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CN108463253B - 吡咯并苯并二氮杂卓缀合物 - Google Patents

吡咯并苯并二氮杂卓缀合物 Download PDF

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CN108463253B CN201780006136.5A CN201780006136A CN108463253B CN 108463253 B CN108463253 B CN 108463253B CN 201780006136 A CN201780006136 A CN 201780006136A CN 108463253 B CN108463253 B CN 108463253B
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Abstract

一种式(I)的缀合物，其中L为配体单元，D为式(II)的药物接头单元，其中：(a)R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成氮‑碳双键；或(b)R10为OH，并且R11为式(A)：p为1至20的整数。

Description

吡咯并苯并二氮杂卓缀合物
技术领域
本发明涉及包括特定的吡咯并苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060000012
(PBD)的缀合物，以及用于制备所述缀合物的前体药物接头。
背景技术
一些吡咯并苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060000013
(PBD)具有识别和结合特异性DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素 (antramycin)，发现于1965年(Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87, 5793-5795(1965)；Leimgruber等,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于各种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等,Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括修道院霉素(abbeymycin)(Hochlowski等,J.Antibiotics,40, 145-148(1987))、契卡霉素(chicamycin)(Konishi等,J.Antibiotics,37, 200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等,Chem.Brit.,26, 767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素 (Kuminoto等,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi 等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu等,J.Antibiotics, 29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara等,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J. Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(sibiromycin)(Leber等,J.Am. Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(tomamycin)(Arima等,J. Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：
Figure GDA0003271133060000021
它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述 N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的的三维形状，用于与B型DNA的小沟的同螺旋性(isohelicity)，从而导致在结合位点处的滑动配合(snug fit)(Kohn, 在Antibiotics III中.Springer-Verlag,New York,第3-11页(1975)；Hurley 和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。
先前已经公开，此分子的生物活性可通过将两个PBD单元通过它们的C8/C’-羟基官能度经由柔性亚烷基接头接合在一起而加强(Bose,D.S.等, J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.等,J.Org.Chem., 61,8141-8147(1996))。PBD二聚体被认为形成序列选择性DNA损伤，如回文结构5’-Pu-GATC-Py-3’股间交联(Smellie,M.等,Biochemistry,42, 8232-8239(2003)；Martin,C.等,Biochemistry,44,4135-4147)，被认为主要负责其生物活性。
PBD二聚体的一个实例是SG2000(SJG-136)：
Figure GDA0003271133060000022
(Gregson,S.等,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.等, CancerResearch,64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.等,Cancer Research,64, 6693-6699(2004))，其已经作为独立药剂参与临床试验，例如，NCT02034227研究了其在治疗急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病中的用途(参见：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02034227)。
携带C2芳基取代基的二聚PBD化合物，如SG2202(ZC-207)，公开于WO 2005/085251中：
Figure GDA0003271133060000031
以及WO2006/111759中，所述PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285 (ZC-423)：
Figure GDA0003271133060000032
这些化合物已经显示出为高度可用的细胞毒性药剂(Howard,P.W.等,Bioorg.Med.Chem.(2009),doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。
在伦敦大学学院提交给英国的2014研究卓越框架(Research ExcellenceFramework(REF))的影响研究(在http://impact.ref.ac.uk/casestudies2/ refservice.svc/GetCaseStudyPDF/35393可获得)中认为：
“已经开发出了比SG2000更有效的下一代PBD二聚体，包括SG2057 和SG2202。它们针对一定范围的人肿瘤细胞系表现出皮摩尔/亚皮摩尔的活性并且在人肿瘤异种移植模型中展现出治疗活性。”参考：
Hartley JA等,DNA interstrand cross-linking and in vivo antitumoractivity of the extended pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine dimerSG2057.Invest New Drugs.2012年6月； 30(3):950-8.http://dx.doi.org/10.1007/ s10637-011-9647-z(下文为“Hartley等 (2012)”)
并且：
“生成表现出精妙效力的此类细胞毒性分子的能力表明在目标在于靶向高细胞毒性药剂并且在肿瘤部位直接释放所述高细胞毒性药剂的策略中的潜在作用。实例如抗体药物缀合物(ADC)的‘弹头’组分。完全合成的 PBD二聚体理想地适合ADC途径中的弹头角色”。
Hartley等(2012)论文在其概要中评论道，“SG2057因此是高活性的抗肿瘤药剂，具有比SG2000更强效的体外活性和更优异的体内活性，从而保证了进一步的开发”。
SG2057具有以下结构：
Figure GDA0003271133060000041
使用SG2057作为弹头的抗体药物缀合物首先公开于WO 2011/130598中。例如，该申请的权利要求54包括下式：
Figure GDA0003271133060000042
其中n为1至24，更优选地4至8。例示了以下药物接头：n＝4，15c； n＝8，15d；n＝24，15e。
该申请的权利要求54还包括下式：
Figure GDA0003271133060000051
其中n为1至24，更优选地4至8。例示了以下药物接头：n＝8，58； n＝24，61。
WO 2011/130598还公开了包括这些药物接头的抗体-药物缀合物，例如实施例110(antiSteap1-15d)、实施例114(tastuzumab-15d)以及实施例115 (tastuzumab-58)。
WO 2013/055987公开了药物接头14和22：
Figure GDA0003271133060000052
以及它们在抗体-药物缀合物中的用途。
近年来，弹头：
Figure GDA0003271133060000053
已经用于药物接头和抗体-药物缀合物中。WO 2014/057074公开了：
Figure GDA0003271133060000061
WO2015/052322公开了：
Figure GDA0003271133060000062
发明内容
本发明人已经惊讶地发现，尽管SG2000的细胞毒性比SG2057小至少10倍(参见Hartley等2012)，但是特定的抗体-药物缀合物似乎显示出至少相当的活性。这些缀合物已经显示出在毒性研究中在多种物类中具有好的令人惊讶的耐受性。这导致表现出高治疗指数的缀合物并且因此是有前景的临床候选。
在第一方面，本发明提供了式I的缀合物：
L-(DL)p (I)
其中L为配体单元(即，靶向药剂)，DL为式II的药物接头单元：
Figure GDA0003271133060000071
其中：
(a)R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或
(b)R11为OH，并且R10为：
Figure GDA0003271133060000072
p为1至20的整数。
下文更全面地描述的配体单元为结合至靶标部分的靶向药剂。配体单元可以，例如，特异性地结合至细胞组分(细胞结合剂)或其他目标靶分子。配体单元可以是，例如，蛋白质、多肽或肽，如抗体、抗体的抗原结合片段、或其他结合剂，如Fc融合蛋白。
本发明的第二方面提供了一种式III的化合物：
Figure GDA0003271133060000073
其中：
(a)R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或
(b)R11为OH，并且R10为：
Figure GDA0003271133060000081
本发明的第三方面提供了本发明的第一方面的缀合物在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。第三方面还提供了用于治疗增殖性疾病的本发明的第一方面的缀合物。第三方面还提供了一种治疗增殖性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的第一方面的缀合物。
本领域的普通技术人员能够容易地确定候选缀合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病状。例如，可以方便地用来评估由特定化合物提供的活性的测定描述于以下实施例中。
本发明的第四方面提供了本发明的第一方面的缀合物的合成，其包括将本发明的第二方面的化合物(药物接头)与配体单元缀合。
附图说明
图1示出在用本发明的缀合物治疗之后对BT474肿瘤体积的影响；
图2示出在用本发明的不同缀合物治疗之后对BT474肿瘤体积的影响；
图3示出在用本发明的缀合物治疗之后对NCI-N87肿瘤体积的影响；
图4示出在用本发明的不同缀合物治疗之后对NCI-N87肿瘤体积的影响。
具体实施方式
DL
在第一方面，DL选自DL-A和DL-B：
Figure GDA0003271133060000091
在第二方面，化合物选自A和B：
Figure GDA0003271133060000092
配体单元
配体单元可以是任何种类，并且包括特异性结合至靶分子的蛋白质、多肽、肽以及非肽药剂。在一些实施方案中，配体单元可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方案中，配体单元可以是环状多肽。这些配体单元可包括抗体或含有至少一个靶分子结合位点的抗体片段、淋巴因子、激素、生长因子或可与靶标特异性结合的任何其他细胞结合分子或物质。
术语“特异性结合(specifically binds和specific binding)”是指抗体或其他蛋白质、多肽或肽与预定分子(例如，抗原)的结合。通常，抗体或其他分子以至少约1x107M-1的亲和力结合，并且以比与除预定分子或密切相关分子之外的非特异性分子(例如，BSA、酪蛋白)的结合亲和力大至少两倍的亲和力与预定分子结合。
配体单元的实例包括所描述的用于并入本文的WO 2007/085930的那些药剂。
在一些实施方案中，配体单元为与细胞上的细胞外靶标相结合的细胞结合剂。所述细胞结合剂可以是蛋白质、多肽、肽或非肽药剂。在一些实施方案中，细胞结合剂可以是蛋白质、多肽或肽。在一些实施方案中，细胞结合剂可以是环状多肽。细胞结合剂还可以是抗体或抗体的抗原结合片段。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种抗体-药物缀合物(ADC)。
细胞结合剂
细胞结合剂可以是任何种类，并且包括肽和非肽。它们可以包括抗体或抗体片段，其包含至少一个结合位点，淋巴因子，激素，激素模拟物，维生素，生长因子，营养物输送分子，或任何其他细胞结合分子或物质。
肽
在一个实施方案中，细胞结合剂是线性或环状肽，其包含4-30个，优选6-20个相邻的氨基酸残基。在本实施方案中，优选的是，一种细胞结合剂连接于一种单体或二聚体吡咯并苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060000101
化合物。
在一个实施方案中，细胞结合剂包含结合整联蛋白ανβ6的肽。该肽对ανβ6的选择性超出XYS。
在一个实施方案中，细胞结合剂包含A20FMDV-Cys多肽。 A20FMDV-Cys具有序列：NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC。可替代地，可以使用A20FMDV-Cys序列的变体，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9 或10个氨基酸残基被另一种氨基酸残基取代。此外，多肽可以具有序列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC。
抗体
术语“抗体”在本文中是在最广泛的意义上加以使用并且具体地涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们显示所期望的生物活性(Miller等(2003) Jour.of Immunology 170:4854-4861)。抗体可以是鼠、人、人源化、嵌合抗体，或源于其他物种。抗体是由免疫系统生成的蛋白质，其能够识别和结合于特异性抗原(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有由在多种抗体上的CDR所识别的许多结合位点，还被称为表位。特异性地结合于不同表位的每种抗体具有不同的结构。因此，一种抗原可以具有多于一种的相应的抗体。抗体包括全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，一种分子，其包含免疫特异性地结合感兴趣的靶的抗原或其部分的抗原结合位点，这样的靶包括但不限于癌细胞或产生与自身免疫疾病相关的自身免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可以是任何类型 (例如IgG、IgE、IgM、IgD、和IgA)、类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、 IgA1和IgA2)或免疫球蛋白分子的亚类。免疫球蛋白可以源自任何物种，包括人、鼠、或兔起源。
"抗体片段"包含全长抗体的一部分，通常为其抗原结合或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2、和scFv片段；双体分子；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段，抗独特型(抗-Id)抗体，CDR(互补决定区)，和任何上述项的表位结合片段，其免疫特异性地结合于癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原，单链抗体分子；以及形成自抗体片段的多特异性抗体。
如在本文中所使用的，术语“单克隆抗体”是指获自基本上同质性的抗体的群体的抗体，即，除了可少量存在的可以天然发生的突变以外，构成群体的单独抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，是针对单一的抗原位点。此外，相对于多克隆抗体制剂，其包括针对不同决定子(表位)的不同抗体，每种单克隆抗体是针对在抗原上的单一决定子。除它们的特异性之外，单克隆抗体也是有利的，因为它们可以被合成而未被其他抗体污染。修饰语“单克隆”表明，抗体的特性是获自抗体的基本同质群体，而并不应当被解释为需要通过任何特定方法来生产抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过首先由Kohler等(1975)Nature 256:495描述的杂交瘤方法来制备，或可以通过重组DNA方法来制备(参见，US 4816567)。单克隆抗体还可以分离自噬菌体抗体库，其中利用在Clackson等(1991)Nature,352:624-628、Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中描述的技术，或者可以分离自携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg (2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)。
本文中的单克隆抗体特别包括“嵌合”抗体，其中一部分的重和/或轻链相同或同源于在源自特定物种或属于特定抗体类或亚类的抗体中的相应序列，同时链的剩余部分相同于或同源于在源自另一物种或属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列，以及上述抗体的片段，只要它们显示所期望的生物活性(US 4816567；和Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81:6851-6855)。嵌合抗体包括“灵长类化”抗体，其包含源自非人灵长类动物(例如旧大陆猴或猿)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
本文中的“完整抗体”是这样一种抗体，其包含VL和VH域，以及轻链恒定区(CL)和重链恒定区，CH1、CH2和CH3。恒定区可以是天然序列恒定区(例如人天然序列恒定区)或其氨基酸序列变体。完整抗体可以具有一种或多种“效应子功能”，其是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应子功能的实例包括C1q 结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；以及细胞表面受体(如B细胞受体和BCR)的下调。
取决于它们的重链的恒定区的氨基酸序列，完整抗体可以被指定为不同的“类”。存在五大类的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，并且这些的若干种可以进一步分为“亚类”(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、 IgG4、IgA、和IgA2。对应于不同种类的抗体的重链恒定区分别被称为α、δ、ε、γ、和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。
人源化
用于减小非人抗体或抗体片段的体内免疫原性的技术包括那些称作“人源化”的技术。
"人源化抗体"是指一种多肽，其包含人抗体的至少一部分的修饰可变区，其中一部分的可变区，优选基本上小于完整人可变域的部分已被来自非人物种的相应序列所取代，以及其中修饰可变区连接于另一种蛋白的至少另一部分，优选人抗体的恒定区。措辞"人源化抗体"包括人抗体，其中一个或多个互补决定区("CDR")氨基酸残基和/或一个或多个框架区("FW" 或"FR")氨基酸残基被来自在啮齿动物或其他非人抗体中的类似位点的氨基酸残基取代。措辞"人源化抗体"还包括免疫球蛋白氨基酸序列变体或其片段，其包含实质上具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的FR，以及实质上具有非人免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。
非人(例如，鼠)抗体的"人源化"形式是嵌合抗体，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列。或，以另一种方式看，人源化抗体是人抗体，其还包含来自非人(例如鼠)抗体的选择的序列来代替人序列。人源化抗体可以包括保守氨基酸置换或非天然残基，这些非天然残基来自相同或不同物种，其并不显著改变它的结合和/或生物活性。上述抗体是嵌合抗体，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列。
存在多种人源化技术，包括‘CDR移植’、‘定向选择’、‘去免疫化’、‘镶面(resurfacing)’(还被称为‘饰面(veneering)’)、‘复合抗体’、‘人类序列含量优化(HumanString Content Optimisation)’和框架重排。
CDR移植
在此技术中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体抗体的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠、骆驼、牛、山羊、或兔的CDR的残基所替代，其具有所期望的性能(实际上，非人CDR被‘移植’到人框架上)。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应非人残基替代(当例如特定FR残基对抗原结合具有显著影响时，这可能会发生)。
此外，人源化抗体可以包含这样的残基，其既不存在于受体抗体也不存在于输入的CDR或框架序列中。进行这些修饰以进一步完善和最大化抗体性能。因此，通常，人源化抗体将均包含至少一个，以及在一个方面两个，可变域，其中所有或(基本上)所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些高变环，以及所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些FR区。人源化抗体任选地还将包含至少一部分的免疫球蛋白恒定区 (Fc)、或人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区。
定向选择
这种方法包括结合对于特定表位具有特异性的给定非人抗体的VH或 VL域和人VH或VL文库，并相对于感兴趣的抗原来选择特定人V域。然后这种选择的人VH结合于VL文库产生完全人VHxVL组合。该方法描述于Nature Biotechnology(N.Y.)12,(1994)899-903。
复合抗体
在此方法中，在最终抗体分子内结合来自人抗体的氨基酸序列的两个或更多区段。通过联合地结合多个人VH和VL序列片段，其限制或避免在最终复合抗体V区中的人T细胞表位，来构建它们。在需要时，通过交换有助于或编码T细胞表位的V区区段与避免T细胞表位的替代区段来限制或避免T细胞表位。这种方法描述于US 2008/0206239A1。
去免疫化
此方法涉及从治疗性抗体(或其他分子)的V区除去人(或其他第二物种)T细胞表位。通过，例如，比较于MHC结合基序的数据库(如"基序" 数据库，位于www.wehi.edu.au)，来分析治疗性抗体V区序列中MHC类 II-结合基序的存在。可替代地，可以利用计算线程方法如由Altuvia等(J. Mol.Biol.249 244-250(1995))所设计的那些方法，来确定MHC类II-结合基序；在这些方法中，测试来自V区序列的连续重叠肽的与MHC II类蛋白的结合能。然后此数据可以结合于关于其他序列特征的信息，其涉及成功呈现的肽，如两亲性、Rothbard基序、和用于组织蛋白酶B和其他加工酶的切割位点。
一旦已确定潜在的第二物种(例如人)T细胞表位，则通过改变一个或多个氨基酸消除它们。修饰氨基酸通常是在T细胞表位本身内，但就蛋白质的一级或二级结构而言也可以是相邻于表位(因此，在一级结构中，可能并不是相邻的)。最典型地，改变是通过置换的方式，但在一些情况下，氨基酸添加或缺失将是更合适的。
可以通过重组DNA技术来完成所有改变，以至通过重组宿主的表达并利用很好建立的方法如定位诱变，来制备最终分子。然而，也可以使用蛋白质化学或分子改变的任何其他方式。
镶面
此方法包括：
(a)通过构建非人抗体可变区的三维模型，确定非人(例如啮齿动物) 抗体(或其片段)的可变区的构象结构；
(b)利用来自足够数量的非人和人抗体可变区重和轻链的x射线晶体结构的相对可达性分布，产生序列对比，以给予一组重和轻链框架位置，其中在98％的足够数量的非人抗体重和轻链中序列对比位置是相同的；
(c)利用在步骤(b)中产生的框架位置的组，将非人抗体定义为人源化的、一组重链和轻链的表面暴露氨基酸残基；
(d)依据人抗体氨基酸序列，鉴定一组重链和轻链的表面暴露氨基酸残基，其最密切相同于在步骤(c)中定义的表面暴露的氨基酸残基的组，其中来自人抗体的重链和轻链是或不是天然成对的；
(e)在待人源化的非人抗体的氨基酸序列中，用在步骤(d)中确定的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组替代在步骤(c)中定义的重链和轻链表面暴露的氨基酸残基的组；
(f)构建产生自在步骤(e)中指定的替代的非人抗体的可变区的三维模型；
(g)通过比较在步骤(a)和(f)中构建的三维模型，并依据在步骤(c)或(d) 中确定的组，确定在待人源化的非人抗体的互补决定区的任何残基的任何原子的5埃内的任何氨基酸残基；以及
(h)将在步骤(g)中确定的任何残基从人改变到原来非人氨基酸残基，从而定义表面暴露的氨基酸残基的非人抗体人源化组；前提条件是，无需首先进行步骤(a)，但必须在步骤(g)以前进行。
超人源化
该方法比较非人序列与功能性人种系基因库。选择了编码相同或密切相关于非人序列的规范结构的那些人基因。那些选择的在CDR内具有最高同源性的人基因被选作FR供体。最后，将非人CDR移植到这些人FR 上。这种方法描述于专利WO 2005/079479A2。
人类序列含量优化
这种方法比较了非人(例如小鼠)序列与人种系基因库并且差异被评定为人类序列含量(HSC)，其在潜在的MHC/T细胞表位的水平量化序列。然后通过最大化它的HSC而不是利用全局同一性措施来人源化靶序列以产生多种不同的人源化变体(描述于MolecularImmunology,44,(2007) 1986–1998)。
框架重排
将非人抗体的CDR框内融合于涵盖所有已知的重链和轻链人种系基因框架的cDNA池。然后通过例如淘选噬菌体展示抗体库来选择人源化抗体。这描述于Methods 36,43-60(2005)。
细胞结合剂的实例包括那些描述的用于并入本文中的 WO 2007/085930的细胞结合剂。
以下列出用于本发明的实施方案的肿瘤相关抗原和同源抗体。
肿瘤相关抗原和同源抗体
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体型IB)
核苷酸
Genbank登录号NM_001203
Genbank版本号NM_001203.2GI:169790809
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:06
多肽
Genbank登录号NP_001194
Genbank版本号NP_001194.1GI:4502431
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:06
交叉参考
ten Dijke,P.等Science 264(5155):101-104(1994),Oncogene 14 (11):1377-1382(1997))；WO2004/063362(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/134790-A1(页码38-39)；WO2002/102235(权利要求 13；页码296)；WO2003/055443(页码91-92)；WO2002/99122(实施例2；页码528-530)；WO2003/029421(权利要求6)；WO2003/024392(权利要求 2；图112)；WO2002/98358(权利要求1；页码183)；WO2002/54940(页码100-101)；WO2002/59377(页码349-350)；WO2002/30268(权利要求27；页码376)；15WO2001/48204(实施例；图4)；NP_001194骨形态发生蛋白受体,型IB/pid＝NP_001194.1.；MIM:603248；AY065994。
(2)E16(LAT1,SLC7A5)
核苷酸
Genbank登录号NM_003486
Genbank版本号NM_003486.5GI:71979931
Genbank记录更新日期：2012年6月27日下午12:06
多肽
Genbank登录号NP_003477
Genbank版本号NP_003477.4GI:71979932
Genbank记录更新日期：2012年6月27日下午12:06
交叉参考
Biochem.Biophys.Res.
