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CN108367033A - 使用长双歧杆菌治疗或预防抑郁症状的方法和组合物 - Google Patents

使用长双歧杆菌治疗或预防抑郁症状的方法和组合物 Download PDF

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CN108367033A
CN108367033A CN201680049471.9A CN201680049471A CN108367033A CN 108367033 A CN108367033 A CN 108367033A CN 201680049471 A CN201680049471 A CN 201680049471A CN 108367033 A CN108367033 A CN 108367033A
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CN
China
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depressive
composition
bifidobacterium longum
symptom
atcc baa
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Application number
CN201680049471.9A
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G·贝尔贡泽利德贡达
T·阿尔维斯努内斯
V·马夸特
J·A·J·施密特
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Societe des Produits Nestle SA
Original Assignee
Societe dAssistance Technique pour Produits Nestle SA
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Abstract

本发明提供了使用长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)NCC3001(ATCC BAA‑999)治疗或预防抑郁症状的组合物和方法。延长的抗抑郁效果可在停止施用所述组合物之后持续。可治疗或预防的抑郁症状的非限制性示例包括抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状；以及它们的组合。这些抑郁症状可与抑郁状态或抑郁障碍相关，或者可见于亚临床患者或不与这些抑郁状态/障碍相关(例如，不是综合症或精神障碍的一部分)。

Description

使用长双歧杆菌治疗或预防抑郁症状的方法和组合物
背景技术
本公开整体涉及益生菌。具体地讲，公开了使用长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)NCC3001(ATCC BAA-999)治疗或预防抑郁症状的组合物和方法。
抑郁(包括躯体症状和情绪症状)对生活品质具有显著的负面影响。抑郁与受损的神经传递例如低神经递质水平相关。因此，提高大脑中神经递质水平并因此促进其传递的化合物表现出抗抑郁特性以及对多种其它精神障碍的有益效果。主要神经递质是5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、降肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸盐、γ-氨基-丁酸以及神经肽。提高神经传递通过下列方式实现：增大突触间隙中神经递质的浓度，因此使得神经递质通过抑制再吸收到突触前神经末端中可用于提高或延长神经传递，或者通过抑制降解酶诸如单胺氧化酶A和B(分别为MAO A和MAO B)来阻止神经递质分解代谢。
三环类抗抑郁化合物(TCA)(例如丙咪嗪、阿米替林和氯米帕明)抑制5-羟色胺和降肾上腺素的再吸收。这些化合物被公认为是最有效的可用抗抑郁药，但它们有许多缺点，例如它们与大脑受体诸如胆碱能受体相互作用。最重要的是，与TCA药剂过量相关的风险包括急性心脏中毒。
另一类抗抑郁药是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，其包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰和氟伏沙明。SSRI阻断5-羟色胺转运体(SERT)，这是一种通过吸收5-羟色胺来终止含血清素的神经传递，从而抑制单独5-羟色胺的再吸收的高亲和力氯化钠依赖型神经递质转运体。已经证实，这些化合物有效用于治疗抑郁和焦虑，并通常比TCA具有更好的耐受性。这些药物通常以较低剂量开始施用，然后可提高剂量水平，直至达到治疗水平。常见的副作用是恶心。其它可能的副作用包括食欲减退、口干、出汗、感染、便秘、打哈欠、颤抖、嗜睡和性功能障碍。
此外，广义上通过抑制MAO A和MAO B来阻止神经递质分解代谢的化合物表现出抗抑郁效果。MAO催化含氨基的神经递质诸如5-羟色胺、降肾上腺素和多巴胺的氧化。
此外，神经传递调节剂对精神和认知功能发挥多重效应。
这些和其它治疗精神病的药物可产生若干副作用，诸如口干、视力模糊、胃肠蠕动性降低或便秘、尿滞留、认知和/或记忆受损、困倦、困惑、不安、眩晕、超敏性、食欲和体重改变、性功能障碍、恶心呕吐、低血压、心动过速以及偶尔不规则心律。幻觉、精神错乱和昏迷是由药剂过量引起的一些毒性效应。疗法通常需要经验丰富的专业受训人员并经过长期治疗才能达到效果。
因此，患者将经受涉及保健服务提供者的昂贵治疗，故许多患者关注可最小化与高剂量药物相关的副作用并产生额外临床益处的替代疗法。
不满足抑郁诊断条件的抑郁症状同样很显著。例如，抑郁症状和未另外说明的抑郁障碍比重性抑郁更加普遍。根据精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)，悲伤期是人类体验的内在方面。这些时期不应被诊断为重郁发作，除非满足严重程度(例如，九项症状中的五项)、持续时间(即，一天中大部分时间、几乎每天，持续至少2周)以及临床上显著抑郁或损伤标准。诊断“未另外说明的抑郁障碍”可适用于表示具有不满足持续时间或严重程度标准的临床上显著损伤的抑郁心境。“未另外说明的抑郁障碍”包括具有不满足重度抑郁障碍标准的抑郁特征的障碍。“未另外说明的抑郁障碍”的示例包括经前焦虑性障碍、轻度抑郁障碍、复发性短期抑郁障碍以及其中临床医生已诊断出存在抑郁障碍但由于一般医疗病症或物质诱发而不能确定抑郁障碍是否是主要病因的情况。
