种治疗皮肤病状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1的组合物。

实施方案30.实施方案29的方法，其中所述病状为寻常痤疮、红斑痤疮、特应性皮炎、慢性伤口的治疗、褥疮、角化病、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥症、瘙痒、扁平苔藓、结节性痒疹、皮炎、湿疹或痱子。

实施方案31.实施方案30的方法，其中所述病状是寻常痤疮。

实施方案32.实施方案1、2、3、4、30或31的组合物，其中所述第二增溶剂选自醇、二醇、酯或醚。

实施方案33.实施方案1、2、3、4、30、31或32的组合物，其中所述第二增溶剂是PEG400、乳酸、二甲基异山梨醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、己二醇、异硬脂醇、癸二酸二乙酯或乙醇。

实施方案34.实施方案33的组合物，其中所述第二增溶剂是丙二醇。

实施方案35.实施方案34的组合物，其中丙二醇以约5％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案36.实施方案33的组合物，其中所述第二增溶剂是碳酸丙烯酯。

实施方案37.实施方案36的组合物，其中碳酸丙烯酯以约5％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案38.实施方案33的组合物，其中所述第二增溶剂是乙醇。

实施方案39：实施方案38的组合物，其中乙醇以约3％w/w的浓度存在于所述组合物中。

实施方案40：实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39的组合物，其中所述聚合增粘剂包含丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。

实施方案41：实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40的组合物，其中所述聚合增粘剂以约2％w/w至约6％w/w的浓度存在。

实施方案42.实施方案41的组合物，其中所述聚合增粘剂以约4％w/w的浓度存在。

实施方案43：实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42的组合物，其还包含对羟基苯甲酸甲酯。

实施方案44.实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42或43的组合物，其还包含A型卡波姆互聚物、B型卡波姆互聚物或C型卡波姆均聚物。

实施方案45：实施方案44的组合物，其中所述C型卡波姆均聚物以约0.7％w/w至约1.5％w/w的浓度存在。

实施方案46.实施方案44的组合物，其中所述C型卡波姆均聚物以约0.85％w/w至约1.5％w/w的浓度存在。

实施方案47.实施方案44的组合物，其中所述A型卡波姆互聚物以约1％w/w至2％w/w的浓度存在。

实施方案48.实施方案44的组合物，其中所述B型卡波姆互聚物以约0.1％w/w至约0.5％w/w的浓度存在。

实施方案49.实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48的组合物，其还包含中和剂。

实施方案50.实施方案49的组合物，其中中和剂是NaOH或三乙醇胺。

实施方案51.实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的组合物，其还包含螯合剂。

实施方案52.实施方案51的组合物，其中所述螯合剂是乙二胺四乙酸。

实施方案53.实施方案52的组合物，其中乙二胺四乙酸以约0.02％w/w至约0.04％w/w的浓度存在。

实施方案54.实施方案52的组合物，其中乙二胺四乙酸以约0.03％w/w存在于所述组合物中。

实施方案55.实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53或54的组合物，其中所述组合物为凝胶、混悬剂、乳剂、乳膏、液体、糊剂、洗剂、纳米乳剂、微乳剂、反相乳剂或脂质体乳膏的形式。

实施方案56.一种用于治疗皮肤病学病状的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1、2、3、4、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55的组合物。

实施方案57.实施方案56的方法，其中所述病状为寻常痤疮、红斑痤疮、特应性皮炎、慢性伤口的治疗、褥疮、角化病、皮脂囊肿、炎性皮肤病、炎症后色素沉着过度、湿疹、干燥症、瘙痒、扁平苔藓、结节性痒疹、皮炎、湿疹或痱子。

实施方案58.实施方案56的方法，其中所述病状是寻常痤疮。

以下实施例仅旨在说明一些实施方案，并且绝不应被解释为限制权利要求。

实施例

实施例1

表1列出了显示丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物基增稠剂对氨苯砜颗粒大小的影响的两种制剂(含有相等水平的二甘醇单乙醚)。

