CN108348748B - 用于具有包调制的神经刺激的系统、设备和方法 - Google Patents
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Abstract
神经刺激的方法可以包括递送电信号至连接至患者的多个电极。所述电信号可以包括多个间隔开的电脉冲包。所述方法可以包括调制以下各项中的至少一个以调制所述电信号：所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压的振幅，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔，和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请是2015年9月4日提交的共同未决的美国临时专利申请号62/214,474和2016年4月15日提交的美国临时专利申请号62/322,985的继续并且要求其优先权，所述各申请的完整内容通过引用结合于此。
发明领域
本发明涉及神经刺激，并且特别涉及神经刺激系统，设备和方法。
背景
神经刺激是治疗性和/或预防性激活神经系统中的一个或多个部分。可以通过侵入式方式如可植入电极或通过侵入程度较低的方式如连接至皮肤的电极对神经系统进行电刺激。非电形式的神经刺激可以采用电磁波，光，声或温度来刺激神经系统。神经刺激已被用于医学治疗和/或预防多种疾病。
前庭刺激是一种神经刺激形式，其刺激前庭蜗神经(第八脑神经)的前庭分支。当在本文中使用时，“前庭神经”应当是指第八脑神经的前庭分支。可以对前庭神经进行电刺激，这被称为电前庭刺激(Galvanic Vestibular Stimulation，“GVS”)，或者可以使用温度来刺激，这被称为热前庭刺激(Caloric Vestibular Stimulation)。
一些常规二极GVS系统在邻近乳突的左和右颞骨乳突部之间提供电电流以通过内耳中的前庭器官。一些常规三极GVS系统在前额和左右乳突之间提供电流。为了克服皮肤的电阻抗，可以将皮肤擦除，可以使用导电凝胶，和/或可以使用更高的电压来提供所需的。参见，例如，R.C.Fitzpatrick，B.L.Day，Probing the human vestibular system withgalvanic stimulation.J Appl Physiol 96，2301-2316(2004)；在线公布EpubJun(10.1152/japplphysiol.00008.2004)。
因此，可用于将较低的电压刺激递送至个体的神经系统和/或前庭系统的设备和相关方法对于充分利用可用于诊断和/或治疗多种医学病症的生理响应具有潜在益处。
发明实施方案概述
在一些实施方案中，提供神经刺激的方法。方法可以包括递送电信号至连接至患者的多个电极。所述电信号可以包括多个间隔开的电脉冲包。所述多个包中的电脉冲包可以包括多个电脉冲和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。所述电脉冲中的电脉冲可以包括时间宽度，电压和/或电流的振幅，和包内的电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔。所述方法可以包括调制以下各项中的至少一个以调制所述电信号：所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔，和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述方法可以包括基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量。
在一些实施方案中，所述调制可以包括基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度。
在一些实施方案中，所述调制可以包括基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅。
在一些实施方案中，所述调制可以包括基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述调制可以包括基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述调制可以包括基于所述目标刺激频率在正弦调制中在最小值和最大值之间改变所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最小值可以足够大以允许目标神经元在被下一个电脉冲包激活前恢复。
在一些实施方案中，所述改变可以包括根据式S(t)＝Smin+Sc*sin(ωt)改变所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，其中S(t)是所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，Smin和Sc是时间常数，并且ω正比于目标刺激频率。
在一些实施方案中，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量可以为2至约200。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度可以为约10微秒至约500微秒。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅可以为约1伏至约10伏。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔可以为约10微秒至约500微秒。
在一些实施方案中，所述调制可以包括在正弦调制中在约100微秒至约100毫秒之间改变所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述目标刺激频率可以为约0.005Hz至约200Hz。
在一些实施方案中，所述方法可以包括选择调制的电信号以基于所述调制的电信号在脑的目标部分中诱发脑节律。
在一些实施方案中，所述方法可以包括基于调制的电信号在脑的目标部分产生内源性脑节律。
在一些实施方案中，所述调制可以包括在较低目标频率和较高目标频率之间调制所述目标刺激频率。
在一些实施方案中，调制所述目标刺激频率可以包括以时间变化模式在所述较低目标频率和所述较高目标频率之间重复地增加和/或减小所述目标刺激频率。
在一些实施方案中，调制所述目标刺激频率可以包括以从所述较低目标频率增加至所述较高目标频率然后减小回到所述较低目标频率的模式重复地使所述目标刺激频率循环。
在一些实施方案中，递送所述电信号可以包括经皮电刺激。
在一些实施方案中，递送所述调制的电信号可以包括电前庭刺激(GVS)。
在一些实施方案中，所述方法可以包括在通过GVS递送所述调制的电信号的同时通过热前庭刺激(CVS)递送时间变化热波形至患者。
在一些实施方案中，GVS的目标刺激频率可以为约0.005Hz至约200Hz。GVS可以增强至脑的目标部分的CVS的递送。
在一些实施方案中，所述电信号的调制可以包括基于调制波形调制所述电信号。在一些实施方案中，所述调制波形可以包括音频波形。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括音乐。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括语音。
在一些实施方案中，所述方法可以包括在递送所述调制的电信号的同时声学递送音频波形至患者。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括音乐。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括语音。在一些实施方案中，所述电信号的调制可以基于音频波形。
在一些实施方案中，所述电极可以包括耳件，所述耳件被配置成插入到患者的各个耳中。所述耳件可以包括扬声器，所述扬声器递送音频波形至患者。感受到的递送的音频波形的音量可以指示所述耳件与患者耳道的接触对于将所述调制的电信号递送至所述耳道是充分的。
在一些实施方案中，提供神经刺激设备。所述神经刺激设备可以包括第一和第二电极和控制器。所述控制器可以包括波形发生器，所述波形发生器被配置成通过所述第一和第二电极递送调制的电信号至受试者。调制的电信号可以包括多个间隔开的电脉冲包。所述多个包中的电脉冲包可以包括多个电脉冲和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。所述电脉冲中的电脉冲可以包括时间宽度，电压振幅，和包内的电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔。可以调制以下各项中的至少一个以调制所述电信号：所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔，和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述第一和第二电极可以被配置成通过经皮电刺激递送调制的电信号至受试者。
在一些实施方案中，所述神经刺激设备可以包括第一和第二耳件。所述耳件可以各自包括所述第一和第二电极中的各自的一个。所述第一和第二电极中的电极可以被配置成可插入到受试者的各个耳道中并且被配置成通过电前庭刺激(GVS)递送所述调制的电信号至受试者。
在一些实施方案中，所述控制器可以被配置成基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述控制器可以被配置成基于所述目标刺激频率在正弦调制中在最小值和最大值之间改变所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔。
在一些实施方案中，所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最小值可以足够大以允许目标神经元在被下一个电脉冲包激活前恢复。
在一些实施方案中，所述控制器可以被配置成根据式S(t)＝Smin+Sc*sin(ωt)调制所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，其中S(t)是所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，Smin和Sc是时间常数，并且ω正比于目标刺激频率。
在一些实施方案中，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量可以为2至约200。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度可以为约10微秒至约500微秒。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅可以为约1伏至约10伏。所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔可以为约10微秒至约500微秒。
在一些实施方案中，所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最小值可以大于约100微秒。所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最大值可以小于约100毫秒。
在一些实施方案中，所述目标刺激频率可以为约0.005Hz至约200Hz。