Commun.255(2),283-288(1999),Nature 395(6699):288-291(1998),Gaugitsch,H.W.,et 20al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267-11273)； WO2004/048938(实施例2)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2003/042661 (权利要求12)；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/99074(权利要求19；页码127-129)；WO2002/86443(权利要求 27；页码222,393)；WO2003/003906(权利要求10；页码293)； WO2002/64798(权利要求33；页码93-95)；WO2000/14228(权利要求5；页码133-136)；US2003/224454(图3)；25WO2003/025138(权利要求12；页码150)；NP_003477溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白,y+系统), 成员5/pid＝NP_003477.3-智人；
MIM:600182；；NM_015923。
(3)STEAP1(前列腺的六跨膜上皮抗原)
核苷酸
Genbank登录号NM_012449
Genbank版本号NM_012449.2GI:22027487
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午02:57
多肽
Genbank登录号NP_036581
Genbank版本号NP_036581.1GI:9558759
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午02:57
交叉参考
Cancer Res.61(15),5857-5860(2001),Hubert,R.S.等(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523-14528)；WO2004/065577(权利要求6)； WO2004/027049(图1L)；EP1394274(实施例11)；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/042661(权利要求12)；US2003/157089(实施例5)； US2003/185830(实施例5)；US2003/064397(图2)；WO2002/89747(实施例5；页码618-619)；WO2003/022995(实施例9；图13A,35实施例53；页码173,实施例2；图2A)；前列腺的六跨膜上皮抗原；MIM:604415。
(4)0772P(CA125,MUC16)
核苷酸
Genbank登录号AF361486
Genbank版本号AF361486.3GI:34501466
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午07:56
多肽
Genbank登录号AAK74120
Genbank版本号AAK74120.3GI:34501467
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午07:56
交叉参考
J.Biol.Chem.276(29):27371-27375(2001))；WO2004/045553(权利要求14)；WO2002/92836(权利要求6；图12)；WO2002/83866(权利要求15；页码116-121)；US2003/124140(实施例16)；GI:34501467。
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞增效因子、间皮素)
核苷酸
Genbank登录号NM_005823
Genbank版本号NM_005823.5GI:293651528
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:47
多肽
Genbank登录号NP_005814
Genbank版本号NP_005814.2GI:53988378
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:47
交叉参考
Yamaguchi,N.等Biol.Chem.269(2),805-808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531-11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 (1):136-140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984-21990(1995))； WO2003/101283(权利要求14)；(WO2002/102235(权利要求13；页码 287-288)；WO2002/101075(权利要求4；页码308-309)；WO2002/71928(页码320-321)；WO94/10312(页码52-57)；IM:601051。
(6)Napi3b(NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2，溶质载体家族34(磷酸钠)，成员2，II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b)
核苷酸
Genbank登录号NM_006424
Genbank版本号NM_006424.2GI:110611905
Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:39
多肽
Genbank登录号NP_006415
Genbank版本号NP_006415.2GI:110611906
Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:39
交叉参考
J.Biol.Chem.277(22):19665-19672(2002),Genomics 62(2):281-284 (1999),Feild,J.A.等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258 (3):578-582)；WO2004/022778(权利要求2)；EP1394274(实施例11)； WO2002/102235(权利要求13；页码326)；EP0875569(权利要求1；页码17-19)；WO2001/57188(权利要求20；页码329)；WO2004/032842(实施例IV)；WO2001/75177(权利要求24；页码139-140)；MIM:604217。
(7)Sema 5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG， Semaphorin 5bHlog，25sema域，7血小板反应蛋白重复(1型和1型样)，跨膜域(TM)和短胞质域(semaphorin5B)
核苷酸
Genbank登录号AB040878
Genbank版本号AB040878.1GI:7959148
Genbank记录更新日期：2006年8月2日下午05:40
多肽
Genbank登录号BAA95969
Genbank版本号BAA95969.1GI:7959149
Genbank记录更新日期：2006年8月2日下午05:40
交叉参考
Nagase T.等(2000)DNA Res.7(2):143-150)；WO2004/000997(权利要求1)；WO2003/003984(权利要求1)；WO2002/06339(权利要求1；页码 50)；WO2001/88133(权利要求1；页码41-43,48-58)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/101400(权利要求11)；登录号：30Q9P283；Genew； HGNC:10737
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKENcDNA 2700050C12基因)
核苷酸
Genbank登录号AY358628
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Genbank记录更新日期：2009年12月1日上午04:15
多肽
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Genbank记录更新日期：2009年12月1日上午04:15
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Ross等(2002)Cancer Res.62:2546-2553；US2003/129192(权利要求 2)；US2004/044180(权利要求12)；US2004/044179(权利要求11)； US2003/096961(权利要求11)；US2003/232056(实施例5)；WO2003/105758 16(权利要求12)；US2003/206918(实施例5)；EP1347046(权利要求1)； WO2003/025148(权利要求20)；GI:37182378。
(9)ETBR(内皮素B型受体)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午02:26
多肽
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Genbank版本号AAP32295.1GI:30526095
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午02:26
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Nakamuta M.等Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34-39,1991； Ogawa Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248-255,1991；Arai H.等Jpn.Circ.J.56,1303-1307,1992；Arai H.等J.Biol.Chem.268,3463-3470, 1993；Sakamoto A.,Yanagisawa M.等Biochem.Biophys.Res.Commun.178, 656-663,1991；Elshourbagy N.A.等J.Biol.Chem.268,3873-3879,1993； Haendler B.等J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1-S4,1992；Tsutsumi M.等 Gene 228,43-49,1999；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99, 16899-16903,2002；Bourgeois C.等J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116-3123, 1997；
Okamoto Y.等Biol.Chem.272,21589-21596,1997；Verheij J.B.等Am.J.Med.Genet.108,223-225,2002；Hofstra R.M.W.等Eur.J.Hum.Genet.5, 180-185,1997；Puffenberger E.G.等Cell 79,1257-1266,1994；Attie T.,等, Hum.Mol.Genet.4,2407-2409,1995；Auricchio A.等Hum.Mol.Genet. 5:351-354,1996；Amiel J.等Hum.Mol.
Genet.5,355-357,1996；Hofstra R.M.W.等Nat.Genet.12,445-447, 1996；Svensson P.J.等Hum.Genet.103,145-148,1998；Fuchs S.等Mol.Med. 7,115-124,2001；Pingault V.等(2002)Hum.Genet.111,198-206； WO2004/045516(权利要求1)；WO2004/048938(实施例2)； WO2004/040000(权利要求151)；WO2003/087768(权利要求1)；20WO2003/016475(权利要求1)；WO2003/016475(权利要求1)； WO2002/61087(图1)；WO2003/016494(图6)；WO2003/025138(权利要求 12；页码144)；WO2001/98351(权利要求1；页码124-125)；EP0522868(权利要求8；图2)；WO2001/77172(权利要求1；页码297-299)；US2003/109676；US6518404(图3)；US5773223(权利要求1a；Col 31-34)； WO2004/001004。
(10)MSG783(RNF124，假定蛋白FLJ20315)
核苷酸
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多肽
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Genbank记录更新日期：2012年7月22日上午12:34
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WO2003/104275(权利要求1)；WO2004/046342(实施例2)； WO2003/042661(权利要求12)；WO2003/083074(权利要求14；页码61)；WO2003/018621(权利要求1)；WO2003/024392(权利要求2；图93)； WO2001/66689(实施例6)；LocusID:54894。
(11)STEAP2(HGNC_8639，IPCA-1，PCANAP1，STAMP1，STEAP2， STMP，前列腺癌相关基因1，前列腺癌相关蛋白1，前列腺的六跨膜上皮抗原2，六跨膜前列腺蛋白)
核苷酸
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多肽
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Lab.Invest.82(11):1573-1582(2002))；WO2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO2002/72596(权利要求13；页码 54-55)；WO2001/72962(权利要求1；图4B)；WO2003/104270(权利要求 11)；WO2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)； WO2003/042661(权利要求12)；US2003/060612(权利要求12；图10)； WO2002/26822(权利要求23；图2)；WO2002/16429(权利要求12；图10)； GI:22655488。
(12)TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子5通道，亚家族M，成员4)
核苷酸
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多肽
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Xu,X.Z.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692-10697(2001), Cell 109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813-30820(2003))； US2003/143557(权利要求4)；WO2000/40614(权利要求14；页码100-103)； WO2002/10382(权利要求1；图9A)；WO2003/042661(权利要求12)； WO2002/30268(权利要求27；页码391)；US2003/219806(权利要求4)； WO2001/62794(权利要求14；图1A-D)；MIM:606936。
(13)CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎癌源性生长因子)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:27
多肽
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Ciccodicola,A.等EMBO J.8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet. 49(3):555-565(1991))；US2003/224411(权利要求1)；WO2003/083041(实施例1)；WO2003/034984(权利要求12)；WO2002/88170(权利要求2；页码52-53)；WO2003/024392(权利要求2；图58)；WO2002/16413(权利要求1；页码94-95,105)；WO2002/22808(权利要求2；图1)；US5854399(实施例2；Col 17-18)；US5792616(图2)；MIM:187395。
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/埃-巴二氏病毒受体(Epstein Barrvirus receptor))或Hs.73792)
核苷酸
Genbank登录号M26004
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉参考
Fujisaku等(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118-2125)；Weis J.J.等J.Exp.Med.167,1047-1066,1988；Moore M.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84, 9194-9198,1987；Barel M.等Mol.Immunol.35,1025-1031,1998；Weis J.J. 等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639-5643,1986；Sinha S.K.等(1993)J. Immunol.150,5311-5320；WO2004/045520(实施例4)；US2004/005538(实施例1)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2004/045520(实施例4)； WO91/02536(图9.1-9.9)；WO2004/020595(权利要求1)；登录号：P20023； Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B，CD79β，IGb(免疫球蛋白相关β)，B29)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:53
多肽
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Genbank版本号NP_000617.1GI:11038674
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:53
交叉参考
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126-4131,Blood(2002)100 (9):3068-3076,Muller等(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621-1625)； WO2004/016225(权利要求2，图140)；WO2003/087768,US2004/101874(权利要求1，页码102)；WO2003/062401(权利要求9)；WO2002/78524(实施例2)；US2002/150573(权利要求35 5，页码15)；US5644033；WO2003/048202(权利要求1，页码306和309)；WO 99/58658,US6534482 (权利要求13，图17A/B)；WO2000/55351(权利要求11，页码1145-1146)； MIM:147245。
(16)FcRH2(IFGP4，IRTA4，SPAP1A(SH2域，包含磷酸酶锚定蛋白5 1a)，SPAP1B，SPAP1C)
核苷酸
Genbank登录号NM_030764
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Genbank记录更新日期：2012年6月30日上午12:30
多肽
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Genbank记录更新日期：2012年6月30日上午12:30
交叉参考
AY358130)；Genome Res.13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics 54 (2):87-95(2002),Blood 99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 98(17):9772-9777(2001),Xu,M.J.等(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun. 280(3):768-775；WO2004/016225(权利要求2)；WO2003/077836； WO2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO2003/097803(权利要求12)；
10WO2003/089624(权利要求25)；MIM:606509。
(17)HER2(ErbB2)
核苷酸
Genbank登录号M11730
Genbank版本号M11730.1GI:183986
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽
Genbank登录号AAA75493
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉参考
Coussens L.等Science(1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.等 Nature319,230-234,1986；Semba K.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82, 6497-6501,1985；Swiercz J.M.等J.Cell Biol.165,869-880,2004；Kuhns J.J. 等J.Biol.Chem.274,36422-36427,1999；Cho H.-S.等Nature 421,756-760, 2003；Ehsani A.等(1993)Genomics 15,426-429；WO2004/048938(实施例 2)；WO2004/027049(图1I)；WO2004/009622；WO2003/081210；
WO2003/089904(权利要求9)；WO2003/016475(权利要求1)； US2003/118592；WO2003/008537(权利要求1)；WO2003/055439(权利要求29；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；20WO2002/22636 (实施例13；页码95-107)；WO2002/12341(权利要求68；图7)； WO2002/13847(页码71-74)；WO2002/14503(页码114-117)； WO2001/53463(权利要求2；页码41-46)；WO2001/41787(页码15)； WO2000/44899(权利要求52；图7)；WO2000/20579(权利要求3；图2)； US5869445(权利要求3；Col 31-38)；WO9630514(权利要求2；页码56-61)； EP1439393(权利要求7)；WO2004/043361(权利要求7)；WO2004/022709； WO2001/00244 25(实施例3；图4)；登录号：P04626；EMBL；M11767； AAA35808.1.EMBL；M11761；AAA35808.1。
抗体
Abbott:US20110177095
例如，一种抗体，其包含CDR，所述CDR与具有SEQ ID NO:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)、和SEQ ID NO:8(CDR-L3)的氨基酸序列的CDR具有总体至少80％的序列同一性，其中相比于具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗体，抗HER2 抗体或抗HER2结合片段具有降低的免疫原性。
Biogen：US20100119511
例如，ATCC登录号：PTA-10355，PTA-10356，PTA-10357，PTA-10358
例如，纯化的抗体分子，该分子结合于HER2，其包含来自抗体的所有6个CDR，所述抗体选自由BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、 BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17)；BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21)； BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、 BIIB65H09(SEQ ID NO:39、41)和BIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)组成的组，或与所述CDR相同或与所述CDR没有超过两个的改变。
赫赛汀(Herceptin)(Genentech)-US6,054,297；ATCC登录号 CRL-10463(Genentech)
帕妥珠单抗(Pertuzumab)(Genentech)
US20110117097
例如，参见SEQ ID No.15&16、SEQ ID No.17和18、SEQ ID No.23 和24以及ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。
US20090285837
US20090202546
例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。
US20060088523
-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216
-例如，抗体，其包含分别在SEQ ID No.3和4中的可变轻和可变重氨基酸序列。
-例如，抗体，包含轻链氨基酸序列，其选自SEQ ID No.15和23，以及重链氨基酸序列，其选自SEQ ID No.16和24
US20060018899
-例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、 (4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。
-例如，抗体，包含在SEQ ID No.23中的氨基酸序列、或其脱酰胺基和/或氧化变体。
US2011/0159014
-例如，抗体，具有轻链可变域，其包含SEQ ID NO:1”的高变区。
-例如，抗体，具有重链可变域，其包含SEQ ID NO:2的高变区。
US20090187007
Glycotope:TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
例如，参见International Joint Cancer Institute and Changhai HospitalCancer Cent:HMTI-Fc Ab-Gao J.等BMB Rep.2009年10月31日, 42(10):636-41。
Symphogen:US20110217305
Union Stem Cell&Gene Engineering,China-Liu HQ.等Xi Bao Yu Fen Zi MianYi Xue Za Zhi.2010年5月；26(5):456-8。
(18)NCA(CEACAM6)
核苷酸
Genbank登录号M18728
Genbank版本号M18728.1GI:189084
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽
Genbank登录号AAA59907
Genbank版本号AAA59907.1GI:189085
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉参考
Barnett T.等Genomics 3,59-66,1988；Tawaragi Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89-96,1988；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.99:16899-16903,2002；WO2004/063709；EP1439393(权利要求7)； WO2004/044178(实施例4)；WO2004/031238；WO2003/042661(权利要求 12)；WO2002/78524(实施例2)；WO2002/86443(权利要求27；页码427)； WO2002/60317(权利要求2)；登录号：P40199；Q14920；EMBL；M29541； AAA59915.1。
EMBL；M18728。
(19)MDP(DPEP1)
核苷酸
Genbank登录号BC017023
Genbank版本号BC017023.1GI:16877538
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:00
多肽
Genbank登录号AAH17023
Genbank版本号AAH17023.1GI:16877539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:00
交叉参考
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899-16903(2002))；WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/64798(权利要求33；页码85-87)； JP05003790(图6-8)；WO99/46284(图9)；MIM:179780。
(20)IL20R-α(IL20Ra,ZCYTOR7)
核苷酸
Genbank登录号AF184971
Genbank版本号AF184971.1GI:6013324
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午10:00
多肽
Genbank登录号AAF01320
Genbank版本号AAF01320.1GI:6013325
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午10:00
交叉参考
Clark H.F.等Genome Res.13,2265-2270,2003；Mungall A.J.等Nature 425,805-811,2003；Blumberg H.等Cell 104,9-19,2001；Dumoutier L.等J. Immunol.167,3545-3549,
2001；Parrish-Novak J.等J.Biol.Chem.277,47517-47523,2002；Pletnev S.等(2003)10Biochemistry 42:12617-12624；Sheikh F.等(2004)J.Immunol. 172,2006-2010；EP1394274(实施例11)；US2004/005320(实施例5)； WO2003/029262(页码74-75)；WO2003/002717(权利要求2；页码63)； WO2002/22153(页码45-47)；US2002/042366(页码20-21)；WO2001/46261 (页码57-59)；WO2001/46232(页码63-65)；WO98/37193(权利要求1；页码55-59)；登录号：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971； AAF01320.1。
(21)短蛋白聚糖(Brevican)(BCAN，BEHAB)
核苷酸
Genbank登录号AF229053
Genbank版本号AF229053.1GI:10798902
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午12:58
多肽
Genbank登录号AAG23135
Genbank版本号AAG23135.1GI:10798903
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午12:58
交叉参考
Gary S.C.等Gene 256,139-147,2000；Clark H.F.等Genome Res.13, 2265-2270,2003；Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99, 16899-16903,2002；US2003/186372(权利要求11)；US2003/186373(权利要求11)；US2003/119131(权利要求1；图52)；US2003/119122(权利要求 1；图52)；US2003/119126(权利要求1)；US2003/119121(权利要求1；图 52)；US2003/119129(权利要求1)；US2003/119130(权利要求1)； US2003/119128(权利要求1；图52)；US2003/119125(权利要求1)； WO2003/016475(权利要求1)；WO2002/02634(权利要求1)
(22)EphB2R(DRT,ERK,Hek5,EPHT3,Tyro5)
核苷酸
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Genbank版本号NM_004442.6GI:111118979
Genbank记录更新日期：2012年9月8日下午04:43
多肽
Genbank登录号NP_004433
Genbank版本号NP_004433.2GI:21396504
Genbank记录更新日期：2012年9月8日下午04:43
交叉参考
Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057-1061(1991)Oncogene 10 (5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol. 196:177-244(2000))；WO2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；页码41)；WO2004065576(权利要求1)；WO2004020583(权利要求9)；WO2003004529(页码128-132)；WO200053216(权利要求1；页码 42)；MIM:600997。
(23)ASLG659(B7h)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2011年1月26日上午07:37
交叉参考
US2004/0101899(权利要求2)；WO2003104399(权利要求11)； WO2004000221(图3)；US2003/165504(权利要求1)；US2003/124140(实施例2)；US2003/065143(图60)；WO2002/102235(权利要求13；页码299)； US2003/091580(实施例2)；WO2002/10187(权利要求6；图10)； WO2001/94641(权利要求12；图7b)；WO2002/02624(权利要求13；图 1A-1B)；US2002/034749(权利要求54；页码45-46)；WO2002/06317(实施例2；页码320-321,权利要求34；页码321-322)；WO2002/71928(页码 468-469)；WO2002/02587(实施例1；图1)；WO2001/40269(实施例3；页码190-192)；WO2000/36107(实施例2；页码205-207)；WO2004/053079(权利要求12)；WO2003/004989(权利要求1)；WO2002/71928(页码233-234, 452-453)；WO01/16318。
(24)PSCA(前列腺干细胞抗原前体)
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午11:25
多肽
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Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午11:25
交叉参考
Reiter R.E.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735-1740,1998；Gu Z. 等Oncogene 19,