表1氨苯砜晶体大小的测试制剂

实施例2

将抗氧化剂和螯合剂如焦亚硫酸钠、柠檬酸和EDTA加入到制剂中以帮助减缓或完全阻止任何杂质形成。表2给出了测试制剂的组成。具有焦亚硫酸钠的制剂A7使氨苯砜在二甘醇单乙醚中的溶解度增加所引起的黄色强度最小化，并且在加速条件(400℃)下随着时间保持低颜色强度。

表2.含抗氧化剂或螯合剂的测试组合物

实施例3

下表3中列出了预期如本文所述使用的另外的实例性组合物。

表3包含替选中和剂的另外的实例

实施例4

下表4中列出了预期如本文所述使用的另外的实例性组合物。

表4另外的实例(包含共溶剂、稳定剂和替选增稠剂)

实施例5

临床研究

两项3期临床研究调查了与载剂相比，使用7.5％w/w氨苯砜凝胶用于治疗寻常痤疮的安全性和效力。

研究中使用的制剂包括下列制剂成分：

总共4340名患者参加了3期研究。参与研究的患者年龄在12岁以上，有20-50个炎性损伤和约30-100个非炎性损伤。研究协调员将患者按1:1的比例随机分配到两个治疗组中的一个中。在第一组中，向患者每天一次在其整个面部施用含有7.5％w/w氨苯砜的局部氨苯砜凝胶制剂。在第二组中，向患者每天一次施用载剂制剂。将患者治疗12周。在整个试验期间由医生对患者在第0、1、2、4、8和12周时炎性和非炎性损伤的减少以及不良事件进行评估。图1中示出了两项研究的合并结果中的损伤的总体减少。

出人意料地，从第4周开始并持续到第12周，总损伤的平均减少百分比统计学上显著优于载剂。炎性和非炎性均显著减少。具体地，每天一次在其整个面部施用含7.5％w/w氨苯砜的局部氨苯砜凝胶制剂的患者中总损伤减少的平均百分比为：在第4周时为-31.6％，在第8周时为-40.9％，以及在第12周时为-49.3％。在第12周，炎性损伤减少15.8个损伤(54.6％；n＝2162)相比于利用载剂减少13.9个损伤(48.1％；n＝2178)，而非炎性损伤减少20.7个损伤(45.1％)相比于利用载剂的18.0个损伤(39.4％)。患者中的全球痤疮评估分数“GAAS”成功率为29.8％(n＝2162)，相比于利用载剂的21.1％(n＝2178)。

还在整个试验中评估了患者的红斑、剥落、干燥和刺痛/灼痛。图2中示出了显示刺激评分高于基线的患者中局部皮肤刺激发生率的图。出人意料地，整个治疗期(基线与第12周时治疗结束时之间)内，红斑、剥落、干燥和刺痛/灼痛的量和严重程度降低。此外，在研究过程中，制剂的耐受性非常好。所有患者中少于1％经历了经治疗皮肤的发红、干燥和剥落。

尽管对于年龄、性别和种族的所有亚组，痤疮严重程度的改善是显著的，但与青少年相比成人中的改善更大，与男性相比女性中的改善更大。

在相同的试验中，还发现了患者中炎症后色素沉着过度的统计学上显著消退。具体地，患有较深皮肤的患者(Fitzpatrick 5或6型)经历了由痤疮损伤引起的炎症后色素沉着过度的加速消退。观察到暗斑数量减少，并且大量患者在治疗的第12周时报告没有暗斑。

尽管已经关于这些具体实例描述了一些实施方案，但应该理解，在不脱离本发明的精神的情况下，其它修改和变化是可能的。本文中确定的每个参考文献通过引用整体并入。

附录是凝胶7.5％的处方信息，其为本文所述的制剂和治疗方法的一个实施方案。

附录

完整处方信息

1适应症和用法

(氨苯砜)凝胶7.5％适用于12岁及以上患者局部治疗寻常痤疮。

2剂量和施用

仅供局部使用。不适用于口服、眼或阴道内使用。

在将皮肤轻轻洗净并抚干后，每天一次将约豌豆大小量的ACZONE凝胶7.5％以薄层施用到整个面部。另外，薄层也可每天一次施用到其它受影响区域。将ACZONE凝胶7.5％轻轻完全擦入。

