CN108424388B - 一种慢性贫血药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种慢性贫血药物罗沙司他的合成方法包括将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到中间态化合物式8，可以将它从体系中分离出来或者不分离直接参与后续的反应，最后与甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9。该合成路线提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。
其中，化合物式6中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于治疗慢性贫血药物罗沙司他中间体及原料药的化学合成方法。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂口服用药。该药是由美国非布罗根公司研发，后由安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，目前III期临床试验正在开展当中，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症效果显著，极具市场前景。
罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：
PCT专利WO2004108681报道了罗沙司他中间体及制备罗沙司他的合成路线，利用4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，经过取代、水解、缩合、酯化和重排等多步反应后得到1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后经溴化、甲基化和水解反应得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸，最后再与甘氨酸叔丁酯缩合、水解得到最终产品罗沙司他。
浙江贝达药业发明专利WO2013013609A在借鉴原研路线的基础上改进了1,4-二羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯的合成方法，报道了罗沙司他的合成路线如下：
原研公司国际专利WO2014014834A报道了罗沙司他的新合成路线，合成了新中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后与四甲基甲烷二胺反应，接着与醋酸盐完成取代反应，再利用钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到罗沙司他关键中间体，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品，路线如下所示：
总体来说，这几种合成罗沙司他的方法总体路线过长，总收率低，步骤中异喹啉上引入甲基都需要使用较昂贵的甲基化试剂和贵金属钯催化剂，成本很高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种罗沙司他及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
罗沙司他的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；
其中化合物式6中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
(2)将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到化合物式8；
(3)将化合物式8在和甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9；
作为优选，所述步骤(1)中的反应中，用到的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇等；酸选自盐酸、磷酸、醋酸或柠檬酸等；反应温度为-20～110℃。
作为优选，所述步骤(2)的缩合反应中，用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO等有机碱；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮等；反应温度一般在-10～50℃。
作为优选，所述步骤(3)的反应中，反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮或乙腈等；反应温度为-10～90℃。
本发明还涉及上述罗沙司他关键中间体化合物式6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式4在三氯氧磷作用下得到化合物式5；
(2)在催化剂作用下将化合物式5与甲基格氏试剂偶联得到中间体化合物式6；
作为优选，所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺等有机碱；反应溶剂选甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等；反应温度为0～110℃。
作为优选，所述步骤(2)中的反应中，甲基格氏试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁；所用的催化剂选自含镍、铁或钴盐的金属盐，如双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴等；反应溶剂选自苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环等；反应温度一般在-15～120℃。
本发明还包括上述罗沙司他中间体化合物式4的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式1在氯化亚砜作用下转变为酰氯再与化合物式2经缩合、脱羧反应得到化合物式3；
其中，化合物式1中R1和化合物式2中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
(2)化合物式3在酸作用下脱Boc保护后分子内成环得到关键中间体化合物4；
作为优选，所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU等；选择氯化镁作为添加剂；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等；反应温度选自-30～110℃。
作为优选，所述步骤(2)中，酸选自盐酸、硫酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸等；成环反应用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙腈；反应温度为-15～110℃。
本发明关于罗沙司他的合成方法是以4-苯氧基邻苯二甲酸单酯衍生物化合物式1转化为酰氯后和氨基丙二酸衍生物化合物式2先在碱作用下缩合并脱羧得到中间体化合物式3，然后在酸作用下脱Boc保护并分子内合环得到关键中间体化合物式4，再在氯代试剂POCl3作用下氯代得到化合物式5。将化合物式5通过铁、钴或镍催化的格氏偶联与甲基格氏试剂反应完成甲基化反应，最后水解得到罗沙司他关键中间体6，反应收率较高而且避免了使用贵金属催化。后续步骤中使用了CDI作为缩合剂得到了中间态化合物式8，可以将它从体系中分离出来或者不分离直接参与后续的反应，最后与甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他9。这些改进都极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
路线如下：
其中，化合物式1中R1和化合物式2中R2代表烷基，包括但不限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