1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000) 275(3):783-788；WO2004/022709；EP1394274(实施例11)；US2004/018553 (权利要求17)；WO2003/008537(权利要求1)；WO2002/81646(权利要求 1；页码164)；WO2003/003906(权利要求10；页码288)；WO2001/40309 (实施例1；图17)；US2001/055751(实施例1；图1b)；WO2000/32752(权利要求18；图1)；WO98/51805(权利要求17；页码97)；WO98/51824(权利要求10；页码94)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录号：O43653； EMBL；AF043498；AAC39607.1
(25)GEDA
核苷酸
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午02:24
多肽
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午02:24
交叉参考
AP14954lipoma HMGIC fusion-partnerlike protein/pid＝AAP14954.1- 智人(人)；WO2003/054152(权利要求20)；WO2003/000842(权利要求1)； WO2003/023013(实施例3,权利要求20)；US2003/194704(权利要求45)； GI:30102449；
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体，BLyS受体3，BR3)
核苷酸
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Genbank版本号AF116456.1GI:4585274
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:44
多肽
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Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:44
交叉参考
BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人:Thompson,J.S.等Science 293 (5537),2108-2111(2001)；WO2004/058309；WO2004/011611； WO2003/045422(实施例；页码32-33)；WO2003/014294(权利要求35；图 6B)；WO2003/035846(权利要求70；页码615-616)；WO2002/94852(Col 136-137)；WO2002/38766(权利要求3；页码133)；WO2002/24909(实施例3；图3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型，BL-CAM，Lyb-8，Lyb8， SIGLEC-2，FLJ22814)
核苷酸
Genbank登录号AK026467
Genbank版本号AK026467.1GI:10439337
Genbank记录更新日期：2006年9月11日下午11:24
多肽
Genbank登录号BAB15489
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Genbank记录更新日期：2006年9月11日下午11:24
交叉参考
Wilson等(1991)J.Exp.Med.173:137-146；WO2003/072036(权利要求 1；图1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。
(27a)CD22(CD22分子)
核苷酸
Genbank登录号X52785
Genbank版本号X52785.1GI:29778
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:09
多肽
Genbank登录号CAA36988
Genbank版本号CAA36988.1GI:29779
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:09
交叉参考
Stamenkovic I.等,Nature 345(6270),74-77(1990)？？
其他信息
官方代号：CD22
其他别名：SIGLEC-2，SIGLEC2
其他名称：B细胞受体CD22；B淋巴细胞细胞粘附分子；BL-CAM； CD22抗原；T细胞表面抗原亮氨酸-14；唾液酸结合Ig样凝集素2；唾液酸结合Ig样凝集素2
抗体
G5/44(伊珠单抗，Inotuzumab)：DiJoseph JF.等Cancer ImmunolImmunother.2005年1月；54(1):11-24。
依帕珠单抗-Goldenberg DM.等Expert Rev Anticancer Ther.6(10): 1341-53,2006。
(28)CD79a(CD79A，CD79α)，免疫球蛋白相关的α、B细胞特异性蛋白，其共价相互作用于Igβ(CD79B)并在表面上形成与Ig M 35个分子的复合物，转导涉及B细胞分化的信号，pI:4.84,MW:25028TM:2
[P]基因染色体：19q13.2)。
核苷酸
Genbank登录号NM_001783
Genbank版本号NM_001783.3GI:90193587
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:48
多肽
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Genbank版本号NP_001774.1GI:4502685
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:48
交叉参考
WO2003/088808,US2003/0228319；WO2003/062401(权利要求9)； US2002/150573(权利要求4，页码13-14)；WO99/58658(权利要求13，图 16)；WO92/07574(图1)；US5644033；Ha等(1992)J.Immunol. 148(5):1526-1531；Müller等(1992)Eur.J.Immunol..22:1621-1625； Hashimoto等(1994)Immunogenetics 40(4):287-295；Preud’homme等(1992)Clin.Exp.5Immunol.90(1):141-146；Yu等(1992)J.Immunol.148(2) 633-637；Sakaguchi等(1988)
EMBO J.7(11):3457-3464
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，G蛋白偶联受体，其被CXCL13趋化因子活化，在淋巴细胞迁移和体液性防御中起作用，在HIV-2感染中以及也许在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤、和白血病的发展中起(10)作用)；372aa, pI:8.54MW:41959TM:7[P]基因染色体：11q23.3，
核苷酸
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Genbank版本号NM_001716.4GI:342307092
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:49
多肽
Genbank登录号NP_001707
Genbank版本号NP_001707.1GI:4502415
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:49
交叉参考
WO2004/040000；WO2004/015426；US2003/105292(实施例2)； US6555339(实施例2)；WO2002/61087(图1)；WO2001/57188(权利要求 20，页码269)；WO2001/72830(页码12-13)；WO2000/22129(实施例1，页码152-153,实施例2，页码254-256)；WO99/28468(权利要求1，页码 38)；US5440021(实施例2,col 49-52)；WO94/28931(页码56-58)； WO92/17497(权利要求7，图5)；Dobner等(1992)Eur.J.Immunol. 22:2795-2799；Barella等(1995)Biochem.J.309:773-779
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的β亚基(Ia抗原)，其结合肽并20将它们呈递到CD4+T淋巴细胞)；273aa,pI:6.56,MW:30820.TM:1[P]基因染色体：6p21.3)
核苷酸
Genbank登录号NM_002120
Genbank版本号NM_002120.3GI:118402587
Genbank记录更新日期：2012年9月8日下午04:46
多肽
Genbank登录号NP_002111
Genbank版本号NP_002111.1GI:4504403
Genbank记录更新日期：2012年9月8日下午04:46
交叉参考
Tonnelle等(1985)EMBO J.4(11):2839-2847；Jonsson等(1989) Immunogenetics29(6):411-413；Beck等(1992)J.Mol.Biol.228:433-441； Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903；Servenius 等(1987)J.Biol.Chem.262:8759-8766；Beck等(1996)J.Mol.Biol. 255:1-13；Naruse等(2002)Tissue Antigens 59:512-519；WO99/58658(权利要求13，图15)；US6153408(Col 35-38)；US5976551(col 168-170)；US6011146(col 145-146)；Kasahara等(1989)Immunogenetics 30(1):66-68； Larhammar等(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111-14119
(31)P2X5(嘌呤能受体P2X配体门控离子通道5，由细胞外ATP门控的离子通道，可能涉及突触传递和神经发生，缺乏可能有助于特发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；422aa),pI:7.63,MW:47206TM:1[P]基因染色体：17p13.3)。
核苷酸
Genbank登录号NM_002561
Genbank版本号NM_002561.3GI:325197202
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:41
多肽
Genbank登录号NP_002552
Genbank版本号NP_002552.2GI:28416933
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:41
交叉参考
Le等(1997)FEBS Lett.418(1-2):195-199；WO2004/047749； WO2003/072035(权利要求10)；Touchman等(2000)Genome Res. 10:165-173；WO2002/22660(权利要求20)；WO2003/093444(权利要求1)； WO2003/087768(权利要求1)；WO2003/029277(页码82)
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；359aa,pI:8.66,MW:40225, TM:1 5[P]基因染色体：9p13.3)。
核苷酸
Genbank登录号NM_001782
Genbank版本号NM_001782.2GI:194018444
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:43
多肽
Genbank登录号NP_001773
Genbank版本号NP_001773.1GI:4502683
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:43
交叉参考
WO2004042346(权利要求65)；WO2003/026493(页码51-52,57-58)； WO2000/75655(页码105-106)；Von Hoegen等(1990)J.Immunol. 144(12):4870-4877；Strausberg等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899-16903。
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)家族的I 型膜蛋白，调节B细胞活化和细胞凋亡，在患有系统性红斑狼疮的患者中功能的丧失相关于增加的疾病活性)；661aa,pI:6.20,MW:74147TM:1[P] 基因染色体：5q12)。
核苷酸
Genbank登录号NM_005582
Genbank版本号NM_005582.2GI:167555126
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
多肽
Genbank登录号NP_005573
Genbank版本号NP_005573.2GI:167555127
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
交叉参考
US2002/193567；WO97/07198(权利要求11，页码39-42)；Miura等 (1996)Genomics38(3):299-304；Miura等(1998)Blood 92:2815-2822； WO2003/083047；WO97/44452(权利要求8，页码57-61)；WO2000/12130 (页码24-26)。
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1，假定受体，用于免疫球蛋白Fc域，其包含C2型Ig样和ITAM域，在B淋巴细胞(20)分化中可以具有作用)；429 aa,pI:5.28,MW:46925TM:1[P]基因染色体：1q21-1q22)
核苷酸
Genbank登录号NM_052938
Genbank版本号NM_052938.4GI:226958543
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:43
多肽
Genbank登录号NP_443170
Genbank版本号NP_443170.1GI:16418419
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:43
交叉参考
WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis 等(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772-9777；WO2003/089624(权利要求8)；EP1347046(权利要求1)；WO2003/089624(权利要求7)。
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关的2，假定的免疫受体，其在B细胞的发育和淋巴瘤发生中具有可能的作用；在一些B细胞恶性疾病中发生基因的去调节(通过易位))；977aa,pI:6.88,MW:106468,TM:1 [P]基因染色体：1q21)
核苷酸
Genbank登录号AF343662
Genbank版本号AF343662.1GI:13591709
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:16
多肽
Genbank登录号AAK31325
Genbank版本号AAK31325.1GI:13591710
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:16
交叉参考
AF343663,AF343664,AF343665,AF369794,AF397453,AK090423, AK090475,AL834187,AY358085；小鼠:AK089756,AY158090, AY506558；NP_112571.1；WO2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama 等(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124-127；WO2003/077836；WO2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。
(36)TENB2(TMEFF2，tomoregulin，TPEF，HPP1，TR，推定的跨膜 (35)蛋白多糖，涉及到生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白(heregulin)家族)；374aa)
核苷酸
Genbank登录号AF179274
Genbank版本号AF179274.2GI:12280939
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:05
多肽
Genbank登录号AAD55776
Genbank版本号AAD55776.2GI:12280940
Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:05
交叉参考
NCBI登录号：AAD55776,AAF91397,AAG49451,NCBI RefSeq: NP_057276；NCBIGene:23671；OMIM:605734；SwissProt Q9UIK5； AY358907,CAF85723,CQ782436；WO2004/074320；JP2004113151； WO2003/042661；WO2003/009814；EP1295944(页码69-70)；WO2002/30268(页码329)；WO2001/90304；US2004/249130； US2004/022727；WO2004/063355；US2004/197325；US2003/232350； US2004/005563；US2003/124579；Horie等(2000)Genomics 67:146-152； Uchida等(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593-602；Liang等 (2000)Cancer Res.60:4907-12；Glynne-Jones等(2001)Int J Cancer.10月 15日；94(2):178-84。
(37)PSMA–FOLH1(叶酸水解酶(前列腺特异性膜抗原)1)
核苷酸
Genbank登录号M99487
Genbank版本号M99487.1GI:190663
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽
Genbank登录号AAA60209
Genbank版本号AAA60209.1GI:190664
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉参考
Israeli R.S.等Cancer Res.53(2),227-230(1993)
其他信息
官方代号：FOLH1
其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、 NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP
其他名称：N-乙酰化α-连接的酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶I；NAALADase I；细胞生长抑制基因27蛋白；叶酰多-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；前列腺特异性膜抗原变体F；蝶酰多-γ-谷氨酸羧肽酶
抗体
US 7,666,425：
抗体是通过杂交瘤所产生，其具有以下ATCC参考：ATCC登录号 HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127和ATCC 登录号HB-12126。
Proscan：单克隆抗体，其选自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1 和20F2组成的组(US7,811,564；Moffett S.等Hybridoma(Larchmt).2007 年12月；26(6):363-72)。
Cytogen：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和 9H10-A4(ATCC登录号HB11430)–US 5,763,202
GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)
人类基因组科学(Human Genome Science)：HPRAJ70-ATCC登录号 97131(US 6,824,993)；由cDNA克隆(HPRAJ70)编码的氨基酸序列，保藏于美国典型培养物保藏中心("ATCC")，保藏号97131
Medarex：抗PSMA抗体，其缺乏岩藻糖基残基-US 7,875,278
小鼠抗PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、和单克隆抗体。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、 3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,159,508。有关的杂交瘤已公开保藏并描述于美国专利号6,107,090。此外，人源化抗PSMA抗体，包括J591的人源化形式，进一步详细描述于PCT申请公开WO02/098897。
在本领域中已描述了其他小鼠抗人PSMA抗体，如mAb 107-1A4(Wang,S.等(2001)Int.J.Cancer 92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K. 等(2003)Int.J.Urol.10:439-444)。
人抗PSMA单克隆抗体的实例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、 2A10、2C6、2F5和1C3抗体，其分离和结构表征最初描述于PCT申请公开WO 01/09192和WO 03/064606以及美国临时申请序列号60/654,125，题为"Human Monoclonal Antibodies to ProstateSpecific Membrane Antigen (PSMA)"，于2005年2月18日提交。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、 2A10、2C6、2F5和1C3的V.sub.H(重链可变)氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:1-9。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的 V.sub.L(轻链可变)氨基酸序列分别示于SEQ ID NO:10-18。
其他人抗PSMA抗体包括在PCT申请公开WO 03/034903和美国申请号2004/0033229中公开的抗体。
NW Biotherapeutics：杂交瘤细胞系选自由ATCC登录号为HB12060 的3F5.4G6、ATCC登录号为HB12309的3D7-1.I、ATCC登录号为HB12310 的4E10-1.14、3E11(ATCCHB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC HB12484)、2C7(ATCCHB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC HB12491)、4D4(ATCCHB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)和3G6(ATCC HB12485)组成的组。参见US 6,150,508。
PSMA Development Company/Progenics/Cytogen–Seattle Genetics： mAb 3.9，其是通过杂交瘤所产生，其中上述杂交瘤保藏为ATCC登录号 PTA-3258，或mAb 10.3，其是通过杂交瘤所产生，其中上述杂交瘤保藏为ATCC登录号PTA-3347-US 7,850,971
PSMA Development Company–PSMA抗体的组合物(US 20080286284, 表1)
此申请是美国专利申请序列号10/395,894的分案，其于2003年3月 21日提交(US7,850,971)
University Hospital Freiburg，德国-mAb 3/A12、3/E7、和3/F11(Wolf P.等Prostate.2010年4月1日；70(5):562-9)
(38)SST(生长抑素受体；注意：存在5种亚型)
(38.1)SSTR2(生长抑素受体2)
核苷酸
Genbank登录号NM_001050
Genbank版本号NM_001050.2GI:44890054
Genbank记录更新日期：2012年8月19日下午01:37
多肽
Genbank登录号NP_001041
Genbank版本号NP_001041.1GI:4557859
Genbank记录更新日期：2012年8月19日下午01:37
交叉参考
Yamada Y.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251-255(1992)；Susini C.等Ann Oncol.2006年12月；17(12):1733-42
其他信息
官方代号：SSTR2
其他名称：SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型
(38.2)SSTR5(生长抑素受体5)
核苷酸
Genbank登录号D16827
Genbank版本号D16827.1GI:487683
Genbank记录更新日期：2006年8月1日下午12:45
多肽
Genbank登录号BAA04107
Genbank版本号BAA04107.1GI:487684
Genbank记录更新日期：2006年8月1日下午12:45
交叉参考
Yamada,Y.等Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844-852(1993)
其他信息
官方代号：SSTR5
其他别名：SS-5-R
其他名称：生长抑素受体亚型5；生长抑素受体类型5
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6–两种亚基(39+40)
(39)ITGAV(整联蛋白，αV；
核苷酸
Genbank登录号M14648J02826M18365
Genbank版本号M14648.1GI:340306
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
多肽
Genbank登录号AAA36808
Genbank版本号AAA36808.1GI:340307
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
交叉参考
Suzuki S.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614-8618(1986)
其他信息
官方代号：ITGAV
其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR
其他名称：由单克隆抗体L230确定的抗原；整联蛋白α-V；整联蛋白αVβ3；整联蛋白,αV(玻连蛋白受体，α多肽、抗原CD51)；玻连蛋白受体亚基α
(40)ITGB6(整联蛋白,β6)
核苷酸
Genbank登录号NM_000888
Genbank版本号NM_000888.3GI:9966771
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:46
多肽
Genbank登录号NP_000879
Genbank版本号NP_000879.2GI:9625002
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:46
交叉参考
Sheppard D.J.等Biol.Chem.265(20),11502-11507(1990)
其他信息
官方代号：ITGB6
其他名称：整联蛋白β-6
抗体
Biogen：US 7,943,742-杂交瘤克隆6.3G9和6.8G6是由ATCC保藏，登录号分别为ATCC PTA-3649和-3645。
Biogen：US7,465,449-在一些实施方案中，抗体包含和由杂交瘤 6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5、或7.1C5产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。
Centocor(J&J)：US7,550,142；US7,163,681
例如在US 7,550,142中，一种抗体，该抗体具有人重链和人轻链可变区，其包含示于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中的氨基酸序列。
Seattle Genetics：15H3(Ryan MC.等Cancer Res，2012年4月15日； 72(8增刊):4630)
(41)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)
核苷酸
Genbank登录号M17303
Genbank版本号M17303.1GI:178676
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽
Genbank登录号AAB59513
Genbank版本号AAB59513.1GI:178677
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉参考
Beauchemin N.等Mol.Cell.Biol.7(9),3221-3230(1987)
其他信息
官方代号：CEACAM5
其他别名：CD66e、CEA
其他名称：癌胚抗原100
抗体
AstraZeneca-MedImmune：US 20100330103；US20080057063； US20020142359
-例如一种抗体，该抗体具有互补决定区(CDR)，其具有以下序列：重链；CDR1-DNYMH、CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG、 CDR3-LIYAGYLAMD Y；以及轻链CDR1-SASSSVTYMH、CDR2-STSNLAS、CDR3-QQRSTYPLT。
-杂交瘤806.077，保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)，保藏号为96022936。
Research Corporation Technologies,Inc：US5,047,507
Bayer Corporation：US6,013,772
BioAlliance：US7,982,017；US7,674,605
●US 7,674,605
-一种抗体，其包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区序列，以及来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列。
-一种抗体，其包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区序列，以及来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列。
Celltech Therapeutics Limited：US5,877,293
Dow Chemical Company：US5,472,693；US6,417,337；US6,333,405
US5,472,693–例如，ATCC号CRL-11215
US6,417,337–例如，ATCC CRL-12208
US6,333,405–例如，ATCC CRL-12208
Immunomedics,Inc：US7,534,431；US7,230,084；US7,300,644； US6,730,300；US20110189085
-一种抗体，具有轻链可变区的CDR，其包括：CDR1，包括 KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2，包括WTSTRHT(SEQ ID NO: 21)；以及CDR3，包括QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)；
以及所述抗CEA抗体的重链可变区的CDR，包含：CDR1，包含 TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2，包含EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)；以及CDR3，包含LYFGFPWFAY(SEQ IDNO:25)。
US20100221175；US20090092598；US20070202044；US20110064653；US20090185974；US20080069775。
(42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号M35073
Genbank版本号M35073.1GI:187553
Genbank记录更新日期：2012年3月6日上午11:12
多肽
Genbank登录号AAA59589
Genbank版本号AAA59589.1GI:553531
Genbank记录更新日期：2012年3月6日上午11:12
交叉参考
Dean M.等Nature 318(6044),385-388(1985)
其他信息
官方代号：MET
其他别名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met
其他名称：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；分散因子受体；酪氨酸蛋白激酶Met
抗体
Abgenix/Pfizer：US20100040629
例如，由具有美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-5026的杂交瘤13.3.2产生的抗体；由具有ATCC登录号PTA-5027的杂交瘤9.1.2 产生的抗体；由ATCC登录号为PTA-5028的杂交瘤8.70.2产生的抗体；或由ATCC登录号为PTA-5029的杂交瘤6.90.3产生的抗体。
Amgen/Pfizer：US20050054019
例如，一种抗体，该抗体包含重链，其具有在SEQ ID NO:2中展示的氨基酸序列，其中X2是谷氨酸以及X4是丝氨酸，以及轻链，其具有在SEQ ID NO:4中展示的氨基酸序列，其中X8是丙氨酸，没有信号序列；一种抗体，该抗体包含重链，其具有在SEQ ID NO:6中展示的氨基酸序列，以及轻链，其具有在SEQ ID NO:8中展示的氨基酸序列，没有信号序列；一种抗体，该抗体包含重链，其具有在SEQ ID NO:10中展示的氨基酸序列，以及轻链，其具有在SEQID NO:12中展示的氨基酸序列，没有信号序列；或一种抗体，该抗体包含重链，其具有在SEQID NO:14中展示的氨基酸序列，以及轻链，其具有在SEQ ID NO:16中展示的氨基酸序列，没有信号序列。
Agouron Pharmaceuticals(Now Pfizer)：US20060035907
Eli Lilly：US20100129369
Genentech：US5,686,292；US20100028337；US20100016241； US20070129301；US20070098707；US20070092520；US20060270594； US20060134104；US20060035278；US20050233960；US20050037431
US 5,686,292–例如，ATCC HB-11894和ATCC HB-11895
US 20100016241–例如，ATCC HB-11894(杂交瘤1A3.3.13)或 HB-11895(杂交瘤5D5.11.6)
National Defense Medical Center,Taiwan：Lu RM.等Biomaterials.2011 年4月；32(12):3265-74。
Novartis：US20090175860
-例如，一种抗体，该抗体包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3 的序列，其中重链4687的CDR1、CDR2、和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65、和98-102；以及轻链5097的CDR1、CDR2、和CDR3的序列，其中轻链5097的CDR1、CDR2、和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:37的残基24-39、55-61、和94-100。
Pharmacia Corporation：US20040166544