如果12周后没有改善，应重新评估ACZONE凝胶7.5％的治疗(2)。

3剂型和强度

凝胶7.5％。每克ACZONE凝胶7.5％含有75mg氨苯砜，为含有悬浮颗粒的灰白色至黄色凝胶。

4禁忌症

无。

5警告和注意事项

5.1血液学效应

高铁血红蛋白血症

在售后有高铁血红蛋白血症并因此住院的病例的报道，与每日两次氨苯砜凝胶5％治疗有关。具有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷或先天性或特发性高铁血红蛋白血症的患者更容易受到药物诱导的高铁血红蛋白血症的影响。避免在具有先天性或特发性高铁血红蛋白血症的患者中使用ACZONE凝胶7.5％。

暴露后高铁血红蛋白血症的体征和症状可能会延迟数小时。高铁血红蛋白血症的最初体征和症状的特征是在例如颊粘膜、嘴唇和甲床中可见的鼠灰色发绀。在出现发绀时建议患者停止ACZONE凝胶7.5％，并立即寻求医疗帮助。

氨苯砜可引起高铁血红蛋白水平升高，特别是与高铁血红蛋白诱导剂联合时[见药物相互作用(7.4)]。

溶血

口服氨苯砜治疗产生了剂量相关的溶血和溶血性贫血。具有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷的个体在使用某些药物时更容易发生溶血。G6PD缺陷在非洲、南亚、中东和地中海血统的人群中最为普遍。

在临床试验中，在用局部氨苯砜治疗的受试者没有临床相关溶血或溶血性贫血的证据。一些每日两次使用氨苯砜凝胶5％的具有G6PD缺陷的受试者发生了提示溶血的实验室变化[见特定人群中的使用(8.6)]。

如果出现提示溶血性贫血的体征和症状，则停止使用ACZONE凝胶7.5％。避免在服用口服氨苯砜或抗疟药物的患者中使用ACZONE凝胶7.5％，因为可能存在溶血反应。ACZONE凝胶7.5％与甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)联用可能增加具有G6PD缺陷的患者发生溶血的可能性[见药物相互作用(7.1)]。

5.2周围神经病变

已报道了口服氨苯砜治疗的周围神经病变(运动损失和肌肉无力)。在局部氨苯砜治疗的临床试验中未观察到周围神经病变事件。

5.3皮肤反应

已报道了口服氨苯砜治疗的皮肤反应(中毒性表皮坏死松解、多形性红斑、麻疹样和猩红热样反应、大疱和剥脱性皮炎、结节性红斑和荨麻疹)。在局部氨苯砜治疗的临床试验中未观察到这些类型的皮肤反应。

6不良反应

6.1临床研究经验

因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的反应率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的反应率。

在2个对照临床试验中，共有2161位受试者用ACZONE凝胶7.5％治疗12周。人群年龄从12岁到63岁不等，女性占56％，高加索人占58％。在至少0.9％的用ACZONE凝胶7.5％治疗的受试者中报道的不良药物反应示出在在下表1中。

表1.在12周对照临床试验中在至少0.9％的患有寻常痤疮的受试者中出现的不良反应

6.2口服氨苯砜的经验

虽然在局部氨苯砜的临床试验中没有观察到，但已报道口服氨苯砜可导致严重的不良反应，包括粒细胞缺乏症，溶血性贫血，周围神经病变(运动损失和肌肉无力)和皮肤反应(中毒性表皮坏死松解、多形性红斑、麻疹样和猩红热样反应、大疱和剥脱性皮炎、结节性红斑和荨麻疹)。

6.3上市后经验

在批准使用局部氨苯砜后，已发现以下不良反应。由于这些反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此并不总是可以可靠地估计其频率或与药物暴露建立因果关系。

在上市后使用局部氨苯砜期间已发现高铁血红蛋白血症[见警告和注意事项(5.1)]。

7药物相互作用

没有对ACZONE凝胶7.5％进行正式的药物-药物相互作用研究。

7.1甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑

药物-药物相互作用研究评估了使用氨苯砜凝胶5％与双倍浓度(160mg/800mg)甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑(TMP/SMX)联合的效果。在共施用期间，TMP和SMX的全身水平基本未改变，然而，在TMP/SMX的存在下，氨苯砜及其代谢物的水平增加。即使与TMP/SMX共施用，来自ACZONE凝胶7.5％的全身暴露预期为来自100mg口服剂量的约1％。