发明内容
本发明人惊讶地发现，长双歧杆菌ATCC BAA-999改善了抑郁症状并减少了向其施用这些细菌的患者的大脑情绪活动。如下文更详细陈述，本发明人进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。精神机能障碍(高抑郁发生率)在肠易激综合症(IBS)中具有重要影响，因此将这一病症用作临床试验的模型。结果表明，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗六周改善了IBS患者的共病抑郁症状、总体胃肠症状和生活品质。
具体地讲，研究表明，施用长双歧杆菌ATCC BAA-999通过肠道到大脑的信号传递来调节行为。这些效果似乎通过下调涉及情绪控制的大脑区域来介导。
用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗非便秘IBS患者六周改善了抑郁评分，实现了IBS症状的充分缓解，改善了生活品质生理评分，并下调了涉及响应于恐惧刺激的情绪和心境控制的大脑中心(杏仁核和额叶-边缘区)的参与度。长双歧杆菌ATCC BAA-999对抑郁症状的有益效果在治疗后一个月时得以保持，而IBS症状和生活品质回到基线。
不希望受理论的束缚，本发明人目前认为，长双歧杆菌ATCC BAA-999的潜在预防和/或治疗机制与双向微生物-肠道-大脑轴的调节相关，可能与心理因素显著相关联。就这一点而言，据信IBS是由改变的肠道生理和心理因素通过肠道-大脑轴相互作用引起的，其中大脑和肠道症状彼此相互影响。肠微生物群在肠道和大脑之间的这种“对话”中具有重要作用，并且本发明人认为长双歧杆菌ATCC BAA-999作用于微生物群-肠道-大脑轴以减少IBS抑郁症状。
因此，在一般实施方案中，本公开提供了治疗抑郁症状的方法。“抑郁症状”在下文中定义，包括但不限于重度抑郁障碍。在整个本公开和权利要求书中，术语“抑郁症状”还涵盖与临床和亚临床抑郁相关的症状以及DSM-IV分类“未另外说明的抑郁障碍”(例如，患者具有不满足重度抑郁标准的抑郁特征)。“抑郁症状”还涵盖来自不满足DSM-IV障碍标准的抑郁状态的抑郁症状。该方法包括向具有抑郁症状的个体施用包含治疗有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999的可食用组合物。
在一个实施方案中，抑郁症状是并非由潜在医疗病症或药物引起的原发性精神障碍。
在一个实施方案中，抑郁症状是由选自神经障碍、代谢失调、内分泌疾病、心血管疾病、肺病、癌症、自身免疫疾病以及它们的组合的潜在医疗病症引起的继发病症。例如，抑郁症状可以是由潜在医疗病症引起的一种或多种抑郁症状。
在一个实施方案中，抑郁症状选自抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状；以及它们的组合。
在一个实施方案中，所述组合物还包含选自脂肪、蛋白质、碳水化合物以及它们的组合的成分。
在一个实施方案中，所述组合物包含益生元。益生元可选自低聚糖、膳食纤维以及它们的组合。
在一个实施方案中，在至少六周的时间段内每天将所述组合物施用给个体。
在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是活的。所述组合物可包含104cfu至1011cfu长双歧杆菌ATCC BAA-999/g组合物干重。可以包含介于104cfu和1012cfu之间的长双歧杆菌ATCC BAA-999的日剂量将所述组合物施用给个体。可在至少六周的时间段内每天将日剂量的所述组合物施用给个体。
在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是非复制型细胞。可以包含介于104和1010之间的长双歧杆菌ATCC BAA-999非复制型细胞的日剂量将所述组合物施用给个体。所述组合物可包含介于102和108之间的长双歧杆菌ATCC BAA-999非复制型细胞/g组合物干重。可在至少六周的时间段内每天将日剂量的所述组合物施用给个体。
在一个实施方案中，该方法是自然疗法。
在一个实施方案中，个体具有选自亚临床抑郁、DSM-IV分类“未另外说明的抑郁障碍”、不满足DSM-IV障碍标准的抑郁症状以及它们的组合的抑郁状态或抑郁障碍。
在另一个实施方案中，本公开提供了预防抑郁症状的方法。该方法包括向处于其风险中的个体施用包含预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999的可食用组合物。
在一个实施方案中，该方法包括识别处于抑郁症状的风险中的个体。
在一个实施方案中，所预防的抑郁症状选自抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状；以及它们的组合。
在一个实施方案中，在至少六周的时间段内每天将所述组合物施用给个体。
在另一个实施方案中，本公开提供了制备用于治疗或预防抑郁症状的可食用组合物的方法。该方法包括将治疗有效量或预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999掺入包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的至少一种成分的食物产品中。
在另一个实施方案中，本公开提供了补充用于治疗或预防抑郁症状的方案的方法。补充后的方案包括向对其有需求或处于其风险中的个体施用药物组合物。该方法包括除药物组合物之外，向个体施用包含治疗有效量或预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999的可食用组合物。