Pierre Fabre：US20110239316、US20110097262、US20100115639
Sumsung：US 20110129481–例如产生自登录号为KCLRF-BP-00219 或登录号为KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞的单克隆抗体。
Samsung：US 20110104176–例如由登录号为KCLRF-BP-00220的杂交瘤细胞产生的抗体。
University of Turin Medical School：DN-30Pacchiana G.等J Biol Chem.2010年11月12日；285(46):36149-57
Van Andel Research Institute:Jiao Y.等Mol Biotechnol.2005年9 月；31(1):41-54。
(43)MUC1(粘蛋白1(Mucin 1)，细胞表面相关的)
核苷酸
Genbank登录号J05581
Genbank版本号J05581.1GI:188869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽
Genbank登录号AAA59876
Genbank版本号AAA59876.1GI:188870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉参考
Gendler S.J.等J.Biol.Chem.265(25),15286-15293(1990)
其他信息
官方代号：MUC1
其他别名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、 MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
其他名称：DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关抗原DF3；癌相关粘蛋白；episialin；krebs von den Lungen-6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反应尿粘蛋白；多形上皮粘蛋白；肿瘤相关的上皮粘蛋白；肿瘤相关上皮膜抗原；肿瘤相关粘蛋白
抗体
AltaRex-Quest Pharma Tech：US 6,716,966–例如由ATCC号为 PTA-975的杂交瘤产生的Alt-1抗体。
AltaRex-Quest Pharma Tech：US7,147,850
CRT:5E5-
Figure GDA0003271133060000521
AL.等Glycobiology vol.16no.2pp.96–107, 2006；HMFG2–Burchell J.等Cancer Res.,47,5476–5482(1987)；参见 WO2015/159076
Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网站: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen：US7,202,346
-例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170ATCC登录号PTA-5286 单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系MJ-171ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂交瘤细胞系MJ-172ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173ATCC登录号PTA-5302
Immunomedics：US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni：US7,897,351
Regents Uni.CA：US 7,183,388；US20040005647；US20030077676。
Roche GlycArt：US8,021,856
Russian National Cancer Research Center：Imuteran-Ivanov PK.等Biotechnol J.2007年7月；2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、 HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8)-Thie H.等PLoS One.2011年1月14日；6(1):e15921
(44)CA9(碳酸酐酶IX)
核苷酸
Genbank登录号X66839
Genbank版本号X66839.1GI:1000701
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:15
多肽
Genbank登录号CAA47315
Genbank版本号CAA47315.1GI:1000702
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:15
交叉参考
Pastorek J.等Oncogene 9(10),2877-2888(1994)
其他信息
官方代号：CA9
其他别名：CAIX、MN
其他名称：CA-IX；P54/58N；RCC相关抗原G250；RCC相关蛋白 G250；碳酸脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脱水酶；膜抗原MN；pMW1；肾细胞癌相关抗原G250
抗体
Abgenix/Amgen：US20040018198
Affibody：抗CAIX亲和体(affibody)分子
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer：US7,462,696
Bayer/Morphosys：3ee9mAb-Petrul HM.等Mol Cancer Ther.2012年 2月；11(2):340-9
Harvard Medical School：抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、 G106、G119、G6、G27、G40和G125。Xu C.等PLoS One.2010年3月 10日；5(3):e9625
Institute of Virology，Slovak Academy of Sciences(Bayer)-US5,955,075
-例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12–ATCC登录号HB 11647
Institute of Virology，Slovak Academy of Sciences：US7,816,493
-例如分泌自杂交瘤VU-M75的M75单克隆抗体，其保藏在美国典型培养物保藏中心，ATCC号为HB 11128；或分泌自杂交瘤V/10-VU的 V/10单克隆抗体，其保藏在BelgianCoordinated Collection of Microorganisms(BCCM)的国际保藏机构，在Laboratoriumvoor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)，在Universeit Gent in Gent，比利时，登录号为LMBP 6009CB。
Institute of Virology，Slovak Academy of Sciences：US20080177046；US20080176310；US20080176258；US20050031623
Novartis：US20090252738
Wilex：US7,691,375-例如由杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。
Wilex：US20110123537；Rencarex：Kennett RH.等Curr Opin Mol Ther. 2003年2月；5(1):70-5
Xencor：US20090162382
(45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3，
核苷酸
Genbank登录号NM_201283
Genbank版本号NM_201283.1GI:41327733
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
多肽
Genbank登录号NP_958440
Genbank版本号NP_958440.1GI:41327734
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
交叉参考
Batra SK.等Cell Growth Differ 1995；6:1251–1259。
抗体：
US7,628,986和US7,736,644(Amgen)
例如，重链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组，以及轻链可变区氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组。
US20100111979(Amgen)
例如，一种抗体，该抗体包含重链氨基酸序列，其包含：
由序列组成的CDR1，所述序列选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO: 138)、131(SEQID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、 095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)、和333(SEQ ID NO:17)的CDR1区的氨基酸序列组成的组；
由序列组成的CDR2，所述序列选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO: 138)、131(SEQID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、 095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)、和333(SEQ ID NO:17)的CDR2区的氨基酸序列组成的组；以及
由序列组成的CDR3，所述序列选自由用于抗体13.1.2(SEQ ID NO: 138)、131(SEQID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、 095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)、和333(SEQ ID NO:17)的CDR3区的氨基酸序列组成的组。
US20090240038(Amgen)
例如，具有重链或轻链多肽的至少之一的抗体包含氨基酸序列，其至少90％相同于选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、 SEQ ID NO:144、以及它们的任何组合组成的组的氨基酸序列。
US20090175887(Amgen)
例如，一种抗体，该抗体具有重链氨基酸序列，其选自由抗体 13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、 211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)、和333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列组成的组。
US20090156790(Amgen)
例如，具有重链多肽和轻链多肽的抗体，其中重链或轻链多肽的至少之一包含氨基酸序列，其至少90％相同于选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ IDNO:144、以及它们的任何组合组成的组的氨基酸序列。
US20090155282、US20050059087和US20050053608(Amgen)
例如，抗体重链氨基酸序列，其选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、 131(SEQ IDNO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQID NO:16)、和 333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列组成的组。
MR1-1(US7,129,332；Duke)
例如，变体抗体，其具有SEQ ID NO.18的序列，其中具有取代，在 CDR3VH中的S98P-T99Y，以及在CDR3VL中的F92W。
L8A4,H10,Y10(Wikstrand CJ.等Cancer Res.1995年7月15 日；55(14):3140-8；Duke)
US20090311803(Harvard University)
例如，用于抗体重链可变区的SEQ ID NO:9，以及用于轻链可变区氨基酸序列的SEQ ID NO:3
US20070274991(EMD72000，还被称为马妥珠单抗；Harvard University)
例如，分别用于轻链和重链的SEQ ID NO:3和9
US6,129,915(Schering)
例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5和6。
mAb CH12-Wang H.等FASEB J.2012年1月；26(1):73-80(上海肿瘤研究所)。
RAbDMvIII-Gupta P.等BMC Biotechnol.2010年10月7 日；10:72(StanfordUniversity Medical Center)。
mAb Ua30-Ohman L.等Tumour Biol.2002年3月-4 月；23(2):61-9(UppsalaUniversity)。
Han DG.等Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.2010年1月；30(1):25-9(西安交通大学)。
(46)CD33(CD33分子)
核苷酸
Genbank登录号M_23197
Genbank版本号NM_23197.1GI:180097
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽
Genbank登录号AAA51948
Genbank版本号AAA51948.1GI:188098
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉参考
Simmons D.等J.Immunol.141(8),2797-2800(1988)
其他信息
官方代号：CD33
其他别名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67
其他名称：CD33抗原(gp67)；gp67；髓样细胞表面抗原CD33；唾液酸结合Ig样凝集素3；唾液酸结合Ig样凝集素
抗体
H195(林妥珠单抗，Lintuzumab)-Raza A.等Leuk Lymphoma.2009年8 月；50(8):1336-44；US6,759,045(Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9：Sutherland,D.R.等Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-45191981,Schneider,C.等J Biol Chem 257,8516-8522(1982)
mAb E6：Hoogenboom,H.R.等J Immunol 144,3211-3217(1990)
US6,590,088(人类基因组科学(Human Genome Sciences))
例如，SEQ ID NO:1和2以及ATCC登录号97521
US7,557,189(Immunogen)
例如，抗体或其片段，包含重链可变区，其包含具有SEQ ID NO:1-3 的氨基酸序列的三个CDR，以及轻链可变区，其包含具有SEQ ID NO:4-6 的氨基酸序列的三个CDR。
(47)CD19(CD19分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001178098
Genbank版本号NM_001178098.1GI:296010920
Genbank记录更新日期：2012年9月10日上午12:43
多肽
Genbank登录号NP_001171569
Genbank版本号NP_001171569.1GI:296010921
Genbank记录更新日期：2012年9月10日上午12:43
交叉参考
Tedder TF.等J.Immunol.143(2):712–7(1989)
其他信息
官方代号：CD19
其他别名：B4、CVID3
其他名称：B-淋巴细胞抗原CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T细胞表面抗原亮氨酸-12；分化抗原CD19
抗体
Immunogen：HuB4-Al-Katib AM.等Clin Cancer Res.2009年6月15 日；15(12):4038-45。
4G7：Kügler M.等Protein Eng Des Sel.2009年3月；22(3):135-47
例如，在Knappik,A.等J Mol Biol 2000年2月；296(1):57-86的图3中的序列
AstraZeneca/MedImmune：MEDI-551-Herbst R.等J Pharmacol Exp Ther.2010年10月；335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals：GBR-401-Hou S.等Mol Cancer Ther 2011 年11月(会议摘要补充)C164
US7,109,304(Immunomedics)
例如，一种抗体，其包含hA19Vk(SEQ ID NO:7)的序列和 hA19VH(SEQ ID NO:10)的序列
US7,902,338(Immunomedics)
例如，抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO: 16(KASQSVDYDGDSYLN)的轻链互补决定区CDR序列CDR1；SEQ ID NO:17(DASNLVS)的CDR2；以及SEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)的 CDR3，以及SEQ ID NO:19(SYWMN)的重链CDR序列CDR1；SEQ ID NO: 20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)的CDR2和SEQ ID NO: 21(RETTTVGRYYYAMDY)的CDR3，并且还包含人抗体框架(FR)和恒定区序列，其中一个或多个框架区氨基酸残基被亲本鼠抗体的相应的框架区序列所取代，以及其中所述取代的FR残基包含在重链可变区的Kabat残基91处丝氨酸替代苯丙氨酸。
Medarex：MDX-1342-Cardarelli PM.等Cancer Immunol Immunother. 2010年2月；59(2):257-65。
MorphoSys/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.等Blood.2009 年4月16日；113(16):3735-43
US7,968,687(Seattle Genetics)
抗体或抗原结合片段，其含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变域和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链可变域。
4G7chim-Lang P.等Blood.2004年5月15 日；103(10):3982-5(University of Tübingen)
例如，US20120082664的图6和SEQ ID No:80
浙江大学医学院：2E8-Zhang J.等J Drug Target.2010年11 月；18(9):675-8
(48)IL2RA(白细胞介素2受体，α)；NCBI参考序列：NM_000417.2)；
核苷酸
Genbank登录号NM_000417
Genbank版本号NM_000417.2GI:269973860
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午04:59
多肽
Genbank登录号NP_000408
Genbank版本号NP_000408.1GI:4557667
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午04:59
交叉参考
Kuziel W.A.等J.Invest.Dermatol.94(6SUPPL),27S-32S(1990)
其他信息
官方代号：IL2RA
其他别名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
其他名称：FIL-2受体亚基α；IL-2-RA；IL-2R亚基α；IL2-RA；TAC 抗原；白细胞介素-2受体亚基α；p55
抗体
US6,383,487(Novartis/UCL：Baxilisimab[舒莱(Simulect)])
US6,521,230(Novartis/UCL：Baxilisimab[舒莱])
例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一个域，其包含具有在SEQ. ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有在SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的CDR2、和具有在SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述 CDR1、CDR2和CDR3(按整体序列考虑)包含氨基酸序列，其至少90％相同于SEQ.ID.NO:7、8和9(按整体序列考虑)。
达克珠单抗(Daclizumab)-Rech AJ.等Ann N Y Acad Sci.2009年9 月；1174:99-106(Roche)
(49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)
核苷酸
Genbank登录号M76125
Genbank版本号M76125.1GI:292869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
多肽
Genbank登录号AAA61243
Genbank版本号AAA61243.1GI:29870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
交叉参考
O'Bryan J.P.等Mol.Cell.Biol.11(10),5016-5031(1991)；Bergsagel P.L. 等J.Immunol.148(2),590-596(1992)
其他信息
官方代号：AXL
其他别名：JTK11、UFO
其他名称：AXL癌基因；AXL转化序列/基因；癌基因AXL；酪氨酸蛋白激酶受体UFO
抗体
YW327.6S2-Ye X.等Oncogene.2010年9月23日；29(38):5254-64。
(Genentech)
BergenBio：BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8)
核苷酸
Genbank登录号M83554
Genbank版本号M83554.1GI:180095
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
多肽
Genbank登录号AAA51947
Genbank版本号AAA51947.1GI:180096
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
交叉参考
Durkop H.等Cell 68(3),421-427(1992)
其他信息
官方代号：TNFRSF8
其他别名：CD30、D1S166E、Ki-1
其他名称：CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8
(51)BCMA(B细胞成熟抗原)-TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族，成员17)
核苷酸
Genbank登录号Z29574
Genbank版本号Z29574.1GI:471244
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:40
多肽
Genbank登录号CAA82690
Genbank版本号CAA82690.1GI:471245
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:40
交叉参考
Laabi Y.等Nucleic Acids Res.22(7),1147-1154(1994)
其他信息
官方代号：TNFRSF17
其他别名：BCM、BCMA、CD269
其他名称：B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白；肿瘤坏死因子受体超家族成员17
(52)CT Ags–CTA(睾丸癌抗原(Cancer Testis Antigen))
交叉参考
Fratta E.,等Mol Oncol.2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.,at al Am J BloodRes.2012；2(1):29-35。
(53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖基转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶，路易斯血型)
核苷酸
Genbank登录号NM000149
Genbank版本号NM000149.3GI:148277008
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午04:49
多肽
Genbank登录号NP_000140
Genbank版本号NP_000140.1GI:4503809
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午04:49
交叉参考
Kukowska-Latallo,J.F.等Genes Dev.4(8),1288-1303(1990)
其他信息
官方代号：FUT3
其他别名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les
其他名称：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖基转移酶；路易斯血型α-4- 岩藻糖基转移酶；岩藻糖基转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶
(54)CLEC14A(C型凝集素域家族14，成员A；Genbank登录号 NM175060)
核苷酸
Genbank登录号NM175060
Genbank版本号NM175060.2GI:371123930
Genbank记录更新日期：2012年4月1日下午03:34
多肽
Genbank登录号NP_778230
Genbank版本号NP_778230.1GI:28269707
Genbank记录更新日期：2012年4月1日下午03:34
其他信息
官方代号：CLEC14A
其他别名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5
其他名称：C型凝集素域家族14成员A；含ClECT和EGF样域蛋白质；表皮生长因子受体5
(55)GRP78–HSPA5(热休克70kDa蛋白5(葡萄糖调节蛋白，78kDa)
核苷酸
Genbank登录号NM005347
Genbank版本号NM005347.4GI:305855105
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:42
多肽
Genbank登录号NP_005338
Genbank版本号NP_005338.1GI:16507237
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:42
交叉参考
Ting J.等DNA 7(4),275-286(1988)
其他信息
官方代号：HSPA5
其他别名：BIP、GRP78、MIF2
其他名称：78kDa葡萄糖调节蛋白；内质网腔Ca(2+)-结合蛋白grp78；免疫球蛋白重链-结合蛋白
(56)CD70(CD70分子)L08096
核苷酸
Genbank登录号L08096
Genbank版本号L08096.1GI:307127
Genbank记录更新日期：2012年6月23日上午08:54
多肽
Genbank登录号AAA36175
Genbank版本号AAA36175.1GI:307128
Genbank记录更新日期：2012年6月23日上午08:54
交叉参考
Goodwin R.G.等Cell 73(3),447-456(1993)
其他信息
官方代号：CD70
其他别名：CD27L、CD27LG、TNFSF7
其他名称：CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原 CD70；肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7
抗体
MDX-1411，针对CD70(Medarex)
h1F6(Oflazoglu,E.,等,Clin Cancer Res.2008年10月1 日；14(19):6171-80；Seattle Genetics)
例如，参见US20060083736SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。
(57)干细胞特异性抗原。例如：
●5T4(见以下条目(63))
●CD25(见以下条目(48))
●CD32
○多肽
■Genbank登录号ABK42161
■Genbank版本号ABK42161.1GI:117616286
■Genbank记录更新日期：2007年7月25日下午03:00
●LGR5/GPR49
○核苷酸
■Genbank登录号NM_003667
■Genbank版本号NM_003667.2GI:24475886
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:38
○多肽
■Genbank登录号NP_003658
■Genbank版本号NP_003658.1GI:4504379
■Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:38
●Prominin/CD133
○核苷酸
■Genbank登录号NM_006017
■Genbank版本号NM_006017.2GI:224994187
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
○多肽
■Genbank登录号NP_006008
■Genbank版本号NP_006008.1GI:5174387
■Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
(58)ASG-5
交叉参考
(Smith L.M.,et.al AACR 2010Annual Meeting(摘要#2590)；Gudas J.M. 等AACR 2010Annual Meeting(摘要#4393)
抗体
抗AGS-5抗体；M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010Annual Meeting (摘要#2590)
(59)ENPP3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)
核苷酸
Genbank登录号AF005632
Genbank版本号AF005632.2GI:4432589
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:41
多肽
Genbank登录号AAC51813
Genbank版本号AAC51813.1GI:2465540
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:41
交叉参考
Jin-Hua P.等Genomics 45(2),412-415(1997)
其他信息
官方代号：ENPP3
其他别名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-IBETA、PDNP3
其他名称：E-NPP 3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)； dJ914N13.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ
(60)PRR4(富含脯氨酸4(泪腺的))
核苷酸
Genbank登录号NM_007244
Genbank版本号NM_007244.2GI:154448885
Genbank记录更新日期：2012年6月28日下午12:39
多肽
Genbank登录号NP_009175
Genbank版本号NP_009175.2GI:154448886
Genbank记录更新日期：2012年6月28日下午12:39
交叉参考
Dickinson D.P.等Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020-2031(1995)
其他信息
官方代号：PRR4
其他别名：LPRP、PROL4
其他名称：泪腺富含脯氨酸蛋白；鼻咽癌相关富含脯氨酸的蛋白4；富含脯氨酸多肽4；富含脯氨酸蛋白4
(61)GCC–GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定肠毒素受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_004963
Genbank版本号NM_004963.3GI:222080082
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
多肽
Genbank登录号NP_004954
Genbank版本号NP_004954.2GI:222080083
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
交叉参考
De Sauvage F.J.等J.Biol.Chem.266(27),17912-17918(1991)；Singh S. 等Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455-1463(1991)
其他信息
官方代号：GUCY2C
其他别名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
其他名称：GC-C；STA受体；鸟苷酸环化酶C；hSTAR；热稳定肠毒素受体；肠鸟苷酸环化酶
(62)Liv-1–SLC39A6(溶质载体家族39(锌转运蛋白)，成员6)
核苷酸
Genbank登录号U41060
Genbank版本号U41060.2GI:12711792
Genbank记录更新日期：2009年11月30日下午04:35
多肽
Genbank登录号AAA96258
Genbank版本号AAA96258.2GI:12711793
Genbank记录更新日期：2009年11月30日下午04:35
交叉参考
Taylor KM.等Biochim Biophys Acta.2003年4月1日；1611(1-2):16-30 其他信 息
官方代号：SLC39A6
其他别名：LIV-1
其他名称：LIV-1蛋白，雌激素调节的；ZIP-6；雌激素调节蛋白LIV-1；溶质载体家族39(金属离子转运蛋白)，成员6；溶质载体家族39成员6；锌转运蛋白ZIP6；zrt-和Irt-样蛋白6
(63)5T4，滋养层糖蛋白，TPBG–TPBG(滋养层糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AJ012159
Genbank版本号AJ012159.1GI:3805946
Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午10:27
多肽
Genbank登录号CAA09930
Genbank版本号CAA09930.1GI:3805947
Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午10:27
交叉参考
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257-270(1999)
其他信息
●官方代号：TPBG
●其他别名：5T4、5T4AG、M6P1
●其他名称：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层糖蛋白；5T4肿瘤滋养层糖蛋白
●参见WO2015/155345
(64)CD56–NCMA1(神经细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号NM_000615
Genbank版本号NM_000615.6GI:336285433
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:32
多肽
Genbank登录号NP_000606
