CN108472330A - 作为近距离放射治疗剂的放射性标记的去整合素 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种在有需要的对象中压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C. § 119(e) 要求2015年11月13日提交的美国临时申请序列号62/255,324的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
政府支持申明
本发明是根据由国立卫生研究院（NIH）授予的第1R41CA165626-01A1号合同、通过政府支持完成的。政府对本发明享有一定的权利。
序列表
本申请包含序列表，其已经以ASCII格式电子提交并且通过引用将其全部内容并入本文。在2016年11月3日创建的所述ASCII副本被命名为064189-7251_SL.txt并且其大小为3,482字节。
背景技术
尽管在手术、化疗和放射治疗中取得了进展，但患有多形性成胶质细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者的平均寿命为从诊断时起约15个月。因此，需要GBM和其他实体瘤的有效疗法。
概述
整合素是在GBM细胞和血管生成性脉管系统的表面上发现的异二聚体受体。在激活状态下，它们有助于侵入邻近组织。正常脑组织不显示活化的整合素。本文公开了基于整合素拮抗作用的用于GBM的疗法，因为它同时靶向新血管系统和肿瘤本身。
去整合素（disintegrin）以高亲和力结合到涉及GBM和血管生成内皮细胞侵入的活化的人类整合素的亚组中，导致抑制肿瘤播散。本文公开的方法使用新的近距离放射治疗剂，其包含被称为去整合素的肽，或者基本上由其组成，或者进一步地由其组成。在一个方面，所述去整合素包含vicrostatin（VCN），或者基本上由vicrostatin（VCN）组成，或者进一步地由vicrostatin（VCN）组成。VCN是10个半胱氨酸残基全部参与二硫键形成的重组的单链肽。
VCN作为GBM治疗剂的优点包括但不限于：（i）VCN有能力破坏细胞的运动装置（肌动蛋白细胞骨架）并显著抑制GBM细胞和血管生成性脉管系统的侵入力；（ii）在正常脑组织中，由于缺乏活化的整合素表达，脱靶效应最小化；（iii）稳定的肽类使得能够更好地穿透血液肿瘤屏障；（iv）独有的重组生产方法是健康的、低成本的且容易扩展的；（v）VCN对碘化的稳定性，其中只有单个酪氨酸残基（氨基酸序列中的Y51）被碘化。
因此，在一个方面，本文提供了一种用于压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括以下步骤、或者基本上由以下步骤组成、或者进一步地由以下步骤组成：将所述细胞与有效量的cortortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物接触，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。所述接触可以是体外的或是体内的。本文还提供了一种在有需要的对象中压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括以下步骤、或者基本上由以下步骤组成、或者进一步地由以下步骤组成：向所述对象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
在上述方法的一个方面，所述一种或多种整合素选自αvβ3、αvβ5或α5β1或其每一个的等效物，并且所述细胞的非限制性例子包括癌细胞或肿瘤细胞，所述癌细胞或肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、肾细胞癌、成胶质细胞瘤细胞或其每一个的转移灶。
在上述方法的另一个方面，所述CN和VCN或其每一个的等效物结合至相同或不同的治疗性的放射性同位素。
所述方法可用于任何合适的物种的细胞，例如哺乳动物细胞，例如人类细胞。当施用至对象时，所述对象可以是任何合适的对象，例如哺乳动物或人类患者。尽管治疗医生或兽医可以使用任何合适的施用方法，但是在一个方面，通过在癌或肿瘤附近的静脉内注射和/或进入肿瘤中的注射来施用组合物。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物以及药学上可接受的载体，或基本上由其组成，或者进一步地由其组成，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。在进一步的方面，本文提供了剂量配方（dosageformulation），所述剂量配方包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物以及药学上可接受的载体，或基本上由其组成，或者进一步地由其组成，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物和使用说明，或基本上由其组成，或者进一步地由其组成，所述药物组合物包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
在一个特定的方面，应注意的是，由于VCN能够靶向在GBM内皮的腔表面上表达的整合素，所以本文所述的组合物（例如131I-VCN）可以通过瘤内（intratumorally，IT）或静脉内（intravenously，IV）施用。传统上通过颅内地放置进神经胶质瘤的侵入性的放射性探针进行恶性神经胶质瘤的近距离放射治疗（brachytherapy）。使用在整个肿瘤中均匀分布的新型非侵入性IV递送模式，使得治疗组合物（例如131I-VCN）能够选择性地靶向在血管生成肿瘤内皮细胞和神经胶质瘤细胞上过度表达的整合素。
因此，鉴于以上所述，本文提供了压制或抑制在其细胞表面上表达整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法是通过将所述细胞接触和/或向所述细胞或患有肿瘤或癌细胞的对象施用有效量的controtorstatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。放射性标记的CN和/或VCN可以作为如上所述的组合物或配方施用，或者在体外或体内与细胞接触。治疗性的放射性同位素的非限制性例子为铱（Ir）-192、钯（Pd）-103、碘（I）-125、碘（I）-124、碘（I）-131和碘（I）-123。在另一个方面，所述CN或VCN或其每一个的等效物结合至多个相同的或不同的治疗性的放射性同位素。
目前，临床上没有任何形式的靶向的静脉内的近距离放射治疗。目前可用的所有形式的近距离放射治疗均基于放射性的局部或肿瘤内给药（以放射性药丸等形式）。本文提供了与当前和现有技术方法不同的方法并提供了意想不到的优点。
目前方法的一个优点是将β-发射放射性核素（在一个方面，I-131）靶向施用至难以到达的肿瘤或转移灶。这不能从肿瘤或病灶的外部完成，因为β辐射是非穿透性的，并且只能行进非常短的路径长度。通过以靶向的方式静脉内递送β-发射放射性核素，这确保了通过肿瘤整合素结合对这种放射性类型进行良好的肿瘤定位。被CN/VCN靶向的整合素组仅由实体瘤（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌或成胶质细胞瘤等）及其转移灶表达，但不被任何正常组织表达。因此， 使DNA破碎的β辐射特异性地靶向实体瘤及其转移灶，确保了局部肿瘤破坏（即损伤被限制至非常短的路径长度）、正常组织的保留、以及短半衰期内高β递送（即I-131为8天）。
附图说明
图1 ：治疗第21天的U87小鼠发光图像。注意每个U87研究的标尺是不同的：对于U87 131I，131I标尺是108，最大值为3.85x108光子/秒/cm2，而U87 131I-VCN标尺为105，最大值为1.20x105光子/秒/cm2。
图2A和2B：荷瘤小鼠的存活（图A：U87，图B：U251）。动物不经处理（对照）、仅用放射性碘（131I）处理或用放射性碘化的VCN（131I-VCN）处理。在整个研究中追踪所述动物，当其身体状况评分小于2（意味着死亡即将来临）时死亡或安乐死。