7.2局部过氧化苯甲酰

在寻常痤疮患者中局部施用氨苯砜凝胶然后施用过氧化苯甲酰可能导致皮肤和面部毛发暂时性局部黄色或橙色变色。

7.3与口服氨苯砜的药物相互作用

某些伴随药物(如利福平、抗惊厥药、圣约翰草)可能会增加氨苯砜羟胺的形成，这是与溶血有关的氨苯砜的代谢物。口服氨苯砜治疗后，已发现叶酸拮抗剂如乙胺嘧啶可能会增加血液学反应的可能性。

7.4与诱导高铁血红蛋白血症的药物伴随使用

ACZONE凝胶7.5％与诱导高铁血红蛋白血症的药物如磺胺、醋氨酚、乙酰苯胺、苯胺染料、苯佐卡因、氯喹、氨苯砜、萘、硝酸盐和亚硝酸盐、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、帕马喹、对氨基水杨酸、非那西丁、苯巴比妥、苯妥英、伯氨喹和奎宁的伴随使用可能会增加发生高铁血红蛋白血症的风险[见警告和注意事项(5.1)]。

8特定人群中的使用

8.1孕妇

致畸作用：妊娠类别C

在孕妇中未进行充分和良好的对照研究。只有相对于对胎儿的潜在风险证明了潜在益处时，才应在孕妇中使用ACZONE凝胶7.5％。在大鼠和兔中当在器官发生期间分别以75mg/kg/天和150mg/kg/天的剂量(基于AUC比较，分别为与ACZONE凝胶7.5％的最大推荐人剂量(MRHD)相关的全身暴露的约1400和425倍)口服施用时，显示氨苯砜具有胚胎杀伤影响。这些影响可能是继发于母体毒性。

8.3哺乳母亲

相对于口服氨苯砜施用，尽管局部施用ACZONE凝胶7.5％后氨苯砜的全身吸收是最小的，但已知氨苯砜在人乳中分泌。由于口服氨苯砜在哺乳婴儿中造成不良反应的可能性，在考虑药物对母亲的重要性的情况下，决定是否停止哺乳或停止ACZONE凝胶7.5％。

8.4儿科使用

在临床试验中，在使用ACZONE凝胶7.5％治疗的年龄为12-17岁的1066名受试者中评估了安全性和有效性。ACZONE凝胶7.5％的安全谱与载剂对照组相似。未在低于12岁的儿科患者中建立ACZONE凝胶7.5％的安全性和有效性。

8.5老人使用

ACZONE凝胶7.5％的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上受试者以确定他们是否与年轻受试者有不同的响应。

8.6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷

具有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷的个体可能更容易发生高铁血红蛋白血症和溶血[见警告和注意事项(5.1)]。

在具有G6PD缺陷和寻常痤疮患者64位受试者的随机化、双盲、交叉设计的临床研究中评估ACZONE凝胶5％和载剂。受试者为黑人(88％)、亚洲人(6％)、西班牙人(2％)或其它种族来源(5％)。在载剂和ACZONE凝胶5％治疗期间，在基线、第2周和第12周采集血样。一些受试者中的一些发展了提示溶血的实验室变化，但在本研究中没有发现临床上显著的溶血性贫血的证据[见警告和注意事项(5.1)]。

11描述

ACZONE(氨苯砜)凝胶7.5％含有氨苯砜，用于局部皮肤使用的水凝胶基质中的砜。ACZONE凝胶7.5％是含有悬浮颗粒的灰白色至黄色凝胶。化学方面，氨苯砜的经验式为C₁₂H₁₂N₂O₂S。其为白色或微黄白色结晶粉末，分子量为248.30。氨苯砜的化学名称是4-[(4-氨基苯)磺酰基]苯胺，其结构式为：

每克ACZONE凝胶7.5％在二甘醇单乙醚、对羟基苯甲酸甲酯、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、异十六烷、聚山梨酸酯80和纯水的凝胶中含有75mg氨苯砜USP。