Genbank版本号NP_000606.3GI:94420689
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:32
交叉参考
Dickson,G.,等,Cell 50(7),1119-1130(1987)
其他信息
官方代号：NCAM1
其他别名：CD56、MSK39、NCAM
其他名称：由单克隆抗体5.1H1 1识别的抗原；神经细胞粘附分子， NCAM
抗体
Immunogen：HuN901(Smith SV.等Curr Opin Mol Ther.2005年8 月；7(4):394-401)
例如，参见由鼠N901抗体的人源化。参见Roguska,M.A.,等Proc Natl Acad SciUSA 1994年2月；91:969-973的图1b和1e。
(65)CanAg(肿瘤相关抗原CA242)
交叉参考
Haglund C.等Br J Cancer 60:845-851,1989；Baeckstrom D.等J Biol Chem266:21537-21547,1991
抗体
huC242(Tolcher AW等,J Clin Oncol.2003年1月15日；21(2):211-22；Immunogen)
例如，参见US20080138898A1SEQ ID NO:1和2
(66)FOLR1(叶酸盐受体1)
核苷酸
Genbank登录号J05013
Genbank版本号J05013.1GI:182417
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽
Genbank登录号AAA35823
Genbank版本号AAA35823.1GI:182418
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉参考
Elwood P.C.等J.Biol.Chem.264(25),14893-14901(1989)
其他信息
官方代号：FOLR1
其他别名：FBP、FOLR
其他名称：FR-α；KB细胞FBP；成年叶酸结合蛋白；叶酸结合蛋白；叶酸盐受体α；叶酸受体，成年；卵巢肿瘤相关抗原MOv18
抗体
M9346A-Whiteman KR.等Cancer Res 2012年4月15日；72(8 Supplement):4628(Immunogen)
(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)
核苷酸
Genbank登录号X76534
Genbank版本号X76534.1GI:666042
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:10
多肽
Genbank登录号CAA54044
Genbank版本号CAA54044.1GI:666043
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:10
交叉参考
Weterman M.A.等Int.J.Cancer 60(1),73-81(1995)
其他信息
官方代号：GPNMB
其他别名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
其他名称：糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白；骨活素(osteoactivin)；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB
抗体
Celldex Therapeutics：CR011(Tse KF.等Clin Cancer Res.2006年2月 15日；12(4):1373-82)
例如，参见EP1827492B1SEQ ID NO:22、24、26、31、33和35
(68)TIM-1–HAVCR1(甲型肝炎病毒细胞受体1)
核苷酸
Genbank登录号AF043724
Genbank版本号AF043724.1GI:2827453
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:24
多肽
Genbank登录号AAC39862
Genbank版本号AAC39862.1GI:2827454
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:24
交叉参考
Feigelstock D.等J.Virol.72(8),6621-6628(1998)
其他信息
官方代号：HAVCR1
其他别名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、 TIMD-1、TIMD1
其他名称：T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1；T细胞膜蛋白1；肾损伤分子1
(69)RG-1/前列腺肿瘤靶Mindin–Mindin/RG-1
交叉参考
Parry R.等Cancer Res.2005年9月15日；65(18):8397-405
(70)B7-H4–VTCN1(包含T细胞活化抑制剂的V-set域1
核苷酸
Genbank登录号BX648021
Genbank版本号BX648021.1GI:34367180
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午08:40
交叉参考
Sica GL.等Immunity.2003年6月；18(6):849-61
其他信息
官方代号：VTCN1
其他别名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、 PRO1291、VCTN1
其他名称：B7家族成员，H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子 B7x；T细胞共刺激分子B7x；包含T细胞活化抑制剂的V-set域1；免疫共刺激蛋白B7-H4
(71)PTK7(PTK7蛋白酪氨酸激酶7)
核苷酸
Genbank登录号AF447176
Genbank版本号AF447176.1GI:17432420
Genbank记录更新日期：2008年11月28日下午01:51
多肽
Genbank登录号AAL39062
Genbank版本号AAL39062.1GI:17432421
Genbank记录更新日期：2008年11月28日下午01:51
交叉参考
Park S.K.等J.Biochem.119(2),235-239(1996)
其他信息
官方代号：PTK7
其他别名：CCK-4、CCK4
其他名称：结肠癌激酶4；失活酪氨酸蛋白激酶7；假酪氨酸激酶受体7；酪氨酸蛋白激酶样7
(72)CD37(CD37分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001040031
Genbank版本号NM_001040031.1GI:91807109
Genbank记录更新日期：2012年7月29日下午02:08
多肽
Genbank登录号NP_001035120
Genbank版本号NP_001035120.1GI:91807110
Genbank记录更新日期：2012年7月29日下午02:08
交叉参考
Schwartz-Albiez R.等J.Immunol.140(3),905-914(1988)
其他信息
官方代号：CD37
其他别名：GP52-40、TSPAN26
其他名称：CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表面抗原CD37；四旋蛋白-26(tetraspanin-26)；tspan-26
抗体
Boehringer Ingelheim：mAb 37.1(Heider KH.等Blood.2011年10月13 日；118(15):4159-68)
Trubion：CD37-SMIP(G28-1scFv-Ig)((Zhao X.等Blood.2007；110: 2569-2577)
例如，参见US20110171208A1SEQ ID NO:253
Immunogen：K7153A(Deckert J.等Cancer Res，2012年4月15日； 72(8增补):4625)
(73)CD138-SDC1(多配体聚糖1(syndecan 1))
核苷酸
Genbank登录号AJ551176
Genbank版本号AJ551176.1GI:29243141
Genbank记录更新日期：2011年2月1日下午12:09
多肽
Genbank登录号CAD80245
Genbank版本号CAD80245.1GI:29243142
Genbank记录更新日期：2011年2月1日下午12:09
交叉参考
O'Connell FP.等Am J Clin Pathol.2004年2月；121(2):254-63
其他信息
官方代号：SDC1
其他别名：CD138、SDC、SYND1、多配体聚糖
其他名称：CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白多糖成纤维细胞生长因子受体；多配体聚糖蛋白多糖1；多配体聚糖-1
抗体
Biotest：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.等Poster ASH#3060,2010； WIPO专利申请WO/2010/128087)
例如，参见US20090232810SEQ ID NO:1和2
Immunogen：B-B4(Tassone P.等Blood 104_3688-3696)
例如，参见US20090175863A1SEQ ID NO:1和2
(74)CD74(CD74分子，主要组织相容性复合物，II类不变链)
核苷酸
Genbank登录号NM_004355
Genbank版本号NM_004355.1GI:343403784
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:30
多肽
Genbank登录号NP_004346
Genbank版本号NP_004346.1GI:10835071
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:30
交叉参考
Kudo,J.等Nucleic Acids Res.13(24),8827-8841(1985)
其他信息
官方代号：CD74
其他别名：DHLAG、HLADG、II、Ia-GAMMA
其他名称：CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II类抗原相关的)；HLA类II组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原相关的不变链； HLA-DR-γ；Ia-相关的不变链；MHCHLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33
抗体
Immunomedics：hLL1(Milatuzumab,)-Berkova Z.等Expert Opin InvestigDrugs.2010年1月；19(1):141-9)
例如，参见US20040115193SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24
Genmab：HuMax-CD74(参见网站)
(75)Claudins(整合膜连接蛋白)–CLs(Claudins)
交叉参考
Offner S.等Cancer Immunol Immunother.2005年5月；54(5):431-45, SuzukiH.等Ann N Y Acad Sci.2012年7月；1258:65-70)
在人类中，已经描述了家族的24种成员-见交叉参考。
(76)EGFR(表皮生长因子受体)
核苷酸
Genbank登录号NM_005228
Genbank版本号NM_005228.3GI:41927737
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
多肽
Genbank登录号NP_005219
Genbank版本号NP_005219.2GI:29725609
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
交叉参考
Dhomen NS.等Crit Rev Oncog.2012；17(1):31-50
其他信息
官方代号：EGFR
其他别名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
其他名称：禽成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同系物；细胞生长抑制蛋白40；细胞增殖诱导蛋白61；原癌基因c-ErbB-1；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-1
抗体
BMS：Cetuximab(Erbitux)-Broadbridge VT.等Expert Rev AnticancerTher.2012年5月；12(5):555-65。
例如，见US6217866–ATTC保藏号9764。
Amgen：帕尼单抗(Panitumumab)(Vectibix)-Argiles G.等Future Oncol. 2012年4月；8(4):373-89
例如，见US6235883SEQ ID NO:23-38。
Genmab：扎妥木单抗(Zalutumumab)-Rivera F.等Expert Opin Biol Ther.2009年5月；9(5):667-74。
YM Biosciences：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)-Ramakrishnan MS.等 MAbs.2009年1月-2月；1(1):41-8。
例如，见US5891996SEQ ID NO:27-34。
(77)Her3(ErbB3)–ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同系物3(禽))
核苷酸
Genbank登录号M34309
Genbank版本号M34309.1GI:183990
Genbank记录更新日期：2010年6月23日下午08:47
多肽
Genbank登录号AAA35979
Genbank版本号AAA35979.1GI:306841
Genbank记录更新日期：2010年6月23日下午08:47
交叉参考
Plowman,G.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905-4909 (1990)
其他信息
官方代号：ERBB3
其他别名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、 erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3
其他名称：原癌基因样蛋白c-ErbB-3；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3；酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3
抗体
Merimack Pharma：MM-121(Schoeberl B.等Cancer Res.2010年3月 15日；70(6):2485-2494)
例如，见US2011028129SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7和8。
(78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶))
核苷酸
Genbank登录号X70040
Genbank版本号X70040.1GI:36109
Genbank记录更新日期：2011年2月2日下午10:17
多肽
Genbank登录号CCA49634
Genbank版本号CCA49634.1GI:36110
Genbank记录更新日期：2011年2月2日下午10:17
交叉参考
Ronsin C.等Oncogene 8(5),1195-1202(1993)
其他信息
官方代号：MST1R
其他别名：CD136、CDw136、PTK8、RON
其他名称：MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8蛋白酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met相关酪氨酸激酶；巨噬细胞刺激蛋白受体；p185-Ron；可溶性RON变体1；可溶性RON变体2；可溶性RON变体3；可溶性RON变体4
(79)EPHA2(EPH受体A2)
核苷酸
Genbank登录号BC037166
Genbank版本号BC037166.2GI:33879863
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:59
多肽
Genbank登录号AAH37166
Genbank版本号AAH37166.1GI:22713539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:59
交叉参考
Strausberg R.L.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903 (2002)
其他信息
官方代号：EPHA2
其他别名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
其他名称：ephrin A型受体2；上皮细胞受体蛋白酪氨酸激酶；可溶性EPHA2变体1；酪氨酸蛋白激酶受体ECK
抗体
Medimmune：1C1(Lee JW.等Clin Cancer Res.2010年5月1 日；16(9):2562-2570)
例如，见US20090304721A1的图7和8。
(80)CD20–MS4A1(跨膜4域，亚家族A，成员1)
核苷酸
Genbank登录号M27394
Genbank版本号M27394.1GI:179307
Genbank记录更新日期：2009年11月30日上午11:16
多肽
Genbank登录号AAA35581
Genbank版本号AAA35581.1GI:179308
Genbank记录更新日期：2009年11月30日上午11:16
交叉参考
Tedder T.F.等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208-212(1988)
其他信息
官方代号：MS4A1
其他别名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7
其他名称：B-淋巴细胞抗原CD20；B淋巴细胞细胞表面抗原B1；CD20 抗原；CD20受体；白细胞表面抗原Leu-16
抗体
Genentech/Roche：利妥昔单抗-Abdulla NE.等BioDrugs.2012年4月 1日；26(2):71-82。
例如，见US5736137，ATCC保藏号为HB-69119。
GSK/Genmab：奥法木单抗-Nightingale G.等Ann Pharmacother.2011 年10月；45(10):1248-55。
例如，见US20090169550A1SEQ ID NO:2、4和5。
Immunomedics：Veltuzumab-Goldenberg DM.等Leuk Lymphoma.2010 年5月；51(5):747-55。
例如，见US7919273B2SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。
(81)腱生蛋白C(肌腱蛋白C，Tenascin C)–TNC(腱生蛋白C)
核苷酸
Genbank登录号NM_002160
Genbank版本号NM_002160.3GI:340745336
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:33
多肽
Genbank登录号NP_002151
Genbank版本号NP_002151.2GI:153946395
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:33
交叉参考
Nies D.E.等J.Biol.Chem.266(5),2818-2823(1991)；Siri A.等Nucleic AcidsRes.19(3),525-531(1991)
其他信息
官方代号：TNC
其他别名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C
其他名称：GP 150-225；肌链抗原(cytotactin)；胶质瘤相关细胞外基质抗原；hexabrachion(腱生蛋白)；肌腱抗原；神经粘连蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白-C同种型14/AD1/16
抗体
Philogen：G11(von Lukowicz T.,等J Nucl Med.2007年4月；48(4):582-7) 和F16(Pedretti M.等Lung Cancer.2009年4月；64(1):28-33)
例如，见US7968685SEQ ID NO:29、35、45和47。
(82)FAP(成纤维细胞活化蛋白，α)
核苷酸
Genbank登录号U09278
Genbank版本号U09278.1GI:1888315
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午09:22
多肽
Genbank登录号AAB49652
Genbank版本号AAB49652.1GI:1888316
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午09:22
交叉参考
Scanlan,M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657-5661 (1994)
其他信息
官方代号：FAP
其他别名：DPPIV、FAPA
其他名称：170kDa黑素瘤膜结合明胶酶；整合膜丝氨酸蛋白酶；透明质酸酶(seprase)
(83)DKK-1(Dickkopf 1同系物(光滑爪蟾，Xenopus laevis))
核苷酸
Genbank登录号NM_012242
Genbank版本号NM_012242.2GI:61676924
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
多肽
Genbank登录号NP_036374
Genbank版本号NP_036374.1GI:7110719
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
交叉参考
Fedi P.等J.Biol.Chem.274(27),19465-19472(1999)
其他信息
官方代号：DKK1
其他别名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK
其他名称：dickkopf相关蛋白-1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白1； dickkopf相关蛋白1；hDkk-1
抗体
Novartis：BHQ880(Fulciniti M.等Blood.2009年7月9 日；114(2):371-379)
例如，见US20120052070A1SEQ ID NO:100和108。
(84)CD52(CD52分子)
核苷酸
Genbank登录号NM_001803
Genbank版本号NM_001803.2GI:68342029
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
多肽
Genbank登录号NP_001794
Genbank版本号NP_001794.2GI:68342030
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
交叉参考
Xia M.Q.等Eur.J.Immunol.21(7),1677-1684(1991)
其他信息
官方代号：CD52
其他别名：CDW52
其他名称：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52 抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥病理1抗原；附睾分泌蛋白E5；he5；人附睾特异蛋白5
抗体
阿仑单抗(Campath)-Skoetz N.等Cochrane Database Syst Rev.2012年 2月15日；2:CD008078。
例如，见Drugbank Acc.号DB00087(BIOD00109，BTD00109)
(85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)
核苷酸
Genbank登录号NM_021181
Genbank版本号NM_021181.3GI:1993571
Genbank记录更新日期：2012年6月29日上午11:24
多肽
Genbank登录号NP_067004
Genbank版本号NP_067004.3GI:19923572
Genbank记录更新日期：2012年6月29日上午11:24
交叉参考
Boles K.S.等Immunogenetics 52(3-4),302-307(2001)
其他信息
官方代号：SLAMF7
其他别名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
其他名称：19A24蛋白；CD2子集(subset)1；CD2样受体活化细胞毒性细胞；CD2样受体活化细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白；蛋白19A
抗体
BMS：elotuzumab/HuLuc63(Benson DM.等J Clin Oncol.2012年6月1 日；30(16):2013-2015)
例如，见US20110206701SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15 和16。
(86)Endoglin–ENG(内皮糖蛋白)
核苷酸
Genbank登录号AF035753
Genbank版本号AF035753.1GI:3452260
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:36
多肽
Genbank登录号AAC32802
Genbank版本号AAC32802.1GI:3452261
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:36
交叉参考
Rius C.等Blood 92(12),4677-4690(1998)
官方代号：ENG
其他信息其他别名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1 其他名称：CD105抗原
(87)膜联蛋白A1–ANXA1(膜联蛋白A1)
核苷酸
Genbank登录号X05908
Genbank版本号X05908.1GI:34387
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:02
多肽
Genbank登录号CCA29338
Genbank版本号CCA29338.1GI:34388
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:02
交叉参考
Wallner B.P.,et al Nature 320(6057),77-81(1986)
其他信息
官方代号：ANXA1
其他别名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1
其他名称：膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙蛋白II(calpactin II)；依钙蛋白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管细胞粘附分子1)
核苷酸
Genbank登录号M60335
Genbank版本号M60335.1GI:340193
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
多肽
Genbank登录号AAA61269
Genbank版本号AAA61269.1GI:340194
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
交叉参考
Hession C.等J.Biol.Chem.266(11),6682-6685(1991)
其他信息
官方代号VCAM1
其他别名：CD106、INCAM-100
其他名称：CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1
抗体序列
抗整联蛋白αvβ6
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQG LEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTA VYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQ RLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDT AVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RHF
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQ RLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDT AVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHFB6
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQ RLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDT AVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSSRHAY100bP
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQG LEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTA VYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RKF
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRL LIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLT FGGGTKVEIK
RKFL36L50
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRL LIYLTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLT FGGGTKVEIK
RKC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLL IYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTF GGGTKVEIK
抗CD33
CD33Hum195VH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQ GLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDT AVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
CD33Hum195VK
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPG KAPKLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQ SKEVPWTFGQGTKVEIK
抗CD19
CD19B4镶面的VH
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQ GLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDT AVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVSS
CD19B4镶面的VK
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRR WIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYT FGGGTKLEIK
抗Her2
赫赛汀VH链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGL EWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTA VYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
赫赛汀VL链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAP KLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTT PPTFGQGTKVEIK
抗CD25
舒莱VK(还被称为巴利昔单抗(Basiliximab))
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舒莱VH
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抗PSMA
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亲本抗体还可以是融合蛋白，其包含白蛋白结合肽(ABP)序列(Dennis 等(2002)“Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics OfProteins”J Biol Chem.277:35035-35043；WO 01/45746)。本发明的抗体包括融合蛋白，其具有由下述教导的ABP序列： (i)Dennis等(2002)J Biol Chem.277:35035-35043，表III和IV，35038页； (ii)US 2004/0001827，在[0076]节；以及(iii)WO 01/45746，12-13页，所有上述均以引用方式结合于本文。
在一个实施方案中，抗体已经被提升到针对肿瘤相关抗原ανβ6具有靶特异性。
可以标记细胞结合剂，例如，在加入之前，以辅助检测或纯化作为缀合物或作为缀合物的一部分的细胞结合剂。标记可以是生物素标记。在另一个实施方案中，可以用放射性同位素来标记细胞结合剂。
配体单元与配体单元的连接
配体单元通过二硫键与配体单元相连接。
在一个实施方案中，配体单元与药物接头之间的连接在配体单元的半胱氨酸残基的巯基与药物接头单元的马来酰亚胺基团之间形成。
配体单元的半胱氨酸残基可用于与接头单元的官能团的反应以形成连接。在其他实施方案中，例如其中配体单元为抗体，抗体的巯基可参与链间二硫键。这些链间键可通过例如在与接头单元的官能团反应之前用 DTT处理抗体而转化成游离巯基。
在一些实施方案中，将半胱氨酸残基引入抗体的重链或轻链中。通过取代将半胱氨酸插入抗体重链或轻链中的位置包括并入本文的所公布的美国申请2007-0092940和国际专利公布WO2008070593中所描述的那些。
治疗方法
本发明的化合物可以用于治疗方法。还提供了一种治疗方法，其包括将治疗有效量的式I的缀合物施用给需要治疗的受试者。术语“治疗有效量”是足以对患者显示益处的量。这样的益处可以是至少改善至少一种症状。施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于待治疗对象的特性和严重性。治疗处方，例如，对剂量的决定，是在全科医生和其他医生的责任范围内。
可以单独地或与其他治疗组合施用缀合物(同时或相继地，其取决于待治疗的病状)。治疗和疗法的实例包括但不限于化疗(施用活性剂，包括，例如药物；手术；以及放射疗法。
根据本发明和根据本发明应用的药物组合物，除活性组分(即，式I 的缀合物)之外，还可以包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或其他材料(本领域技术人员众所周知的)。所述物质应为无毒的并且应不干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，所述施用途径可以是口服、或通过注射，例如皮肤、皮下、或静脉内注射。
用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂或液体形式。片剂可以包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊剂可以包含固体载体如明胶。
对于静脉内、皮肤或皮下注射、或在痛苦部位处的注射，活性成分将具有肠胃外可接受的水性溶液的形式，所述水性溶液是无热原的并具有适宜的pH、等渗性和稳定性。本领域的相关技术人员使用例如等渗媒介物如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液完全能够制备合适的溶液。根据需要，可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
缀合物可用于治疗增殖性疾病和自身免疫疾病。术语“增殖性疾病”涉及过度或异常细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，其不是所期望的，如，肿瘤或增生性生长(无论是在体外或体内)。
