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CN108451951A - 一种治疗神经性疾病的新药 - Google Patents

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CN108451951A
CN108451951A CN201810241392.9A CN201810241392A CN108451951A CN 108451951 A CN108451951 A CN 108451951A CN 201810241392 A CN201810241392 A CN 201810241392A CN 108451951 A CN108451951 A CN 108451951A
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刘颖
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Abstract

本发明涉及一种治疗神经性疾病的新药，具体地，该药物包括鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素。所述药物可有效治疗偏头痛。

Description

一种治疗神经性疾病的新药
技术领域
本发明涉及一种治疗神经性疾病的新药，具体地，该药物包括鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素。所述药物可有效治疗偏头痛。
背景技术
偏头痛是一种使人虚弱的病状，其特征在于中度至重度的头痛和恶心，在女性中更常见，是男性的约3倍。典型的偏头痛为单侧疼痛(影响一半头部)和搏动特征，持续4至72小时；症状包括恶心、呕吐、畏光(对光敏感度增加)、恐响(对声音敏感度增加)和可由日常活动加重。大约1/3的遭受偏头痛的人察觉偏头痛先兆—不正常的视觉、嗅觉或其它感觉体验，这些体验是偏头痛即将发作的迹象。初次治疗通常为镇痛药用于头痛、止吐药用于恶心，和/或避免触发条件。偏头痛的成因尚不清楚；最常见的理论为5-羟色胺能控制系统紊乱。
我国偏头痛流行病学调查，按随机或选点抽样3837597人。共查出患者37808例，患病率为9852/10万，发病率为797/10万。内陆高原为我国高患病地带，中南沿海省市患病率低。男女之比为1：4。25～29岁患病率最高(1927.4/10万)，10岁以下最低(42.6/10万)。北方内陆地区于夏季头痛发作频率最高，而南方地区以春季最高。
偏头痛的发病机制尚不十分清楚，传统血管学说认为，偏头痛是原发性血管疾病。颅内血管收缩引起偏头痛先兆症状，随后颅外、颅内血管扩张，血管周围组织产生血管活性多肽导致无菌性炎症导致搏动性的头痛。神经学说认为，偏头痛发作时神经功能的变化是首要的，血流量的变化是继发的。5-羟色胺(5-HT)参与头痛发生，头痛发作时，5-HT从血小板中释出，直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上。当血浆5-HT浓度下降时，作用于大动脉张力性收缩性作用消失，血管壁扩张出现头痛。5-HT既是一种神经递质，又是一种体液介质，对神经和血管均有影响。三叉神经血管学说认为，三叉神经节损害可能是偏头痛产生的神经基础。
本申请发明人通过数年的研究，发现鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的组合可用于治疗和/或预防神经性疾病特别是偏头痛，并且具有协同治疗效果。这一研究成果目前未见于文献报道。
发明内容
本发明的一个方面，提供了鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的组合在制备治疗和/或预防神经性疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了一种治疗和/或预防神经性疾病的药物组合物，其中包括鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的组合。
本发明的另一个方面，上述神经性疾病是指偏头痛。
本发明的另一个方面，上述药物组合中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为1-10:1-10:1-10。
本发明的另一个方面，上述药物组合中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为5-10:1-5:5-10。
本发明的另一个方面，上述药物组合中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为10:3:7。
本发明的另一个方面，上述药物组合中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为1:1:1。