图3描述了本文的氨基酸序列。质谱和晶体学数据证实，CN（SEQ ID.NO.1）是同源二聚体，其中2条链以反方向平行方式进行定向并且通过2个链间二硫键维持在一起。下划线显示了echistatin的序列，该序列掺入VCN中以提高对整合素a5b1的结合亲和力约13倍。VCN具有氨基末端Gly、以及来自echistatin的在COOH末端的六个氨基酸，其余62个氨基酸与CN的相同，总共69个氨基酸。重组CN是SEQ ID NO.2。VCN是SEQ ID NO.3。Echistatin是SEQ ID NO.4。
序列说明
CN是SEQ ID. NO.1，如上所述，它是2条链以反方向平行方式进行定向并且通过2个链间二硫键维持在一起的同源二聚体，见图3。
重组CN是SEQ ID NO.2。
VCN的氨基酸序列是SEQ ID NO.3。
GDAPANPCCDAATCKLTTGSQCADGLCCDQCKFMKEGTVCRRARGDDLDDYCNGISAGCPRNPHKGPAT。
Echistatin是SEQ ID NO.4。
Vicrostatin (VCN) DNA序列是(SEQ ID NO.: 5)，如下所示。
cDNA序列
GGAGACGCTCCTGCAAATCCGTGCTGCGATGCTGCAACATGTAAACTGACAACAGGGTCACAGTGTGCAGATGGACTGTGTTGTGACCAGTGCAAATTTATGAAAGAAGGAACAGTATGCCGGAGAGCAAGGGGTGATGACCTGGATGATTACTGCAATGGCATATCTGCTGGCTGTCCCAGAAATCCCCACAAGGGTCCAGCTACT。
本文的详细描述
在整个申请中，本文引用本发明组合物和方法的各种实施方式。所述各种实施方式旨在提供各种说明性例子，并且不应被解释为替代性种类的描述。而应该注意的是，这里提供的各种实施方式的描述可以具有重叠的范围。这里讨论的实施方式仅仅是说明性的，并不意味着限制本发明的范围。
而且，在整个本文中，各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用来引用。这些出版物、专利和公开的专利说明书的公开内容通过引用整体并入本文内容中，来更全面地描述本发明所属领域的状态。
定义
如说明书和权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数形式。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
如本文所用，术语“包含/包括/含有”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应意指排除对该组合有任何重要意义的其他要素。因此，基本上由本文定义的元素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的微量污染物和药学上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由……组成”意味着排除超过微量元素的其他成分。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方式都在本发明的范围内。
所有数字指定，例如pH、温度、时间、浓度和分子量（包括范围）都是近似值，其在合适的情况下以（0.1）或1.0的增量变化（+）或（-）。应该理解的是，尽管并非总是明确地指出，但是所有的数字指定之前都有术语“大约”，其包括大约15％、或者大约10％或者大约5％的标准偏差。还应该理解的是，虽然并不总是明确说明，但本文所述的试剂仅仅是示例性的，并且这些试剂的等效物在本领域中是已知的。
除非另有说明，否则本发明的实施将采用本领域技术范围内的组织培养、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的常规技术。参见，如：Sambrook andRussell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition；theseries Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology；theseries Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；MacPherson et al.(1991) PCR 1: A Practical Approach (IRL Press at Oxford University Press)；MacPherson et al. (1995) PCR 2: A Practical Approach；Harlow and Lane eds.(1999) Antibodies, A Laboratory Manual；Freshney (2005) Culture of AnimalCells: A Manual of Basic Technique, 5th edition；Gait ed. (1984)Oligonucleotide Synthesis；U.S. Patent No. 4,683,195; Hames and Higgins eds.(1984) Nucleic Acid Hybridization；Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization；Hames and Higgins eds. (1984) Transcription and Translation；Immobilized Cellsand Enzymes (IRL Press (1986))；Perbal (1984) A Practical Guide to MolecularCloning；Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors for MammalianCells (Cold Spring Harbor Laboratory)；Makrides ed. (2003) Gene Transfer andExpression in Mammalian Cells；Mayer and Walker eds. (1987) ImmunochemicalMethods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)；以及Herzenberget al. eds (1996) Weir’s Handbook of Experimental Immunology。
整合素是由非共价结合的α和β亚基组成的异二聚体。已显示整合素和细胞外基质（ECM）蛋白之间的相互作用是通过存在于基质蛋白中的Arg-Gly-Asp（RGD）序列介导的。整合素的α和β亚基都是ECM蛋白结合所必需的。在实体瘤细胞（如GBM细胞、黑素瘤细胞、乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、结肠癌细胞、肾细胞癌细胞、结肠癌细胞和它们各自的转移灶）的表面上发现了各种各样的整合素。这些整合素包括但不限于α6β4、α6β1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α5β1、α6β4、α4β1和αvβ6。整合素可能有助于肿瘤细胞中的迁移、增殖和存活。整合素表达可以在正常和肿瘤组织之间变化。
整合素-ECM相互作用的一种众所周知的抑制剂是去整合素，其代表包含来自Crotalidae和Viperidae的蛇的毒液的蛋白质的蛋白质家族。已发现去整合素家族抑制糖蛋白（GP）IIb/IIIa介导的血小板聚集。去整合素有丰富的二硫键，并且许多含有RGD（Arg-Gly-Asp）序列，所述序列牵涉抑制整合素介导的相互作用。