增值性病状的实例包括但不限于良性、恶化前、和恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、银屑癣、骨疾病、纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)、以及动脉粥样硬化。其他所关注的癌症包括但不限于血液学；恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤、以及亚型如DLBCL、边缘区、外套层和滤泡、霍奇金淋巴瘤、 AML、以及B或T细胞来源的其他癌症。
自身免疫疾病的实例包括以下：类风湿性关节炎、自身免疫性脱髓鞘疾病(例如，多发性硬化症、变态反应性脑脊髓炎)、银屑病性关节炎、内分泌眼病、葡萄膜视网膜炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、格雷夫斯病、肾小球肾炎、自身免疫性肝病、炎症性肠病(例如，克罗恩病)、过敏性反应、变态反应、舍格伦综合症、I型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、韦氏肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、纤维肌痛症、多肌炎、皮肌炎、多发性内分泌衰竭、施密特氏综合征(Schmidt’s syndrome)、自身免疫性葡萄膜炎、爱迪生氏病(Addison’sdisease)、肾上腺炎、甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自身免疫性甲状腺疾病、恶性贫血、胃萎缩、慢性肝炎、狼疮样肝炎、动脉粥样硬化、亚急性皮肤型红斑狼疮、甲状旁腺功能减退症、德雷斯勒综合征(Dressler’s syndrome)、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、寻常型天疱疮、天疱疮、疱疹样皮炎、斑秃、类天疱疮、硬皮病、进行性全身性硬化症、CREST 综合征(钙质沉着、雷诺氏现象、食道运动功能障碍、指端硬化以及毛细管扩张)、男性和女性自身免疫性不孕、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、混合性结蒂组织病、结节性多动脉炎、系统性坏死性血管炎、过敏性皮肤炎、特应性鼻炎、肺出血-肾炎综合征(Goodpasture’s syndrome)、查加斯病(Chagas’disease)、结节病、风湿热、哮喘、复发性流产、抗磷脂综合征、农民肺、多形性红斑、心脏切开后综合征、库欣综合征(Cushing’s syndrome)、自身免疫性慢性活动性肝炎、养鸟人肺(bird-fancier’slung)、中毒性表皮坏死松解症、Alport综合征、肺泡炎、过敏性肺泡炎、纤维性肺泡炎、间质性肺病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、输血反应、大动脉炎、风湿性多肌痛、颞动脉炎、血吸虫病、巨细胞动脉炎、蛔虫病、曲霉病、阿司匹林三联症(Sampter’s syndrome)、湿疹、淋巴瘤样肉芽肿病、贝切特氏病(Behcet’s disease)、卡普兰综合征(Caplan’s syndrome)、川崎氏病 (Kawasaki’s disease)、登革热、脑脊髓炎、心内膜炎、心内膜心肌纤维化、眼内炎、持久性隆起性红斑(erythema elevatum et diutinum)、银屑病、胎儿成红细胞增多症、嗜酸细胞性筋膜炎、舒尔曼综合征(Shulman’s syndrome)、费尔蒂氏综合征(Felty’ssyndrome)、丝虫病、睫状体炎、慢性睫状体炎、异时睫状体炎、富克斯氏睫状体炎、IgA肾病、亨-舍二氏紫癜 (Henoch-Schonlein purpura)、移植物抗宿主病、移植排斥反应、心肌症、伊顿-兰伯特综合征(Eaton-Lambert syndrome)、复发性多软骨炎、冷沉球蛋白血症、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulemia)、埃文氏综合征(Evan’s syndrome)以及自身免疫性腺衰竭。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病是B淋巴细胞的失调(例如，系统性红斑狼疮、肺出血-肾炎综合征、类风湿性关节炎以及I型糖尿病)、 Th1淋巴细胞的失调(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、干燥综合征、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、韦氏肉芽肿病、肺结核、或移植物抗宿主病)、或Th2淋巴细胞的失调(例如，特应性皮炎、系统性红斑狼疮、特应性哮喘、结膜炎、过敏性鼻炎、欧门氏综合征(Omenn’ssyndrome)、系统性硬化症、或慢性移植物抗宿主病)。一般而言，涉及树突状细胞的病症涉及Thl淋巴细胞或Th2淋巴细胞的失调。在一些实施方案中，自身免疫性病症是T细胞介导的免疫学病症。
在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.01mg/kg/剂量至约 10mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约 0.01mg/kg/剂量至约5mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.05mg/kg/剂量至约5mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.1mg/kg/剂量至约5mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.1mg/kg/剂量至约4mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约 0.05mg/kg/剂量至约3mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.1mg/kg/剂量至约3mg/kg/剂量的范围内。在一些实施方案中，所施用的缀合物的量在约0.1mg/kg/剂量至约2mg/kg/剂量的范围内。
药物负载
药物负载(p)是PBD药物的平均数/细胞结合剂，例如抗体。在本发明的化合物结合于半胱氨酸的情况下，药物负载可以为1至8个药物(D)/细胞结合剂，即其中1、2、3、4、5、6、7、和8个药物部分共价连接于细胞结合剂。缀合物的成分包括细胞结合剂的集合，例如抗体，其缀合于1 至8个药物。在本发明的化合物结合于赖氨酸的情况下，药物负载可以为 1至80个药物(D)/细胞结合剂，虽然40、20、10或8的上限可以是优选的。缀合物的成分包括细胞结合剂的集合，例如抗体，其缀合于1至80、 1至40、1至20、1至10或1至8个药物。
可以通过常规方法如UV、反相HPLC、HIC、质谱法、ELISA测定、和电泳来表征在来自缀合反应的ADC的制剂中的药物/抗体的平均数。还可以确定就p而言ADC的数量分布。通过ELISA，可以确定在ADC的特定制剂中p的平均值(Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070； Sanderson等(2005)Clin.Cancer Res.11:843-852)。然而，通过ELISA的抗体-抗原结合和检测限，无法辨别p(药物)值的分布。此外，用于检测抗体- 药物缀合物的ELISA测定并不确定在何处药物部分连接于抗体，如重链或轻链片段、或特定氨基酸残基。在一些情况下，可以通过方式如反相 HPLC或电泳来实现其中p是一定值的均质ADC与具有其他药物负载的 ADC的分离、纯化、和表征。这样的技术也适用于其他类型的缀合物。
对于一些抗体-药物缀合物，p可以受限于在抗体上连接位点的数目。例如，抗体可以仅具有一个或数个半胱氨酸巯基，或可以仅具有一个或数个足够反应性巯基，通过其可以连接接头。较高药物负载，例如p>5，可以引起某些抗体-药物缀合物的聚集、不溶性、毒性、或细胞通透性丧失。
通常，在缀合反应期间，将小于理论最大值的药物部分缀合于抗体。抗体可以包含，例如，许多赖氨酸残基，其并不与药物接头(A或B)反应。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺-反应性接头试剂反应。同样，仅最具反应性的半胱氨酸巯基反应与巯基-反应性接头试剂可以。通常，抗体并不包含许多(如果有的话)可以连接于药物部分的游离和反应性半胱氨酸巯基。在化合物的抗体中的大多数半胱氨酸巯基残基存在为二硫桥，并且必须在部分或全部还原条件下借助于还原剂如二硫苏糖醇(DTT)或TCEP 加以还原。可以以几种不同的方式来控制ADC的负载(药物/抗体比率)，包括：(i)限制药物接头(A或B)相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制缀合反应时间或温度，以及(iii)用于半胱氨酸巯基修饰的部分或限制还原条件。
某些抗体具有可还原的链间二硫键，即半胱氨酸桥。通过用还原剂如 DTT(二硫苏糖醇)进行处理，可以使抗体对于与接头试剂的缀合具有反应性。因此，理论上，每个半胱氨酸桥将形成两个反应性巯基亲核体。可以通过赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(特劳特试剂(Traut’s reagent))的反应来将另外的亲核基团引入抗体，从而导致将胺转化成硫醇。可以通过设计一个、两个、三个、四个、或更多半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变抗体)来将反应性巯基引入抗体(或其片段)。US 7521541教导了通过引入反应性半胱氨酸氨基酸来设计抗体。
可以在抗体中的反应性位点处设计半胱氨酸氨基酸，并且其并不形成链内或分子间二硫连接(Junutula等,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932； Dornan等(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485； WO2009/052249)。工程半胱氨酸巯基可以与接头试剂或本发明的药物-接头试剂反应，其具有巯基反应性、亲电子基团如马来酰亚胺或α-卤代酰胺，以与半胱氨酸工程抗体和PBD药物部分形成ADC。因此可以设计、控制、和已知药物部分的位置。可以控制药物负载，这是因为工程半胱氨酸巯基通常以高产率与巯基-反应性接头试剂或药物-接头试剂反应。通过在重链或轻链上的单个位点处的替代，设计IgG抗体以引入半胱氨酸氨基酸会产生在对称抗体上的两个新的半胱氨酸。借助于缀合产物ADC的几乎均匀性，可以实现接近2的药物负载。
在抗体的多于一个的亲核或亲电子基团与药物-接头中间体或接头试剂、接着是药物部分试剂反应的情况下，那么得到的产物是ADC化合物与连接于抗体的药物部分的分布的混合物，例如1、2、3等。液相色谱法如聚合物逆相(PLRP)和疏水性相互作用(HIC)可以按照药物负载值来分离在混合物中的化合物。可以分离具有单药物负载值(p)的ADC的制剂，然而，这些单负载值ADC可能仍然是非均匀混合物，这是因为可以经由接头在抗体上的不同位点处连接药物部分。
因此，本发明的抗体-药物缀合物组合物包括抗体-药物缀合物化合物的混合物，其中抗体具有一个或多个PBD药物部分以及其中药物部分可以在不同的氨基酸残基处连接于抗体。
在一个实施方案中，二聚体吡咯并苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001001
基团/细胞结合剂的平均数范围为1至20。在一些实施方案中，该范围选自1至8、2至8、2 至6、2至4、以及4至8。
在一些实施方案中，存在一个二聚体吡咯并苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001002
基团/细胞结合剂。
一般合成路线
PBD化合物的合成在以下参考文献中进行了广泛论述，论述内容以引用方式并入本文：
a)WO 00/12508(第14至30页)；
b)WO 2005/023814(第3至10页)；
c)WO 2004/043963(第28至29页)；以及
d)WO 2005/085251(第30至39页)。
合成路线
本发明的药物接头化合物(A和B)可根据实施例进行合成。
药物缀合物的合成
可如先前所述制备缀合物。可如Doronina等,Nature Biotechnology, 2003,21,778-784)中所述将抗体缀合至药物接头化合物(A或B)。简单地说，在37℃下用三(羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)还原在pH 7.4的含有50mM 硼酸钠的PBS中的抗体(4-5mg/mL)。还原链间二硫化物的反应的进展通过与5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)的反应进行监测并且使其进行直到实现期望水平的巯基/mAb。然后将还原的抗体冷却至0℃并且每抗体巯基用1.5 当量的马来酰亚胺药物-接头进行烷基化。1小时后，通过添加5当量N- 乙酰半胱氨酸将反应淬灭。通过在PD-10柱上进行凝胶过滤来移除淬灭的药物-接头。然后通过0.22μm注射过滤器将ADC无菌过滤。可分别在280 nm和329nm处进行光谱分析来确定蛋白质浓度，其中针对在280nm处的药物吸光度的贡献进行校正。可使用尺寸排阻层析确定抗体聚集的程度，并且可使用RP-HPLC确定剩余的NAC淬灭的药物-接头的水平。
另外的优选项
以下优选项可应用于如上所述的本发明的所有方面，或者可以涉及单个方面。优选项可以任何组合被组合在一起。
在一些实施方案中，C11取代基可相对于相邻基团处于以下立体化学布置：
Figure GDA0003271133060001011
在其他实施方案中，C11取代基可相对于相邻基团处于以下立体化学布置：
Figure GDA0003271133060001012
在本发明的一个实施方案中，式III的化合物为A。
在本发明的一个实施方案中，式III的化合物为B。
在本发明的一个实施方案中，式III的药物接头单元为DL-A。
在本发明的一个实施方案中，式III的药物接头单元为DL-B。
实施例
通过薄层层析(TLC)来监测反应进展，其中利用Merck Kieselgel 60 F254硅胶，并借助于在铝板上的荧光指示剂。除非另有说明，借助于UV 光或碘蒸气来实现TLC的可视化。利用Merck Kieselgel 60F254硅胶来进行快速层析。购买和使用来自VWR,U.K.的萃取和层析溶剂而没有进一步纯化。所有化学品均购买自Aldrich。
在δ规模上，在400MHz处，利用Bruker AV400，来测量质子NMR 化学位移值。使用了以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br，宽。以Hz为单位来报告耦合常数。使用正相SNAP筒在Isolera(Biotage)自动系统上进行柱层析。
LC/MS条件如下：
利用具有Shimadzu LCMS-2020四极MS的Shimadzu Nexera系列 LC/MS，并借助于电喷射离子化，来获得LCMS数据。流动相A-0.1％甲酸，在水中。流动相B-0.1％甲酸，在乙腈中。
短期梯度(Short run gradient)：初始组成为5％B，保持0.25min，然后经2min时间段从5％B增加至100％B。将组成在100％B下保持0.50min，然后在0.05分钟内回到5％B，并且保持0.05min。总梯度运行时间等于 3min。流速0.8mL/min。波长检测范围：190至800nm。烘箱温度：50℃。柱：Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1x50mm。
长期梯度(Long run gradient)：初始组成5％B，保持1min，然后经9min 时间段从5％B增加至100％B。将组成在100％B下保持2min，然后在 0.10分钟内回到5％B，并且保持3min。总梯度运行时间等于15min。流速0.6mL/min。波长检测范围：190至800nm。烘箱温度：50℃。柱：ACE Excel 2C18-AR，2μ，3.0x100mm。
实施例1
(a)氯化(S)-2-(甲氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷鎓(3)
Figure GDA0003271133060001021
可商购获得的脯氨酸衍生物(1)获自Omegachem
(i)(S)-4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(2)
将碳酸钾(19.92g，14mmol，3.0当量)添加到羧酸1(10.92g，48mmol， 1.0当量)在DMF(270mL)中的经搅拌溶液中。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌30min，在该点添加碘甲烷(21.48g，9.5mL，151mmol，3.15 当量)。使反应混合物在室温下搅拌3天。通过在减压下进行旋转蒸发来移除DMF，以得到黄色残余物，将其分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机层并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。通过在减压下进行旋转蒸发来移除乙酸乙酯，以得到呈黄色油状物的粗产物。通过快速层析[85％正己烷/15％乙酸乙酯]纯化粗产物以得到为无色油状物的产物(10.74g，93％)。
(ii)氯化(S)-2-(甲氧基羰基)-4-亚甲基吡咯烷鎓(3)
在室温下将4M盐酸在二氧杂环己烷(63mL，254.4mmol，4.5当量) 中的溶液添加到Boc保护的C-环片段2(13.67g，56.6mmol，1.0当量)中。观察到冒泡，这表明CO2的释放和Boc基团的移除。产物沉淀为白色固体并且添加另外的二氧杂环己烷以有利于搅拌，使反应混合物搅拌1小时，接着用二乙醚稀释。沉淀出的产物通过真空过滤收集并且用另外的二乙醚洗涤。空气干燥得到为白色粉末的期望产物(9.42g，94％)。
(b)(5-(3-(5-氨基-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基 吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(12)
Figure GDA0003271133060001031
(i)1’,3’-双[2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙烷(5)
在0-5℃(冰/丙酮)、氮气气氛下将偶氮二甲酸二异丙基酯(71.3mL， 73.2g，362mmol)经60min的时间段逐滴添加到香草酸甲酯4(60g，329 mmol)和Ph3P(129.4g，494mmol)在无水THF(800mL)的经顶置搅拌的溶液中。使反应混合物在0-5℃下再搅拌1h，然后经20min的时间段逐滴添加1,3-丙二醇(11.4mL，12.0g，158mmol)在THF(12mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌5天。通过真空过滤收集所得的白色沉淀3，用THF洗涤并且在真空干燥器中干燥至恒重。收率＝54.68g(84％，基于 1,3-丙二醇)。分析数据：LC/MS满意的纯度3.20min(ES+)m/z(相对强度)427([M+Na]+.,10)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.64(dd,2H,J＝1.8, 8.3Hz),7.54(d,2H,J＝1.8Hz),6.93(d,2H,J＝8.5Hz),4.30(t,4H,J＝6.1 Hz),3.90(s,6H),3.89(s,6H),2.40(p,2H,J＝6.0Hz)。
(ii)1’,3’-双[2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯氧基]丙烷(6)
在0-5℃(冰/丙酮)下将固体Cu(NO3)2.3H2O(81.54g，337.5mmol)缓慢添加到双-酯5(54.68g，135mmol)在乙酸酐(650mL)中的经顶置搅拌的浆液中。使反应混合物在0-5℃下搅拌1h，然后使其升温至室温。在此阶段观察到温和放热(大约40-50℃)，伴有混合物的增稠和NO2的逸出。添加另外的乙酸酐(300mL)并且使反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾倒在冰(～1.5L)上，搅拌并且使其回到室温。通过真空过滤收集所得的黄色沉淀并且在干燥器中干燥以得到为黄色固体的期望的双-硝基化合物6。收率＝66.7g(100％)。分析数据：LC/MS满意的纯度3.25min(ES+) m/z(相对强度)517([M+Na]+.,40)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s, 2H),7.06(s,2H),4.32(t,4H,J＝6.0Hz),3.95(s,6H),3.90(s,6H),2.45-2.40 (m,2H)。见参考文献Thurston 1996。
(iii)1’,3’-双(4-羧基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙烷(7)
用1N NaOH(700mL)处理甲基酯6(66.7g，135mmol)在THF(700mL) 中的浆液，并且使反应混合物在室温下剧烈搅拌。搅拌4天后，浆液变成深色溶液，使其在减压下进行旋转蒸发以移除THF。将所得的含水残余物用浓HCl酸化至pH 1并且收集无色沉淀7并在真空烘箱(50℃)中彻底干燥。收率＝54.5g(87％)。分析数据：LC/MS满意的纯度2.65min(ES+) m/z(相对强度)489([M+Na]+.,30)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s, 2H),7.30(s,2H),4.29(t,4H,J＝6.0Hz),3.85(s,6H),2.30-2.26(m,2H)。
(iv)二甲基1,1'-(4,4'-(丙烷-1,3-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基))(2S,2'S)-双(4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸酯)(8)
在室温下将催化量的无水DMF(2.4mL)添加到草酰氯(14.7g，9.8 mL，115.8mmol，3当量)和二聚体核心7(18g，38.6mmol，1当量)在无水DCM(500mL)中的经搅拌悬浮液中。在添加DMF之后观察到剧烈冒泡并且使反应混合物于配备有氯化钙干燥管的圆底烧瓶中搅拌18小时。在减压下蒸发所得澄清溶液并且将固体用醚研磨。通过真空过滤收集固体产物，用另外的醚洗涤并且在40℃下真空干燥1.5h。然后将此固体分批添加到C-环3(15.1g，84.9mmol，2.2当量)和TEA(19.5g，27ml，119.6mmol， 5当量)在无水DCM(375mL)中的悬浮液中，借助于干冰/乙腈浴将温度保持在-40℃与-50℃之间。使反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后使其升温至室温，在该点LCMS指示起始材料的完全消耗。将反应混合物用另外的 DCM稀释并且用盐酸水溶液(1M，2x200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x 250mL)、水(250mL)、盐水(250mL)顺序洗涤、干燥(MgSO4)。通过在减压下进行旋转蒸发来移除DCM，得到为黄色泡沫的产物(25.72g，94％)。分析数据：RT 1.59min；MS(ES+)m/z(相对强度)713([M+H]+.,100)
(v)((丙烷-1,3-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基-4,1-亚苯基))双 (((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)甲酮)(9)
在氮气气氛、0℃(冰浴)下，将固体硼氢化锂(3.18g，146mmol，3当量)一次性添加到酯8(34.72g，48.7mmol，1当量)在无水THF(350mL) 中的溶液中。使反应混合物在0℃下搅拌30min，然后使其升温至室温，在该点观察到橙黄色胶状物的沉淀。使反应混合物在室温下再搅拌2小时，然后在冰浴中冷却并且用水处理以得到黄色悬浮液。小心添加盐酸(1M)，直到停止冒泡。用乙酸乙酯(x 4)萃取反应混合物并且用水(x 1)、盐水(x 1) 洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过在减压下进行旋转蒸发来移除乙酸乙酯，得到黄色泡沫。通过快速柱层析[梯度洗脱DCM/MeOH 0％至5％，增量为1％]进行纯化，得到为浅黄色泡沫的产物(23.1g，72％)。分析数据： RT 1.23min；MS(ES+)m/z(相对强度)657([M+H]+.,100)
(vi)((丙烷-1,3-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基-4,1-亚苯基))双 (((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)甲酮) (10)
将双-醇9(10g，15.2mmol，1当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物 (5.97g，39.6mmol，2.6当量)和咪唑(5.38g，79mmol，5.2当量)在无水 DMF(80ml)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物倾倒到水(500mL) 中，得到黄色沉淀。用DCM(4x100mL)萃取混合物并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并且减压蒸发，得到粘稠的黄色油状物。通过柱层析[biotage isolera，梯度洗脱己烷60％/EtOAc 40％至EtOAc 100％， 8柱体积100g snap
Figure GDA0003271133060001051
筒]进行纯化，得到为黄色泡沫的产物(11.8g，88％)。分析数据：RT2.20min；MS(ES+)m/z(相对强度)885([M+H]+.,100), 907([M+Na]+.,50)
(vii)((丙烷-1,3-二基双(氧基))双(2-氨基-5-甲氧基-4,1-亚苯基))双 (((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)甲酮) (11)
通过与1M HCl一起搅拌/超声处理10min来活化锌粉(31.9g，488 mmol，40当量)。将锌过滤，用1M HCl、水(x 3)和MeOH(x 2)洗涤。将活化的锌添加到硝基-TBS化合物10(10.8g，12.2mmol，1当量)在MeOH (88mL)和5％甲酸/MeOH溶液(440mL)中的溶液中。温度升高至37℃，反应混合物从黄色变为无色溶液。一旦放热停息(20min)，LCMS即显示反应完全。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。EtOAc部分用饱和碳酸氢盐溶液(x 4)[小心冒泡！]、水(x 1)、盐水(x 1)洗涤，干燥(MgSO4) 并减压蒸发，得到黄色固体。通过快速柱层析[正己烷/EtOAc 50/50v/v至 EtOAc 100％，增量为10％]进行纯化，得到为黄色泡沫的产物(9.5g，86％)。分析数据：RT 2.12min；MS(ES+)m/z(相对强度)825([M+H]+.,60),847([M +Na]+.,30)
(viii)(5-(3-(5-氨基-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(12)
将双-苯胺11(3.27g，3.96mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(0.85g，3.96 mmol)在无水THF(125mL)中的溶液在回流下加热24h。将反应混合物冷却并且将溶剂减压蒸发。通过快速柱层析[正己烷/EtOAc 50/50v/v至EtOAc 100％，增量为10％，接着是EtOAc/MeOH 98/2v/v]进行纯化，得到为黄色泡沫的期望产物(1.63g，44％)。分析数据：RT 2.28min；MS(ES+)m/z(相对强度)925([M+H]+.,70),947([M+Na]+.,100)
(c)Alloc-Val-Ala-PABOH(17)
Figure GDA0003271133060001071
(i)Alloc-Val-OH(14)
将氯甲酸烯丙酯(41g，36.2mL，0.34mol，1.2当量)逐滴添加到L- 缬氨酸13(33.25g，0.28mol，1当量)和碳酸钾(58.9g，0.426mol，1.5当量)在水(650mL)和THF(650mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物18h。将THF减压蒸发并且用二乙醚(或MTBE)(x2)萃取剩余溶液。用浓HCl将含水部分酸化至pH 2并且用DCM(x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(x 1)洗涤、干燥(MgSO4)并减压蒸发以得到无色油状物(57.1 g)。所述无色油状物无需进一步纯化即用于下一步骤。
(ii)Alloc-Val-OSu(15)
向化合物14(57.1g，0.28mol，1当量)和N-羟基琥珀酰亚胺(32.68g， 0.28mol，1当量)在无水THF(800mL)中的搅拌溶液中添加二环己基碳二亚胺(58.6g，0.28mol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物18h。过滤反应混合物。用THF洗涤固体并且将合并的滤液减压浓缩。将油状物/固体残余物重新溶解于DCM中并且使其在0℃下静置30min。过滤悬浮液，用冷DCM洗涤。滤液的减压蒸发得到为白色固体的琥珀酰亚胺酯，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
(iii)Alloc-Val-Ala-OH(16)
将Alloc-Val-OSu 15(11.67g，39.0mmol，1当量)在THF(50mL)中的溶液添加到H-Ala-OH(3.66g，41.08mmoL，1.05当量)和NaHCO3(3.61 g，43.03mmol，1.1当量)在THF(100mL)和H2O(100mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌72h，并且减压蒸发THF。用柠檬酸将pH调节至3-4，以沉淀白色胶状物。用乙酸乙酯(6x150mL)对其进行萃取并且将合并的萃取物用H2O(200mL)、盐水(200mL)洗涤、干燥(MgSO4)并且减压蒸发，得到白色固体。用二乙醚(xs)研磨，得到为白色粉末的纯产物(7.93g， 74％)。分析数据：RT 2.17min；MS(ES+)m/z(相对强度)295([M+Na]+.,63), 273([M+1]+.,60)。
(iv)Alloc-Val-Ala-PABOH(17)
将EEDQ(4.79g，19.3mmol，1.05当量)添加到对氨基苄醇(2.38g， 19.3mmol，1.05当量)和Alloc-Val-Ala-OH 16(5.02g，18.4mmol，1.0当量)在无水THF(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物72h。将溶剂减压蒸发以得到浅棕色固体。将固体用二乙醚研磨并过滤，用过量二乙醚洗涤。这得到为白色固体的产物(6.2g，89％)。分析数据：RT 2.50min； MS(ES+)m/z(相对强度)400.6([M+Na]+.,50),378.6([M+1]+.,60)。
(d)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基- 4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷酰氨基)苄基 (11S,11aS)-11-羟基-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,11a-四 氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001081
-8-基)氧基)丙氧基)-2-亚甲基-5-氧代-2, 3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001082
-10(5H)-羧酸酯(23)
Figure GDA0003271133060001091
(i)(5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基) 丙酰氨基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基) 甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(18)
在氮气气氛、室温下，将三乙胺(0.38g，0.53mL，3.8mmol，2.2当量)添加到单boc保护的双-苯胺(12)(1.6g，1.72mmol，1.0当量)和三光气 (0.184g，0.62mmol，0.36当量)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至40℃，5min后，用甲醇处理样品并且通过LCMS作为氨基甲酸甲酯进行分析。分析数据：RT 2.32min；MS(ES+)m/z(相对强度)983([M+H]+.,55),1005([M+Na]+.,100)
使苄醇(17)(1.52g，2.35mmol，1.4当量)和三乙胺(0.26g，0.36mL， 2.6mmol，1.5当量)在无水THF(40mL)中的溶液/悬浮液由滴液漏斗流动到新配制的异氰酸酯中。将反应混合物在40℃下搅拌2.5h。使反应混合物冷却、将其过滤，并且将滤液蒸发至干燥，以得到为黄色油状物的粗产物，通过快速柱层析[正己烷/EtOAc 50/50v/v]纯化所述粗产物，得到为黄色玻璃的产物(1.192g)。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至1％]纯化混合级分，得到另外量的产物(0.22g)。将材料合并，得到为黄色泡沫的产物(1.41 g，63％)。分析数据：RT2.27min；MS(ES+)m/z(相对强度)1328([M+ H]+.,30),1350([M+Na]+.,100)
(ii)(5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基) 丙酰氨基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4- 甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(19)
将TBAF在THF(2.34mL，2.34mmol，2.2当量)中的1.0M溶液添加到双-TBS化合物(18)(1.41g，1.06mmol，1.0当量)在无水THF(12mL) 中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，将溶剂减压移除并且通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至4％，增量为1％]纯化残余物，得到为白色泡沫的期望产物(0.98g，84％)。分析数据：RT 1.62min；MS(ES+)m/z(相对强度)1100([M+H]+.,60),1122([M+Na]+.,100)
(iii)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基(11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(叔丁氧羰基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001101
-8-基)氧基)丙氧基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢 -1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001102
10(5H)-羧酸酯(20)
将IBX(45重量％，1.3g，2.09mmol，2.4当量)添加到双-醇19(0.959g， 0.87mmol，1.0当量)在无水DMSO(25mL)中的溶液中。将溶液在30℃下搅拌18h。LCMS分析指示存在少量部分环化的材料。添加另一部分IBX (45重量％，0.049g，0.17mmol，0.2当量)并且反应再继续18h。将反应混合物倾倒到水(200mL)中并且通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤。将沉淀溶解于DCM(150mL)中并且用饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至4％，增量为1％]进行纯化，得到为白色固体的产物(0.696g，73％)。分析数据：RT 1.55min；MS(ES+)m/z(相对强度)1096([M+H]+.,20),1118([M+Na]+.,100)
(iv)4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基(11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(叔丁氧羰基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基 -5-氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001111