在一些实施方案中，调制的电信号可以被配置成基于所述目标刺激频率在受试者脑的目标部分中诱发脑节律。
在一些实施方案中，调制的电信号可以被配置成基于所述目标刺激频率在受试者脑的目标部分中产生内源性脑节律。
在一些实施方案中，控制器可以被配置成在较低目标频率和较高目标频率之间调制所述目标刺激频率。
在一些实施方案中，控制器可以被配置成以在所述较低目标频率和所述较高目标频率之间的模式重复地增加和/或减小所述目标刺激频率。
在一些实施方案中，控制器可以被配置成以从所述较低目标频率增加至所述较高目标频率然后减小回到所述较低目标频率的模式重复地使所述目标刺激频率循环。
在一些实施方案中，神经刺激设备可以包括分别与所述第一和第二耳件热偶联的第一和第二热电设备。神经刺激设备可以包括与所述第一和第二耳件中的各一个相对的分别与所述第一和第二热电设备热偶联的第一和第二散热器。控制器可以被配置成产生第一控制信号以控制来自所述第一热电设备的第一时间变化热波形输出并且产生第二控制信号以控制来自所述第二热电设备的第二时间变化热波形输出。
在一些实施方案中，所述第一和第二热电设备可以被配置成基于所述第一和第二控制信号提供热前庭刺激(CVS)。
在一些实施方案中，所述设备可以被配置成同时提供GVS和CVS。
在一些实施方案中，GVS的目标刺激频率可以为约0.005Hz至约200Hz。GVS可以增强至受试者脑的目标部分的CVS的递送。
在一些实施方案中，控制器可以被配置成测量第一和第二电极之间的阻抗。控制器可以被配置成确定测量的阻抗低于阈值。所述阈值可以指示所述耳件与受试者耳道的接触对于将所述调制的电信号递送至所述耳道是充分的。
在一些实施方案中，控制器可以被配置成基于调制波形调制所述电信号。在一些实施方案中，调制波形可以包括音频波形。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括音乐。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括语音。
在一些实施方案中，神经刺激设备可以包括第一和第二扬声器。控制器可以被配置成在递送所述调制的电信号的同时经由所述第一和第二扬声器声学递送音频波形至患者。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括音乐。在一些实施方案中，所述音频波形可以包括语音。在一些实施方案中，所述电信号的调制可以基于所述音频波形。
在一些实施方案中，所述电极可以包括耳件，所述耳件被配置成插入到患者的各个耳中。感受到的递送的音频波形的音量可以指示所述耳件与患者耳道的接触对于将所述调制的电信号递送至所述耳道是充分的。
附图简述
结合在说明书中并且作为其组成部分的附图显示本发明的实施方案并且与说明书一起用于说明本发明的原理。
图1是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备，方法和系统；
图2是正视图，其显示根据本发明的一些实施方案的具有耳内电极的刺激设备；
图3是正视图和侧视图，其显示佩戴根据本发明的一些实施方案的刺激设备的使用者；
图4是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备；
图5是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备；
图6A是正面透视图，其显示图5的刺激设备的耳件；
图6B是横截面视图，其示意性地显示图6A的耳件；
图7是侧视图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备的耳件的多种备选形状和尺寸；
图8是示意图，其显示根据本发明的一些实施方案的用于外用的刺激信号的刺激信号通路；
图9是横截面视图，其示意性地显示人体的耳部和周围部分；
图10是横截面视图，其示意性地显示关于人头部的计算机辅助断层摄影扫描的电极的相对位置；
图11是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的皮肤阻抗和刺激波形频率之间的关系；
图12是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的调制的刺激波形；
图13是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的调制的时间间隔；
图14是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的调制的时间间隔和相应的调制的刺激波形；
图15A，15C和15E是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的调制的目标刺激频率；
图15B，15D和15F是这样的图，其分别显示根据图15A，15C和15E的调制的目标刺激频率的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的调制的时间间隔。
发明实施方案详述
现在在下文中将参考附图和实施例来描述本发明，在所述附图和实施例中显示本发明的实施方案。然而，本发明可以多种不同形式实施并且不应当被视为受限于本文中所述的实施方案。相反，提供这些实施方案使得本公开是充分和完全的，并且将向本领域技术人员全面传达本发明的范围。
在全篇中，相同的数字指示相同的元件。在附图中，某些线，层，组件，元件或特征的厚度可以是夸大的以为了清楚。
定义
本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案而不意在限制本发明。当在本文中使用时，单数形式″一个″意在同样包括复数形式，除非上下文明确另有所指。要进一步理解的是，术语″包含″和/或″包括″当在本文中使用时，指示存在所述的特征，步骤，操作，元件和/或组件，但是并没有排除存在或加入一个或多个另外的特征，步骤，操作，元件，组件和/或其组。当在本文中使用时，术语″和/或″包括一个或多个相关的所列项目的任一和全部组合。当在本文中使用时，短语如″在X和Y之间″和″在约X和Y之间″应当被解释为包括X和Y。当在本文中使用时，短语如″在约X和Y之间″表示″在约X和约Y之间″。当在本文中使用时，短语如″约X至Y″表示″约X至约Y″。
除非另外限定，本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。还要理解的是，术语，如常用的字典中定义的那些术语，应当被解释为具有与其在说明书的语境和相关技术领域中的含义一致的含义并且不应当以理想化的或过于正式的方式解释，除非本文中明确地如此限定。为了简洁/或清楚，已知的功能或结构可以不被详细描述。
要理解的是，当一个元件被称为在另一个元件″上″，与另一个元件″附着″，″连接″至另一个元件，与另一个元件″偶联″，″接触″另一个元件等时，其可以直接在另一个元件上，与另一个元件附着，连接至另一个元件，与另一个元件偶联或接触另一个元件或者也可以存在居间的元件。相对地，当一个元件被称为例如″直接在另一个元件上″，″直接与另一个元件附着″，″直接连接″至另一个元件，″直接与另一个元件偶联″或″直接接触″另一个元件时，不存在居间的元件。本领域技术人员将理解的是，对于位置与另一个特征″相邻″的结构或特征的提及可以具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。
空间相关术语，如″在下″，″在下面″，″下部″，″在上″，″上部″等，在本文中为了简易描述可用于描述一个元件或特征与另外一个或多个元件或特征的关系，如附图中所示。要理解的是，除了附图中所示的定向以外，空间相关术语意在包括设备在使用或操作中的不同定向。例如，如果附图中的设备是倒转的，则被描述为″在其他元件或特征下″或″在其他元件或特征的下面″的元件将被定向为″在其他元件或特征之上″。因此，示例术语″在下″可以包括″在上″和″在下″两种定向。设备可以具有其他定向(旋转90度或其他定向)并且本文中使用的空间相对描述词将被相应地解释。类似地，术语″向上″，″向下″，″垂直″，″水平″等在本文中仅为了说明的目的而使用，除非明确另有所指。
要理解的是，虽然术语″第一″，″第二″等在本文中可用于描述多种元件，这些元件不应当受限于这些术语。这些术语仅用于使元件彼此区分。因此，以下讨论的″第一″元件也可以被称为″第二″元件而不背离本发明的教导。操作(或步骤)的顺序不限于权利要求或附图中所示的顺序，除非明确另有所指。
以下参考根据本发明的实施方案的方法，设备(系统)和/或计算机程序产品的框图和/或流程图来描述本发明。要理解的是，框图和/或流程图中的一个或多个框，以及框图和/或流程图中的框的组合，可以由计算机程序指令来执行。这些计算机程序指令可以被提供给通用计算机，专用计算机，和/或其他可编程数据处理设备的处理器以产生机器，以致经由计算机和/或其他可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生装置用于执行框图和/或流程框图中所示的功能/动作。
这些计算机程序指令也可以被存储在计算机可读存储器中，所述计算机可读存储器可以指引计算机或其他可编程数据处理设备以特定方式执行功能，以致存储在计算机可读存储器中的指令产生制品，所述制品包括执行框图和/或流程框图中所示的功能/动作的指令。
计算机程序指令也可以被加载到计算机或其他可编程数据处理设备上以引起在计算机或其他可编程数据处理设备上执行的一系列操作步骤以产生计算机执行的方法以致在计算机或其他可编程数据处理设备上执行的指令提供执行框图和/或流程框图中所示的功能/动作的步骤。
因此，本发明可以在硬件和/或在软件(包括固件，固有软件，微代码等)实施。此外，本发明的实施方案可以采取在计算机可用或计算机可读非瞬时存储介质上的计算机程序产品的形式，所述计算机可用或计算机可读非瞬时存储介质具有在介质中借助指令执行系统或连同指令执行系统实施的计算机可用或计算机可读程序代码。
计算机可用或计算机可读介质可以是，例如但不限于，电子，光学，电磁，红外或半导体系统，装置或设备。计算机可读介质的更具体的实例(非排他性列表)包括以下：具有一条或多条线的电连接，便携式计算机软盘，随机存取存储器(RAM)，只读存储器(ROM)，可擦可编程只读存储器(EPROM或闪存如SD卡)，光纤和便携式光盘只读存储器(CD-ROM)。
当在本文中使用时，术语“前庭系统”具有在医学领域中归于其的含义并且包括但不限于被称为前庭器官和前庭蜗神经的内耳的那些部分。因此，前庭系统还包括但不限于处理来自前庭蜗神经的信号的脑的那些部分。
″治疗″是指逆转，减轻，减小本文中所述疾病或病症(或本文中所述疾病或病症的至少一个症状)的严重度，延迟本文中所述疾病或病症(或本文中所述疾病或病症的至少一个症状)的发作，抑制本文中所述疾病或病症(或本文中所述疾病或病症的至少一个症状)的进展，或预防本文中所述疾病或病症(或本文中所述疾病或病症的至少一个症状)(例如，治疗一种或多种震颤，运动迟缓，与帕金森病相关的僵硬或姿势不稳定；治疗一种或多种侵入式症状(例如，离解状态，急转，侵入式情感，侵入式记忆，恶梦，和夜惊)，回避症状(例如，回避情感，回避关系，回避对其他人的责任，回避引起对创伤事件的回忆的情形)，与创伤后应激障碍相关的觉醒过度症状(例如，过度的惊吓反应，爆发性勃发，极度警惕，易激惹，恐慌症状，睡眠干扰))。在一些实施方案中，可以在发展出一种或多种症状之后施加治疗。在其他实施方案中，可以在不存在症状的情况下施加治疗。例如，可以在症状发作前向易感个体施加治疗(例如，考虑到症状史和/或考虑到遗传或其他易感因素)。也可以在已经解决了症状后继续治疗-例如，为了预防或延迟其复发。治疗可以包括提供神经保护，增强认知和/或增加认知保留。治疗可以作为辅助治疗，如本文中进一步所述。