Contortrostatin（CN）是从亚种南美铜头蝮（Agkistrodon contortrix contortrix）（南部铜斑）毒液中分离出的去整合素。CN在其结合整合素的环中显示经典的RGD基序。与其他单体去整合素不同，CN是一种同型二聚体，质谱分析显示其完整分子的分子量（Mr）为13,505，还原链的分子量为6750。迄今为止鉴定出的CN的受体包括整合素αIIbβ3、αvβ3、αvβ5和α5β1。CN和整合素之间的相互作用都是RGD依赖性的。作为一种抗癌剂，CN在体外基于细胞的功能测定和体内动物模型中被显示为强大的抗血管生成和抗转移分子。CN还具有直接接触肿瘤细胞并以细胞抑制剂的方式抑制其生长的能力。CN的抗肿瘤活性基于其与癌细胞和新生血管内皮细胞上的整合素α5β1、αvβ3和αvβ5的高亲和力相互作用。这种不同的作用机制为CN提供了明显优于许多抗血管生成剂的优势，所述许多抗血管生成剂仅阻断单一的血管生成途径和/或不直接靶向肿瘤细胞。
CN在蛇毒腺中产生为具有1449 bp开放阅读框（编码前体蛋白、金属蛋白酶和去整合素结构域）的2027 bp的多结构域前体，其可能被自动催化地酶解作用加工以产生成熟的CN。CN去整合素结构域编码65个氨基酸，其分子量等于CN亚基的分子量。CN全长前体mRNA序列可以在GeneBank数据库中使用登录号：AF212305来获取。编码CN的65个氨基酸去整合素结构域的核苷酸序列代表mRNA中1339至1533的区段。
在结构上，CN是富含半胱氨酸的蛋白质（每个单体有10个半胱氨酸），其没有二级结构，并且像其他去整合素一样具有复杂的折叠模式，该折叠模式依赖于多个二硫键（四个链内和两个链间二硫键）来稳定其三级结构。通过折叠成通过多个二硫键锁定的紧凑结构，CN像许多其他毒液蛋白一样具有生存优势，不易受蛋白水解攻击，并且更好地在更严酷的细胞外微环境中存活。其高度交联的结构和独特的生物活性是使用重组表达系统产生生物功能CN（或其他去整合素结构域蛋白）的障碍。另一个困难是，多结构域前体的CN去整合素结构域（二聚体CN来源于该结构域）没有二级结构，这是已知的促进大多数新生蛋白质正确折叠的特征。天然CN的晶体结构尚未阐明。CN的折叠模式大概与已经研究过的其他蛇毒的二聚体去整合素一样复杂。
美国专利号7,754,850描述了vicrostatin（VCN），它是一种重组融合蛋白，其中CN的羧基末端的最后三个氨基酸与echistatin的C末端尾（HGKPAT）交换。VCN的氨基酸序列公开于SEQ ID NO.3。SEQ ID NO.3中的N-末端甘氨酸残基来自具有TEV蛋白酶接头位点的N-末端硫氧还蛋白融合物的后期表达加工。VCN的N末端可以缺少甘氨酸或可以具有一些其他氨基酸而不影响分子的活性。C末端具有来自echistatin（SEQ ID NO.4）的六个氨基酸。序列中剩余的62个氨基酸与CN的相同。
诊断或治疗的“对象”是细胞或动物，例如哺乳动物或人。受到诊断或治疗的非人类动物对象是接受GBM或动物模型的对象，例如：猿猴、鼠类（例如大鼠、小鼠、南美栗鼠）、犬类（例如狗）、兔类（例如兔）、猫科动物、牲畜、运动动物和宠物。
术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用，并且在其最广义上指两个或更多个亚基氨基酸、氨基酸类似物或模拟肽的化合物。亚基可以通过肽键连接。在另一个实施方式中，所述亚基可以通过其他键连接，例如酯、醚等。蛋白质或肽必须包含至少两个氨基酸，并且对蛋白质或肽的序列中包含的氨基酸的最大数量没有限制。如本文所用，术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成的氨基酸，包括甘氨酸以及D和L光学异构体、氨基酸类似物和模拟肽。
术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”可互换使用，并且指任何长度的核苷酸的聚合形式，无论是脱氧核糖核苷酸还是核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸可以具有任何三维结构并且可以执行已知或未知的任何功能。以下是多核苷酸的非限制性例子：基因或基因片段（例如探针、引物、EST或SAGE标签）、外显子、内含子、信使RNA（mRNA）、转移RNA、核糖体RNA、RNAi、核酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离的DNA、任何序列的分离的RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如甲基化的核苷酸和核苷酸类似物。如果存在，则可以在组装多核苷酸之前或之后对核苷酸结构的进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸组分打断。聚合后多核苷酸可以进一步被修饰，例如通过与标记组分偶联。该术语也指双链和单链分子。除非另有说明或要求，否则本发明的任何实施例中的多核苷酸包括双链形式和已知或预测构成双链形式的两种互补单链形式中的每一种。
多核苷酸由四个核苷酸碱基的特定序列组成：腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）；当多核苷酸是RNA时，尿嘧啶（U）为胸腺嘧啶。因此，术语“多核苷酸序列”是多核苷酸分子的字母表示。该字母表示可以输入到具有中央处理单元的计算机的数据库中，并用于生物信息学应用，例如功能基因组学和同源性搜索。
本文关于核酸（如DNA或RNA）使用的术语“分离的”或“重组的”，是指从其他DNA或RNA分离的分子，分别存在于自然来源的大分子和多肽中。术语“分离的或重组的核酸”旨在包括核酸片段，所述核酸片段不是以片段天然出现的并且不会以天然状态存在。本文使用的术语“分离的”还指从其他细胞蛋白质中分离出来的多核苷酸、多肽和蛋白质，并且旨在包括纯化和重组的多肽。在其他实施方式中，术语“分离的或重组的”是指从成分、细胞和其他方面分离，其中细胞、组织、多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段通常在自然界中是相连的。例如，分离的细胞是从不同的表型或基因型的组织或细胞分离的。分离的多核苷酸是从3’和5’连续的核苷酸分离的，在其天然的或自然环境中它通常是与其相连的，例如在染色体上。如本领域技术人员显而易见的，非天然存在的多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段不需要“分离”来将其与其天然存在的对应物区分开。
在没有明确叙述的情况下推测，并且除非另有意图，否则当本发明涉及多肽、蛋白质、多核苷酸或抗体时，其等效物或生物学等效物在本发明的范围内。如本文所用，当提及参考蛋白质、抗体、片段、多肽或核酸时，术语“其生物学等效物”规定为与 “其等效物”同义，指那些具有最低同源性同时仍保持所需结构或功能的。除非特别地在此列举，否则本文提到的预期的任何多核苷酸、多肽或蛋白质还包括其等效物。在一个方面，如本文所述在所述方法中使用的，等效的多核苷酸是在严格条件下与该多核苷酸或该多核苷酸的补体杂交的多核苷酸。
多核苷酸或多核苷酸区域（或者多肽或多肽区域）与另一个序列具有一定百分比（例如80%、85%、90%或者95%）的“序列同一性”，意味着当比对时，在比较两个序列时该百分比的碱基（或氨基酸）是相同的。比对和百分比同源性或序列同一性可以使用本领域已知的软件程序来确定，例如在Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al.,eds. 1987) Supplement 30, section 7.7.18, 表7.7.1.中描述的。优选地，默认参数用于比对。优选的比对程序是BLAST，使用默认参数。具体而言，优选的程序是BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：Genetic code = standard; filter = none; strand =both; cutoff = 60; expect = 10; Matrix = BLOSUM62; Descriptions = 50sequences; sort by = HIGH SCORE; Databases = non-redundant, GenBank + EMBL +DDBJ + PDB + GenBank CDS translations + SwissProtein + SPupdate + PIR。这些程序的详细信息可以在以下Internet地址找到：ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。序列同一性和百分比同一性通过将它们并入clustalW（可从网址://align.genome.jp/获得，最后一次访问是2011年3月7日）中来确定。