-8-基) 氧基)丙氧基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并 [e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001112
-10(5H)-羧酸酯(21)
将Pd(PPh3)4(14mg，12.28μmol，0.02当量)添加到环化产物20(0.673 g，0.61mmol，1.0当量)和吡咯烷(55mg，63μL，0.8mmol，1.25当量) 在无水DCM(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液30min。将反应混合物用DCM(70mL)稀释并且用饱和NH4Cl(100mL)、饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到乳白色泡沫。将产物用二乙醚研磨并干燥，得到产物(0.62g，100％)，其无需进一步纯化即可使用。分析数据：RT 1.16 min；MS(ES+)m/z(相对强度)1012([M+H]+.,80),1034([M+Na]+.,20)
(v)(11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(((4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31- 八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷酰氨基)苄基)氧基)羰基)-11-羟基-7-甲氧基 -2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001113
-8-基)氧基)丙氧基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧基-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001114
-10(5H)-羧酸叔丁基酯(22)
将EDCI.HCl(0.13g，0.66mmol，1.1当量)添加到化合物21(0.61g， 0.6mmol，1.0当量)和
Figure GDA0003271133060001117
-OH(0.393g，0.66mmol，1.1当量)在 CHCl3(25mL)中的浑浊溶液中。将澄清溶液在室温下搅拌1.5h，用CHCl3 (100mL)稀释，用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到黄色泡沫。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至6％，增量为1％]进行纯化，得到为白色泡沫的产物(0.786g，82％)。分析数据：RT 1.44min；MS(ES+) m/z(相对强度)1586([M+H]+.,40),1609([M+Na]+.,100)
(vi)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷酰氨基)苄基(11S,11aS)-11-羟基-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001115
-8-基)氧基)丙氧基)-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001116
-10(5H)-羧酸酯(23)
将冰冷的95％TFA(水)溶液(10mL)添加到已经冷却至0℃的Boc保护的化合物22(0.759g，0.48mmol，1.0当量)中。将黄色溶液在0℃下搅拌1 h。将反应混合物倾倒到冰/水(200mL)上并且用固体NaHCO3将混合物碱化至pH 8。用DCM(4x50mL)萃取混合物并且将合并的萃取物用盐水 (100mL)洗涤、干燥(MgSO4)并且减压蒸发。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH0％至8％，增量为1％]纯化产物，得到浅黄色泡沫(0.445g，65％)。分析数据：RT 1.37min；MS(ES+)m/z(相对强度)1468([M+H]+.,40)
实施例2
(5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基)氧基)羰基)氨基)-4-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4- 甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(19)的另选合成
Figure GDA0003271133060001121
(i)((2S,2'S)-(4,4'-(丙烷-1,3-二基双(氧基))双(5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)) 双(4-亚甲基吡咯烷-1,2-二基))双(亚甲基)二乙酸酯(24)
在0-5℃、氮气气氛下将乙酰氯(21.1mL，23.3g，297mmol)在DCM (100mL)中的溶液经20min的时间段逐滴添加到双-醇(9)(75g，114mmol) 和三乙胺(34.7g，343mmol)在无水DCM(900mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温并且再搅拌60min。将反应混合物用冰冷的0.5M HCl (500mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过旋转蒸发去除溶剂，得到浅黄色泡沫，其无需进一步纯化即用于下一步骤。收率＝66.7g(79％)。分析数据：LC/MS满意的纯度(7.60 min(ES+)m/z(相对强度)741.2([M+1]+.,60)763.3([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.73(s,2H),6.83(s,2H),5.12(d,2H,J＝12Hz), 5.02(s,2H),4.89(s,2H),4.79(m,2H),4.61(m,1H),4.35(m,6H),3.98(s, 6H),3.87(d,1H,J＝4.0Hz),3.76(m,3H),2.87-2.83(m,2H),2.56-2.43(m, 4H),2.05(s,4H),1.96(s,2H)。
(ii)((2S,2'S)-(4,4'-(丙烷-1,3-二基双(氧基))双(2-氨基-5-甲氧基苯甲酰基))双(4-亚甲基吡咯烷-1,2-二基))双(亚甲基)二乙酸酯(25)
在室温下，通过分液漏斗将甲酸在甲醇(500mL)中的10％溶液一步添加到双-醇(24)(66g，0.09mol)在含有锌*(145g，2.22mol)的甲醇(1000mL) 中的溶液中。将反应混合物的温度快速升高至42℃，然后借助冰水浴冷却回到室温。通过使用短的硅藻土床过滤移除过量的锌，然后用乙酸乙酯 (100mL)洗涤。用乙酸乙酯(1400mL)稀释滤液，并用饱和碳酸氢钠(1500 mL)、水(500mL)、盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。通过旋转蒸发去除溶剂，得到黄色固体，通过柱层析(4％甲醇/DCM)进行纯化，得到为浅黄色泡沫的产物。收率＝38.1g(63％)。分析数据：LC/MS满意的纯度(6.61 min(ES+)m/z(相对强度)681.2([M+1]+.,100))；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ6.74(s,2H),6.31(s,2H),5.02(bs,2H),4.97(bs,2H),4.80(s,2H), 4.33-4.10(m,16H),3.78(s,3H),2.78(m,2H),2.46(m,2H),2.34(m,2H), 2.04(s,6H)。
(iii)((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯(26)
在室温下将Boc酸酐(21.6g，31.7mmol)添加到二胺(25)(6.92g，31.7 mmol)在THF(200mL)中的溶液中。然后将所得溶液在回流下加热3小时，冷却并在减压下蒸发至干燥。通过柱层析(70-100％乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，得到为浅黄色固体的产物。收率＝8.4g(34％)。分析数据： LC/MS满意的纯度(3min运行)(1.64min(ES+)m/z(相对强度)781.2([M+ Na]+.,30))；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(bs,1H),7.87(s,1H),6.80(s, 1H),6.73(s,1H),5.02(m,3H),4.79(3H),4.34-4.09(m,14H),3.83(s,3H), 3.78(s,3H),2.81-2.74(m,2H),2.48-2.36(m,4H),2.04(m,7H),1.49(s,9H)。
(iv)((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基)氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5- 甲氧基苯甲酰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯(27)
在氮气下将三乙胺(0.57g，5.6mmol)一步添加到胺(26)(2g，2.56 mmol)和三光气(0.27g，0.92mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将所得混合物在40℃下加热5min。小的等分试样用甲醇淬灭，并且LCMS指示完全转化成氨基甲酸甲酯(m/z 983,M+1)。一步添加SG3366(2.25g，3.48 mmol)和三乙胺(0.39g，3.84mmol)在THF(50mL)中的浆液并且将所得混合物在40℃下加热4小时。冷却之后，通过过滤去除白色固体并且将滤液在减压下蒸发至干燥，通过柱层析(1-3％甲醇/DCM)纯化以得到为浅黄色固体的产物。收率＝2.1g(69％)。分析数据：LC/MS满意的纯度(8.26min (ES+)m/z(相对强度)1184.3([M+1]+,70),1206.3([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,2H),7.30(s,2H),4.29(t,4H,J＝6.0 Hz),3.85(s,6H),2.30-2.26(m,2H)。
(v)((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基)氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5- 甲氧基苯甲酰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯(19)
将碳酸钾(1.16g，8.44mmol)溶解于水(8.4mL)中并且添加到二乙酸酯 (27)(2.0g，1.69mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌30min，接着减压蒸发至干燥。将所得残余物溶于水(100mL)中，用1M柠檬酸酸化(pH 3)并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下去除溶剂遗留下为乳白色固体的产物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。收率＝1.6 g(87％)。分析数据：LC/MS满意的纯度(7.32min(ES+)m/z(相对强度) 1100.7([M+1]+,50),1122.3([M+Na]+.,100))；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.98(bs,1H),9.09(bs,1H),8.73(bs,1H),8.14(d,J＝8Hz,1H), 7.59(d,J＝8Hz,2H),7.33(d,J＝8Hz,2H),7.21(m,3H),6.90(bs,2H), 5.91(m,1H),5.30(d,J＝4Hz,1H),5.19(d,J＝4Hz,1H),5.00(m,6H),4.70 –4.35(m,6H),4.15–3.88(m,12H),3.77(s,3H),3.67(s,3H),2.82–2.67(m, 2H),2.42(m,3H),2.21(t,J＝4Hz,2H),1.98(m,6H),1.42(s,9H),1.31(d,J ＝8Hz,3H),0.90(d,J＝4Hz,3H),0.84(d,J＝4Hz,3H)。
实例3
Figure GDA0003271133060001151
(a)Allyl(5-(3-(5-氨基-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸烯丙基酯(28)
在-78℃(干冰/丙酮浴)下，将氯甲酸烯丙酯(1.05g，0.9mL，8.7mmol， 0.9当量)的溶液逐滴添加到双苯胺(11)(8.02g，9.7mmol，1当量)和吡啶 (1.15g，1.2mL，14.55mmol，1.9当量)在无水DCM(350mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其达到室温。将反应混合物用饱和硫酸铜水溶液(250mL)、水(250mL)、饱和碳酸氢钠(250mL)、盐水(250mL)洗涤并干燥(MgSO4)。在减压下旋转蒸发，得到粗产物。通过柱层析[50％正己烷/50％乙酸乙酯，至20％正己烷/80％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至1％甲醇/99％乙酸乙酯]进行纯化，得到双-alloc产物(2.066g)、期望的单-alloc产物(4.33g，49％)以及回收的双-苯胺(1.96g)。分析数据：RT 2.26min；MS(ES+)m/z(相对强度)909([M+1]+.,100)；931([M+Na]+., 100)
(b)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基(5-(3-(5-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基) 氨基甲酸酯(29)
在氮气气氛、室温下，将三乙胺(1.22g，1.7mL，12.1mmol，2.2当量)添加到单boc保护的双-苯胺(28)(5.0g，5.5mmol，1.0当量)和三光气 (0.59g，1.98mmol，0.36当量)在无水THF(75mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至40℃，5min后，用甲醇处理样品并且通过LCMS作为氨基甲酸甲酯进行分析。分析数据：RT 2.30min；MS(ES+)m/z(相对强度)967 ([M+H]+.,25),989([M+Na]+.,100)
使苄醇(17)(3.11g，8.25mmol，1.5当量)和三乙胺(0.83g，1.1mL， 2.6mmol，1.5当量)在无水THF(75mL)中的溶液/悬浮液由滴液漏斗流动到新配制的异氰酸酯中。将反应混合物在40℃下搅拌5h，然后在室温下过夜。使反应混合物冷却、过滤并且将滤液蒸发至干燥以得到为黄色油状物的粗产物，通过快速柱层析[50％正己烷/50％乙酸乙酯至40％正己烷/60％乙酸乙酯]纯化，得到为黄色玻璃的产物(1.25g，17％)。分析数据： RT 2.26min；MS(ES+)m/z(相对强度)1312([M+H]+.,25),1335([M+Na]+., 35)
(c)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基(5-(3-(5-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-4-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1- 羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(30)
将TBAF在THF(5.2mL，5.2mmol，2.2当量)中的1.0M溶液添加到双TBS化合物(29)(3.096g，2.36mmol，1.0当量)在无水THF(25mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，将溶剂减压移除并且通过快速柱层析[乙酸乙酯/甲醇0％至6％，增量为1％]纯化残余物，得到为白色泡沫的期望产物(1.91g，75％)。分析数据：RT 1.56min；MS(ES+)m/z(相对强度)1084([M+H]+.,100),1106([M+Na]+.,90)
(d)(11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(((4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基) 氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基)氧基)羰基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001171
-8- 基)氧基)丙氧基)-11-羟基-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H- 吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001172
10(5H)-羧酸烯丙基酯(31)
将IBX(45重量％，2.06g，3.3mmol，2.4当量)添加到双-醇30(1.49g， 1.38mmol，1.0当量)在无水DMSO(40mL)中的溶液中。将溶液在30℃下搅拌18h。LCMS分析指示存在少量部分环化的材料。添加另一部分IBX (45重量％，0.171g，0.275mmol，0.2当量)并且反应再继续24h。将反应混合物倾倒到水(200mL)中并且通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤。将沉淀溶解于DCM(150mL)中并且用饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至3％，增量为1％]进行纯化，得到为白色固体的产物(1.06g，72％)。分析数据：RT 6.88min；MS(ES+)m/z(相对强度)1080([M+H]+.,50),1102([M+Na]+.,100)
(e)4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基(11S,11aS)-11- 羟基-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001173
-8-基)氧基)丙氧基)-2-亚甲基-5-氧代 -2,3,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001174
10(5H)-羧酸酯(32)
将Pd(PPh3)4(44mg，38.5μmol，0.04当量)添加到环化产物31(1.04g， 0.96mmol，1.0当量)和吡咯烷(0.171mg，196μL，2.4mmol，2.5当量)在无水DCM(30mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用饱和NH4Cl(100mL)、饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到乳白色泡沫。将产物用二乙醚研磨并干燥，得到产物(0.86g，100％)，其无需进一步纯化即可使用。分析数据：RT 1.10 min；MS(ES+)m/z(相对强度)894([M+H]+.,30)
(f)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基 -4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷酰氨基)苄基(11S,11aS)-11-羟基-7-甲氧基-8-(3-(((S)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代 -2,3,5,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001181
-8-基)氧基)丙氧基)-2- 亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001182
-10(5H)-羧酸酯(23)
将EDCI.HCl(0.203g，1.06mmol，1.1当量)添加到化合物32(0.86g， 0.96mmol，1.0当量)和
Figure GDA0003271133060001183
-OH(0.57g，0.96mmol，1.1当量)在无水DCM(30mL)和CHCl3中的溶液中(以得到澄清溶液)。将澄清溶液在室温下搅拌18h，然后添加另一部分的EDCI.HCl(0.037g，0.19mmol， 0.2当量)并且反应再继续24h。将反应混合物用DCM(70mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到黄色泡沫。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 0％至6％，增量为1％]进行纯化，得到为乳白色泡沫的产物(0.56g，40％)。分析数据：RT 6.13min；MS(ES+)m/z(相对强度)1468([M+H]+.,20)
实施例4
Figure GDA0003271133060001191
Figure GDA0003271133060001201
(a)(2-((R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1- 羰基)-5-(3-(4-((R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-((((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂 -9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)酰氨基)-2-甲氧基苯氧基) 丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸烯丙基酯(34)
在氩气气氛、室温下，将三乙胺(0.049g，0.07mL，0.48mmol，2.2 当量)添加到单-alloc保护的双-苯胺(23)(0.2g，0.22mmol，1.0当量)和三光气(0.024g，0.079mmol，0.36当量)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至40℃，5min后，用甲醇处理样品并且通过LCMS作为氨基甲酸甲酯进行分析。分析数据：RT 2.27min；MS(ES+)m/z(相对强度)967([M+H]+.,80),989([M+Na]+.,100)
使苄醇(33)(0.121g，0.29mmol，1.3当量)和三乙胺(0.029g，0.04mL， 0.29mmol，1.3当量)在无水THF(5mL)中的溶液/悬浮液由滴液漏斗流动到新配制的异氰酸酯中。将反应混合物在40℃下搅拌4h，然后在室温下过夜。使反应混合物冷却、过滤并且将滤液蒸发至干燥以得到粗产物，通过快速柱层析[Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH 2％至4％，梯度洗脱]进行纯化。这得到产物(0.237g，79％)。分析数据：RT 2.19min；MS(ES+)m/z(相对强度)1358([M+H]+.,30),1380([M+Na]+.,15)
(b)4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基(5-(3-(5-氨基-4-((R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基) 氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-2-((R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(35)
将Pd(PPh3)4(0.3g，0.25mmol，0.06当量)添加到alloc保护的中间体 34(5.89g，4.3mmol，1.0当量)和吡咯烷(0.46g，530μL，6.5mmol，1.5 当量)在无水DCM(50mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液1h。将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NH4Cl、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，以得到粗产物。通过快速柱层析[Biotage IsoleraTM DCM/MeOH 1％至3％]纯化产物，以得到产物(4.53g，83％)，其具有80％的总体纯度并且无需进一步纯化即可使用。分析数据：RT 2.10min；MS(ES+)m/z(相对强度)1275([M+H]+.,40)。
(c)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基(2-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(3-(4-((S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷 -1-羰基)-5-((((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂 -9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(36)
在氩气气氛、室温下，将三乙胺(0.35g，48μL，0.34mmol，2.2当量) 添加到苯胺(35)(0.2g，0.157mmol，1.0当量)和三光气(0.017g，57μmol， 0.36当量)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至40℃， 5min后，用甲醇处理样品并且通过LCMS作为氨基甲酸甲酯进行分析。分析数据：RT 2.15min；MS(ES+)m/z(相对强度)1333([M+H]+.,40),1354 ([M+Na]+.,35)。
使苄醇(17)(0.071g，0.19mmol，1.2当量)和三乙胺(19mg，26μL， 0.19mmol，1.2当量)在无水THF(5mL)中的溶液/悬浮液由滴液漏斗流动到新配制的异氰酸酯中。将反应混合物在40℃下搅拌4h，然后在室温下过夜。将反应混合物过滤并且将滤液蒸发至干燥以得到粗产物，通过快速柱层析[Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH 2％至3％，梯度洗脱]进行纯化，得到产物(0.152g，58％)。分析数据：RT 2.12min；MS(ES+)m/z(相对强度) 1677([M+H]+.,30),1700([M+Na]+.,100)。
(d)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基(2-((S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(3-(4-((S)-2-(羟甲基)-4- 亚甲基吡咯烷-1-羰基)-5-((((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代 -2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基苯氧基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(37)
在氩气气氛下将TBAF在THF(3.4mL，3.4mmol，2.0当量)中的1.0M 溶液添加到双TBS化合物(36)(2.86g，1.7mmol，1.0当量)在无水THF(30 mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6h，用CHCl3稀释反应混合物，并且用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到黄色固体。通过快速柱层析[Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH，梯度洗脱，其中产物在4％ MeOH下洗脱]纯化残余物，得到期望产物(1.365g)和混合级分，通过快速柱层析[CHCl3/MeOH1％至5％]进一步纯化，以得到另外的产物(0.562g)，这得到组合收率的期望产物(1.93g，75％)。分析数据：RT 1.55min；MS(ES+) m/z(相对强度)1449([M+1]+.,25)；1471([M+Na]+.,20)。
(e)4-((S)-2-((S)-2-(((烯丙氧基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基) 苄基(11S,11aS)-11-羟基-8-(3-(11S,11aS)-11-羟基 (((S)-10-(((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12- 二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代 -2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001221
-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001222
-10(5H)-羧酸酯(38)
将IBX(45重量％，0.236g，0.38mmol，2.2当量)添加到双-醇37(0.25 g，0.17mmol，1.0当量)在无水DMSO(12mL)中的溶液中。将溶液在30℃下搅拌3.5d。将反应混合物倾倒到水(100mL)中并且通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤。将沉淀用DCM(5x30mL)萃取并且用饱和NaHCO3(60 mL)、水(60mL)和盐水(60mL)洗涤合并的级分。将有机部分干燥(MgSO4) 并蒸发，以得到粗产物。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 1％至5％]进行纯化，得到为白色固体的产物(0.158g，64％)。分析数据：RT 1.53min；MS (ES+)m/z(相对强度)1445([M+1]+.,20)；1467([M+Na]+.,30)。
(f)4-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)丙酰氨基)苄基(11S,11aS)-11- 羟基-8-(3-(((11S,11aS)-11-羟基-10-(((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11- 二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001231
-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H- 苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
Figure GDA0003271133060001232
-10(5H)-羧酸酯(39)
将Pd(PPh3)4(8mg，6.9μmol，0.06当量)添加到环化产物38(0.158g，0.109mmol，1.0当量)和吡咯烷(0.01g，12μL，0.15mmol，1.5当量)在无水DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15min。将反应混合物用CHCl3稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗产物。将产物用二乙醚(x 3)研磨并干燥，得到产物(0.136g，100％)，其无需进一步纯化即可使用。分析数据：RT 1.21min；MS(ES+) m/z(相对强度)1361([M+1]+.,50)；1384([M+Na]+.,10)。
(g)4-((2S,5S)-37-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-异丙基-2-甲基-4,7,35-三氧代-10,13,16,19,22,25,28,31-八氧杂-3,6,34-三氮杂七三十烷酰氨基)苄基(11S,11aS)-11-羟基-8-(3-(((11S,11aS)-11-羟基 -10-(((4-((10S,13S)-10-异丙基-13-甲基-8,11-二氧代-2,5-二氧杂-9,12-二氮杂十四烷-14-酰氨基)苄基)氧基)羰基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代 -2,3,5,10,11,11a-六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001233
-8-基)氧基)丙氧基)-7-甲氧基-2-亚甲基-5-氧代-2,3,11,11a-四氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂
Figure GDA0003271133060001234
-10(5H)-羧酸酯(40)
将化合物39(0.136g，0.1mmol，1.0当量)、
Figure GDA0003271133060001235
-OH(0.066g， 0.11mmol，1.1当量)和EDCI.HCl(0.022g，0.11mmol，1.1当量)在无水 DCM(10mL)和MeOH(1滴)中的溶液在室温下搅拌1.45h。将反应混合物用CHCl3稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到粗产物。通过快速柱层析[CHCl3/MeOH 1％至9％]进行纯化，得到为白色固体的产物(0.123g，63％)。分析数据：[α]21 D＝+112.5°(c＝0.4,hplc CHCl3)；RT 6.37 min；MS(ES+)m/z(相对强度)1936([M+1]+.,35)；1958([M+Na]+.,15)。
实施例5-缀合
缀合物曲妥单抗-23
将三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的 50mM溶液添加(50摩尔当量/抗体，35微摩尔，700μL)到抗体曲妥单抗 (105mg，700纳摩尔)在包含PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4.35mg/mL的24.14mL溶液中。在温和(<150 rpm)摇动下，在培养箱中，将还原混合物在37℃下加热3小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温之后，通过自旋过滤器离心将还原的抗体缓冲液交换到包含PBS pH 7.4和1mM EDTA的再氧化缓冲液中，以移除所有过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，10摩尔当量/ 抗体，7微摩尔，140μL)在DMSO中的50mM溶液并且使再氧化混合物在室温下在温和(<150rpm)摇动下在2.3mg/mL的抗体浓度下反应16小时 (或添加更多DHAA，并且反应继续进行更长时间，直到通过UHPLC观察到半胱氨酸巯基全部再氧化以重新形成链间半胱氨酸二硫化物)。将再氧化混合物接着无菌过滤并稀释于包含PBS pH 7.4、1mM EDTA的缀合缓冲液中，实现1.0-1.5mg/mL的最终抗体浓度。将化合物23(SG3400)以DMSO溶液(10摩尔当量/抗体，1微摩尔，在1.0mL DMSO中)的形式添加到9mL的这一再氧化的抗体溶液(15mg，100纳摩尔)中，实现10％(v/v) 最终DMSO浓度。将溶液在室温下混合1.5小时，然后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(4微摩尔，40μL，100mM)淬灭缀合，在PBS中稀释至>50mL 并且使用15mL Amicon Ultracell 50kDa MWCO自旋过滤器通过自旋过滤纯化缀合物曲妥单抗-23、无菌过滤并分析。
通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150mm x2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物曲妥单抗-A的还原样品在280nm和330nm处(化合物A特异性)进行的UHPLC分析表明，未缀合轻链以及未缀合重链和连接于单分子化合物23的重链的混合物与1.71分子化合物23/抗体的药物/抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel G3000SWXL 5μm7.8x300mm柱(具有7μm 6.0x40mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对缀合物曲妥单抗-23的样品的UHPLC 分析显示出94％的单体纯度。UHPLC SEC分析给出最终缀合物曲妥单抗-23的浓度为在15mL中的0.84mg/mL，并且获得的缀合物曲妥单抗-23 的质量是12.7mg(84％收率)。
缀合物曲妥单抗-40