当在本文中使用时，″辅助治疗″是指这样的治疗期，其中将一种或多种电和/或热波形递送至患者的前庭系统和/或神经系统改变一种或多种活性剂和/或疗法的效果。例如，递送一种或多种热波形至患者的前庭系统和/或神经系统可以增强药剂的有效性(例如通过恢复患者之前已对其习惯的药物的疗效)。同样，递送一种或多种电和/或热波形至患者的前庭系统和/或神经系统可以增强咨询或心理治疗的有效性。在一些实施方案中，递送一种或多种电和/或热波形至患者的前庭系统和/或神经系统可以减小或消除对一种或多种活性剂和/或疗法的需要。可以通过在施用一种或多种活性剂和/或疗法之前，同时和/或之后递送一种或多种电和/或热波形至患者的前庭系统和/或神经系统来实施辅助治疗。
″长期治疗″等是指在延长的时间里(通常至少一至两周，并且在一些实施方案中，至少一至两个月)治疗性治疗每周(或者在一些实施方案中，至少每日)进行至少2至3次，只要这是实现和/或保持对进行治疗的特定病症或疾病的疗效所需的。
当在本文中使用时，″波形″或″波形刺激″是指通过用于进行本文中所述方法的合适设备递送至受试者的电和/或热刺激。不要将″波形″与″频率″混淆，后一术语涉及特定波形的递送速率。术语″波形″在本文中用于指它的一个完整的周期，除非指示额外的周期(相同或不同波形的)。如以下进一步讨论的，在进行本发明中，时间变化波形相比于恒定应用可以是优选的。
当在本文中使用时，“主动控制的波形”或“主动控制的时间变化波形”是指这样的波形刺激，其中在整个治疗期中刺激的强度被重复地调节，或基本上连续地调节或驱动，通常是通过响应于来自合适放置的传感器的主动反馈控制电路或控制器，以致刺激与递送所预期的刺激的偏离(其会由于患者接触而发生)被最小化。
当在本文中使用时，“电脉冲包”是指一系列的至少两个电脉冲，其中脉冲在时间上彼此间隔以第一时间期并且一个包中的最后一个脉冲与下一个包中的第一脉冲间隔以第二时间期，第二时间期大于第一时间期。虽然本文中将电脉冲显示为方波，本发明概念的一些实施方案可以包括正弦，锯齿或其他合适的波形。
当在本文中使用时，“调制”，“调制的信号”或“调制的波形”是指随时间改变信号或波形的一个或多个参数。例如，在包含多个电脉冲包的调制的波形中，一个或多个参数可以在包之间变化。
可以因为任何理由而用本发明治疗受试者。在一些实施方案中，可进行治疗的病症包括，但不限于，偏头痛(急性和慢性)，抑郁，焦虑(例如在创伤后应激障碍(″PTSD″)或其他焦虑障碍中所经历的)，空间忽视(spatial neglect)，帕金森病，发作(例如，癫痫发作)，糖尿病(例如，II型糖尿病)等。
可通过本发明的方法和设备治疗的头痛包括，但不限于，原发性头痛(例如，偏头痛，紧张型头痛，三叉神经自主头痛和其他原发性头痛，如咳嗽头痛和用力性头痛)和继发性头痛。参见，例如，国际头痛学会分类(International Headache SocietyClassification)ICHD-II。
可以通过本发明的方法和设备治疗的偏头痛可以是急性的/慢性的和单侧的/双侧的。偏头痛可以是任何类型的，包括，但不限于，具有病兆的偏头痛，没有病兆的偏头痛，偏瘫型偏头痛，眼肌麻痹型偏头痛，视网膜型偏头痛，基底动脉性偏头痛，腹型偏头痛，前庭偏头痛和可能的偏头痛。当在本文中使用时，术语″前庭偏头痛″是指具有相关的前庭症状的偏头痛，所述症状包括，但不限于，头动不耐(head motion intolerance)，不稳，头晕和眩晕。前庭偏头痛包括，但不限于，有时被称为伴有偏头痛的眩晕，偏头痛相关的头晕，偏头痛相关的前庭病，偏头痛性眩晕和偏头痛相关的眩晕的那些状况。参见，例如，Teggi等，HEADACHE 49：435-444(2009)。
可以通过本发明的方法和设备治疗的紧张型头痛，包括，但不限于，罕见的偶发性紧张型头痛，常见的偶发性紧张型头痛，慢性紧张型头痛和可能的紧张型头痛。
可以通过本发明的方法和设备治疗的三叉神经自主头痛，包括，但不限于，丛集性头疼，阵发性偏头痛，伴有结膜充血和撕裂的持续时间短的单侧神经痛样头痛发作和可能的三叉神经自主头痛。丛集性头疼，有时被称为“自杀头痛(suicide headache)″，被认为不同于偏头痛。丛集性头疼是神经疾病，其涉及极大程度的疼痛，这是其最明显的特征。″丛集″是指这些头痛倾向于周期性发生，其中活跃期的中断是通过自行缓解。目前还不知道该病的病因。丛集性头疼影响约0.1％的人群，并且对男性的影响比对女性的影响更常见(与偏头痛形成对比，偏头痛对女性的影响比对男性的影响更常见)。
可以通过本发明的方法和设备治疗的其他原发性头痛，包括，但不限于，原发性咳嗽头痛，原发性用力性头痛，与性活动相关的原发性头痛，睡眠头痛，原发性霹雳性头痛，偏头痛连续(hemicranias continua)和新的每日持续性(daily-persistent)头痛。
可以通过本发明的方法和系统治疗的另外的疾病和病症包括，但不限于，神经性疼痛(例如，偏头痛)，耳鸣，脑损伤(急性脑损伤，兴奋性毒素脑损伤，创伤性脑损伤等)，脊髓损伤，体像或完整性障碍(例如，空间忽视(spatial neglect))，视觉侵入式意象(visualintrusive imagery)，神经精神障碍(例如抑郁症)，双相型障碍，神经退行性疾病(例如帕金森病)，哮喘，痴呆，失眠，卒中，细胞缺血，代谢障碍(例如，糖尿病)，创伤后应激障碍(″PTSD″)，成瘾性障碍，感觉障碍，运动障碍和认知障碍。
可以通过本发明的方法和设备治疗的感觉障碍包括，但不限于，眩晕，头晕，晕船，晕车，晕屏(cybersickness)，感觉加工障碍，听觉过敏，纤维肌痛，神经性疼痛(包括，但不限于，复合区域性疼痛综合征，幻肢痛，丘脑痛综合征，颅面疼痛，颅神经病，自主神经病，和外周神经病(包括，但不限于，卡陷性神经病，遗传性神经病，急性炎性神经病，糖尿病神经病，酒精中毒神经病，工业毒素神经病，麻风神经病，Epstein Barr病毒神经病，肝病神经病，缺血性神经病，和药物诱发性神经病))，麻木，偏侧感觉缺失，和神经/根从障碍(包括，但不限于，创伤性神经根病，肿瘤神经根病，脉管炎和放射神经丛病)。
可以通过本发明的方法和设备治疗的运动障碍包括，但不限于，上运动神经元障碍如痉挛性截瘫，下运动神经元障碍如脊髓性肌萎缩和延髓性麻痹，组合的上和下运动神经元综合征如家族性肌萎缩性侧索硬化和原发性侧索硬化，和运动障碍(包括，但不限于，帕金森痫，震颤，张力失调，多动秽语综合征(Tourette Syndrome)，肌阵挛，舞蹈症，眼震，痉挛状态，失写症，书写困难，异已肢综合征和药物诱发的运动障碍)。
可以通过本发明的方法和设备治疗的认知障碍包括，但不限于，精神分裂症，成瘾，焦虑症，抑郁症，双相型障碍，痴呆，失眠，发作性睡病，自闭症，阿尔茨海默病，命名障碍，失语症，言语障碍症，嗅觉倒错，空间忽视，注意力缺陷多动症，强迫症，进食障碍，体像障碍，体完整性障碍，创伤后应激障碍，侵入性意象障碍(intrusive imagery disorder)和缄默症。
可以通过本发明治疗的代谢障碍包括糖尿病(特别是II型糖尿病)，高血压，肥胖症等。
可以通过本发明治疗的成瘾，成瘾性障碍或成瘾性行为包括，但不限于，酒精成瘾，烟草或尼古丁成瘾(例如，使用本发明作为戒烟辅助)，药物成瘾(例如，阿片类，奥施康定(oxycontin)，苯丙胺类等)，食物成瘾(强迫进食障碍)等。
在一些实施方案中，受试者具有两种以上的上述病症，并且两种病症用本发明的方法和系统同时治疗。例如，具有抑郁症和焦虑症(例如，PTSD)两者的受试者可以利用本发明的方法和系统来同时治疗这两者。
根据本发明的实施方案的方法和系统利用电和/或热刺激在受试者中诱发生理和/或心理反应以用于医学诊断和/或治疗目的。利用本发明的方法，设备和系统治疗和/或刺激的受试者包括人受试者和动物受试者。特别地，本发明的实施方案可为了医学研究或兽医目的而被用于诊断和/或治疗哺乳动物受试者如猫，狗，猴等。
如上所述，根据本发明的一些实施方案利用电和/或热刺激来在受试者的耳道中施加刺激。耳道充当至个体前庭系统和前庭蜗神经的有用管道。不希望受限于任何特定理论，据信前庭系统的电和/或热刺激被翻译成中枢神经系统(“CNS”)内的电刺激并在整个脑部(包括但不限于脑干)传递，导致可用于治疗多种疾病状态的某些生理变化(增加的血液流动，生成神经递质等)。参见，例如，Zhang等Chinese Medical J.121：12：1120(2008)(证明响应于冷水CVS抗坏血酸浓度增加)。
根据本发明的一些实施方案利用电和/或热刺激以目标频率和/或在脑的目标部分内产生脑波。脑波诱导的实际目的是使得脑波频率与具有对应于目标脑状态的频率或具有通过交叉频率偶联引起诱导作用的不同频率的周期性刺激步调一致。不希望受限于任何特定理论，据信当给脑部提供节律性刺激时，在脑中以电脉冲的形成重现节律。如果所述节律与脑的自然内部节律(脑波)相似，则脑可以通过使其自身的电周期与同一节律同步来应答。诱导作用描述信息的实例包括：相振幅偶联，交叉频率偶联和振幅-振幅偶联。在除去刺激后，诱导的脑波可以诱导的频率继续一段时间。
不希望受限于任何特定理论，目前认为通过刺激可以诱导不同的脑波。例如，不同的皮质下结构可以与不同频率的脑波调制相关联。参见，例如，K Omata，T Hanakawa，MMorimoto，M Honda，Spontaneous Slow Fluctuation of EEG Alpha Rhythm ReflectsActivity in Deep-Brain Structures：A Simultaneous EEG-fMRI Study.PLoS ONE，vol8，issue 6，e66869(2013年6月)。因此，根据本发明的一些实施方案，刺激频率和/或调制频率可以被选择以对应于需要激活的脑区。例如，选择的频率可以对应于与脑区天然相关的频率。可以使用脑电图(EEG)来测量脑波。在头皮上获得时间变化信号的实现先于对所记录的内容的任何详细理解。EEG信号来自同时放电的神经元区域的集体作用。在头皮处可以检测电压是在皮质中发展出电压差的有限长度的结果(并且EEG仅可以从皮质获得信号)。在手术中，有种方法被称为ECoG(脑皮层电图学)，其中电极阵列被直接置于皮质表面上。这允许更精细尺度测量，但是可能受限于进行脑手术的患者。ECoG通常在更大面积的同时放电方面确认EEG的发现。历史上，EEG信号被划分到非重叠频带中以致研究者对于脑活动具有共同的参照点。该方法提供重要脑节律的大致地图。例如，当将眼睛闭上并且聚焦于内部思绪而不是感官知觉时，α带(8-13Hz)可以有很大变化(增加功率)。γ带(30-100+Hz)可以与完全“粘合(binding)”相关并且可以是单一思考过程的标志物。例如，通过聆听音乐可以诱导处于若干频带中的脑波。参见，例如，Doelling，K.B.，＆Poeppel，D.，Corticalentrainment tomusic and its modulation by expertise.Proceedings of theNational Academy of Sciences，vol 112，no.45，E6233-E6242(2015年11月10日)。