12临床药理学

12.1作用机制

氨苯砜凝胶在治疗寻常痤疮中的作用机制尚不清楚。

12.3药代动力学

在药代动力学研究中，16岁或以上的具有寻常痤疮的男性和女性受试者(N＝19)每天一次接受2克ACZONE凝胶7.5％，局部用于面部、上胸部、上背部和肩部，持续28天。给药后7天内达到氨苯砜的稳定状态。在第28天，平均氨苯砜最大血浆浓度(C_max)和给药后0至24小时的浓度-时间曲线下面积(AUC_0-24h)分别为13.0±6.8ng/mL和282±146ng·h/mL。预计ACZONE凝胶7.5％的全身暴露为100mg口服剂量的约1％。

未使用ACZONE凝胶7.5％进行长期安全性研究，然而，在氨苯砜凝胶5％治疗(每天两次)的长期临床研究中，在约500名受试者中收集定期血样直至12个月以确定氨苯砜及其代谢物的全身暴露。基于在第3个月获得的来自408名受试者(M＝192，F＝216)的可测量的氨苯砜浓度，性别或种族似乎都不影响氨苯砜的药代动力学。同样，在12至15岁(N＝155)和大于或等于16岁(N＝253)的年龄组中氨苯砜暴露几乎相同。在这些受试者中，没有随着研究年龄氨苯砜的全身暴露增加的证据。

12.4微生物学

体内活动：在ACZONE凝胶7.5％临床研究期间未进行微生物学或免疫学研究。

耐药性：在氨苯砜凝胶临床研究期间未进行氨苯砜耐药性研究。由于没有进行此类研究，目前还没有关于氨苯砜治疗是否可能导致痤疮丙酸杆菌(一种与痤疮相关的生物体)易感性降低或其它可用于治疗痤疮的抗微生物剂的可用数据。已经报道了当用口服氨苯砜治疗患者时，对于麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)的氨苯砜的治疗耐药性。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

当以多至15mg/kg/天的剂量水平(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约340倍)口服施用终身时，氨苯砜对大鼠没有致癌性。

在向Tg.AC转基因小鼠局部施用氨苯砜凝胶约26周的皮肤研究中，没有获得诱导致癌性潜力的证据。评估3％、5％和10％的氨苯砜浓度；3％的材料被判定为最大耐受剂量。

当在12个月的光致癌性研究中局部施用于无毛小鼠时，包含浓度高至5％的氨苯砜的局部凝胶没有增加紫外光诱导的皮肤肿瘤的形成速率。

氨苯砜在使用具有或没有代谢活性的鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)和大肠杆菌(E.coli)的细菌回复突变测定(Ames测试)中没有诱变性，并且在于小鼠中进行的微核测定中呈阴性。在用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行的染色体畸变测定中，氨苯砜增加了数值和结构畸变。

在口服(灌胃)给药后，在雄性和雌性大鼠中评估氨苯砜对生育力和一般生殖表现的影响。在3mg/kg/天或更大的剂量(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约22倍)下，氨苯砜降低了精子运动性。在与以12mg/kg/天或更大剂量(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约187倍)给药的雄性大鼠交配的未处理雌性中，胚胎植入和活胚胎的平均数目显著降低，推测是由于精子数量或效力降低，指示损害生育力。在2mg/kg/天或更低剂量(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约15倍)下，氨苯砜对雄性生育力没有影响。当在交配前以75mg/kg/天(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约1400倍)向雌性大鼠施用15天以及在交配后施用17天时，氨苯砜降低了平均植入次数，增加了平均早期再吸收率，并减少了平均每窝产仔数。这些影响可能是继发于母体毒性。

在从妊娠第七天开始并持续到产后第二十七天每天向雌性大鼠口服施用氨苯砜的研究中，评估氨苯砜对围产期/出生后幼崽发育和产后母性行为和功能的影响。在氨苯砜剂量为30mg/kg/天(基于AUC比较，为与ACZONE凝胶7.5％的MRHD相关的全身暴露的约560倍)时，观察到母体毒性(体重和食物消耗下降)和发育影响(死胎幼崽增加和幼崽体重减轻)。没有观察到对生存能力、身体发育、行为、学习能力或存活幼崽的生殖功能的影响。