本公开提供的一个或多个实施方案的一个优势是包含有效、易得、低价、施用安全且没有不期望的副作用的细菌菌株的组合物可用于治疗或预防抑郁症状。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是使用细菌菌株治疗或预防抑郁症状，该细菌菌株可商购获得并已经过测试并且发现对于加入食物产品中是可接受的。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是相对于已知抗抑郁药提供更好的安全性。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是使得已知抗抑郁药的副作用最小化或完全避免已知抗抑郁药的副作用。
本公开提供的一个或多个实施方案的附加的优势是改善与本文所公开的组合物一起施用的一种或多种已知抗抑郁药的效果和/或减少所述一种或多种已知抗抑郁药的剂量。
本公开提供的一个或多个实施方案的又一优势是使得不必要的保健援助相关费用最小化或完全避免不必要的保健援助相关费用。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是即使在停止治疗之后也能实现延长的抗抑郁效果。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一优势是使用还提供其它健康益处的细菌菌株来治疗或预防抑郁症状。
本文描述了附加的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出了本文所公开的临床试验的设计。
图2示出了表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999对抑郁和焦虑二分评分改善的主要结果的图形。
图3示出了表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999对抑郁和焦虑连续评分改善的次要结果的图形。
图4和图5分别示出了这样的图形和表格：其表明施用长双歧杆菌ATCC BAA-999显著改善了生理全范畴以及总体生理健康(生理功能)和其它日常活动行为问题(生理职能)，并导致生命力和情绪职能精神子范畴的改善趋势。
图6示出了fMRI图像，其表明相对于安慰剂组，施用长双歧杆菌ATCC BAA-999组的视觉联想和顶叶皮层参与度更高，并且相对于安慰剂组，施用长双歧杆菌ATCC BAA-999组的涉及情绪和心境的大脑中心(杏仁核和额叶-边缘区)参与度更低。
具体实施方式
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“细菌菌株”包括两种或更多种细菌菌株。
词语“包括”、“包含”和“含有”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括/包含(include)”、“包括/包含(including)”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。
然而，本文所公开的组合物可不含未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。类似地，本文所公开的方法可不含本文没有具体公开的任何步骤。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的步骤组成”的实施方案和“由所指明的步骤组成”的实施方案的公开内容。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“实施例(示例)”和“诸如”(特别是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合，除非另有明确说明。
如本文所用，“约”和“大约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选地该所提及数字的-5％至+5％内，更优选地该所提及数字的-1％至+1％的范围内，最优选地该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。
此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。术语“介于…之间”包括所规定范围的端点。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，从1到10的公开应理解为支持从1到8、从3到7、从1到9、从3.6到4.6、从3.5到9.9等的范围。
“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“个体”和“患者”应被理解为包括接受或意欲接受治疗如本文所定义治疗的动物，尤其是哺乳动物，还更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本公开并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物或人。
术语“治疗(treatment/treating)”包括导致病症或障碍改善，例如减轻、减少、调节或消除病症或障碍的任何效果。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。“治疗”病症或障碍的非限制性示例包括(1)抑制病症或障碍，即阻止病症或障碍或其临床症状的发展，以及(2)缓解病症或障碍，即，使病症或障碍或其临床症状暂时或永久地消退。治疗可与患者或医生相关。
术语“预防(prevention/preventing)”是指使得所提及的病症或障碍的临床症状不在可能暴露于或易患上该病症或障碍但尚未经历或表现出该病症或障碍的症状的个体中发展。术语“病症”和“障碍”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
相对术语“改善”、“提高”、“增强”等是指包含(本文所公开)长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物相对于不含长双歧杆菌ATCC BAA-999但其它方面相同的组合物的效果。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(例如，人类)摄食并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和限制，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何附加的或可选的成分、组分或限制。