脑波的调制可以用于治疗作用。例如，非侵入式脑刺激(NIBS)可以改善患有卒中或患有神经精神障碍如帕金森病(PD)或精神分裂症(SCZ)的患者的行为表现。参见，例如，Krawinkel LK，Engel AK，＆Hummel FC，Modulating pathological oscillations byrhythmic non-invasive brain stimulation-a therapeutic concept？，首次在线公布于http：//biorxiv.org/content/early/2015/01/29/014548(2015年1月29日)，也公布于Front.Syst.Neurosci.(2015年3月17日)。一些障碍，如PD可以与脑区间的连通性的显著改变相关。参见，例如，Tropinic G，ChiangbJ，WangbZJ，Tya E，＆McKeown MJ，Altereddirectional connectivity in Parkinson′s disease during performance of avisually guided task，NeuroImage，vol.56，issue 4，2144-2156(2011年6月15日)。已经发现，与健康对照受试者相比，PD患者在多种频率具有显著较低的脑半球之间的EEG一致，这可能有损PD患者认知和情感功能的能力。参见，例如，Yuvaraj R，Murugappan M，IbrahimNM，Sundaraj K，Omar MI，Mohamad K，Palaniappan R，＆Satiyan M，Inter-hemisphericEEG coherence analysis in Parkinson’s disease：Assessing brain activity duringemotion processing，J Neural Transm，122：237-252(2015)。PD的一些作用可以通过神经刺激的治疗性使用来改善。参见，例如，Kim DJ，Yogendrakumar V，Chiang J，Ty E，WangZJ，＆McKeown MJ，Noisy Galvanic Vestibular Stimulation Modulates the Amplitudeof EEG Synchrony Patterns，PLoS ONE，vol.8，issue 7，e69055(2013年7月)。治疗性神经刺激可以分离频率间活动以减少或逆转在患有神经精神障碍如PD的患者中发现的异常。参见，例如，de Hemptinne C，Swann NC，Ostrem JL，Ryapolova-Webb ES，San Luciano M，Galifianakis NB，＆Starr PA，Therapeutic deep brain stimulation reducescortical phase-amplitude coupling in Parkinson’s disease，Nature Neuroscience，vol.8，779-786(2015)。
已经在患有某些神经精神障碍如PD的患者中记录了异常的EEG活动。非侵入式神经调制可用于改变EEG。这可以采取破坏机能障碍节律或尝试诱导并因此引导异常节律至“合适的”状态的形式。神经调制的成功实现可以通过例如重新测量EEG活动以观察是否已经解决了异常功率水平和/或异常交叉频率偶联来评估。因此，根据一些实施方案，治疗方法可以包括鉴定EEG异常并且指定相关的治疗节律。所述方法可以包括选择用于神经刺激的一个或多个频率范围，如利用GVS，其可以偶联至异常的振荡。所选的一个或多个频率范围可以不与EEG异常的频率完全相同，因为可能发生交叉频率偶联。所述方法可以包括随时间重复地施用“校正的”GVS刺激。例如，可以继续施用直至测量到所需的改变。所需的改变可以例如使用EEG测量或者可以使用其他方法测量。在一些实施方案中，效果可以通过测量心率变异性(HRV)来测量。
根据本发明的一些实施方案利用电和热刺激的组合。在此种实施方案中，电前庭刺激可以增强热前庭刺激的递送。
如上所述，根据本发明的一些实施方案利用电刺激来在受试者的耳道中施用刺激。调制的电信号可以通过耳道表面的皮肤传递以刺激受试者的前庭系统。皮肤可以在电极和前庭系统之间的电路径上提供电阻。皮肤的电阻通常可以与电信号的频率成反比。因此，为了以较低的频率刺激前庭系统，可能需要较大振幅的波形而不是较高频率的波形。较大的振幅可能不是理想的，因为基于大的电压，受试者可能经历不适，疼痛和/或身体损伤。然而，较高的频率不可能诱发所需的电前庭刺激的诊断和/或治疗作用。例如，电前庭刺激的一些诊断和/或治疗用途需要较低频率的刺激。参见，例如，G.C.Albert，C.M.Cook，F.S.Prato，A.W.Thomas，Deep brain stimulation，vagal nerve stimulation andtranscranial stimulation：An overview of stimulation parameters andneurotransmitter release.Neurosci Biobehav Rev 33，1042-1060(2009)；在线公布EpubJul(10.1016/j.neubiorev.2009.04.006)(探究或治疗神经障碍的刺激技术的参数综述)。在本发明的一些实施方案中，提供这样的调制方案，其生成较高频率的电信号以产生较低的阻抗并且以较低的频率刺激前庭系统。
例如，调制方案可以提供重复系列的间隔开的电脉冲包。包内的电脉冲可以在时间上紧密分开以提供更高的频率，并且因此产生更低的阻抗从而允许通过皮肤的传输。根据较低的频率可以调制一个或多个参数。例如，可以调制以下中的一个或多个：多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的数量，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的时间宽度，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的振幅，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲中相邻的脉冲之间的时间间隔，和多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔。可以基于较低的频率刺激前庭系统。例如，较低的频率调制可以产生基于低频率调制的脑波。因此，调制方案可以基于包内的较高频率的脉冲产生较低的阻抗并且基于较低频率的调制刺激前庭系统。
在其他实施方案中，调制方案可以提供电信号。电信号可以包括载波函数，所述载波函数包括振幅和载波频率。例如，载波函数可以是正弦波。然而，在其他实施方案中，所述函数可以是另一种函数如方波，锯齿波或另一种函数。载波函数的频率可以足够高以产生允许通过皮肤的传输的较低的阻抗。可以根据调制波形来调制载波函数的一个或多个参数。例如，可以调制载波函数的一个或多个振幅和频率以产生调制的电信号。调制波形的频率可以低于载波函数的频率。可以基于较低的频率来刺激前庭系统。例如，较低的频率调制可以产生基于低频率调制的脑波。因此，调制方案可以基于包内的脉冲的较高的频率产生较低的阻抗并且基于较低的调制频率刺激前庭系统。
根据本发明的一些实施方案利用基于声音的刺激和/或基于声音的电刺激。声音可以影响脑行为。例如，含有显著量的高于人听力可及范围(约20kHz)的非固定高频组分(HFC)的声音可以激活中脑和间脑并且引起多种生理，心理和行为反应。参见，例如，Fukushima A，Yagi R，Kawai N，Honda M，Nishina E，＆Oohashi T，Frequencies ofInaudible High-Frequency Sounds Differentially Affect Brain Activity：Positiveand Negative Hypersonic Effects，PLoS ONE，vol.9，issue 4，e95464(2014年4月)。已经证明声音激活前庭应答至少达2000Hz。参见，例如，Welgampola MS，Rosengren SM，Halmagyi GM，＆Colebatch JG，Vestibular activation by bone conducted sound，JNeurol Neurosurg Psychiatry，74：771-778(2003)。不希望受限于任何特定理论，据信前庭对声音的应答可能是来自早期进化的遗留的特性，当时当动物生活在水中时前庭系统是声音检测器官。在动物生活在陆地上后进化出耳蜗并且其使得在空气环境中的更好的听觉成为可能。因为基本的毛细胞结构在耳蜗和前庭器官中是相似的，响应于一定范围的频率的基础能力可以是非常类似的(如果不相同)。因为在人中听觉可以在高达约20KHz产生，所以前庭系统也可以同样应答。在高于约1KhZ的情况下，耳蜗应答的A.C.组分可能由D.C.应答支配。参见，例如，A.R.Palmer和I.J.Russell，Phase-locking in the cochlear nerveof the guinea-pig and its relation to the receptor potential of inner hair-cells，Hearing research，vol.24，1-15图9(1986)。因此，甚至在已被证明提供前庭应答的2000Hz，所述神经也不能够遵照刺激声波并且代替地可以发生直流DC补偿。
系统
图1是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备。参考图1，刺激设备100可以包括与电极115A，115B连接的控制器110。在一些实施方案中，控制器110可以任选地还被连接至热刺激器116A，116B。在一些实施方案中，控制器110可以任选地还被连接至扬声器117A，117B。控制器110可以包括处理器120，I/O电路140，和/或存储器130。存储器可以包括操作系统170，I/O设备驱动器175，应用程序180，和/或数据190。应用程序180可以包括波形发生器181和/或测量系统182。数据190可以包括波形数据191和/或测量数据192。虽然显示为软件，应用程序180的一个或多个功能可以在硬件中或以硬件和/或软件的任意组合执行。此外，应当理解的是，刺激设备100的功能中的一个或多个功能可以由一个或多个单独的设备提供。例如，数据190的一个或多个部分可以远离刺激设备100存储。
根据本发明的一些实施方案，刺激设备100可以通过提供第一和第二波形至第一电极115A和第二电极115B来刺激神经系统。在一些实施方案中，第一和第二波形可以是调制的电信号。在一些实施方案中，第一和第二波形可以是电极115A，115B之间的调制的电压水平。在一些实施方案中，第一和第二波形可以是电极115A，115B之间的调制的电流。例如，第一和第二波形可以相对于彼此不对称以提供在电极115A，115B之间的调制的电压水平和/或调制的电流。其他实施方案可以包括与受试者的一个或多个中性连接。例如，在一些实施方案中，第一波形可以是第一电极115A和至少一个中性连接之间的调制的电压水平并且第二波形可以是第二电极115B和至少一个中性连接之间的调制的电压水平。在一些实施方案中，第一波形可以是第一电极115A和至少一个中性连接之间的调制的电流并且第二波形可以是第二电极115B和至少一个中性连接之间的调制的电流。因此，电极115A，115B可以一起用于提供一个刺激也可以独立地用于提供超过一个刺激。
控制器110可以产生第一和第二波形。控制器110可以包括存储器130，处理器120和I/O电路140并且可以可操作地和可通信地连接至电极115A，115B。处理器120可以经由地址/数据总线150与存储器130连通并且可以经由地址/数据总线160与I/O电路140连通。如本领域技术人员将理解的，处理器120可以是任何市售的或定制的微处理器。存储器130可以代表含有用于执行刺激设备100的功能的软件和数据的存储器设备的整体层次。存储器130可以包括，但不限于，以下类型的设备：高速缓存，ROM，PROM，EPROM，EEPROM，闪存，SRAM和DRAM。存储器130可以包括非易失存储器。