“同源性”或“同一性”或“相似性”是指两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性。同源性可以通过比较每个序列中的位置来确定，所述序列可以为了比较的目的被比对。当比较的序列中的位置被相同的碱基或氨基酸占据时，那么分子在该位置是同源的。序列间同源性的程度是序列共有的匹配或同源位置的数量的函数。“无关的”或“非同源的”序列与本发明的序列之一共享小于40％的同一性，或者可选地小于25％的同一性。
“杂交”是指这样的反应，其中一个或多个多核苷酸反应以形成通过核苷酸残基的碱基之间的氢键而被稳定的复合物。氢键可以通过Watson-Crick碱基配对、Hoogstein结合或任何其他序列特异性的方式形成。所述复合物可以包含形成双链体结构的两条链、形成多链复合物的三条或更多条链、单一自我杂交链或它们的任何组合。杂交反应可以构成更广泛的过程中的步骤，例如PCR反应的启动或核酶对多核苷酸的酶切割。
严格杂交条件的例子包括：约25℃至约37℃的温育温度、约6x SSC至约10x SSC的杂交缓冲液浓度、约0％至约25％的甲酰胺浓度、约4×SSC至约8×SSC的洗涤溶液。中度杂交条件的例子包括：约40℃至约50℃的温育温度、约9×SSC至约2×SSC的缓冲液浓度、约30％至约50％的甲酰胺浓度、约5×SSC至约2×SSC的洗涤溶液。高度严格条件的例子包括：约55℃至约68℃的温育温度、约1×SSC至约0.1×SSC的缓冲液浓度、约55％至约75％的甲酰胺浓度、约1×SSC、0.1×SSC或去离子水的洗涤溶液。通常，杂交温育时间为5分钟至24小时，有1个、2个或更多个的洗涤步骤，并且洗涤温育时间约为1、2或15分钟。SSC是0.15M的NaCl和15mM的柠檬酸盐缓冲液。应该理解的是，可以使用其他缓冲系统的SSC的等效物。
如本文所用，“表达”是指多核苷酸转录成mRNA的过程和/或转录的mRNA随后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。如果多核苷酸来自基因组DNA，则表达可能包括mRNA在真核细胞中的剪接。
如本文所用，术语“编码”指这样的任何过程，借助该过程聚合物大分子或序列串中的信息被用来指导产生不同于第一分子或序列串的第二分子或序列串。如本文所用，所述术语被广泛使用，并且可以具有各种应用。在一个方面，术语“编码”描述了半保守DNA复制的过程，其中双链DNA分子的一条链被用作模板来通过DNA依赖性的DNA聚合酶来编码新合成的互补姐妹链。在另一个方面，术语“编码”是指这样的任何过程，借助该过程一个分子中的信息被用来指导产生与第一分子具有不同的化学性质的第二分子。例如，DNA分子可以编码RNA分子（例如，通过参与DNA依赖性的RNA聚合酶的转录过程）。而且，RNA分子可以编码多肽，如在翻译过程中那样。当用于描述翻译过程时，术语“编码”也延伸至编码氨基酸的三联体密码子。在一些方面，RNA分子可以编码DNA分子，例如通过参与RNA依赖性的DNA聚合酶的逆转录过程。在另一个方面，DNA分子可以编码多肽，其中应理解的是，在该情况下使用的“编码”包含转录和翻译过程。
“有效量”是足以实现有益或期望的结果的量。有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量施用。这种递送取决于许多变量，包括使用单个剂量单位的时间段、治疗剂的生物利用度、施用途径等。然而，应该理解的是，对于任何特定对象的本发明的治疗剂的特定剂量水平取决于多种因素，包括所用放射性同位素的活性、化合物的生物利用度、施用途径、对象或患者的年龄及其体重、一般健康状况、性别、对象的饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、以及所治疗的具体病症的严重程度和施用形式。治疗剂量一般可以滴定来优化安全性和有效性。通常，来自体外和/或体内测试的剂量效应关系最初可以为患者施用正确剂量提供有用指导。动物模型的研究通常可用于指导治疗疾病的有效剂量。因此，在发现组合物表现出体外活性的情况下，例如如下面提供的实施例所述，可以推断出体内施用的有效剂量。这些考虑因素以及有效的制剂和施用程序在本领域中是公知的，并在标准教科书中有描述。与该定义一致并如本文所用，术语“治疗有效量”是足以治疗特定病症或疾病或替代地获得如本文所述的用于治疗癌细胞或肿瘤的药理学反应的量。
如本文所用，患者中疾病的“处理”或“治疗”是指（1）预防易患或尚未显示疾病症状的动物出现症状或疾病；（2）抑制疾病或阻止其发展；（3）改善或导致疾病或疾病症状的消退；或（4）减少肿瘤或癌的转移。如本领域所理解的，“治疗”是用于获得有益或期望的结果的方法，包括临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的结果可以包括但不限于以下中的一种或多种：减轻或改善一种或多种症状、减少病症（包括疾病）的程度、稳定（即不恶化）病症（包括疾病）的状态、病症（包括疾病）的延迟或减缓、病症（包括疾病）的进展、改善或缓解、状态和缓解（无论是部分还是全部），无论是可检测的还是不可检测的。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的药物载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水和乳剂（例如油/水或水/油乳剂）、以及各种类型的润湿剂。该组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的例子，参见Martin (1975) Remington’sPharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton )。
“对象”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且是指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人。哺乳动物包括但不限于鼠类、大鼠、兔、猿猴、牛、绵羊、猪、犬科动物、猫科动物、农场动物、运动动物、宠物、马和灵长类，特别是人类。除可用于人类治疗外，本发明还可用于陪伴哺乳动物、外来动物和家养动物（包括哺乳动物、啮齿动物等）的兽医治疗。
“对照”是用于比较目的而在实验中使用的替代的对象或样品。对照可以是“阳性”或“阴性”。例如，当实验的目的是确定本发明的组合物用于治疗特定类型的疾病或癌症的功效的相关性时，通常优选使用阳性对照（已知表现出期望的治疗效果的化合物或组合物）和阴性对照（未接受治疗或接受安慰剂的对象或样品）。
术语“癌”、“瘤”和“肿瘤”，以单数或复数形式可以互换使用，是指已经历使其对宿主生物体有病态的恶性转化的细胞。原发性癌细胞（即从恶性转化部位附近获得的细胞）可以通过完善的技术（特别是组织学检查）很容易与非癌性细胞区分。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，而且包括来自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞、转移灶、以及来自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提到通常表现为实体瘤的癌症类型时，“临床上可检测的”肿瘤是基于肿瘤质量可检测的肿瘤；例如通过如CAT扫描、磁共振成像（MRI）、X射线、超声或触诊的程序。单独的生化或免疫学发现可能不足以满足该定义。
肿瘤是由相对自主的新组织生长产生的异常肿块或细胞群。大多数肿瘤来自经历肿瘤转化的单个细胞的克隆性扩增。正常向肿瘤细胞的转变可以由直接且不可逆地改变细胞基因组的化学、物理或生物因子（或事件）引起。肿瘤细胞的特征是丧失了一些特异性的功能和获得新的生物学特性，最重要的是相对自主（不受控制的）生长的特性。肿瘤细胞将其可遗传的生物学特性传递给后代细胞。
过去、现在和将来预测的肿瘤的生物学行为或临床过程进一步分类为良性或恶性，这是在诊断、治疗和预后中非常重要的区别。恶性肿瘤表现出更大程度的自主性，能够侵袭和转移扩散，可能对治疗有抗性，并可能导致死亡。良性肿瘤的自主程度较低，通常不具有侵袭性，不转移，如果充分治疗通常不会产生很大的伤害。