如本文所用，“完全营养”包含种类全面、含量充足的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素，其对于施用该组合物的动物而言足以作为唯一营养源。从这类完全营养组合物中，个体可得到其100％的营养需求。
本公开的一个方面是以有效治疗或预防个体(优选人)抑郁症状的量包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物。长双歧杆菌ATCC BAA-999也称为BL999和NCC3001。并且从专业供应商商购获得，例如以商品名BB536从日本的森永乳业株式会社(Morinaga MilkIndustry Co.Ltd.of Japan)商购获得。术语“长双歧杆菌(B.longum)ATCC BAA-999”包括细菌、部分细菌和/或由细菌发酵的生长培养基。在一个实施方案中，可在至少六周的时间段内每日将所述组合物施用给个体，并优选甚至在施用结束之后也能提供抗抑郁效果。
在一些实施方案中，该方法是自然疗法。例如，所述组合物可由天然成分组成，并且优选个体未施用任何人造组合物，诸如合成药物化合物。在其它实施方案中，所述组合物补充其中还施用药物组合物的方案。
在一些实施方案中，所述组合物治疗或预防作为原发性精神障碍的抑郁症状，即抑郁症状不是由潜在医疗病症或药物引起。例如，向其施用组合物的个体可具有不存在潜在病症诸如胃肠疾病的抑郁症状。
在其它实施方案中，由组合物治疗或预防的抑郁症状是潜在病症的结果。可引起作为继发病症的抑郁症状的潜在病症的非限制性示例包括神经障碍(例如，痴呆)、代谢失调(例如，电解质紊乱)、内分泌疾病(例如，甲状腺异常)、心血管疾病(例如，心力衰竭)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病)、癌症和自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎)。
如本文所用，“抑郁症状”包括任何悲伤和丧失兴趣的感觉，并且抑郁症状通常基于一种或多种神经递质的不平衡。特定形式的抑郁症状的非限制性示例包括典型或非典型症状，诸如抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状(例如，头痛和慢性疼痛)；以及它们的任何组合。“处于抑郁症状风险中”的个体包括已从抑郁症状好转但现在被诊断为旧病复发或倾向旧病复发的个体。
这些抑郁症状通常是抑郁状态或抑郁障碍的一部分和/或可见于抑郁状态或抑郁障碍，诸如临床和亚临床抑郁状态、DSM-IV分类“未另外说明的抑郁障碍”、不满足DSM-IV障碍标准的抑郁症状、重度和轻度抑郁障碍、经前焦虑抑郁障碍、绝经后抑郁症状、与衰老有关的抑郁障碍、重度抑郁障碍(包括单次发作和复发)、单相抑郁、双相抑郁、急性抑郁、慢性抑郁、心境恶劣、更年期抑郁症状、难治性抑郁症(treatment-refractory depression/treatment-resistant depression)、季节性情感障碍以及它们的任何组合。
然而，这些抑郁症状也可见于亚临床患者或不与这些抑郁状态/障碍相关(例如，不是综合症或精神障碍的一部分)。因此，本公开不限于与上述抑郁状态/障碍相关的抑郁症状。
抑郁症状可使用标准临床标准例如DSM-IV-TR系统诊断。例如，用于诊断重度抑郁障碍的DSM-IV系统需要存在十项抑郁症状中的至少五项抑郁症状，包括抑郁心境或易怒、兴趣或乐趣减退、明显体重改变(5％)或食欲改变、睡眠改变(例如，失眠或嗜睡)、活动改变、疲劳或丧失精力、内疚或感觉无价值、专注力降低和自杀倾向。此外，这些症状应当存在至少两周，并且每种症状应几乎每天都处于足够严重程度。
一般来讲，抑郁症状是临床医生使用例如DSM-IV或功效量度(神经心理评估)中的标准列表诸如细微精神状态检查(MMSE)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-28或HAMD-7)、临床疗效总评量表(CGI)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)、贝克抑郁量表(BDI)、Zung抑郁自评量表、韦氏抑郁评定量表、拉斯金抑郁评定量表、抑郁症状清单(IDS)、抑郁症状快速评定量表(QIDS)来评估的。例如，抑郁症状的可测量改善包括可测量标志物的任何临床上显著减少，诸如测量血液中抑郁症状的标志物如红血球叶酸盐、血清叶酸盐、血清MTHF或例如使用神经心理评估来评估抑郁障碍的程度。
例如，通常认为0-7的HAMD评分是正常的。20或更高的评分表示中度、严重或非常严重的抑郁症状。可记录问题18-21以得到有关抑郁症状的更多信息(诸如是否存在每日1变化或偏执症状)，但这不是量度的必需部分。因此，如果例如HAMD评分减退至低于例如20，则可认为症状减少在临床上相关。
因此，本文所公开的治疗或预防抑郁症状的方法的一些实施方案包括例如在开始施用包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物之前诊断个体具有抑郁症状或处于患抑郁症状的风险中。在一些实施方案中，所述组合物例如根据DSM-IV或ICD-10中列出的标准施用给经筛选具有抑郁症状的个体(例如，在常规体检期间)。
DSM-IV和1CD-10提供用于精神障碍分类的通用语言和标准，并通常由受过适当培训的普通医师或由精神病医师或心理学家进行诊断抑郁症状。抑郁状态的症状可包括但不限于关于专注、记忆和/或做决定的问题；饮食和/或睡眠习惯改变；对有趣活动丧失兴趣；难以开展工作或承担日常职责；内疚感和/或无助感；思维和/或言语迟钝；关注死亡或自杀想法；快感缺乏；体力不足；精神运动性迟缓；激动；认知减少；或它们的组合。本领域的技术人员可基于DSM-IV或1CD-10确定抑郁症状的评分或等级。
除此之外或另选地，本领域已知的用于精神障碍分类的其它量度或标准可用于确定抑郁症状的严重程度，例如Maier或HAMD-7量表、社会功能调查问卷(SFQ)、视觉模拟量表(VAS)和/或认知和生理功能调查问卷(CPFQ)。
在诊断抑郁症状期间，执业医生也可评估患者的医疗史，讨论个体调节心境的当前方式(健康方式或其它方式)诸如使用酒精或药物，和/或执行精神状态检查，这是对个人当前心境和想法内容的评估，尤其是无助或悲观、自虐或自杀想法的存在以及正面想法或计划的缺失。另外，执业医生通常可执行医疗检查以排除抑郁症状的其它非认知起因。例如，测量TSH和甲状腺素的血液测试可用于排除甲状腺功能减退；碱性电解质和血清钙可排除代谢紊乱；并且包括ESR的全血计数可排除全身感染或慢性疾病。也可评估睾酮水平以诊断性腺机能减退(男性抑郁症状的起因)。