如图1中所示，存储器130可以包含软件和数据的若干类别。例如，存储器可以包括以下中的一个或多个：操作系统170，应用180，数据190，和输入/输出(I/O)设备驱动器175。
应用180可以包括一个或多个程序，所述程序被配置成执行根据本发明的实施方案的多种操作和特征中的一个或多个。例如，应用180可以包括波形发生器181，其被配置成将波形控制信号传达至电极115A，115B中的一个或两者。应用180也可以包括测量系统182以用于测量电极115A，115B之间的阻抗或其他电特性(例如，电容)。在一些实施方案中，存储器130可以包括另外的应用，如用于连接网络的网络模块。在一些实施方案中，波形发生器181可以被配置成激活至少一个电极(即，控制由至少一个电极递送的刺激的大小，持续时间，波形和其他属性)。在一些这样的实施方案中，波形发生器181可以被配置成基于来自指令数据库的指令激活至少一个电极，所述指令数据库可以包括一个或多个指令组以用于递送一个或多个时间变化波形至受试者的前庭系统。
数据190可以包含为操作系统170，应用180，I/O设备驱动器175和/或其他软件组件所用的静态和/或动态数据。数据190可以包括波形数据191，其包括一种或多种治疗方案或指令。在一些实施方案中，数据190还可以包括测量数据192，其包括电极115A，115B之间的阻抗测量和/或基于电阻抗测量的电触点的评估。电阻抗测量可以包括电极115A，115B和耳道之间的界面的抗性和容性组分。在一些实施方案中，测量数据192可以包括由前庭系统产生的电信号的测量。例如，测量数据192可以包括电前庭描记(electrovestibulography)信号或EVestG信号。
I/O设备驱动器175可以包括通过操作系统170通过应用180接入以与设备如I/O电路140，存储器130组件和/或电极115A，115B连通的软件例程。
在一些实施方案中，波形发生器181可以被配置成使电流通过电极115A，115B中的至少一个以刺激受试者的神经系统和/或前庭系统。在特别的实施方案中，波形发生器181可以被配置成基于包含指令组的指令使电流通过至少一个电极115A，115B以用于递送一个或多个时间变化波形至受试者的前庭系统。在一些实施方案中，电流可以产生以响应于两个电极115A，115B之间设置的电压差。然而，在一些实施方案中，波形发生器181可以被配置成分别使两个独立的电流通过两个电极115A，115B。两个独立的电流可以产生以响应于设置在两个电极115A，115B中的每个和与受试者身体接触的一个或多个另外的电触点之间的电压差。
在一些实施方案中，刺激设备100可以经由导线可通信地连接至至少一个电极115A，115B。在一些实施方案中，刺激设备100可以被可操作地连接至多个电极，并且刺激设备100可以经由单独的导线可操作地连接至每个电极。
在一些实施方案中，控制器110可以经由无线连接(如蓝牙连接)可操作地连接至电极115A，115B中的至少一个。在一些实施方案中，刺激设备100可以被配置成激活电极115A，115B中的至少一个以递送一个或多个主动控制的时间变化波形至患者的前庭系统和/或神经系统。例如，电极115A，115B中的一个或多个可以被电连接至独立于控制器110的无线接收器和电源。无线接收器可以接收对应于调制的波形的无线信号并且可以激活电极115A，115B中的一个或多个。
在一些实施方案中，刺激设备100可以包括一个或多个热刺激器116A，116B。刺激设备100可以通过向热刺激器116A，116B提供第三和第四波形来刺激神经系统。来自热刺激器的热刺激可以与来自电极115A，115B的电刺激结合。
在一些实施方案中，刺激设备100可以包括一个或多个扬声器117A，117B。刺激设备100可以提供一个或多个音频波形至扬声器117A，117B。在一些实施方案中，刺激设备100可以包括输入连接器以接收可以被提供给扬声器117A，117B的一个或多个外部音频波形。
图2是正视图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备。参考图2，刺激设备200可以是耳内刺激设备。刺激设备200可以类似于图1中显示的刺激设备100，除了所示的差异以外。刺激设备200可以包括支持物或头带230，耳机220，控制器210和/或线缆240。在一些实施方案中，刺激设备可以不包括线缆240并且控制器210可以无线连接至耳机220。耳机220可以包括各自的电极215A，215B，其被配置成置于患者或受试者耳内。电极215A，215B可以被配置成与患者或受试者的耳的内表面进行电接触以致，当被激活时，电极215A，215B可以刺激患者或受试者的前庭系统。
电极215A，215B可以被配置成各个耳件250A，250B或可以被配置成各个耳件250A，250B的部分。例如，在一些实施方案中，耳件可以主要由导电金属形成并且整个耳件250A，250B可以是电极215A，215B。在其他实施方案中，耳件250A，250B的外表面的部分或全部可以被涂覆以导电金属以形成电极215A，215B。在一些实施方案中，耳件250A，250B的外表面的部分或全部可以被涂覆以电绝缘材料的薄层，所述薄层覆盖电极215A，215B并且使得在DC的情况下电极215A，215B与患者或受试者的耳部电绝缘。然而，电绝缘材料的薄层可以允许较高的频率波形从电极215A，215B通过电绝缘材料的薄层至患者或受试者的耳部。例如，在一些实施方案中，电绝缘材料的薄层可以是在导电金属上的阳极化的抛光层。然而，在其他实施方案中，电绝缘材料可以是橡胶，塑料或其他绝缘材料的薄层。
在一些实施方案中，电极215A，215B可以在不与耳道直接物理接触的情况下与耳道电接触。电导线管可以被置于并且被配置成提供或改善耳道和电极215A，215B之间的电接触。电导线管可以被配置成与耳道一致，如被配置成增加电极215A，215B和耳道之间的接触和/或导电性的柔性或顺从的导电材料。导电材料可以是液体或固体材料或液体和固体材料的组合。此外，导电材料可以被固定至电极215A，215B。例如，在一些实施方案中，电极215A，215B可以被用导电液体渗透的多孔材料覆盖。在一些实施方案中，电极215A，215B可以被棉花层覆盖以避免与耳道的直接物理接触。棉花层可以用导电液体(例如盐水溶液)浸泡以提供电极215A，215B和耳道之间的电连接。在一些实施方案中，导电液体可以被置于耳道中。耳道可以例如用耳塞或其他密封材料密封以将导电液体容纳于耳道内。在一些实施方案中电极215A，215B和/或至其的电附件可以通过或围绕耳塞或其他密封材料。
虽然在图2中电极215A，215B被显示为与耳件250A，250B整合在一起，在一些实施方案中，电极215A，216B可以不被配置成适配于耳腔内。例如，电极215A，216B可以被配置成接触紧邻耳朵并且在颞骨的乳突部分上的皮肤部分。
应当理解的是，可以使用用于支持耳机和/或耳件250A，250B的其他结构，包括置于颚下或耳朵上的支持物，例如，如可以与音频耳机一起使用的。例如，图3是正视图和侧视图，其显示佩戴根据本发明的一些实施方案的刺激设备的使用者。参考图3，刺激设备200’可以类似于图1-2中所示的刺激设备100，200，除了所示的差异以外。刺激设备200’可以包括带子260和/或头带270。在一些实施方案中，头带270可以提供增加的耳机220的稳定性以提供潜在改善的耳件250A，250B的接触(未显示)。在一些实施方案中，一个或多个带子260和/或头带270可以给使用者提供额外的电接触点，例如给使用者提供中性连接。
虽然根据本发明的实施方案被显示为双耳刺激器，其中电流通过受试者组织(例如头部)从一个电极到另一个，应当理解的是，在一些实施方案中，刺激设备200’可以仅包括一个电极215。在此种实施方案中，刺激设备200’可以提供的电刺激为电极215A和另一个电接触点之间的电压。例如，另一个电接触点可以位于带子260和/或头带270上。在一些实施方案中，耳中或乳突上的两个电极215A，215B可以与一个或多个额外的电接触点一起使用以使分开的电流从电极215A，215B中的每个通至一个或多个额外的电接触点。
图4是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备。参考图4，刺激设备可以类似于图1-2中所示的刺激设备100，200，除了所示的差异以外。控制器210可以包括波形发生器281和测量系统282，其可以类似于图1的波形发生器181和测量系统182，除了所示的差异以外。波形发生器281可以被配置成将第一和第二波形传送至电极215A，215B。应当理解的是，第一和第二波形可以是相同的，或在一些实施方案中，第一和第二波形可以是不同的以致自电极215A，215B递送的输出可以被独立地控制并且可以彼此不同。
如图4中所示，在一些实施方案中，测量系统282可以递送电流至一个或多个电极215A，215B。在该配置中，电极215A，215B之间的阻抗和/或电容值可用于监测电极215A，215B之间的电接触。在一些实施方案中，可以检测一定范围内的受试者的阻抗和/或电容值以确定可以假设电极215A，215B与受试者耳道的电接触充分的阻抗和/或电容值的范围。当将头戴式耳机固定至新的患者时，可以检测电极215A，215B之间的阻抗和/或电容，并且如果阻抗值在可接受的范围内，则可以假设在电极215A，215B和受试者耳道之间有良好的电接触。
在一些实施方案中，当将头戴式耳机固定至新的患者时，可以检测电极215A，215B之间的阻抗和/或电容值并将其用作患者特异性基线以确定患者之后是否使用头戴式耳机和合适的结构。例如，患者可以在可以被医疗专业人士监督也可以不被医疗专业人士监督的设定中使用根据本发明的实施方案的头戴式耳机。在任一环境中，测量系统282可以记录在时间上与治疗波形被递送至电极215A，215B的时间邻近或与其重叠的时间的阻抗和/或电容值。医疗健康专业人士或测量系统282可以分析阻抗值以确定在治疗期间电极215A，215B是否合适的适配。在一些实施方案中，当检测的阻抗值与同耳道具有良好电接触的合适适配的电极215A，215B不一致时，测量系统282可以被配置成提供反馈至使用者。在该配置中，测量系统282可以实时地提供电极215A，215B和耳道之间的电接触程度或在记录的数据中提供并且稍后进行分析。因此，可以基于治疗期间或在时间上与治疗邻近的时间的检测的阻抗来监测患者对治疗方案的顺从性。
在一些实施方案中，可以单独地基于电极215A，215B中的每个来计算阻抗。例如，在一些实施方案中，可以测量电极215A，215B中的电极和位于带子240和/或头带270上的额外的连接点之间的阻抗，如图3中所示。
在特别的实施方案中，测量系统282也可以提供反馈至波形发生器281，例如，以致波形发生器281可以增加或减小波形控制信号的振幅以响应于由测量系统282基于阻抗和/或电容值确定的电接触程度。例如，如果测量系统282基于阻抗值确定适配不良并且与耳道的电接触较差，则波形发生器281可以增加至电极215A，215B的输出的振幅以补偿不良的电接触。在一些实施方案中，测量系统282可以确定患者顺从性，例如，在施加波形期间患者是否实际使用设备。
虽然本发明的实施方案被显示为两个电极215A，215B，应当理解的是，在一些实施方案中，可以使用单个电极215A，并且电接触可以被固定至使用者头部上的另一个位置以代替第二耳件250B从而由此提供电路用于确定阻抗值和评估热接触，如本文中所述。