本发明的另一个方面，上述药物组合中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为5:2:8。
本发明的另一个方面，鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的组合是“用于同时、分别或依次使用的联合剂或药物组合物”，尤其指的是一种“组分包”，意思是组分鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素可各自独立地施用或通过具有不同组分含量的不同固定组合施用，即在不同时间点或同时施用。那么，组分包的组分可例如同时施用或按时间顺序间隔施用，即在不同时间点且以相同或不同的时间间隔施用组分包的任意组分。优选地，所选择的时间间隔应使联合使用组分对所治疗疾病或病症的效果高于仅使用任何单独的组分所获得效果。
术语“预防”指的是向健康患者预防性地施用所述组合以防止此处所述的疾病和病症发生。此外，术语“预防”还可以指向处于待治疗疾病前期的患者预防性施用所述组合。
治疗有效量的本发明组合中每种组分可以同时或以任何依次使用，并且所述组分可分别施用或作为固定组合施用。组合中的单个组分可以在治疗期间的不同时间分别施用或者以分开的或单一的组合形式并施用。此外，术语“使用”还包括使用可在体内转化为所选择的药物的任何药物的前药。因此，应将本发明理解为包括所有这些同时或交替治疗的方案，并应相应地对术语“使用”进行解释。
本发明剂量形式的优选施用途径为经肠内或优选口服途径。由于施用方便，片剂和胶囊代表了最佳的口服剂量单位形式，在这种情况下，很明显需使用固体药用载体。
组合治疗中所使用的每种活性成分的有效剂量可以随所使用的具体的药物组合物、使用方式或所治疗病症的严重程度而变化。
具体实施方式
实施例1：片剂的制备
鸦胆子素B 15g
白果新酸 15g
盾叶鬼臼素 15g
取上述活性成分，加入制备片剂的常规辅料适量，混匀，常规压片机制成1500片。
实施例2：片剂的制备
鸦胆子素B 10g
白果新酸 3g
盾叶鬼臼素 7g
取上述活性成分，加入制备片剂的常规辅料适量，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例3：胶囊剂的制备
鸦胆子素B 5g
白果新酸 2g
盾叶鬼臼素 8g
取上述活性成分，加入制备胶囊剂的常规辅料适量，混匀，装胶囊制成1000片。
实验例4.对治疗偏头痛的药物组合物进行动物试验如下：
将230～260g雄性豚鼠随机分为空白组、模型组、本发明活性组合物治疗组、对照实施例组、天麻素胶囊治疗组(昆明制药集团股份有限公司生产)，每组10只。造模前每组预防性给药5d，均为灌胃给药；本发明实施例组合物组、对照实施例组和天麻素胶囊给药剂量为14mg/kg体重。模型组与空白组除注入等量的生理盐水外，其它处理与各组相同。
除空白对照组外，其余各组动物于第5天治疗后皮下注射硝酸甘油注射液10mg/kg，对实验性偏头痛动物造模。以出现双耳发红、前肢频繁挠头、爬笼次数增多等提示模型动物头部不适的症状为造模成功的指标。
观察大鼠造模后耳红出现和消失的时间；从造模之时起观察大鼠造模后在每一时间段挠头的次数；挠头出现时间以大鼠出现连续挠头次数达5次以上为标志，消失时间以一个时间段中大鼠挠头次数少于5次并出现倦怠、疲乏的表现为标志。
观察大鼠行为评价结束后，将动物断头处死，取脑，迅速分离脑干，称重，放入预先编号的冻存管中，快速置于液氦中储存，备用。采用高效液相(电化学法)测定大鼠脑内5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)及去甲肾上腺素(NE)等单胺类神经递质的含量。实验结果见表1～表3。
对照实施例1：鸦胆子素B
对照实施例2：白果新酸
对照实施例3：盾叶鬼臼素
表1.本发明组合物对各组试验大鼠耳红出现及消失时间的影响
组别 n 出现时间(min) 消失时间(min)
模型组 10 15.28±2.13 148.33±3.75
实施例1 10 21.74±3.57 108.68±5.11
实施例2 10 20.56±4.71 110.53±3.52
实施例3 10 22.16±3.86 108.19±4.35
天麻素胶囊组 10 19.84±4.01 121.55±3.27
对照实施例1 10 18.07±3.32 122.27±2.62
对照实施例2 10 15.95±1.63 137.83±3.53
对照实施例3 10 16.32±1.27 130.72±4.17
表2.本发明组合物对各组试验大鼠3h挠头及甩头次数的影响
组别 n 挠头次数 甩头次数
空白组 10 15 2
模型组 10 42 13
实施例1 10 19 5
实施例2 10 21 5
实施例3 10 17 4
天麻素胶囊组 10 23 6
对照实施例1 10 25 8
对照实施例2 10 29 10
对照实施例3 10 37 11
表3.本发明组合物对各组试验大鼠脑组织中5-HT、5-HIAA、DA及NE的影响
组别 n 5-HT 5-HIAA DA NE