癌是恶性肿瘤的通称。退行发育是癌细胞的特征性质，并且意味着缺乏正常的结构和功能特征（未分化）。
实际上肿瘤是任何类型的肿胀，例如炎症或其他肿胀，但现代用法通常表示肿瘤。后缀“-oma”是指肿瘤，并且通常表示良性肿瘤，如纤维瘤、脂肪瘤等，但有时也意味着恶性肿瘤，例如所谓的黑色素瘤、肝细胞瘤和精原细胞瘤，或者甚至是非肿瘤性的病变，例如血肿、肉芽肿或错构瘤。后缀“-blastoma”表示胚胎细胞的肿瘤，例如肾上腺的神经母细胞瘤或眼睛的视网膜母细胞瘤。
组织发生是组织的起源，并且是基于起源的组织细胞对肿瘤进行分类的方法。腺瘤是腺上皮的良性肿瘤。癌是上皮的恶性肿瘤。肉瘤是间充质组织的恶性肿瘤。一种对肿瘤进行分类的系统利用生物学的（临床的）行为（无论是良性的还是恶性的）、以及组织发生（通过组织学和细胞学检查确定的肿瘤的起源的组织或细胞）。肿瘤可能起源于几乎任何含有能够进行有丝分裂的细胞的组织。肿瘤的组织发生分类基于通过组织学和细胞学检查确定的起源的组织（或细胞）。
“压制”肿瘤生长说明生长状态与未经任何治疗的生长相比被缩减。可以通过本领域已知的任何方式评估肿瘤细胞生长，包括但不限于测量肿瘤大小、重量和/或体积、使用3H-胸腺嘧啶核苷参入法确定肿瘤细胞是否增殖、或计数肿瘤细胞。“压制”肿瘤细胞生长指以下状态中的任一个或全部：减缓、延迟、抑制和减少，并且“压制”肿瘤生长指当停止肿瘤生长时生长状态的缩减以及肿瘤缩小、诱导肿瘤静止、改变肿瘤的代谢活性、抑制或减少在对象中的转移、抑制或降低在对象中的肿瘤侵入力、和/或改善对象的存活。
术语“培养”是指细胞或生物体在各种介质上或介质中的体外增殖。应该理解的是，在培养基中生长的细胞的后代可能与亲本细胞不完全相同（形态上、遗传上或表型上）。“扩张”是指细胞的任何增殖或分裂。
实施方式的说明
组合物和配方
本文提供了ortortrostatin（CN）的分离的多肽或其等效物，其结合至治疗性的放射性同位素或多于一种的治疗性的放射性同位素。在一个方面，所述CN包含SEQ ID NO.: 1的氨基酸序列或其等效物。在一个方面，SEQ ID NO.: 1的等效物是指与SEQ ID NO.1具有至少约70％、或替代地至少约75％、或替代地至少约80％、或替代地至少约85％、或替代地至少约90％、或者替代地至少约95％、或替代地至少约97％的序列同一性的多核苷酸。在另一方面，所述等效物具有与SEQ ID NO.: 1基本上相同的生物学活性。在另一方面，SEQ ID NO.:1的等效物是指由在严格条件下与编码SEQ ID NO: 1的多核苷酸或其补体杂交的多核苷酸或其补体编码的多肽。
在一个实施方式中，所述治疗性的放射性同位素选自铱（Ir）-192、钯（Pd）-103、碘（I）-125、碘（I）-124、碘（I）-131和碘（I）-123。在另一方面，所述CN或VCN或其每一个的等效物结合至多个治疗性的放射性同位素，所述治疗性的放射性同位素可以彼此相同或不同。
本文还提供了一种分离的多肽，所述多肽包含结合至治疗性的放射性同位素或多于一种的治疗性的放射性同位素的vicrostatin（VN）或其等效物。在一个方面，所述VCN是包含SEQ ID NO.: 3的氨基酸序列的多肽、或其等效物。在一个方面，SEQ ID NO.: 3的等效物是指与SEQ ID NO.3具有至少约70％、或替代地至少约75％、或替代地至少约80％、或替代地至少约85％、或替代地至少约90％、或替代地至少约95％、或替代地至少约97％的序列同一性的多核苷酸。在另一方面，所述等效物具有与SEQ ID NO.: 3基本上相同的生物学活性。在另一方面，SEQ ID NO.3的等效物是指由在严格条件下与编码SEQ ID NO.: 3的多核苷酸或其补体杂交的多核苷酸或其补体编码的多肽。
在一个实施方式中，所述治疗性的放射性同位素选自铱（Ir）-192、钯（Pd）-103、碘（I）-125，碘（I）-124，碘（I）-131和碘（I）-123。在另一方面，所述CN或VCN或其每一个的等效物结合至多个治疗性的放射性同位素，所述治疗性的放射性同位素可以彼此相同或不同。
如本文所用，术语“结合（conjugate）”是指共价或非共价的化学反应。
通过重组或化学的方法制备分离的多肽的方法是本领域已知的。例如，分离的多核苷酸编码的多肽可以被插入到合适的复制载体和插入到合适的宿主细胞（如原核或真核宿主细胞）中，并且通过在合适的条件下使宿主细胞生长进行复制并使用常规技术进行分离。
在另一方面，本文提供了制备本文的放射性标记的多肽的方法，通过在将多肽结合至治疗性的放射性同位素的条件下混合有效量的治疗性的放射性同位素和多肽，并且去除任何未结合的治疗性的放射性同位素。
在上述实施方式的一个方面，等效物包含与CN或VCN具有至少70％序列同一性的多肽，或者基本上由其组成，或者进一步地由其组成。在另一方面，等效物包含由在严格条件下与分别编码CN或VCN或其补体的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽。
在上述实施方式的方面中，在癌细胞或肿瘤细胞的细胞表面上表达的整合素的等效物，包含与αvβ3、αvβ5或α5β1具有至少70％的序列同一性的多肽或多肽的异二聚体，或者基本上由其组成，或者进一步地由其组成。在另一方面，等效物包含由在严格条件下与分别包含整合素亚基基因ITGAV、ITGA5、ITGB1、ITGB3、ITGB5中的一个或多个或其同源物的多核苷酸或其补体杂交的多核苷酸编码的多肽或多肽的异二聚体。具有人类整合素亚基基因的等效的直系同源物的物种的非限制性例子包括蜥形类（例如鸟类和爬行类）、以及哺乳动物（例如灵长类、啮齿动物、猫科动物、马科动物和犬科动物）。
在另一方面，本文提供了如上所述的多个分离的多肽，其中组合物中的所述多个多肽彼此相同或不同。
在另一方面，本文提供了一种组合物，所述组合物包含载体（例如药学上可接受的载体）以及如上所述的分离的多肽和/或多个多肽。可以选择载体以用于静脉内或肿瘤内施用至有需要的对象。
所述组合物可以另外含有固体的药物赋形剂，例如淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。液体载体，特别是对于可注射溶液，包括水、盐水、右旋糖水溶液和乙二醇。
根据本发明的药物组合物的施用通常通过任何常见途径进行。这包括但不限于肠胃外、瘤内、静脉内、口服、原位、皮内、腹膜内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、鞘内、关节内、或动脉内。本发明的活性化合物可以配制用于肠胃外施用，例如配制用于通过静脉内或肿瘤内途径进行注射。根据本文内容，含有放射性标记的VCN和/或CN的含水组合物的制备是本领域技术人员已知的。通常，这样的组合物可以制备成可注射的，作为液体溶液或悬浮液；也可以制备适合用于在注射前加入液体时制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以被乳化。
在一个方面，本文提供了包含药物组合物以及使用说明的试剂盒，所述药物组合物包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
在另一个方面，本文提供了包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物以及药学上可接受的载体的剂量配方，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
治疗方法
本文提供了压制或抑制在其细胞表面上表达整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法是通过将所述细胞接触（在体内或体外）或通过向患有肿瘤或癌的对象施用有效量的controtorstatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至治疗性的放射性同位素。放射性标记的CN和/或VCN可以作为如上所述的组合物或制剂施用。治疗性的放射性同位素的非限制性例子为铱（Ir）-192、钯（Pd）-103、碘（I）-125、碘（I）-124、碘（I）-131和碘（I）-123。在另一个方面，CN或VCN或其每一个的等效物结合至不同的治疗性的放射性同位素、或者结合至相同的治疗性的放射性同位素。所述有效量是被确定为对对象和所治疗的癌或肿瘤有效的量，考虑到健康、体重以及正在施用或以前施用的其他治疗方法、以及正在施用的特定治疗性的放射性同位素及施用途径。这些可以由治疗医生或兽医凭经验确定。