14临床研究

在两个12周的多中心、随机化、双盲、载剂对照研究中评估每天一次使用ACZONE凝胶7.5％的安全性和效力。在总共4340名12岁及以上的受试者中评估效力。大多数受试者在基线时具有中度寻常痤疮，20-50个炎性损伤和30-100个非炎性损伤，其随机接受ACZONE凝胶7.5％或载剂。

治疗响应定义为在第12周时在全球痤疮评估分数(GAAS)被认定为“无”或“最小”且相对于基线具有至少两个等级改善的受试者的比例，以及炎性和非炎性损伤计数两者中相对于基线的平均绝对变化。GAAS评分“无”对应于没有面部寻常痤疮的证据。GAAS评分“最小”对应于存在的一些非炎性损伤(粉刺)以及可能存在的一些炎性损伤(丘疹/脓疱)。

治疗12周后的GAAS成功率、痤疮损伤计数从基线的平均减少和百分比减少示出在下表中。

表3.具有寻常痤疮的受试者中第12周时凝胶的临床效力

16如何提供/储存和处理

ACZONE凝胶是一种含有悬浮颗粒的灰白色至黄色凝胶。其在包含聚丙烯瓶和高密度聚乙烯活塞的无空气泵中提供。

ACZONE(氨苯砜)凝胶7.5％以下列尺寸提供：

NDC 0023-5206-30 30克泵

NDC 0023-5206-60 60克泵

NDC 0023-5206-90 90克泵

储存：储存在20℃-25℃(68℉-77℉)，允许偏差为15℃-30℃(59℉-86℉)[见USP受控室温]。防止冻结。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

血液学影响

·告知患者利用局部氨苯砜治疗可能发生高铁血红蛋白血症。在发生紫绀时，建议患者立即寻求医疗帮助[见警告和注意事项(5.1)]。

·告知患有G6PD缺陷的患者利用局部氨苯砜治疗可能发生溶血性贫血。如果他们出现提示溶血性贫血的体征和症状，建议患者寻求医疗帮助[见警告和注意事项(5.1)]。

重要施用说明

·建议患者每天一次将ACZONE凝胶7.5％施用到整个面部[见剂量和施用(2)]。

·ACZONE凝胶7.5％仅用于局部使用。

·不要将ACZONE凝胶7.5％施用到眼睛、口腔或粘膜上

Claims (20)

1.一种治疗有需要的受试者中的寻常痤疮的方法，所述方法包括：

以每天一次的频率向所述受试者的整个面部施用包含约7.5％w/w氨苯砜的局部药物组合物保持有效改善所述寻常痤疮的治疗持续时间；

其中所述治疗持续时间为约4周至约12周的范围；并且

其中所述方法在治疗上有效地减少所述受试者面部上的损伤数目。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述局部药物组合物不包含阿达帕林。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述治疗持续时间为12周。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述损伤包括炎性损伤。

5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述损伤包括非炎性损伤。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法在所述治疗持续时间内有效减少所述受试者中的局部皮肤刺激的量。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述局部皮肤刺激包括红斑。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述局部皮肤刺激包括剥落。

9.如权利要求6所述的方法，其中所述局部皮肤刺激包括干燥。

10.如权利要求6所述的方法，其中所述局部皮肤刺激包括刺痛/灼痛。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含约30％w/w二甘醇单乙醚。

12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含4％w/w的包含丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物的聚合增粘剂。

13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含对羟基苯甲酸甲酯。

14.一种治疗有需要的受试者中的炎症后色素沉着过度的方法，所述方法包括：

以每天一次的频率向所述受试者的整个面部施用包含约7.5％w/w氨苯砜的局部药物组合物保持有效减少所述受试者面部上的暗斑的数目的治疗持续时间；

其中所述治疗持续时间为约4周至约12周的范围；并且

其中所述方法在治疗上有效地改善所述炎症后色素沉着过度。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述局部药物组合物不包含阿达帕林。

16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述治疗持续时间为12周。

17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述暗斑被完全消除。

18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含约30％w/w二甘醇单乙醚。

19.如权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含4％w/w的包含丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物的聚合增粘剂。

20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述局部药物组合物还包含对羟基苯甲酸甲酯。