在一些实施方案中，测量系统282可以测量基于第一和第二波形的电流和电压水平的一个或多个阻抗值。在一些实施方案中，测量系统282可以包括硬件以测量第一和第二波形的电流和/或电压水平。例如，测量系统282可以通过用电压水平除以电流水平来计算阻抗。在此种实施方案中，测量系统282可以计算阻抗值同时波形发生器281生成第一和第二波形。
在一些实施方案中，测量系统282可以测量由前庭系统产生的一个或多个电信号。例如，测量系统282可以测量电前庭描记(electrovestibulography)或EVestG信号。EVestG信号可用于确定治疗的效力。例如，EVestG信号可用于确定一种或多种障碍的存在和/或程度。因此，可以基于由治疗期间或与治疗邻近的时间的测量的EVestG信号提供的反馈来监测治疗的效力。在一些实施方案中，可以基于测量的EVestG信号来修正和/或中止治疗。
图5A是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备。参考图5A，刺激设备500可以类似于图1-4中显示的刺激设备100，除了所示的差异以外。例如，刺激设备可以包括控制器510A和电极515A，515B，其可以类似于图1-4的控制器210和电极215A，215B，除了所示的差异以外。刺激设备可以包括耳机，所述耳机包括耳件550A，550B，其包括电极515A，515B。耳机还可以包括与耳件550A，550B连接的热电设备“TED”。控制器510A可以包括电波形发生器581A，其可以类似于图1-4的波形发生器281。控制器510A还可以包括热波形发生器581B。热波形发生器518B可以被配置成激活与耳件550A，550B连接的TED。在该配置中，可以经由受试者耳道将热前庭刺激施用至受试者。使用耳件施用热前庭刺激在以下各项中被时论：2010年12月16日提交的美国专利申请序号12/970,312，2010年12月16日提交的美国专利申请序号12/970,347，2012年6月18日提交的美国专利申请序号13/525,817，和2014年5月15日提交的美国专利申请序号13/994,266，所述申请的公开内容通过引用完整地结合于此。
在一些实施方案中，电波形发生器581A可以递送第一和第二波形至电极515A，515B并且热波形发生器可以分别递送第三和第四波形至与电极515A，515B连接的TED。在一些实施方案中，电波形发生器581A可以递送第一和第二波形并且热波形发生器可以同时递送第三和第四波形。在此种实施方案中，刺激设备可以递送电前庭刺激和热前庭刺激。在一些实施方案中，电前庭刺激可以增强热前庭刺激的递送。
图5B是示意性框图，其显示刺激设备根据本发明的一些实施方案的。参考图5B，刺激设备可以类似于图1-4中所示的刺激设备100，除了所示的差异以外。例如，刺激设备可以包括控制器510B和电极515A，515B，其可以类似于图1-4的控制器210和电极215A，215B，除了所示的差异以外。刺激设备500可以包括耳机，所述耳机包括耳件550A，550B，其包括电极515A，515B。耳机还可以包括连接至耳件550A，550B的扬声器。在一些实施方案中，扬声器可以被包括在耳件550A，515B内。在其他实施方案中，耳件550A，550B可以包括空气的管或其他通道，其将来自外部连接的扬声器的声音传导到内耳中。在其他实施方案中，刺激设备500可以包括骨传导扬声器并且耳件550A，550B可以将来自骨传导扬声器的振动传导到与耳道相邻的骨。
在一些实施方案中，分别地，电波形发生器581A可以递送第一和第二波形至电极515A，515B并且音频波形发生器可以递送音频波形至连接至电极515A，515B的扬声器。在一些实施方案中，电波形发生器581A可以递送第一和第二波形并且音频波形发生器可以同时递送音频波形。在此种实施方案中，刺激设备500可以递送电前庭刺激和音频刺激。当在本文中使用时，音频波形是包括在受试者听力范围内的频率组分的波形。例如，音频波形可以包括在约20至20,000Hz的范围内的频率组分。在一些实施方案中，音频波形可以是随时间变化的并且/或者可以包括一个或多个模式。例如，音频波形可以包括音乐和/或语音。在一些实施方案中，可以基于音频波形来调制电前庭刺激的波形。
例如，在一些实施方案中，电前庭刺激的第一和/或第二波形可以包括载波函数，所述载波函数的频率可以足够高以产生允许通过皮肤的传输的较低阻抗。音频波形可以包括低于载波函数的频率的一个或多个频率。可以根据一个或多个较低的音频波形的频率调制载波函数的一个或多个参数。例如，可以调制载波函数的振幅和频率中的一个或多个以产生电前庭刺激的第一和/或第二波形。在其他实施方案中，电前庭刺激的第一和/或第二波形可以与音频波形直接成正比。
图6A是正面透视图，其显示图5A的刺激设备的耳件。图6B是横截面视图，其示意性地显示图6A的耳件。参考图6A-6B和图5A，耳件550可以包括电极515。如上所述，电极515可以形成耳件550的全部、部分或涂覆在其表面。热电设备530可以偶联在耳件550和散热器540之间。
电极515可以接收来自控制器510A的电波形发生器581A的第一或第二电波形。电极515可以是导电的。例如，电极515可以由导电金属制成。电极515可以被制成适配于耳道中并且给耳道提供电界面。因此，电波形发生器581A可以基于通过电极515和耳道之间的电连接递送的第一或第二波形提供电刺激以刺激受试者的神经系统和/或前庭系统。
在一些实施方案中，电极515可以与耳道电接触而不与耳道直接物理接触。电导线管可以被放置和配置成提供或改善耳道和电极515之间的电接触。电导线管可以被配置成符合耳道，如柔性的或顺从的导电材料，所述导电材料被配置成增加电极515和耳道之间的接触和/或导电性。导电材料可以是液体或固体材料或液体和固体材料的组合。此外，导电材料可以被固定至电极515。例如，在一些实施方案中，电极515可以被用导电液渗透的多孔材料覆盖。在一些实施方案中，电极515可以覆盖有棉花层以避免与耳道的直接物理接触。棉花层可以用导电液(例如盐水溶液)浸泡以提供电极515和耳道之间的电连接。在一些实施方案中，导电液可以被置于耳道中。耳道可以例如用耳塞或其他密封材料密封以将导电液体容纳在耳道内。在一些实施方案中，电极515和/或至其的电附件可以通过或围绕耳塞或其他密封材料。
热电设备530可以接收来自热波形发生器581B的第三或第四热波形。热电设备530可以基于第三或第四波形提供耳件550和散热器540之间的温差。耳件550和/或耳件550的电极515可以提供热电设备530和耳道之间的热界面。因此，热波形发生器581B可以基于通过电极515和耳道之间的热界面递送的第三或第四波形提供热刺激以刺激受试者的神经系统和/或前庭系统。
图7是侧视图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激设备的耳件的多种备选形状和尺寸。参考图7，耳件750可以类似于图2-6中所示的耳件，除了所示的差异以外。可以选择耳件750的形状和/或尺寸以优化电和/或热连接。可以选择耳件750的形状和/或尺寸以为受试者提供最佳的舒适性。在一些实施方案中，耳件750可以是使用者可替换的，然而，本发明的实施方案不限于此。例如，在一些实施方案中，耳件750可以被永久性地连接至TED和/或耳机。在一些实施方案中，可以根据受试者耳道的大小来选择耳件750的尺寸。例如，耳件750可以是小号的，中号的，大号的，或特大号的。在一些实施方案中，可以基于受试者耳道的形状来选择耳件750的形状。例如，耳件750可以关于耳件750的基底而具有角度和/或扭曲(扭折的或弯曲的)。然而，本发明不限于图示的形状和尺寸。
图8是示意图，其显示根据本发明的一些实施方案的刺激信号的路径。参考图8，根据本发明的一些实施方案的刺激信号的路径可以包括控制器210，电极215，皮肤和前庭系统。控制器210可以是如以上关于图2-4所述的控制器210。电极215可以是如以上关于图2-4所述的电极215A，215B中的一个或多个。电极215可以与受试者的皮肤物理和电接触。例如，电极215可以被插入到受试者的耳道中并且可以与受试者耳道表面的皮肤的部分物理和电接触。
图9是横截面视图，其示意性地显示人体的耳部和周围部分。参考图9，前庭系统的前庭神经910可以邻近耳道920。图10是横截面视图，其示意性地显示关于人头部的计算机辅助断层摄影术扫描的电极的相对位置。参考图10，相比于与紧邻耳朵并且在颞骨的乳突部分上的皮肤接触的电极1020，与耳道表面的皮肤的部分接触的电极1010可以更靠近前庭神经1030(显示近似位置)。参考图8-10，插入到受试者耳道中的电极215可以紧邻前庭神经。
再次参考图8和2-4，控制器210的波形发生器281可以基于波形电刺激前庭系统。波形可以是电信号。电信号可以被调制。波形发生器281可以提供调制的电信号至电极215。在一些实施方案中，波形发生器281可以电连接电极215，但是本发明的实施方案不限于此。例如，在一些实施方案中，波形发生器281可以与耳件250A，250B无线通讯，耳件250A，250B可以生成并提供电信号至电极215。
电极215可以提供电信号至前庭系统。例如，电极215可以经由通过皮肤的电连接提供电信号至前庭系统。皮肤可以在电极和前庭系统之间的电路径中提供电阻。因此，波形发生器281可以控制波形的振幅以致电信号的振幅足以穿过皮肤并刺激前庭系统。在一些实施方案中，可以基于频率调制波形。
图11是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的皮肤的阻抗和刺激波形的频率之间的关系。参考图8和11，皮肤的阻抗可以随波形的频率的增加而减小。参见，例如，J.Rosell，J.Colominas，P.Riu，R.Pallas-Areny，J.G.Webster，Skin impedance from 1Hzto1MHz，IEEE Trans Biomed Eng 35，649-651(1988)；在线公布EpubAug(10.1109/10.4599)。
例如，当频率为0Hz(换言之固定振幅的电)时，皮肤可以在电极和前庭系统之间的电路径中提供大的阻抗。因此，为了以0Hz的频率刺激前庭系统，波形发生器281可以提供具有大振幅的波形并且，因此，电极可以提供具有大的电压的电信号。这可能不是理想的，因为受试者可能经受基于大的电压的不适，疼痛和/或物理损伤。
频率较高时，皮肤可以在电极和前庭系统之间的电路径中提供较低的阻抗。因此，为了以较高的频率刺激前庭系统，波形发生器281可以提供具有较小振幅的波形并且，因此，电极可以提供具有较小电压的电信号。在较低的电压，受试者可以不经受不适，疼痛和/或物理损伤。然而，较高的频率无法诱发所需的电前庭刺激的诊断和/或治疗作用。例如，电前庭刺激的一些诊断和/或治疗用途需要较低频率的刺激。在本发明的一些实施方案中，提供这样的调制方案，其生成具有较高频率的电信号以产生较低的阻抗并且以较低的频率刺激前庭系统。
图17是示意性框图，其显示根据本发明的一些实施方案的控制器的部分。参考图17，控制器1710可以类似于图4-5B的控制器210，510A，510B中的一个或多个，除了所示的差异以外。控制器1710可以包括波形发生器1720，其可以基于调制波形产生调制的电信号。波形发生器可以接收来自第一函数发生器1730的调制波形。第一函数发生器1730可以限定调制波形并且提供作为调制的电压的调制波形至波形发生器1720。波形发生器1720可以包括第二函数发生器1740。第二函数发生器1740可以接收载波函数和调制波形。第二函数发生器1740可以基于调制波形调制载波函数。例如，第二函数发生器1740可以进行频率调制或振幅调制以产生基于电压的调制的电信号。在一些实施方案中，基于电压的调制的电信号可以被电流供应器1750接收，电流供应器1750产生可以作为调制的电信号被提供给第一和第二电极的箝位电流输出。