当与本领域已知并在此简要描述的其他疗法组合使用时，这些方法可以是第一线、第二线、第三线或第四线疗法。
在一个方面，所述VCN和/或其每一个的等效物通过在癌或肿瘤细胞附近和/或近端的静脉内注射和/或通过进入肿瘤或细胞本身的直接注射而被施用至对象。
在另一个方面，将多种CN或VCN或其每一个的等效物施用至对象，并且CN或VCN或其每一个的等效物中的每一种结合至相同种类的放射性同位素，例如全部都是I-131。在进一步的方面中，将多种CN或VCN或其每一个的等效物施用至对象，并且CN或VCN或其每一个的等效物中的每一种结合至不同的治疗性的放射性同位素，每一个多肽可能结合至I-131和I-124。替代地，一种多肽仅结合至单一类型的治疗性的放射性同位素，但是与相同或不同的多肽共同施用（例如CN-I-131和CN-I-124或CN-I-131和VCN-I-131）。
有需要的对象的非限制性例子是哺乳动物，例如牛、犬、马、猫和人类对象。放射性标记的CN和/或VCN可以作为组合物或制剂施用。
在一个方面，在肿瘤或癌细胞上表达的整合素选自αvβ3、αvβ5和α5β1及其同系物、变异体和等效物。整合素亚基可由几种基因编码，包括但不限于ITGAV、ITGA5、ITGB1、ITGB3、ITGB5及其同系物、变异体和等效物。表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、肾细胞癌、成胶质细胞瘤细胞和/或其每一个的转移灶。在另一方面，从对象中分离肿瘤的样品并测定整合素的表达，并且如果肿瘤或癌细胞对于整合素的表达呈阳性，则将该治疗施用于对象。测定整合素表达的方法在本领域是已知的，例如免疫组织化学方法。
本领域技术人员可以确定治疗医生使用临床或亚临床标准治疗方法是否成功，例如减少肿瘤负荷、减缓肿瘤生长、延长总体存活期、延长肿瘤进展时间、抑制转移或减少肿瘤的转移。
在另一个方面，本文提供了体外方法，所述方法包括使在细胞表面上表达整合素的细胞与有效量的放射性标记的CN和/或放射性标记的VCN或其等效物接触。如本文所述，所述体外方法可以用于测定单独治疗或与其他治疗组合的有效性。所述细胞可以是任何合适的物种的细胞（哺乳动物细胞、牛细胞、犬细胞、马细胞、猫细胞或人细胞），并且放射性标记的CN和/或VCN可以作为如上所述的组合物或配方施用。治疗性的放射性同位素的非限制性例子为铱（Ir）-192、钯（Pd）-103、碘（I）-125、碘（I）-124、碘（I）-131和碘（I）-123。在一个方面，CN或VCN或其每一个的等效物结合至不同的治疗性的放射性同位素，或者结合至相同的治疗性的放射性同位素。在另一个方面，使多种CN或VCN或其每一个的等效物与细胞接触，并且所述CN或VCN或其每一个的等效物中的每一种结合至相同的治疗性的放射性同位素。在另一个方面，使多种CN或VCN或其每一个的等效物与细胞接触，并且所述CN或VCN或其每一个的等效物中的每一种结合至不同的治疗性的放射性同位素。
在本文的多个方面中，VCN的非限制性例子是多肽，其包含SEQ ID NO.: 3的氨基酸序列或其等效物，或替代地基本上由其组成，或进一步地由其组成。在替代的方面，所述等效物包含与VCN至少具有70％序列同一性、或替代地至少80％、或替代地至少85％、或替代地至少90％、或替代地至少95％、或替代地至少97％序列同一性的多肽。在又进一步的方面，所述等效物包含由在严格条件下分别与编码VCN的多核苷酸杂交的多核苷酸或其补体编码的多肽。
在本文的多个方面中，CN多肽的非限制性例子包含SEQ ID NO.: 1的氨基酸序列或其等效物，或替代地基本上由其组成，或进一步地由其组成。在替代的方面，所述等效物包含与CN具有至少70％序列同一性、或替代地至少80％、或替代地至少85％、或替代地至少90％、或替代地至少95％、或替代地至少97％序列同一性的多肽。在又进一步的方面，所述等效物包含由在严格条件下分别与编码CN的多核苷酸杂交的多核苷酸或其补体编码的多肽。
联合疗法
如上所述的方法可以与本领域已知的用于治疗实体瘤的其他方法联合，例如手术切除、化学疗法、放射疗法、或这些治疗方法的组合。当与这些额外的疗法联合使用时，它可以是第一线、第二线、第三线或第四线疗法。例如，当与化疗联合使用时，所述方法可以同时施用或彼此组合施用。
实验方法
多形性成胶质细胞瘤（GBM）是一种破坏性脑癌，也是最常见的原发性恶性脑肿瘤；GBM影响年轻和年老的男性和女性。GBM患者的平均寿命为从诊断时间起约15个月。目前的治疗包括手术，然后用口服替莫唑胺进行聚焦束照射，然后单独使用替莫唑胺。替莫唑胺失败的患者被认为是复发性GBM，可以通过重复手术、贝伐单抗（阿瓦斯汀）或临床试验进行治疗。
GBM的侵入力与被称为整合素的细胞表面蛋白质家族有关，其使得癌细胞能够与周围的细胞外基质（ECM）相互作用并侵入邻近的组织。GBM细胞在其表面上显示出多种这些异二聚体整合素受体，包括αvβ3、αvβ5和α5β1。
重要的是，这些整合素不在周围的正常脑组织中表达。GBM还具有多种血管（血管生成性脉管系统），其将氧气和营养物质输送至肿瘤，促进肿瘤生长，并有助于将GBM传播进正常脑组织。整合素αvβ3、αvβ5和α5β1也参与血管生成性脉管系统的迁移和侵袭。因此，基于整合素拮抗作用的抗GBM疗法特别具有吸引力，并且已显示出抗血管生成、抗肿瘤和抗侵袭活性。
因此，本文涉及使用131I-vicrostatin（VCN）开发整合素靶向的近距离放射治疗剂。VCN的重组生产是本领域已知的，例如美国公开号20060246541，其包括（作为实施方式）在OrigamiTM B（DE3）/pET32a系统中表达的嵌合的蛇毒去整合素Vicrostatin（VCN）。申请人已经示出，VCN是一种重组的去整合素，其序列基于contortrostatin（CN）（一种蛇毒去整合素）的序列，可以被放射性碘化并完全保留生物活性（如通过抑制血小板聚集评估的）。此外，在透析期间相对于磷酸盐缓冲盐水（pH 7.4），131I-VCN保持基本上100％的放射性碘达15天。质谱分析表明，放射性碘标记修饰的唯一氨基酸是VCN氨基酸序列中的Tyr51，未修饰/单碘/二碘Tyr51的比例为30/50/20。
使用荧光偏振来评估I-VCN与αvβ3的结合亲和力，申请人发现，天然VCN对该整合素的低nM结合亲和力（～7nM）改变最小。这些结果验证了该药剂作为近距离放射治疗剂的用途，其特异性靶向由GBM细胞和血管生成性脉管系统显示的整合素。由于在成熟血管上或整合素处于未活化（非结合）状态的正常非迁移细胞上，VCN不与整合素结合，因此131I-VCN提供靶向GBM的双重活性：作为阻断侵袭的整合素拮抗剂，以及作为有效的近距离放射治疗剂。
131I-VCN治疗GBM的特异性优势包括：对整合素αvβ3、αvβ5和α5β1的高整合素结合亲和力（低nM IC50）；能够破坏GBM和生成血管的血管的内皮细胞的运动装置（肌动蛋白细胞骨架），其显著抑制其侵入力；由于在正常脑组织上缺乏活化的整合素表达，最小化脱靶效应；对碘化的稳定性，没有活性损失并且具有碘化的单个酪氨酸残基（Tyr51）；能够静脉内（i.v.）递送，其中与目前使用的侵入性近距离放射治疗相比，GBM的血管生成性脉管系统以独特的非侵入性方式被靶向，或者能够瘤内（i.t.）递送，其中GBM和血管生成性内皮细胞都通过Alzet泵递送而被靶向；以及独特的重组生产方法，所述方法是健康的、低成本的、以及易于扩展的，以提供足够的VCN，以将独特的近距离放射治疗技术推广到临床。
实验方法
VCN制备：Vicrostatin（VCN）是在大肠杆菌中使用工程重组系统有目的地设计的嵌合的去整合素，其通过将viperid蛇毒去整合素echistatin的C末端尾部嫁接至crotalid去整合素contortrostatin（CN）的序列而获得。（参见例如美国公开号20060246541，其通过引用并入本文）。VCN表现出与毒液衍生的CN相同的抗癌性质。