空白组 10 6.24±1.24 4.33±0.67 2.83±2.01 8.01±2.21
模型组 10 2.98±0.86 2.54±0.97 0.59±0.18 4.25±1.68
实施例1 10 6.33±1.03 4.21±1.00 2.53±1.35 7.83±1.32
实施例2 10 6.09±0.52 3.97±0.78 2.90±1.24 8.16±2.11
实施例3 10 6.60±1.18 4.08±1.24 2.61±0.99 7.75±2.02
天麻素胶囊组 10 5.94±1.17 4.11±0.84 2.25±1.14 6.89±1.64
对照实施例1 10 5.42±1.28 3.87±1.42 2.12±0.76 7.02±2.03
对照实施例2 10 3.97±2.41 2.83±0.85 0.95±1.16 4.97±1.51
对照实施例3 10 5.11±2.84 3.07±1.16 1.33±0.62 4.66±1.73
实验发现，本发明实施例组合物治疗组和天麻素胶囊治疗组对偏头痛大鼠耳红、挠头等行为均具有干预作用，能明显升高大鼠脑组织中5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素的含量。模型组脑内神经递质NE、5-HT含量明显下降，DA含量变化不大，说明偏头痛发作与脑干某些神经细胞分泌功能下降有关。本发明组合物治疗组对单胺类递质水平均明显改善，明显升高脑组织5-HT、NE、DA，说明本发明组合物能营养机体有关神经元，促使其控制的神经传递物质生成增多，从而改善偏头痛症状。
综上所述，本发明组合物对硝酸甘油所致的偏头痛大鼠具有预防性治疗作用，其作用机制与脑内神经递质5-HT、DA、NE密切相关。
实施例5：
下面将通过人体药效学实验，说明本发明药物组合物对偏头痛的治疗作用。
临床100例偏头痛病人，年龄20-60岁。入选病例的病程应至少一年，并对近3个月的头痛发作史比较清楚。入选病例在近1个月需未使用过偏头痛的治疗药物，以避免其他药物对本试验的影响。入选病例的发作情况应至少每月发作2次，通常为每月发作2-6次。
诊断标准：根据[国际头痛协会(International Headache Society，IHS)制定的《偏头痛诊断标准》。
治疗方法：将100例偏头痛病人，采用随机法平均分成5组，其中阴性对照组服用安慰剂；阳性对照组服用100mg托吡酯/天；实验组服用100mg实施例1-3/天。
疗效评定标准：
根据[国际头痛协会(International Headache Society，IHS)制定的《偏头痛诊断标准》拟定。患者服用药物治疗后1小时内头痛消失或2小时内头痛缓解的患者均视为有效。2小时后不能缓解者视为无效。
治疗结果：患者以日记形式记录治疗后发作时的头痛严重程度及服药后记录2小时内疼痛缓解程度，统计结果如下表所示：
统计结果
组别 n 痊愈 有效 无效 总有效率
实施例1组 20 12 8 0 100％
实施例2组 20 8 11 1 95％
实施例3组 20 15 5 0 100％
阳性对照组 20 8 8 4 80％
阴性对照组 20 0 1 19 5％
由上表可以看出，实施例1-3治疗组患者的疗效明显优于对照组患者的疗效。

Claims (10)

1.鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的组合在制备治疗和/或预防神经性疾病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中神经性疾病是偏头痛。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为1-10:1-10:1-10。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为5-10:1-5:5-10。
5.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为10:3:7、1:1:1或5:2:8。
6.一种治疗和/或预防神经性疾病的药物组合物，其中包括鸦胆子素B、白果新酸和/或盾叶鬼臼素。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中神经性疾病是偏头痛。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为1-10:1-10:1-10。
9.如权利要求6-8任一项所述的药物组合物，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为5-10:1-5:5-10。
10.如权利要求6-8任一项所述的药物组合物，其中鸦胆子素B、白果新酸和盾叶鬼臼素的质量比例为10:3:7、1:1:1或5:2:8。
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