也可使用本领域已知的任何遗传或生物标志物方法来诊断抑郁症状。例如，美国专利申请公布No.US 2010/0273153(全文以引用方式并入本文)描述了TG7AT单体型的存在可指示易患上重度抑郁障碍。抑郁症状的另外的遗传标志物诸如ATP2A2、SCYA5、STIP1、EEF1A1、GRB 10、CASP6、TSSC1、RAB9、NFATC3、TPR和例如美国专利申请公布No.US2005/0239110(全文以引用方式并入本文)中列出的任何其它标志物也可用于诊断抑郁症状。
在一些实施方案中，个体已经被诊断或疑似患有或出现重度抑郁障碍。重郁发作的特征在于存在持续至少两周的严重抑郁心境。发作可以是单独的或复发，并且可由技术熟练的执业医师归类为轻度(一些症状超出最低标准)、中度或严重(对社会或职能功能具有明显影响)。
长双歧杆菌ATCC BAA-999于2001年1月29日由本申请的代理人保藏于InstitutPasteur，28 rue du Docteur Roux，F-75024 Paris Cedex 15，France，保藏号为NCC3001。对公众获得该保藏物的所有限制将在本申请专利授权时不可改变地撤销，并且如果活样品不能由贮藏所分配，则应替换该保藏物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999可根据任何合适的方法培养。长双歧杆菌ATCC BAA-999可以例如冷冻干燥或喷雾干燥形式添加到食物产品中以形成组合物。
所述组合物可口服或经胃肠内施用；例如呈粉末的形式，用奶或水复原。所述组合物可选自食物组合物、宠物食物组合物、饮食补充剂、营养品、营养配方产品、饮料和医疗组合物。在一个优选的实施方案中，所述组合物是旨在供成体如成年人食用的食物产品。
食物组合物具有以下优势：这样的组合物不仅可在药房和药店中分销，而且可在超市中分销。食物组合物的通常令人愉悦的味道将进一步促进产品的接受度。合适的食物组合物的非限制性示例包括酸奶、奶、风味奶、冰淇淋、即食型甜点心、麦芽糖醇饮料、即食型餐食、方便餐食、人类饮料以及构成完全或部分膳食的食物组合物。
所述组合物还可包含下列一者或多者：保护性水性胶体(例如，树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性试剂、增溶剂(例如，油、脂肪、蜡、卵磷脂)、吸附剂、载体、填料、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(例如，溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。所述组合物还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂或着色剂。将考虑它们对预期接受者的适用性来优选选择此类另外的组分。在一个实施方案中，所述组合物是全营养配方。
所述组合物可包含蛋白质。合适蛋白质的非限制性示例包括动物蛋白质(例如，乳蛋白、肉蛋白或卵蛋白)、植物蛋白质(例如，大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白或豌豆蛋白)、游离氨基酸的混合物、或它们的组合。乳蛋白(例如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白是特别优选的。
所述蛋白质可为完整蛋白、水解蛋白，或为完整蛋白和水解蛋白的混合物。对于处于发生牛乳过敏风险中的人类个体和/或动物而言，部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能有利。此外，预水解蛋白质源通常更易被受损胃肠道消化和吸收。
如果使用经水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶促水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，那么该蛋白质在水解过程中可经受少得多的赖氨酸阻断。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善了蛋白质源的营养质量。
所述组合物还可包含碳水化合物和/或脂肪源。如果组合物包含脂肪，则脂肪优选提供组合物的5％至40％的能量；例如20％至30％的能量。可使用菜籽油、玉米油以及高油酸向日葵油的调和油来获得合适的脂肪分布(fat profile)。
碳水化合物优选提供组合物的40％至80％的能量。合适碳水化合物的非限制性示例包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精以及它们的混合物。除此之外或另选地，可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然填充剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的共混物是优选的。合适膳食纤维的非限制性示例包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、部分水解瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、酸性低聚糖、低聚半乳糖、唾液乳糖和来自动物乳汁的低聚糖。优选的纤维共混物是菊粉与较短链低聚果糖的混合物。在一个实施方案中，纤维含量介于2g/L和40g/L组合物之间，例如介于4g/L和10g/L之间。
根据政府机构推荐(诸如USRDA)，所述组合物可包含矿物质和/或微量营养物，例如微量元素和维生素。例如，所述组合物可包含一种或多种优选以下给定日剂量范围内的微量营养物：300mg至500mg钙、50mg至100mg镁、150mg至250mg磷、5mg至20mg铁、1mg至7mg锌、0.1mg至0.3mg铜、50μg至200μg碘、5μg至15μg硒、1000μg至3000μgβ胡萝卜素、10mg至80mg维生素C、1mg至2mg维生素B1、0.5mg至1.5mg维生素B6、0.5mg至2mg维生素B2、5mg至18mg烟酸、0.5μg至2.0μg维生素B12、100μg至800μg叶酸、30μg至70μg生物素、1μg至5μg维生素D和/或3μg至10μg维生素E。