往反应瓶A中加入化合物1a(27.23g，100mmol)和二氯甲烷(136mL)，搅拌溶解后缓慢滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，回流反应4～6小时，减压蒸馏至无馏分流出，加入二氯甲烷(136mL)再带旋两次，加入四氢呋喃(136mL)溶解备用。往三口烧瓶B中加入化合物式2a(27.99g,120mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(120mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至-10～0℃，氮气保护下加入三乙胺(13.15g,130mmol)，保持内温-10～0℃搅拌60分钟。然后将烧瓶A中制备的酰氯溶液缓慢滴入反应瓶B中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应(136mL)，加入水(136mL)，水相用乙酸乙酯(272mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(136mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体3a(38.14g,86％)。
实施例2
往反应瓶A中加入化合物1b(28.63g，100mmol)和二氯甲烷(143mL)，搅拌溶解后缓慢滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，回流反应4～6小时后旋蒸至无馏分流出，加入二氯甲烷(143mL)再带旋两次，加入乙腈(143mL)溶解备用。往三口烧瓶B中加入化合物式2b(29.67g,120mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和乙腈(120mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至-10～0℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(16.80g,130mmol)，保持内温-10～0℃搅拌60分钟。然后将烧瓶A中制备的酰氯溶液缓慢滴入反应瓶B中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应(143mL)，加入水(143mL)，水相再用乙酸乙酯(143mL)萃取1次，合并有机相水洗2次(143mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体3b(41.95g,89％)。
实施例3
往反应瓶A中加入化合物1c(30.03g，100mmol)和二氯甲烷(150mL)，搅拌溶解后缓慢滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，回流反应4～6小时后旋蒸至无馏分流出，加入二氯甲烷(150mL)再带旋两次，加入二氯甲烷(150mL)溶解备用。往三口烧瓶B中加入化合物式2b(29.67g,120mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和二氯甲烷(150mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至-10～0℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(16.80g,130mmol)，保持内温-10～0℃搅拌60分钟。然后将烧瓶A中制备的酰氯溶液缓慢滴入反应瓶B中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应(150mL)，加入水(150mL)分液，水相再用二氯甲烷(143mL)萃取1次，合并有机相水洗2次(150mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体3c(42.24g,87％)。
这里二氯甲烷可以用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替，N,N-二异丙基乙胺可用三乙胺或DBU。
实施例4
三口烧瓶中加入化合物3a(45.75g,100mmol)和甲醇(229mL)，加入30％盐酸甲醇溶液(36.46g)，室温反应4～6小时。TLC原料消失后将反应液冷至0～5℃，缓慢加入三乙胺(60.71g,600mmol)，加完后回流反应6～8小时，反应结束冷至室温缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应(229mL)，旋去部分甲醇，水相再用二氯甲烷(115mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(229mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再甲醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物4a(28.02g,90％)。
这里三乙胺可以用二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾代替；甲醇可用乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物3b(47.15g,100mmol)和乙腈(235mL)，加入三氟乙酸(34.21g,300mmol)，室温反应4～6小时。TLC原料消失后将反应液冷至0～5℃，缓慢加入碳酸钾(82.92g,600mmol)，加完后回流反应6～8小时，反应结束冷至室温缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应(235mL)，旋去部分溶剂，水相再用二氯甲烷(117mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(235mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再二氯甲烷和石油醚混合溶剂重结晶得化合物4b(29.93g,92％)。
这里三氟乙酸可用硫酸或对甲苯磺酸代替，碳酸钾可用三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠或磷酸钾。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物3a(48.55g,100mmol)和乙醇(242mL)，加入对甲苯磺酸(38.04g,200mmol)，室温反应4～6小时。TLC原料消失后将反应液冷至0～5℃，缓慢加入碳酸钾(69.10g,500mmol)，加完后回流反应6～8小时，反应结束冷至室温缓慢加入稀盐酸淬灭反应(2mol/L,242mL)，旋去部分溶剂，水相再用乙酸乙酯(242mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(242mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得化合物4b(28.63g,88％)。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物4a(31.13g,100mmol)和甲苯(156mL)，加入二异丙基乙胺(38.77g,300mmol)，搅拌均匀后缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol)，加热至75～80℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水调淬灭反应，分液，水相再用甲苯(156mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(156mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，干燥得化合物5a(28.36g,86％)。
这里二异丙基乙胺可用三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺代替；甲苯可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物4b(32.53g,100mmol)和乙腈(162mL)，加入三乙胺(30.36g,300mmol)，搅拌均匀后缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol)，加热至75～80℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水调淬灭反应，旋去部分乙腈后打浆1～2小时，过滤，粗品用再二氯甲烷和石油醚混合溶剂重结晶得化合物5b(31.28g,91％)。
实施例9