毒理学研究：在每个剂量三只大鼠的群组中评估VCN的单一静脉内升高剂量（3mg/kg至75mg/kg）的毒性。评估大鼠躯体毒性或应激的迹象并在14天后处死。在任何动物中没有观察到不良作用。动物茁壮成长，体重增加与对照难以区分。在行为上或在处死后的总体或显微镜检查中没有变化，并且血液学参数没有显著差异。整合素必须在活化的构象中结合VCN，并且这种整合素状态仅在迁移细胞（例如癌细胞和血管生成性脉管系统）中发现。因此，VCN对正常组织几乎没有毒性。
VCN的循环半衰期：在无肿瘤小鼠中静脉内施用125I-VCN之后收集血液样品。随着时间的推移伽马计数显示125I-VCN的血液t1/2为6.7小时。
动物肿瘤模型研究：VCN在人类癌症的动物模型中具有优异的功效，具有良好的药理学特性和翻译潜能。通过整合素αvβ3、αvβ5和α5β1的连接，VCN靶向内皮细胞和癌细胞，深入破坏肌动蛋白细胞骨架，最终干扰肿瘤细胞侵入的能力和内皮细胞管形成。在具有不同生长特征的两个乳腺癌动物模型中评估静脉内注射VCN的脂质体制剂（LVCN）的抗肿瘤功效。LVCN具有良好的耐受性，并显著延缓了肿瘤的生长和增加了存活，这可以用其有效的抗侵入/抗血管生成活性来解释。
VCN的碘化和I-VCN的稳定性：可以使用改进的氯胺T方法，将溶液中的VCN直接碘化。简而言之，将氯胺T溶于PBS并加入到含有Na125I或Na131I的缓冲VCN溶液中。以5分钟的间隔向反应混合物中连续添加5次等份的15μg氯胺T（在5μl中）。过量的125I或131I通过加入偏亚硫酸氢钠缓和。通过重复的缓冲液变更并通过3kDa截留分子量分析仪进行过滤，从125I-或131I-VCN溶液中去除未反应的碘。
通过SDS-PAGE分离材料，并计算从凝胶上切下来的VCN条带，确定碘化的VCN的特异性活性。可以对VCN进行放射性碘化，并充分保留生物活性（通过抑制血小板聚集进行评估）。此外，在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水透析过程中，131I-VCN基本上保留100％放射性碘达15天。质谱分析表明，通过放射性碘修饰的唯一氨基酸是Tyr51，未修饰的/单碘/二碘Tyr51的比例是30/50/20。使用荧光偏振来评估I-VCN与αvβ3的结合亲和力，我们发现天然VCN对αvβ3（~7nM）的低nM结合亲和力的最小改变（表1）。根据由FITC标记的去整合素与纯化的（αvβ3、αvβ5）或重组的（α5β1）功能性人类整合素的稳态结合产生的荧光各向异性数据，计算结合动力学。使用非线性曲线拟合通过Scatchard分析，确定CN或VCN与可溶性整合素的相互作用的解离常数。
表1
通过调节初始的放射性碘和VCN水平、反应时间和氯胺T的量，可以改变掺入VCN中的碘；掺入VCN中唯一的酪氨酸残基（Tyr51）的化学计量接近每摩尔VCN 1摩尔碘。重要的是，125I-VCN在荷瘤大鼠的大脑中累积（递送剂量的~2％），而在对照无肿瘤动物中没有累积（观察到递送剂量的<0.1％），表明静脉内施用途径对于放射性碘化的VCN是可行的。这些结果验证了该试剂作为靶向的近距离放射治疗剂的使用，其特异性靶向GBM细胞和血管生成性脉管系统表面的整合素。由于VCN不结合至成熟血管上的整合素或正常非迁移细胞上的整合素（其中整合素处于未激活（非结合）状态），因此131I-VCN将作为有效的具有双重功能的近距离放射治疗剂——同时作为有效的整合素拮抗剂（整合素的IC50在低nM范围内）以及作为有效和有针对性的近距离放射治疗剂。
以前在GBM中的研究：以前的所有工作都是使用VCN的前体CN完成的。申请人先确定了CN是否诱导健康的无肿瘤大鼠出血。出血很少，并且局限于注射针道；在注射PBS的脑和用不同浓度的CN注射的脑之间没有差异。申请人还检查了在注射CN或脂多糖（阳性对照）之后的免疫应答。在荷瘤（U87 GBM）的或无瘤的啮齿动物中颅内注射50μg CN 7 天后、或在7天、14天或21天后颅内注射150 g CN后，没有发现免疫应答的证据。
在颅内注射C6大鼠GBM细胞并允许肿瘤生长7天之后，使用γ照相机确定大鼠中131I-CN的生物分布。两只无肿瘤的大鼠也在颅内施用131I-CN。注射131I-CN后0和24小时，对放射性的全身分布进行成像。
在0小时CN在所有动物中局部化至大脑。24小时后，CN从无肿瘤大鼠的大脑中消失并分布在全身。与之形成鲜明对比的是，在24小时的荷瘤动物的脑中，大部分放射性仍然保留，主要集中在肿瘤注射部位。这种保留可归因于CN特异性结合至整合素αvβ3，该整合素已被我们和其他人先前证实在胶质瘤细胞中过度表达，而在正常脑组织中没有过度表达。因此，瘤内递送的CN在体内结合至GBM中预期的整合素，并特异性积聚在肿瘤部位。基于VCN和CN之间结构和功能上的相似性，我们期望用VCN对GBM局部化有一致的发现。初步结果表明，当静脉内给予时131I VCN局部化至颅内肿瘤，而不是全身器官。特异性积聚在肿瘤部位的能力是一个重要的特征，并且将证明VCN的治疗应用是有益的。
最后，在颅内肿瘤模型中，将U87 GBM细胞定向植入裸鼠中。在植入肿瘤七天后，将Alzet渗透泵植入肩部，并且在两周内每天使用聚乙烯管将40μg的VCN递送至五只小鼠的大脑；对照U87 GBM的荷瘤小鼠相似地施用PBS。2周后，使小鼠安乐死并去除它们的大脑。用PBS处理的动物的平均肿瘤大小比用VCN处理的动物的大几倍。因此，VCN引起肿瘤生长的显著（p<0.001）衰减。在生存研究中，通过Alzet泵瘤内递送CN显著地（p<0.008）改善了携带GBM的动物的存活。
初步近距离放射治疗研究：在多个GBM的近距离放射治疗研究中，我们用GBM的131I-VCN治疗能够增加存活率。在这些研究中，将U87和U251肿瘤植入裸鼠脑中（在5μl中的200,000个细胞定向植入颅骨下3 mm）。允许肿瘤生长7天，并在此时通过光学成像程序（Xenogen）对表达荧光素酶的肿瘤进行成像。在确认肿瘤生长后，将小鼠随机分组（131I-VCN、仅131I以及对照）。在肿瘤生长的第21天（处理的第14天）对小鼠进行重新成像，并且如图1中可见，131I-VCN组显示在肿瘤中观察到的明显更少的光子数量，并且与用131I-VCN处理的小鼠相比，仅131I处理的小鼠的身体状况显示出急性痛苦。在确定131I-VCN治疗的总体效果时，追踪小鼠的存活。图2A显示了U87模型中不同的生存优势，平均存活期达到35天，而相比之下对照组和仅131I-VCN组为22天。在侵入性的U251模型中，与对照组和仅131I组相比，131I-VCN处理组的存活期再次增加了10天（图2B）。总之，131I-VCN已被证明是增强神经胶质瘤模型生存的有效药剂。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本文说明性描述的发明可适当地在不存在本文没有具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下实施。因此，例如，术语“组成”、“包括”、“包含”等应当被广义地理解并且没有限制。另外，本文使用的术语和表达已经被用作描述的术语而不是限制的术语，并且无意使用这种术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效物，但是认识到的是，在本发明权利要求范围内的可以进行各种修改。
因此，应该理解的是，虽然本发明已经通过优选实施例和可选特征进行了具体公开，但本领域技术人员可以对本文公开的其中体现的本发明进行修改、改进和变化，并且这样的修改、改进和变化被认为在本发明的范围内。这里提供的材料、方法和例子是优选实施例的代表，是示例性的，并且不旨在限制本发明的范围。
这里已经广泛地和一般地描述了本发明。一般公开内容中的每个较窄种类和亚属群组也构成本发明的一部分。这包括限制性条款或负面限制从该属中移除任何对象的本发明的一般性描述，而不管在本文中是否具体列举了所去除的材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用整体明确地并入，包括所有的公式和附图，其程度与每个文献均通过引用单独引入一样。如有冲突，以本说明书（包括定义）为准。
其他实施例在以下权利要求中阐述。
序列表
<110> 南加利福尼亚大学
<120> 作为近距离放射治疗剂的放射性标记的去整合素
<130> 064189-7251
<140>
<141>
<150> 62/255,324
<151> 2015-11-13
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 65