一种或多种食品级乳化剂诸如单甘油酯和二甘油酯的二乙酰酒石酸酯、卵磷脂和/或单甘油酯和二甘油酯可掺入组合物中。还可包含合适的盐和稳定剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含附加的食品级微生物(也就是说，除长双歧杆菌ATCC BAA-999之外)。“食品级”微生物是在食品中安全使用的微生物。食品级微生物可包括食品级酵母。食品级细菌可选自乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌以及它们的混合物。合适食品级酵母的非限制性示例包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和/或布拉酵母(Saccharomyces boulardii)。
食品级细菌可包括附加的益生菌，但在一些实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999是组合物中的唯一益生菌。“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分。(Salminen S.，Ouwehand A.，Benno Y.et al“Probiotics：how should they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10(Salminen S.、Ouwehand A.、Benno Y.等人，“如何定义益生菌”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。
益生菌优选选自乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌以及它们的混合物。益生菌可为具有已知益生菌特性的任何乳酸菌或双歧杆菌。例如，益生菌可能能够促进双生肠微生物群的发育。
合适益生菌的非限制性示例包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、酵母菌(Saccharomyces)以及它们的混合物，具体地讲选自长双歧杆菌、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)以及它们的混合物，优选选自约氏乳杆菌(NCC533；CNCM 1-1225)、长双歧杆菌(NCC490；CNCM 1-2170)、长双歧杆菌(NCC2705；CNCM 1-2618)、乳双歧杆菌(2818；CNCM 1-3446)、副干酪乳杆菌(NCC2461；CNCM 1-2116)、鼠李糖乳杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌(NCC4007；CGMCC1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCIMB10415)以及它们的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述组合物至少包含一种益生元。“益生元”意指旨在促进肠内益生菌生长的食物物质。益生元可促进肠中某些食品级细菌的生长，尤其益生菌的生长，因此可增强长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何附加的益生菌的效果。优选地，益生元选自低聚糖以及任选地果糖、半乳糖、甘露糖、大豆和/或菊粉；膳食纤维；或者它们的混合物。
长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可为活细菌。除此之外或另选地，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分可为失活非复制型细菌。
“非复制型”是指通过传统平板接种方法检测不到活的细胞和/或菌落形成单位。这类传统平板接种方法汇总在以下微生物书籍中：James Monroe Jay，MartinJ.Loessner，David A.Golden.2005.Modern food microbiology.7th edition，SpringerScience，New York，N.Y.790p(James Monroe Jay、Martin J.Loessner、David A.Golden，2005年，《现代食品微生物学》，第7版，施普林格科学出版社，纽约州纽约，第790页)。通常，可通过如下现象证实不存在活细胞：接种不同浓度的细菌制剂(“非复制型”样品)，并在适当条件下(有氧和/或厌氧气氛中至少24小时)温育后，在琼脂平板上没有可见的菌落或在液体生长培养基中无浊度。在一些实施方案诸如特殊无菌食物产品或药物中，可能优选长双歧杆菌ATCC BAA-999的非复制形式。例如，至少80％、优选至少90％、更优选至少95％的长双歧杆菌ATCC BAA-999在组合物中可为非复制的。
在一个实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分在组合物中是活的，并优选到达肠时是活的。例如，至少5％、优选至少10％、更优选至少15％的长双歧杆菌ATCCBAA-999在组合物中可为活的。因此，活长双歧杆菌ATCC BAA-999可存留于肠中并可通过增殖提高其有效性。活长双歧杆菌ATCC BAA-999也可通过与共生菌和/或宿主相互作用来发挥效果。
在治疗应用中，将组合物以足以至少部分地治愈或抑制病症的症状及其并发症的量施用。足以实现这一目的的量被定义为“治疗有效剂量”。有效实现该目的的量将取决于本领域技术人员已知的许多要素，例如患者病症的严重程度、体重和一般状态。
在预防应用中，将组合物以足以至少部分地减少发生所述病症的风险的量施用给易患特定病症或处于特定病症风险中的患者。这样的量为“预防有效剂量”。同样，精确用量取决于患者的若干具体要素，例如患者的健康状态和体重。
所述组合物优选以提供治疗有效剂量的量和/或预防有效剂量的长双歧杆菌ATCCBAA-999施用。如果长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分以活的形式存在，则长双歧杆菌ATCC BAA-999的任何浓度在理论上均有效，因为长双歧杆菌ATCC BAA-999可定殖在肠道内并在其中增殖。