基于包的调制
图12是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的调制的刺激波形。参考图12，波形可以包括多个间隔开的脉冲包。脉冲可以对应于基于波形产生的电脉冲。
多个包中的脉冲包可以包括脉冲的数量N和多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔S。例如，如图12中所示，所述包可以各自包括3个脉冲的数量N，但是本发明不限于此。例如，脉冲的数量N可以大于或小于三个，但是在一些实施方案中，可以为至少2个。多个包中相邻的包之间的时间间隔S可以被限定为一个包的最后一个脉冲的结束和下一个相邻的包的第一个脉冲的开始之间的时间量。
所述脉冲中的脉冲可以包括时间宽度W，振幅A和包内的脉冲中相邻的脉冲之间的时间间隔X。脉冲的时间宽度W可以被限定为单个脉冲的上升沿和下降沿之间的时间量，但是本发明不限于此。波形的振幅A可以对应于由图8的电极215提供的电信号的电压的振幅。包内的脉冲中相邻的脉冲之间的时间间隔X可以被限定为包内的一个脉冲的结束和同一包内的下一个脉冲的开始之间的时间量。
响应于对应于刺激波形的电信号图8的皮肤提供的阻抗可以基于脉冲的时间宽度W和包内的脉冲中相邻的脉冲之间的时间间隔X。例如，宽度W和间隔X可以限定脉冲的时间期。脉冲的频率可以是时间期的倒数。阻抗可以反比于脉冲的频率，如图11中所示。因此，可以选择较小的宽度W和间隔X以提供较高的频率并且因此提供较低的阻抗。
多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的数量N，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的时间宽度W，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲的振幅A，多个脉冲包中的脉冲包内的多个脉冲中相邻的脉冲之间的时间间隔X，和多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔S中的至少一个可以被调制以调制刺激波形。可以基于目标刺激频率调制至少一个调制的参数。参考图8和10，可以基于目标刺激频率刺激前庭系统。因此，可以基于所需的电前庭刺激的诊断和/或治疗用途选择低的目标刺激频率。
在一些实施方案中，可以调制多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔S以调制刺激波形。换言之，时间间隔S可以不是恒定的并且可以基于目标刺激频率改变。例如，图12中显示的第一包和第二包之间的时间间隔S1可以不同于图12中显示的第二包和第三包之间的时间间隔S2。
图13是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间调制的时间间隔。参考图12和13，多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔S可以在正弦调制变化。时间间隔S可以在最小间隔值和最大间隔值之间变化。正弦调制的周期可以限定刺激频率。例如，最小值之间或最大值之间的持续时间可以限定周期。刺激频率可以被限定为周期的倒数。因此，时间间隔S可以在正弦调制中变化以基于目标刺激频率刺激前庭系统。
前庭系统的目标神经元可以需要刺激后最小量的时间来恢复。目标神经元可以被各脉冲刺激。因为包内的脉冲之间的时间间隔X可以被限制为是小的以提供减小的阻抗，目标神经元在包内的脉冲之间可以不恢复。因此，在脉冲包的持续时间内可以恒定地刺激目标神经元。然而，包之间的时间间隔S的最小值可以被选择成足够大以允许目标神经元在被下一个脉冲包激活前恢复。因此，通过调制时间间隔S，可以基于目标刺激频率调制对目标神经元的刺激。参见，例如，M.W.Bagnall，L.E.McElvain，M.Faulstich，S.du Lac，Frequency-independent synaptic transmission supports a linear vestibularbehavior.Neuron 60，343-352(2008)；在线公布EpubOct 23(S0896-6273(08)00845-3[pii]10.1016/j.neuron.2008.10.002)(讨论了刺激串后前庭传入突触的恢复)。
电前庭刺激可以基于目标刺激频率在受试者脑的其他部分中具有下游作用。在一些实施方案中，可以选择调制的信号的频率以在脑的目标部分中诱发脑节律。在一些实施方案中，电前庭刺激可以基于调制的信号在脑的目标部分中产生内源性脑节律。
在一些实施方案中，时间间隔S可以根据式S(t)＝Smin+Sc*sin(ωt)改变，其中S(t)是多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔S，Smin和Sc是时间常数，并且ω正比于目标刺激频率。然而，本发明的实施方案不限于此。例如，在一些实施方案中，时间间隔S可以根据其他式改变，如S(t)＝Smin+Sc*cos(ωt)。不希望受限于任何特定理论，据信时间间隔S的振幅可以反比于引起的刺激的振幅。例如，在时间间隔S减小的情况下，在给定的时间内，前庭系统将接收更多的电脉冲包。相反，在时间间隔S增加的情况下，在给定的时间内，前庭系统将接收较少的电脉冲包。通过调制时间间隔S，可以因此调制引起的刺激的振幅。因此，通过根据目标频率调制时间间隔S，可以因此根据目标频率调制引起的刺激。因此，可以根据刺激频率诱导脑波。
图14是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间调制的时间间隔和相应的调制的刺激波形。参考图14，多个脉冲包中相邻的脉冲包之间的时间间隔S被显示为在正弦调制中变化。波形的振幅被显示为对应于S的调制。例如，当S较高时相邻的包之间显示较长的时间间隔并且当S较低时显示较短的时间间隔。在图示的实施例中，每个包包括三个等振幅，宽度和间隔的脉冲，然而实施方案不限于此。
图15A，15C和15E是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的调制的目标刺激频率。图15B，15D和15F是这样的图，其显示分别根据图15A，15C和15E的调制的目标刺激频率的多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的调制的时间间隔。参考图12-13和15A-15F，在一些实施方案中，所述式可以包括超过一个目标刺激频率。例如，在一些实施方案中，所述式可以包括一定范围的频率。在一些实施方案中，调制可以包括在较低的目标频率和较高的目标频率之间调制目标刺激频率。
参考图15A-15B，在一些实施方案中，调制可以包括以在较高的目标频率和较低的目标频率之间的模式重复地减小目标刺激频率。时间间隔S的正弦调制的周期可以随时间随目标频率减小而增加。图15A-15B中显示的模式可以在电前庭刺激的持续时间内被连续重复。
参考图15C-15D，在一些实施方案中，调制可以包括以在较低的目标频率和较高的目标频率之间的模式重复地增加目标刺激频率。时间间隔S的正弦调制的周期可以随时间随目标频率增加而减小。图15C-15D中显示的模式可以在电前庭刺激的持续时间内被连续重复。
参考图15E-15F，在一些实施方案中，调制可以包括以从较低的目标频率增加至较高的目标频率然后减小回到较低的目标频率的模式重复地使目标刺激频率循环。时间间隔S的正弦调制的周期可以随时间随目标频率增加而减小并且可以随目标频率减小而增加。图15E-15F中显示的模式可以在电前庭刺激的持续时间内被连续重复。
基于载波的调制
图16A-D是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的用于调制电信号的方法。例如，图16A是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的载波波形函数，图16B是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的调制波形，图16C是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的振幅调制的电信号，并且图16D是这样的图，其显示根据本发明的一些实施方案的的频率调制的电信号。参考图16A，载波波形函数可以是连续的周期函数。例如，在一些实施方案中，载波波形函数可以是正弦波。在一些实施方案中，载波波形函数可以是方波，锯齿波或另一种波形函数。载波波形函数可以包括振幅和载波频率。载波波形函数可以包括一系列脉冲，其可以对应于基于函数产生的电脉冲。
所述脉冲中的脉冲可以包括时间宽度W和振幅A。脉冲的时间宽度W可以被限定为相邻的脉冲的对应相位之间的时间量。波形的振幅A可以对应于图8的电极215提供的电信号的电压和/或电流的振幅。
响应于对应于载波波形函数的电信号的如图8中所示的皮肤提供的阻抗可以基于脉冲的时间宽度W。例如，宽度W可以限定脉冲的时间期。载波波形函数的载波频率可以是时间期的倒数。阻抗可以反比于脉冲的频率，如图11中所示。因此，可以选择较小的宽度W以提供较高的频率并且因此提供较低的阻抗。例如，在一些实施方案中，载波频率可以大于约3kHz。在一些实施方案中，载波频率可以为约10kHz。
参考图16A-16D，可以调制振幅A和载波频率中的至少一个以调制刺激波形。可以基于调制波形调制至少一个调制的参数。例如，参考图16A-16C，可以基于调制波形调制载波波形函数的振幅以产生振幅调制的电信号。参考图16A-16B和图16D，可以基于调制波形调制载波波形函数的频率以产生频率调制的电信号。在一些实施方案中，调制波形可以是正弦函数。在此种实施方案中，载波波形函数的振幅和/或频率可以在正弦调制中改变。然而，在其他实施方案中，调制波形可以不是正弦而可以是另一种波形。参考图8和10，可以基于调制频率刺激前庭系统。因此，可以基于电前庭刺激的所需的诊断和/或治疗用途选择低的调制频率。在一些实施方案中，调制频率可以小于约1kHz。例如，在一些实施方案中，调制频率可以为约0.005Hz至约200Hz。然而，在一些实施方案中，基于电前庭刺激的另一种所需的诊断和/或治疗用途，可以选择大于1kHz的调制频率。
电前庭刺激可以基于调制频率在受试者脑的其他部分中具有下游作用。在一些实施方案中，可以选择调制的信号的频率以在脑的目标部分中诱发脑节律。在一些实施方案中，电前庭刺激可以基于调制的信号在脑的目标部分中产生内源性脑节律。
在一些实施方案中，调制波形可以包括超过一个调制频率。例如，在一些实施方案中，调制波形可以包括一定范围的频率。在一些实施方案中，调制可以包括在较低的目标频率和较高的目标频率之间调制调制波形。在一些实施方案中，调制可以包括以在较高的目标频率和较低的目标频率之间的模式重复地减小调制频率。在一些实施方案中，调制可以包括以在较低的目标频率和较高的目标频率之间的模式重复地增加调制频率。在一些实施方案中，调制可以包括以从较低的目标频率增加至较高的目标频率然后减小回到较低的目标频率的模式重复地使调制频率循环。
应用
现在将关于以下非限制性实施例来描述根据本发明的实施方案。
改变交叉频率偶联