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 1
Asp Ala Pro Ala Asn Pro Cys Cys Asp Ala Ala Thr Cys Lys Leu Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Met Lys Glu Gly Thr Val Cys Arg Arg Ala Arg Gly Asp Asp Leu Asp
35 40 45
Asp Tyr Cys Asn Gly Ile Ser Ala Gly Cys Pro Arg Asn Pro Phe His
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Ala
65
<210> 2
<211> 66
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 2
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Thr Thr Gly Ser Gln Cys Ala Asp Gly Leu Cys Cys Asp Gln Cys Lys
20 25 30
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65
<210> 3
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 3
Gly Asp Ala Pro Ala Asn Pro Cys Cys Asp Ala Ala Thr Cys Lys Leu
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Thr Thr Gly Ser Gln Cys Ala Asp Gly Leu Cys Cys Asp Gln Cys Lys
20 25 30
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35 40 45
Asp Asp Tyr Cys Asn Gly Ile Ser Ala Gly Cys Pro Arg Asn Pro His
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Lys Gly Pro Ala Thr
65
<210> 4
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多肽
<400> 4
Glu Cys Glu Ser Gly Pro Cys Cys Arg Asn Cys Lys Phe Leu Lys Glu
1 5 10 15
Gly Thr Ile Cys Lys Arg Ala Arg Gly Asp Asp Met Asp Asp Tyr Cys
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Thr
<210> 5
<211> 207
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述: 合成的多核苷酸
<400> 5
ggagacgctc ctgcaaatcc gtgctgcgat gctgcaacat gtaaactgac aacagggtca 60
cagtgtgcag atggactgtg ttgtgaccag tgcaaattta tgaaagaagg aacagtatgc 120
cggagagcaa ggggtgatga cctggatgat tactgcaatg gcatatctgc tggctgtccc 180
agaaatcccc acaagggtcc agctact 207
Claims (21)
1.一种压制或抑制在其细胞表面表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物接触，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
2.一种在有需要的对象中压制或抑制在其细胞表面上表达一种或多种整合素的癌细胞或肿瘤细胞的生长的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种整合素选自αvβ3、αvβ5、或α5β1或其每一个的等效物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌细胞或肿瘤细胞选自乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、肾细胞癌、成胶质细胞瘤细胞或其每一个的转移灶。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述VCN是包含SEQ ID NO.: 3的氨基酸序列的多肽、或其等效物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CN是包含SEQ ID NO.: 1的氨基酸序列的多肽、或其等效物。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗性的放射性同位素选自碘（I）-125、碘（I）-124、碘（I）-131、或碘（I）-123。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CN和VCN或其每一个的等效物结合至不同的治疗性的放射性同位素。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述CN和VCN或其每一个的等效物结合至相同的治疗性的放射性同位素。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将多种CN或VCN或其每一个的等效物与所述细胞接触，并且所述CN或VCN或所述多种其每一个的等效物中的每一种结合至相同的治疗性的放射性同位素。
11.根据权利要求2所述的方法，其中将多种CN或VCN或其每一个的等效物施用至所述对象，并且所述CN或VCN或所述多种其每一个的等效物中的每一种结合至相同的治疗性的放射性同位素。
12.根据权利要求2所述的方法，其中仅将CN或仅将VCN或其分别的等效物施用至所述对象。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中等效物包含与所述CN或VCN分别具有至少70％序列同一性的多肽。
14.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中CN或VCN的等效物包含由在严格条件下与分别编码CN或VCN的多核苷酸杂交的多核苷酸或其补体编码的多肽。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
16.根据权利要求2所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述哺乳动物是人类患者。
18.根据权利要求2所述的方法，其中通过在所述癌或肿瘤附近的静脉内注射和/或进入所述肿瘤中的注射，将所述CN和/或VCN或其等效物施用至所述对象。
19.一种药物组合物，其包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物以及药学上可接受的载体，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
20.一种试剂盒，其包含药物组合物以及使用说明，所述药物组合物包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
21.一种剂量配方，其包含有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一个的等效物以及药学上可接受的载体，并且其中所述CN和/或VCN或其每一个的等效物结合至一种或多种治疗性的放射性同位素。
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