然而，所述组合物的日剂量优选提供介于104cfu和1012cfu(菌落形成单位)之间、更优选104cfu至1011cfu、更优选104cfu至1010cfu的长双歧杆菌ATCC BAA-999。所述组合物可包含介于102cfu和1010cfu之间、优选102cfu至109cfu，更优选102cfu至108cfu的长双歧杆菌ATCC BAA-999/克组合物干重。
在失活和/或非复制型长双歧杆菌ATCC BAA-999的情况中，所述组合物可包含介于102和1010非复制型细胞的长双歧杆菌ATCC BAA-999/克组合物干重，优选103至108非复制型细胞/克组合物干重，更优选105至108非复制型细胞/克组合物干重。
非复制型微生物不形成菌落，因此术语“细胞”指示从特定量的复制型细菌细胞获得的非复制型微生物的量。该量包括灭活的、无活力的、死亡的或作为诸如DNA或细胞壁物质的碎片存在的微生物。
所述组合物可为水活度小于0.2、优选小于0.15的粉末。组合物可以是货架稳定的粉末。低水活度可提供这种货架稳定性，并且可确保长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何附加的益生菌微生物即使在长时间保存之后仍将保持活性。水活度(aw)是对系统中水的能量状态的度量，被定义为水的蒸气压除以相同温度下纯水的蒸气压；因此，纯蒸馏水的水活度恰好为1。
除此之外或另选地，长双歧杆菌ATCC BAA-999和任何附加的益生菌微生物可以包封形式提供。细菌的包封可具有理论和技术优势。例如，包封可提高细菌的存活率，因此增加到达肠的活细菌的数目。此外，细菌可逐渐释放，从而使细菌长效作用于受试者的健康。例如，细菌可经冷冻或喷雾干燥并掺入凝胶中。
本公开的另一方面是制备用于治疗或预防抑郁症状的可食用组合物的方法。该方法可包括将治疗有效量或预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999掺入包含蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一者的食物产品中。食物产品可以是全营养的。
实施例
下面的非限制性实施例是示出长双歧杆菌ATCC BAA-999改善抑郁症状的随机、双盲、安慰剂对照试验。
介绍：特定益生菌可改善IBS的肠道症状，但是，其治疗该群体焦虑或抑郁症状共病的功效是未知的。先前已证明长双歧杆菌ATCC BAA-999使焦虑类行为和低级肠道炎症的鼠科动物模型中海马神经营养因子水平正常化。本发明人也有关于小鼠抑郁模型的未公开数据，同样显示小鼠改善的睡眠模式。
目标和方法：为了评估长双歧杆菌ATCC BAA-999对IBS患者焦虑和抑郁症状的效果并研究潜在机制，本发明人对患有腹泻或混合粪便模式(罗马III标准)IBS和轻度到中度焦虑和/或抑郁症状的成人患者进行了随机、双盲、安慰剂对照单中心研究。两组之间的人口统计学特征和基线数据没有差别，不同之处为HAD-D评分，该评分在长双歧杆菌组中更高(p＝0.046)。
每日施用长双歧杆菌ATCC BAA-999(每日1.0E+10CFU)或安慰剂(麦芽糖糊精)，持续施用六周。使用经验证的问卷来评估在施用之前、在施用结束时以及在治疗一个月之后(随访)焦虑和抑郁症状(HAD评分(医院焦虑和抑郁)和STAI(状态-特质焦虑量表)评分)、IBS症状(充分缓解问题，IBS Birmingham-Bristol评分)、生活品质(SF-36)和躯体化(PHQ-15)。该实验设计示于图1中。
本发明人使用反向掩盖恐惧范例(fMRI)、认知功能(记忆力和专注力)、血清BDNF和炎性标志物以及肠道微生物群特征(16S rRNA Illumina)评估大脑活化模式。fMRI范例利用在扫描仪上经过四次连续fMRI扫描采集的血液氧饱和水平检测(BOLD)活化以响应于由中性面部掩盖的情绪刺激(恐惧和欢颜)的呈现。将杏仁核选作感兴趣的优先区域。对所有受试者执行这一分析。
结果：本发明人随机选择44名患者，其中38名患者(长双歧杆菌ATCC BAA-999组18名，安慰剂组20名)完成了本研究。结果示于图2至图6中。在六周时，相比于安慰剂组(RR2.94，95％CI 1.05-8.23，p＝0.01)，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者的抑郁评分有所改善，这种有利效果在随访中得以保持。相比于安慰剂组，更多用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者报告总体IBS症状(RR 2.1，95％CI 1.15-3.83，p＝0.02)充分缓解，但IBSBirmingham评分不存在统计意义上的显著改变。相比于安慰剂，长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗组的生活品质生理子范畴有所改善(p＝0.03，Mann-Whitney U＝228.5)，具有生命力和情绪职能功能精神子范畴改善趋势。
长双歧杆菌ATCC BAA-999对抑郁症状的有益效果在治疗后一个月时得以保持，而IBS症状和生活品质回到基线。
具体地讲，图2示出了用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗通过意向-治疗分析(ITT)和按方案分析(PP)两者改善了抑郁评分。长双歧杆菌ATCC BAA-999的有益效果在治疗后一个月时得以保持(随访，ITT和PP分析)。
图3示出了在基线调整之后，长双歧杆菌ATCC BAA-999组实现了作为连续变量的抑郁改善(ANCOVA，p＝0.049)。这种有益效果在治疗后一个月时未保持。当作为连续变量分析时，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗未改善焦虑评分。
图4和图5示出，相比于安慰剂组，长双歧杆菌ATCC BAA-999组的SF-36生理全范畴以及总体生理健康(生理功能)和其他日常活动行为问题(生理职能)具有统计意义上显著的改善。在SF-36精神全范畴上观察到治疗组之间的非显著性差异。但是，当分析精神子范畴时，在长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗组中观察到生命力和情绪职能的非统计意义上显著的改善的趋势。