三口烧瓶中加入5a(32.97g，100mmol)，催化剂FeCl3(0.96g)和四氢呋喃(165mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将甲基氯化镁溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后升温至室温反应8～10小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(165mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(165mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物6a(23.51g,76％)。
这里的催化剂三氯化铁可以由双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三乙酰丙酮铁或二氯化钴代替；四氢呋喃可用苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环代替。
实施例10
三口烧瓶中加入5b(34.38g,100mmol)，催化剂三乙酰丙酮铁Fe(acac)3(0.96g)和四氢呋喃(171mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将甲基氯化镁溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后升温至室温反应8～10小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(171mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(171mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶得化合物6b(26.84g,83％)。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物6a(30.93g,100mmol)，加入甲醇(155mL)溶解，加入氢氧化锂溶液(20％,80mL)，加热至内温50～55℃反应10～16小时。反应结束浓缩旋去大部分甲醇，缓慢加入稀盐酸(2N)调节pH值至4～5，打浆1小时，过滤，水洗，收集固体干燥得化合物7(27.76g,收率94％)。
这里氢氧化锂可用氢氧化钠或氢氧化钾代替；溶剂甲醇可用二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇代替。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物6b(32.33g,100mmol)，加入乙醇(161mL)溶解，加入氢氧化钠溶液(20％,80mL)，加热至内温50～55℃反应10～16小时。反应结束浓缩旋去大部分乙醇，缓慢加入稀盐酸(2N)调节pH值至4～5，打浆1小时，过滤，水洗，收集固体干燥得化合物7(26.28g,收率89％)。
实施例13
三口烧瓶中加入化合物7(29.53g,100mmol)，加入二氯甲烷(295mL)搅拌溶解，加入三乙胺(15.18g,150mmol)，搅拌5～10分钟后冷却至0～10℃，分批次加入羰基二咪唑(19.46g,120mmol)，升温至室温反应6‐8小时。反应结束加入水(340mL)，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(147mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水(170mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入正庚烷(147mL)，加热，冷却打浆，过滤干燥得白色固体化合物8(29.24g,收率91％)。
MS(ESI)m/z＝322.1[M+H]+
这里三乙胺可用二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO代替；溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮代替。
实施例14
三口烧瓶中加入化合物8(32.13g,100mmol)，甲苯(160mL)，搅拌均匀后加入甘氨酸(9.01g,120mmol)，室温反应4～5小时，反应结束浓缩除去大部分溶剂，加入异丙醇(64mL)，正庚烷(160mL)，加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤干燥得类白色固体化合物9(31.36g,89％)。MS(ESI)m/z＝351.2[M-H]-。
这里甲苯可用二氯甲烷、、四氢呋喃、丙酮或乙腈代替。
Claims (8)
1.罗沙司他的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物式4在三氯氧磷作用下得到化合物式5；
(2)在催化剂作用下将化合物式5与甲基格氏试剂偶联得到中间体化合物式6；
(3)将化合物式6在碱作用下水解并酸化得到关键中间体化合物式7；
其中化合物式6中R2代表烷基，选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
(4)将化合物式7与羰基二咪唑在合适的条件下进行缩合反应得到化合物式8；
(5)将化合物式8在和甘氨酸反应得到最终产品罗沙司他式9；
所述的步骤(2)中的催化剂选自双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴。
2.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或二甲基苯胺；反应溶剂选甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的反应中，甲基格氏试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁；反应溶剂选自苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的反应中，用到的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、醋酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；酸选自盐酸、磷酸、醋酸或柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(4)的缩合反应中，用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或DABCO；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮。
6.根据权利要求1所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于化合物式4的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式1在氯化亚砜作用下转变为酰氯再与化合物式2经缩合、脱羧反应得到化合物式3；
其中，化合物式1中R1和化合物式2中R2代表烷基，选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
(2)化合物式3在酸作用下脱Boc保护后分子内成环得到关键中间体化合物4；
7.根据权利要求6所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应中，用到的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU；选择氯化镁作为添加剂；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯。
8.根据权利要求6所述的罗沙司他的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，酸选自盐酸、硫酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸；成环反应用到的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈。
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