将三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的 50mM溶液添加(50摩尔当量/抗体，50微摩尔，1.0mL)到曲妥单抗抗体 (150mg，1.0微摩尔)在包含PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4.35mg/mL的34.5mL溶液中。在温和(<150rpm) 摇动下，在培养箱中，将还原混合物在37℃下加热3小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温后，将还原的抗体通过旋转过滤器离心缓冲液交换至含有PBS和1mM EDTA的再氧化缓冲液中以除去过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，50摩尔当量/抗体，50微摩尔，1.0 mL)的50mMDMSO溶液，并且在2-3mg/mL的抗体浓度下，在轻微(<150 rpm)摇动下，使再氧化混合物在室温下反应2小时(或直到通过UHPLC观察到半胱氨酸硫醇的完全再氧化以改性链间半胱氨酸二硫键)。然后将再氧化混合物无菌过滤并在包含PBS和1mM EDTA的缀合缓冲液中稀释至～1.5mg/mL的最终抗体浓度。将化合物40以DMSO溶液(10摩尔当量/ 抗体，1微摩尔，在0.9mL DMSO中)形式添加至9mL的这种再氧化的抗体溶液(15mg，100纳摩尔)中。将溶液在室温下混合1.25小时，然后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(4微摩尔，40μL，100mM)淬灭缀合反应并且在 PBS中稀释至>50mL。使用15mL AmiconUltracell 50kDa MWCO自旋过滤器通过自旋过滤纯化缀合混合物、无菌过滤、分析并存储于+4℃。
如通过在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x2.1mm柱(使用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上的UHPLC分析观察到，通过比较各个轻链和重链与全长抗体的相对量来监测还原和再氧化步骤。通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x 2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物曲妥单抗-B的还原样品在280nm和330nm处(化合物40特异性)进行的UHPLC分析表明，未缀合轻链以及未缀合重链和连接于单分子化合物40的重链的混合物与1.68 分子化合物40/抗体的药物/抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAbHTP 4μm 4.6x150mm柱(具有4μm 3.0x20mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.3 mL/分钟无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对缀合物曲妥单抗-40 的样品的UHPLC分析显示出93％的单体纯度且没有检测到杂质。UHPLC SEC分析给出最终缀合物曲妥单抗-B的浓度为在17mL中的0.74mg/mL，并且获得的缀合物曲妥单抗-40的质量是12.5mg(83％收率)。
缀合物R347-23
将三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的 50mM溶液添加(42摩尔当量/抗体，56微摩尔，1.12mL，50mM)到抗体 (200mg，1.33微摩尔)在含有PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4.0mg/mL的14.09mL溶液中。在温和(<100rpm) 摇动下，在培养箱中，将还原混合物在+25℃下加热24小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温之后，使用具有115cm2表面积的 mPES，
Figure GDA0003271133060001261
30kDa纤维过滤器，通过Tangential Flow Filtration单元(TFF)将还原的抗体缓冲液交换到含有PBS pH 7.4和1mM EDTA的再氧化缓冲液中，以移除所有过量的还原剂。将还原的抗体在4000rpm下离心3min，然后使用0.45μM膜过滤器过滤。添加脱氢抗坏血酸(DHAA， 15摩尔当量/抗体，20微摩尔，400μL，50mM)在DMSO中的50mM溶液并且使再氧化混合物在室温下在温和(<100rpm)摇动下在2.5mg/mL的抗体浓度下反应16小时(或直到通过UHPLC观察到半胱氨酸巯基全部再氧化以重新形成链间半胱氨酸二硫化物)。将再氧化混合物在4000rpm下离心3min，然后使用0.2μM膜过滤器无菌过滤。将化合物23以DMSO 溶液(10摩尔当量/抗体，13.3微摩尔，在6.6mL DMSO中)的形式添加到 80mL的这一再氧化的抗体溶液(200mg，1.33微摩尔)中，实现10％(v/v) 最终DMSO浓度。将溶液在+25℃下摇动3小时，然后用N-乙酰基半胱氨酸(72.3微摩尔，0.72mL，100mM)淬灭缀合。
使用mPES，具有115cm2表面积的
Figure GDA0003271133060001262
30kDa纤维过滤器，通过TangentialFlow Filtration单元(TFF)将过量的游离药物移除到含有 PBS pH 7.4的缓冲液中。使用纯净缀合物通过UHPLC-RP监测游离药物移除的程度。在游离药物完全移除后，使用mPES，具有115cm2表面积的
Figure GDA0003271133060001263
30kDa纤维过滤器通过TFF将ADC配制到25mM组氨酸、 200mM蔗糖(pH 6.0)上。与化合物23的R347缀合的全过程用400mg抗体再重复并且还用TFF进行纯化。将来自两个批次的ADC合并，然后在无菌气氛下使用Mustang过滤器进行过滤，然后将其进一步存储于-78℃。
通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150×2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物的还原样品在214 nm和330nm处(化合物23特异性)进行的UHPLC分析表明，连接于若干分子化合物23的轻链和重链的混合物与1.71分子化合物23/抗体的药物/ 抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAbHTP 4μm 4.6x150mm柱(具有4μm 3.0x20mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.3 mL/分钟无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对ADC样品的UHPLC 分析显示出大于97％的单体纯度。UHPLC SEC分析给出最终ADC的浓度为在265mL中的1.92mg/mL，并且获得的ADC质量是509mg(85％收率)。
缀合物R347-40
将三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的 50mM溶液添加(50摩尔当量/抗体，20微摩尔，0.4mL)到抗体(60mg， 0.4微摩尔)在包含PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4.5mg/mL的13.25mL溶液中。在温和(<150rpm)摇动下，在培养箱中，将还原混合物在37℃下加热3小时(或直到通过UHPLC观察到完全还原)。冷却至室温后，将还原的抗体通过旋转过滤器离心缓冲液交换至含有PBS和1mMEDTA的再氧化缓冲液中以除去过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，12摩尔当量/抗体，4.8微摩尔，96μL) 在DMSO中的50mM溶液并且在～1.6mg/mL的抗体浓度下使再氧化混合物在温和摇动(<150rpm)下在室温下反应17小时(或直到通过UHPLC观察到半胱氨酸巯基全部再氧化以重新形成链间半胱氨酸二硫化物)。然后将再氧化混合物无菌过滤并在包含PBS和1mM EDTA的缀合缓冲液中稀释至～1.5mg/mL的最终抗体浓度。将化合物40以DMSO溶液(11摩尔当量/抗体，0.44微摩尔，在0.45mL DMSO中)的形式添加到4.05mL的该再氧化的抗体溶液(6mg，40纳摩尔)中。将溶液在室温下混合1.25小时，然后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(1.76微摩尔，17.6μL，100mM)淬灭缀合反应。使用15mL Amicon Ultracell 50kDa MWCO自旋过滤器用PBS通过自旋过滤纯化缀合混合物、无菌过滤、分析并存储于+4℃。
如通过在使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x2.1mm柱(使用水和乙腈的梯度洗脱)的Shimadzu Prominence系统上的UHPLC分析观察到，通过比较各个轻链和重链与全长抗体的相对量来监测还原和再氧化步骤。通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150x 2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物R347-40的还原样品在 280nm和330nm处(缀合物40特异性)进行的UHPLC分析表明，未缀合轻链以及未缀合重链和连接于单分子化合物40的重链的混合物与1.86分子化合物40/抗体的药物/抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel G3000SWXL 5μm7.8x300mm柱(具有7μm 6.0x40mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对缀合物R347-40的样品的UHPLC分析显示出97％的单体纯度且没有检测到杂质。UHPLC SEC分析给出最终缀合物R347-40的浓度为在5.5mL中的0.87mg/mL，并且获得的缀合物 R347-40的质量是4.8mg(80％收率)。
缀合物HLL2-23
将DTT(二硫苏糖醇)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的50mM溶液添加(40摩尔当量/抗体，40微摩尔，825μL)到抗体HLL2(150mg，1微摩尔)在含有PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4mg/mL的37.5mL溶液中。将反应混合物在温和(135rpm)摇动下在室温下温育过夜。使用TFF(Tangential Flow Filtration，具有50kDa分子量截留值的Spectrum Labs 115cm2中空纤维盒)将还原的抗体针对PBS+1mM EDTA进行缓冲液交换(以移除过量的DTT)。使用0.4μm注射过滤器过滤样品，以移除来自TFF步骤的任何碎片并且使抗体浓度达到 1.5mg/mL，之后进行再氧化。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，15摩尔当量/ 抗体，13.9微摩尔，0.28mL)在DMSO中的50mM溶液并且使再氧化混合物在温和摇动(<150rpm)下在室温下反应16小时。然后将再氧化混合物无菌过滤，获得139mg抗体(92.6mL，作为1.5mg/mL溶液)，其中的 14mL用于与化合物23的缀合(估计大约21mg抗体，0.14微摩尔)。将化合物23以DMSO溶液(10摩尔当量/抗体，0.33微摩尔，在0.133mL DMSO 中)的形式添加到14mL的再氧化的抗体溶液中。用1.27ml的DMSO将缀合混合物加满，以使最终DMSO浓度达到10％(v/v)并且在温和搅拌(135 rpm)下在室温下温育3小时。然后使用自旋过滤器装置(Amicon Ultra-30K 离心过滤器，Millipore)通过在PBS中充分渗滤而从抗体-药物缀合物中移除游离药物。将所得的缀合混合物无菌过滤并且通过UHPLC进行分析。
通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150×2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物的还原样品在214 nm(ADC)和330nm处(化合物23特异性)进行的UHPLC分析表明，未缀合或连接于1分子化合物23的重链的混合物与1.64分子化合物23/抗体的药物/抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAbHTP 4μm 4.6x150mm柱(具有4μm 3.0x20mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.3 mL/分钟无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对ADC样品的UHPLC 分析显示出大于97％的单体纯度。UHPLC SEC分析给出最终ADC的浓度为在10mL中的2.06mg/mL，并且获得的ADC质量是20.6mg。
缀合物AntiCD79b-23
将DL-二硫苏糖醇(DTT)在磷酸盐缓冲盐水pH 7.4(PBS)中的50mM 溶液添加(80摩尔当量/抗体，53.3微摩尔，1.07mL)到抗体CD79b(100mg， 667nmol)在含有PBS和1mM乙二胺四乙酸(EDTA)的还原缓冲液中的最终抗体浓度为4mg/mL的25mL溶液中。使反应混合物在温和摇动下在室温下反应过夜。通过自旋过滤器离心将还原的抗体缓冲液交换到包含 PBS和1mM EDTA的再氧化缓冲液中，以移除所有过量的还原剂。添加脱氢抗坏血酸(DHAA，15摩尔当量/抗体，9.28微摩尔，185μL)在DMSO 中的50mM溶液并且使再氧化混合物在温和摇动(<150rpm)下在室温下反应16小时。然后将再氧化混合物无菌过滤；将化合物23以DMSO溶液(15摩尔当量/抗体，1.8微摩尔，在1.0mL DMSO中)的形式添加到9mL 的这一再氧化的抗体溶液(18mg，120纳摩尔)中，实现在PBS+1mM EDTA中的10％(v/v)最终DMSO浓度和1.8mg/mL的最终抗体浓度。将溶液在温和搅拌(135rpm)下在室温下混合2小时，然后通过添加N-乙酰基半胱氨酸(7.2微摩尔，72μL，100mM)淬灭缀合，然后使用15mL Amicon Ultracell 50kDaMWCO自旋过滤器通过自旋过滤进行纯化、无菌过滤并分析。
通过Shimadzu Prominence系统，使用Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18150x2.1mm柱(用水和乙腈的梯度进行洗脱)对缀合物的还原样品在280 nm(ADC)和330nm处(化合物23特异性)进行的UHPLC分析表明，未缀合轻链以及未缀合重链和连接于1或2分子化合物23的重链的混合物与 2.08分子化合物23/抗体的药物/抗体比率(DAR)一致。
在Shimadzu Prominence系统上，使用Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAbHTP 4μm 4.6x150mm柱(具有4μm 3.0x20mm保护柱)，用含有200mM磷酸钾pH 6.95、250mM氯化钾和10％异丙醇(v/v)的0.3 mL/分钟无菌过滤的SEC缓冲液洗脱，在280nm处对ADC样品的UHPLC 分析显示出大于98％的单体纯度。UHPLC SEC分析给出最终ADC的浓度为在7.6mL中的1.62mg/mL，并且获得的ADC质量是12.28mg。
实施例5-体外测试
从T75烧瓶中的亚汇合(80-90％汇合)的细胞培养物中抽走培养基并且用PBS(约20ml)冲洗烧瓶并排空。添加胰蛋白酶-EDTA(5ml)，将烧瓶放回到37℃充气培养箱，持续至多约5分钟，然后剧烈振打以将细胞从塑料上移去并解离。将细胞悬浮液转移到无菌的50ml螺旋盖离心管中，用生长培养基稀释至15ml的最终体积，然后离心(400g，5min)。抽走上清液并将丸粒重悬于10ml培养基中。可能需要重复吸吹以产生单分散性的细胞悬浮液。使用血细胞计数器测量台盼蓝细胞染色细胞的细胞浓度和生存力。将细胞稀释至2x105/ml，分配(50μl/孔)到96孔平底板中并且在使用之前温育过夜。
通过将过滤灭菌的ADC稀释到细胞培养基中来制备抗体药物缀合物 (ADC)(20μg/ml)的储备溶液(1ml)。通过连续转移100μl至900μl的细胞培养基上，在24孔板中进行储备ADC的一组8x10倍稀释。
将ADC稀释液分配(50μl/孔)到96孔板的4个重复孔中，其含有前一天接种的50μl细胞悬浮液。对照孔接收50μl细胞培养基。
将含有细胞和ADC的96孔板在37℃下在CO2充气的培养箱中温育，持续暴露时间。
在温育期结束时，通过MTS测定来测量细胞生存力。将MTS(Promega) 分配(20μl/孔)到每个孔中并且在CO2充气的培养箱中在37℃下温育4小时。测量在490nm处的孔吸光度。细胞存活百分比计算自在4个ADC处理孔中的平均吸光度，相比于在4个对照未处理孔中的平均吸光度(100％)。使用GraphPad Prism，使用非线性曲线拟合算法由剂量-反应数据确定 IC50：西格摩德(sigmoidal)，4PL X为log(浓度)。
细胞系 描述 ADC暴露 细胞生长培养基
SKBR3 乳腺癌 4天 具有Glutamax的McCoys，10％FBS
BT474 乳腺癌 5天 具有glutamax的DMEM，10％FBS
NCIN87 胃癌 7天 具有glutamax的RPMI 1640，10％FBS
Figure GDA0003271133060001311
抗CD79b-23的测试
来自亚汇合(80-90％汇合)T75烧瓶的细胞的浓度和生存力通过台盼蓝染色进行测量并且使用LUNA-IITM自动细胞计算器进行计数。将细胞稀释至2x105/ml，分配(50μl/孔)到96孔平底板中。
通过将过滤灭菌的ADC稀释到细胞培养基中来制备抗体药物缀合物 (ADC)(20μg/ml)的储备溶液(1ml)。通过连续转移100μl至900μl的细胞培养基中，在24孔板中进行储备ADC的一组8x10倍稀释。将ADC稀释液分配(50μl/孔)到96孔板的4个重复孔中，其含有先前接种的50μl细胞悬浮液。对照孔接收50μl细胞培养基。将含有细胞和ADC的96孔板在 37℃下在CO2充气的培养箱中温育，持续暴露时间。
在温育期结束时，通过MTS测定来测量细胞生存力。将MTS(Promega) 分配(20μl每孔)到每个孔中并且在CO2充气的培养箱中在37℃下温育4小时。测量在490nm处的孔吸光度。细胞存活百分比计算自在4个ADC处理孔中的平均吸光度，相比于在4个对照未处理孔中的平均吸光度(100％)。使用GraphPad Prism，使用非线性曲线拟合算法由剂量-反应数据确定 IC50：具有可变斜率的西格摩德剂量-反应曲线。
ADC温育时间为在WSUDLCL2(B-细胞非霍奇金淋巴瘤)和 SUDHL4(B-淋巴细胞)的情况下4天，Granta519(B-细胞非霍奇金淋巴瘤)5 天和BJAB(伯基特淋巴瘤)6天。将WSUDLCL2和SUDHL4培养在具有 Glutamax+10％(v/v)HyCloneTM胎牛血清的RPMI 1640中，将Granta519 培养在具有10％(v/v)HyCloneTM胎牛血清的DMEM+Glutamax中，并且将BJAB培养在具有20％(v/v)HyCloneTM胎牛血清的RPMI 1640+ Glutamax中。
Figure GDA0003271133060001321
实例6
小鼠
在研究的第1天，雌性严重联合免疫缺陷小鼠(Fox Chase
Figure GDA0003271133060001322
C.B-17/Icr-Prkdcscid，Charles River)为十周龄，具有16.2克至21.9克的体重(BW)范围。给动物不限量喂饲水(反渗透，1ppm Cl)，以及由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪以及5.0％粗纤维组成的NIH 31Modified and Irradiated Lab
Figure GDA0003271133060001323
采用12小时光照循环，在20-22℃(68–72℉)和40–60％湿度下，将小鼠饲养在静态微型隔离器中的经照射的Enricho’cobsTMLaboratory Animal Bedding上。CR Discovery Services特别按照实验室动物护理和使用指南(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)中有关约束、饲养、手术步骤、饲料和流体规章以及兽医护理的建议进行。CR Discovery Services上的动物护理和使用程序为国际实验动物护理评估和认可管理委员会(Association for Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care International)(AAALAC)所认可，这确保符合实验动物的护理和使用的公认标准。
体内移植和肿瘤生长
通过连续皮下移植到SCID小鼠中来以保持在CR Discovery Services 的BT474人乳腺癌始发异种移植。在肿瘤植入的当天，每只测试小鼠接收在右侧腹部皮下植入的1-mm3BT474片段并且当平均尺寸接近100至150 mm3的目标范围时监测肿瘤生长。肿瘤移植后三十三天，指定为研究的第 1天，将动物分选成九组，每组由具有75至144mm3的单独肿瘤体积的十只小鼠组成并且组平均肿瘤体积为111至112mm3。使用测径计在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：
肿瘤体积(mm3)＝0.5(w2 x l)
其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。假设1mg 等于1mm3的肿瘤体积，
可估计肿瘤重量。
治疗1
第1天，在具有建立的皮下BT474肿瘤(75-196mm3)的小鼠的组(n＝10) 中开始治疗。第1天以两个剂量(0.3mg/kg和1mg/kg)静脉内施用曲妥单抗-23一次(qd x 1)。媒介物治疗组用作功效分析的对照组。每周两次测量肿瘤，直到在第60天研究结束。将每只小鼠在其肿瘤达到800mm3的终点体积时或在最后一天(以先到者为准)实施安乐死。计算每只小鼠的终点时间(TTE)。
由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE的增加百分比，确定治疗结果，其中使用logrank存活分析将P≤ 0.05时的组间差异认为是统计学显著的。针对完全消退(CR)和部分消退 (PR)反应对小鼠进行监测。
通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。所有方案是可接受地耐受的。
媒介物治疗对照的中值TTE为44.4天，从而对于60天的研究确立了15.6天(35％)的最大可能TGD。ADC方案导致最大的可能TGD，产生在统计学上显著不同于媒介物治疗的对照(P<0.01)且基于logrank分析不可区别(P>0.05)的存活益处。ADC治疗内的差异的证据仅在于最后一天的 MTV以及通过每个方案产生的消退反应的数量和类型。
曲妥单抗-23在1mg/kg下产生4个部分消退(PR)。结果在图1中示出。
治疗2
第1天，在具有建立的皮下BT474肿瘤(108-196mm3)的小鼠的组(n＝9或10)中开始治疗。第1天以两个剂量(0.3mg/kg和1mg/kg)静脉内施用曲妥单抗-40一次(qd x 1)。媒介物治疗组用作功效分析的对照组。每周两次测量肿瘤，直到在第62天研究结束。将每只小鼠在其肿瘤达到1000mm3的终点体积时或在最后一天(以先到者为准)实施安乐死。计算每只小鼠的终点时间(TTE)。
由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE的增加百分比，确定治疗结果，其中使用logrank存活分析将P≤0.05时的组间差异认为是统计学显著的。针对完全消退(CR)和部分消退 (PR)反应对小鼠进行监测。
通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。
所有方案是可接受地耐受的。媒介物治疗对照的中值TTE为52.9天，从而对于62天的研究确立了9.1天(17％)的最大可能TGD。ADC治疗导致最大的可能TGD，然而仅1mg/kg的治疗产生在统计学上显著不同于媒介物治疗的对照(P<0.001)的存活益处。
曲妥单抗-40在1mg/kg下产生4个部分消退(PR)和一个完全消退 (CR)，其在研究结束中保持为不含肿瘤的存活者(TFS)。结果示出在图2 中。
实例7
肿瘤细胞培养
在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素、100 μg/mL硫酸链霉素以及25μg/mL庆大霉素的RPMI-1640培养基中培养人 NCI-N87胃癌淋巴瘤细胞。使细胞在37℃下，在5％CO2和95％空气的气氛中在湿润培养箱中的组织培养烧瓶中生长。
体内移植和肿瘤生长
将用于移植的NCI-N87细胞在对数生长期期间收获并且重悬于含有 50％MatrigelTM(BD Biosciences)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。在肿瘤移植的当天，将每只测试小时(如实施例6中的SCID小鼠)在右侧腹部皮下注射1 x107个细胞(0.1mL细胞悬浮液)并且当平均尺寸接近100至150mm3的目标范围时监测肿瘤生长。十一天后，指定为研究的第1天，根据所计算的肿瘤尺寸将小鼠分选到十一组中，每组由具有在88至144mm3的范围内的单独肿瘤体积的十只动物组成并且组平均肿瘤体积为119–121mm3。使用卡尺在两个维度上测量肿瘤，并且使用下式计算体积：
肿瘤体积(mm3)＝0.5(w2 x l)
其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度，单位为mm。假设1mg 等于1mm3的肿瘤体积，可估计肿瘤重量。
治疗1
第1天，在具有建立的皮下NCI-N87肿瘤(88–144mm3)的小鼠的组 (n＝10)中开始治疗。第1天以两个剂量(0.3mg/kg和1mg/kg)静脉内施用曲妥单抗-23一次(qd x 1)。媒介物治疗组用作功效分析的对照组。每周两次测量肿瘤，直到在第81天研究结束。将每只小鼠在其肿瘤达到800mm3的终点体积时或在最后一天(以先到者为准)实施安乐死。计算每只小鼠的终点时间(TTE)。
由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE的增加百分比，确定治疗结果，其中使用logrank存活分析将P≤ 0.05时的组间差异认为是统计学显著的。针对完全消退(CR)和部分消退 (PR)反应对小鼠进行监测。
通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。所有方案是可接受地耐受的。
媒介物治疗对照的中值TTE为53.4天，从而对于81天的研究确立了 27.6天(52％)的最大可能TGD。在1mg/kg下测试的曲妥单抗-23产生在统计学上显著不同于媒介物治疗的对照(P<0.001)的存活益处并且导致最大的可能TGD。在0.3mg/kg下，中值TTE为80.5天，其对应于27.1天(51％) 的TGD。
曲妥单抗-23在1mg/kg下产生1个部分消退(PR)。结果在图3中示出。
治疗2
第1天，在具有建立的皮下NCI-N87肿瘤(75-126mm3)的小鼠的组 (n＝10)中开始治疗。第1天以两个剂量(0.3mg/kg和1mg/kg)静脉内施用曲妥单抗-40一次(qd x 1)。媒介物治疗组用作功效分析的对照组。每周两次测量肿瘤，直到在第83天研究结束。将每只小鼠在其肿瘤达到800mm3的终点体积时或在最后一天(以先到者为准)实施安乐死。计算每只小鼠的终点时间(TTE)。
由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中值TTE的增加百分比，确定治疗结果，其中使用logrank存活分析将P≤ 0.05时的组间差异认为是统计学显著的。针对完全消退(CR)和部分消退(PR)反应对小鼠进行监测。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。通过体重测量和对治疗相关副作用的征象的频繁观察来评价治疗耐受性。所有方案是可接受地耐受的。
媒介物治疗对照的中值TTE为44.9天，从而对于83天的研究确立了 38.1天(85％)的最大可能TGD。曲妥单抗-40(0.3mg/kg)具有54.2天的中值 TTE，对应于9.3天(21％)的TGD。曲妥单抗-40(1mg/kg)具有61.6天的中值TTE，对应于16.7天(37％)的TGD。
结果在图4中示出。
实施例8-毒性研究/治疗指数
大鼠研究：
使用单剂量毒性研究来确定曲妥单抗-23的最大耐受剂量(MTD)和安全性特征。经由尾静脉通过静脉内缓慢浓注对雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan,Inc)给药一次媒介物对照(25mM组氨酸-HCl、7％蔗糖、0.02％聚山梨酸酯80，pH 6.0)或测试材料(曲妥单抗-23)。在研究期间评估的参数包括死亡率、身体检查、笼侧观察、体重、体重变化、临床病理学(临床化学、血液学以及凝固)，以及粗略病理学发现。在研究日(SD)29将所有动物杀死。
Figure GDA0003271133060001361
对照＝25mM组氨酸-HCl、7％蔗糖、0.02％聚山梨酸酯80，pH 6.0
耐受性基于毒性终点确定，包括体重减轻(>10％)和骨髓抑制。基于在高剂量下的最小不利发现，单次剂量的曲妥单抗-23后在大鼠中的最大耐受剂量(MTD)确定为>7mg/kg，其为所评估的最高剂量水平。
治疗指数
可通过非靶向ADC在大鼠中的最大耐受单剂量(MTD)除以靶向ADC 的最小有效单剂量(MED)计算治疗指数。MED是在28天(对于NCI-N87 异种移植)在体内模型中实现肿瘤停滞所需的单剂量。
因此，对于化合物23的缀合物，治疗指数为大于7mg/kg的MTD除以小于1mg/kg的MED(参见图3，在28天)，从而得到大于7的治疗指数。
食蟹猴(Cynomolgus Macaque)研究：
在ADC-SG3400的单次静脉内(IV)浓注之后在柬埔寨来源的雄性食蟹猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))中进行单剂量毒性研究。该研究在2个阶段中进行。在第1阶段，以1mg/kg、3mg/kg或6mg/kg的剂量水平治疗动物(n＝1)，以确定在第2阶段暴露的最佳剂量水平。经由隐静脉通过静脉内缓慢浓注媒介物对照(25mM组氨酸，200mM蔗糖，pH 6.0)或测试材料(曲妥单抗-23)来对动物给药。基于在6mg/kg下显著体重减轻的观察，选择 4.5mg/kg的剂量用于研究的第2阶段。在第2阶段，在第1天向动物(n＝3) 施用单剂量的4.5mg/kg曲妥单抗-23并且在第71或72天进行尸体解剖。
Figure GDA0003271133060001371
耐受性基于毒性终点确定，包括体重减轻(>10％)和骨髓抑制。在施用曲妥单抗-23的任何动物中不存在计划外的死亡率。主要发现是在6mg/kg 的最高测试剂量下的体重减轻和骨髓抑制。基于这些数据，以及在下一最低剂量下的最小毒性征象，曲妥单抗-23在食蟹猴中的MTD为4.5mg/kg。
上文提及的所有文献和其他参考文献均以引用方式结合于本文。

Claims (24)

1.一种式I的缀合物：
L-(DL)p (I)
其中L为配体单元，DL为式II的药物接头单元：
Figure FDA0003364640730000011
其中：
(a)R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或
(b)R11为OH，并且R10为：
Figure FDA0003364640730000012
p为1至20的整数。
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中DL由下式表示：
Figure FDA0003364640730000013
3.根据权利要求1所述的缀合物，其中DL由下式表示：
Figure FDA0003364640730000021
4.根据权利要求1所述的缀合物，其中所述配体单元为抗体或其活性片段。
5.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是用于肿瘤-相关的抗原的抗体或抗体片段。
6.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是抗体，所述抗体结合于一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体，所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-(88)：
(1)BMPR1B；
(2)E16；
(3)STEAP1；
(4)0772P；
(5)MPF；
(6)Napi3b；
(7)Sema 5b；
(8)PSCA hlg；
(9)ETBR；
(10)MSG783；
(11)STEAP2；
(12)TrpM4；
(13)CRIPTO；
(14)CD21；
(15)CD79b；
(16)FcRH2；
(17)HER2；
(18)NCA；
(19)MDP；
(20)IL20R-α；
(21)短小蛋白聚糖；
(22)EphB2R；
(23)ASLG659；
(24)PSCA；
(25)GEDA；
(26)BAFF-R；
(27)CD22；
(28)CD79a；
(29)CXCR5；
(30)HLA-DOB；
(31)P2X5；
(32)CD72；
(33)LY64；
(34)FcRH1；
(35)IRTA2；
(36)TENB2；
(37)PSMA–FOLH1；
(38)SST；
(39)ITGAV；
(40)ITGB6；
(41)CEACAM5；
(42)MET；
(43)MUC1；
(44)CA9；
(45)EGFRvIII；
(46)CD33；
(47)CD19；
(48)IL2RA；
(49)AXL；
(50)CD30-TNFRSF8；
(51)BCMA-TNFRSF17；
(52)CT Ags–CTA；
(53)CD174-FUT3；
(54)CLEC14A；
(55)GRP78–HSPA5；
(56)CD70；
(57)干细胞特异性抗原；
(58)ASG-5；
(59)ENPP3；
(60)PRR4；
(61)GCC–GUCY2C；
(62)Liv-1–SLC39A6；
(63)5T4；
(64)CD56–NCMA1；
(65)CanAg；
(66)FOLR1；
(67)GPNMB；
(68)TIM-1–HAVCR1；
(69)Mindin/RG-1；
(70)B7-H4–VTCN1；
(71)PTK7；
(72)CD37；
(73)CD138–SDC1；
(74)CD74；
(75)紧密连接蛋白–CL；
(76)EGFR；
(77)Her3；
(78)RON-MST1R；
(79)EPHA2；
(80)CD20–MS4A1；
(81)腱生蛋白C–TNC；
(82)FAP；
(83)DKK-1；
(84)CD52；
(85)CS1-SLAMF7；
(86)内皮糖蛋白–ENG；
(87)膜联蛋白A1–ANXA1；
(88)VCAM1。
7.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述抗体或抗体片段是半胱氨酸工程抗体。
8.根据权利要求1所述的缀合物，其中p为1至8的整数。
9.根据权利要求8所述的缀合物，其中p是1、2、3或4。
10.一种组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物的混合物，其中在所述缀合物化合物的混合物中平均p为1至8。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物在制备用于在治疗中使用的药物中的用途。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的增殖性疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所治疗的所述疾病为癌症。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物在制备用于医学治疗的药物中的用途。
16.权利要求12所述的药物组合物在制备用于医学治疗的药物中的用途，包括向患者施用所述药物组合物。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述医学治疗是用于治疗癌症。
18.如权利要求17所述的用途，其中与所述缀合物组合地向所述患者施用化学治疗剂。
19.根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物在制造用于治疗增殖性疾病的药物的方法中的用途。
20.有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗具有增殖性疾病的哺乳动物药物中的用途。
21.一种式III的化合物：
Figure FDA0003364640730000071
其中：
(a)R10和R11在它们所结合的氮原子与碳原子之间形成氮-碳双键；或
(b)R11为OH，并且R10为：
Figure FDA0003364640730000072
22.根据权利要求21所述的化合物，其为A：
Figure FDA0003364640730000073
23.根据权利要求21所述的化合物，其为B：
Figure FDA0003364640730000081
24.一种合成根据权利要求1至9中任一项所述的缀合物的方法，其包括将根据权利要求21至23中任一项所述的化合物与细胞结合剂缀合的步骤。
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