图6示出，功能MRI显示，相比于安慰剂，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者中从基线显著减少，以响应于在涉及情绪处理的多个大脑区域(包括杏仁核、额叶区和颞叶区)中的消极情绪刺激(p＜0.001)。具体地讲，在治疗之前，安慰剂组和长双歧杆菌组之间对恐惧刺激和依恋的响应之间没有主要区别，不同之处在于长双歧杆菌组中的视觉联想和顶叶皮层参与度更高。但是，在治疗结束时，杏仁核、额叶和颞叶皮层的参与度较高，安慰剂组的枕部区域参与度减少。
相比于安慰剂，观察到用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗的患者中焦虑、认知功能、炎性标志物、血清BDNF水平或肠道微生物群特征的非统计意义上显著的差别。
结论：结果表明，用长双歧杆菌ATCC BAA-999治疗六周改善了IBS患者的共病抑郁症状、总体胃肠症状和生活品质。这种效果与杏仁核和额叶-边缘区中大脑活动模式的改变相关，从而表明边缘反应性的减少可引起长双歧杆菌ATCC BAA-999的有益效果。

Claims (24)

1.治疗抑郁症状的方法，包括向具有所述抑郁症状的个体施用包含治疗有效量的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999的可食用组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑郁症状是并非由潜在医疗病症或药物引起的原发性精神障碍。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑郁症状是由选自神经障碍、代谢失调、内分泌疾病、心血管疾病、肺病、癌症、自身免疫疾病以及它们的组合的潜在医疗病症引起的继发病症。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抑郁症状选自抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状；以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含选自脂肪、蛋白质、碳水化合物以及它们的组合的成分。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含益生元。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述益生元选自低聚糖、膳食纤维以及它们的组合。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在至少六周的时间段内每天将所述组合物施用给所述个体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述长双歧杆菌(B.longum)ATCC BAA-999的至少一部分是活的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含104cfu至1011cfu的所述长双歧杆菌ATCC BAA-999/g所述组合物干重。
11.根据权利要求9所述的方法，其中以包含介于104cfu和1012cfu之间的所述长双歧杆菌ATCC BAA-999的日剂量将所述组合物施用给所述个体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在至少六周的时间段内每天将所述日剂量的所述组合物施用给所述个体。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述长双歧杆菌ATCC BAA-999的至少一部分是非复制型细胞。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物包含介于102和108之间的长双歧杆菌ATCC BAA-999的所述非复制型细胞/g所述组合物干重。
15.根据权利要求13所述的方法，其中以包含介于104和1010之间的长双歧杆菌ATCCBAA-999的所述非复制型细胞的日剂量将所述组合物施用给所述个体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在至少六周的时间段内每天将所述日剂量的所述组合物施用给所述个体。
17.根据权利要求1所述的方法，所述方法为自然疗法。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体具有选自临床和亚临床抑郁状态、DSM-IV分类“未另外说明的抑郁障碍”、不满足DSM-IV障碍标准的抑郁症状以及它们的组合的抑郁状态或抑郁障碍。
19.预防抑郁症状的方法，包括向处于其风险中的个体施用包含预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999的可食用组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，包括识别处于所述抑郁症状的风险中的所述个体。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所预防的所述抑郁症状选自抑郁心境；悲伤；焦虑；“空虚”的感觉；丧失兴趣或乐趣；易怒；不安；食欲或体重改变；睡眠紊乱；精力缺乏或减退；感觉无价值；内疚；无助；愤怒和敌意；难以思考、专心或做决定；绝望；疲倦；疲劳；记忆困难；流泪；沉思；恐惧症；对生理健康过度担心；性功能障碍；对治疗没有响应的持续生理症状；以及它们的组合。
22.根据权利要求19所述的方法，其中在至少六周的时间段内每天将所述组合物施用给所述个体。
23.制备用于治疗或预防抑郁症状的可食用组合物的方法，所述方法包括将治疗有效量或预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999掺入包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的至少一种成分的食物产品中。
24.补充用于治疗或预防抑郁症状的方案的方法，所述方案包括向对其有需求或处于其风险中的个体施用药物组合物，所述方法包括除所述药物组合物之外，向所述个体施用包含治疗有效量或预防有效量的长双歧杆菌ATCC BAA-999的可食用组合物。
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