从微尺度到中尺度和大尺度在不同水平的组织中可以观察到多频带中的振荡行为。研究已经证明一些脑功能利用不同频带中的同时振荡实现。不同频带中的振荡之间的关系和相互作用可以在理解脑功能方面提供信息。若干振荡之间的此种相互作用也被称为交叉频率偶联(CFC)。
被认可的脑节律中的CFC的两种形式为：相位振幅偶联(PAC)和相位-相位偶联(PPC)。在相位振幅偶联中，较低频率振荡的相位可以驱动偶联的较高频率振荡的功率，这可以导致较快节律的振幅包络与较慢节律的相位的同步。相位-相位偶联是不依赖振幅的高和低频率振荡之间的相位同步。
据信相位-振幅偶联可能是不同脑区内和之间的通信的机制，其是通过协调脑网络中的神经元活动的定时。所述脑节律通过膜电位的波动调制神经元整体的兴奋性，从而使在特定的较慢节律的相位的神经元尖峰形成的可能性产生偏差。据信PAC动态连接对于任务表现必要的功能相关皮质区域。
已证明帕金森病(PD)与初级运动皮层中β振荡的相位和宽带活动的振幅之间的过度偶联相关，可能以固定模式约束皮质神经元活动，其结果是运动迟缓和僵硬。参见，例如，C.de Hemptinne，N.C.Swann，J.L.Ostrem，E.S.Ryapolova-Webb，M.San Luciano，N.B.Galifianakis，P.A.Starr，Therapeutic deep brain stimulation reducescortical phase-amplitude coupling in Parkinson′s disease，Nat Neurosci 18，779-786(2015)；在线公布EpubApr13(10.1038/nn.3997)。帕金森病可以与源自或集中于不同脑区中的多种症状相关。据信当患者经历震颤时可以存在两个不同EEG带之间的异常交叉频率偶联。据信CVS和/或GVS可用于改变交叉频率偶联从而使功能重新正常化并且重新建立合适的平衡。
已经证明刺激被称为PPN的脑干中的区域改善PD患者的步态(例如，使其正常化)。参见，例如，H.Morita，C.J.Hass，E.Moro，A.Sudhyadhom，R.Kumar，M.S.Okun，Pedunculopontine Nucleus Stimulation：Where are We Now and What Needs to beDone to Move the Field Forward？Front Neurol 5，243(2014)；在线公布(10.3389/fneur.2014.00243)。关于本发明，不希望受限于理论，据信前庭刺激可以调制PPN的活动。例如，CVS可用于刺激PPN。在一些实施方案中，在同时使用CVS刺激PPN的情况下，GVS可用于破坏与震颤相关的异常交联频率偶联。因此，两种形式可以调制不同脑区以改善疗效。
更通常地，GVS可用于敏化响应于特定兴奋频率(例如，在EEG带内的)的神经通路的亚组或使其具有优先性，这使得其更易响应于CVS神经调制。然后这些选择的通路将进行其他未选择的通路的背景中的差异调制。一个示例实施例是使用与海马活动相关的θ带频率范围中的GVS来敏化与记忆编码相关的通路。可以使用阈值强度以下的GVS，或者强度可以高于传入前庭神经的激活阈值。选择CVS波形从而重复和增强目标GVS调制的神经调制作用。
控制IGF-1增加
胰岛素样生长因子1(IGF-1)是分子结构与胰岛素相似的激素，据信其在儿童生长中起重要作用并且在成人中具有合成作用。在人中蛋白质由IGF1基因编码。据信IGF-1也可以提供线粒体保护。
胰岛素样生长因子1(IGF-1)是分子结构与胰岛素相似的激素(MW：7649道尔顿)。其在儿童生长中起重要作用并且继续在成人中具有合成作用。其生产由IGF1基因编码并且其主要在肝中生产作为内分泌激素，但是也已经观察到在中枢神经系统中的生产。在循环中，IGF-1结合六种蛋白质之一，最常见的是IGFBP-3。这些分子伴侣蛋白使IGF-1在循环中的半衰期从约15分钟(未结合)增加至15小时(结合)。IGF-1生产与生长激素(GH)相关并且针对GH的血液测试使用IGF-1作为替代物，因为后者的浓度不倾向于向GH那样随着每日循环而改变很大。IGF-1是AKT信号转导途径最有效的天然激活物之一，细胞生长和增殖的刺激物，并且是程序性细胞死亡的有效抑制剂。其在细胞最脆弱的时刻(当细胞处于分裂过程中以及在分裂后不久时)保护并强化细胞。据信IGF-1可以提供免于线粒体胁迫的线粒体保护。
已经证明达足够长时间并且在正确频率的对顶核(FN)的电刺激经由减少线粒体中缺血区域中的凋亡导致神经保护。参见，例如，P.Zhou，L.Qian，T.Zhou，C.Iadecola，Mitochondria are involved in the neurogenic neuroprotection conferred bystimulation of cerebellar fastigial nucleus，J Neurochem 95，221-229(2005)。据信IGF-1可以是此种神经保护中的因子。已经证明电刺激导致通过血脑屏障的IGF-1自全身循环的募集，并且在受刺激的神经的位点旁或周围非常局限的使用。有效地，所述神经活动针对IGF-1发出信号并且募集IGF-1。参见，例如，T.Nishijima，J.Piriz，S.Duflot，A.M.Fernandez，G.Gaitan，U.Gomez-Pinedo，J.M.Verdugo，F.Leroy，H.Soya，A.Nunez，I.Torres-Aleman，Neuronal activity drives localized blood-brain-barriertransport of serum insulin-like growth factor-I into the CNS，Neuron 67，834-846(2010)。据信前庭刺激可以类似地实现IGF-1的募集和/或功效增强，在前庭刺激期间直接影响神经或可能地附近的神经在旁观者效应中接收IGF-1。对于偏头痛，特别地，增加的rCBF可以是使得增加的通过BBB的IGF-1摄取成为可能的关键因素。改变血流的机制很好地符合了现有的关于偏头痛的病因的观察/看法。IGF-1同样促进突触可塑性可能意味着其在减轻与慢性偏头痛相关的中枢疼痛中起作用。
关于本发明，不希望受限于理论，据信前庭刺激，或者特别是CVS和/或GVS，可用于在依赖于频率靶向的中枢神经系统的区域中增加通过血脑屏障的IGF-1转运，并因此增加线粒体保护。在一些实施方案中，CVS和GVS可以组合。例如，CVS可用于提供对依赖于频率的脑区域的刺激并且GVS可用于向受刺激的区域和/或周围区域提供神经保护。
虽然关于通过耳道的电前庭刺激描述了实施方案，本发明构思不限于此。例如，在一些实施方案中，可以通过与耳后邻近颞骨的乳突部分的皮肤的部分接触的至少一个电极刺激前庭系统。在一些实施方案中，递送电信号可以包括经皮电刺激受试者神经系统的其他部分。在一些实施方案中，所述的调制方案可以与不通过皮肤刺激的可植入电极或其他设备一起使用。
前述是对本发明的说明并且不被视为是对其的限制。虽然已经描述了本发明的一些示例实施方案，本领域技术人员将容易理解在基本上不背离本发明的新的教导和优点的情况下许多改进在示例实施方案中是可能的。因此，所有此种改进意在被包括在权利要求中所限定的本发明的范围内。因此，要理解的是前述是对本发明的说明并且不被视为受限于公开的具体实施方案，并且对公开的实施方案以及其他实施方案的改进意在被包括在所附权利要求的范围内。本发明由以下权利要求限定，权利要求的等同物包括在其中。
Claims (18)
1.神经刺激设备，其包括：
第一和第二电极，其中所述第一和第二电极被配置成通过经皮电刺激递送调制的电信号至受试者；
第一和第二耳件，所述耳件各自包含所述第一和第二电极中的各自的一个；
其中所述第一和第二电极中的电极被配置成可插入到受试者的各个耳道中并且被配置成通过电前庭刺激GVS递送所述调制的电信号至受试者；和
还包括控制器，所述控制器包含波形发生器，所述波形发生器被配置成通过所述第一和第二电极递送调制的电信号至受试者，所述调制的电信号包含多个间隔开的电脉冲包，所述多个包中的电脉冲包包含多个电脉冲和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，所述电脉冲中的电脉冲包含时间宽度，电压振幅，和包内的电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔，调制以下各项中的至少一个以调制所述电信号：所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅，所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔，和所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，
其中所述控制器被配置成基于目标刺激频率调制所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，
其中所述控制器被配置成基于所述目标刺激频率在正弦调制中在最小值和最大值之间改变所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，其中所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最小值足够大从而允许目标神经元在被下一个电脉冲包激活前恢复。
2.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中所述控制器被配置成根据式S(t)＝Smin+Sc*sin(ωt)调制所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，
其中S(t)是所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔，Smin和Sc是时间常数，并且ω正比于目标刺激频率。
3.根据权利要求1所述的神经刺激设备，
其中所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的数量为2至200，
其中所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的时间宽度为10微秒至500微秒，
其中所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲的电压振幅为1伏至10伏，并且
其中所述多个电脉冲包中的电脉冲包内的多个电脉冲中相邻的电脉冲之间的时间间隔为10微秒至500微秒。
4.根据权利要求1所述的神经刺激设备，
其中所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最小值大于100微秒，并且
其中所述多个电脉冲包中相邻的电脉冲包之间的时间间隔的最大值小于100毫秒。
5.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中所述目标刺激频率为0.005Hz至200Hz。
6.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中所述调制的电信号被配置成基于所述目标刺激频率在受试者脑的目标部分中诱发脑节律或产生内源性脑节律。
7.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中控制器被配置成在第一目标频率和比所述第一目标频率高的第二目标频率之间调制所述目标刺激频率。
8.根据权利要求7所述的神经刺激设备，其中所述控制器被配置成以在所述第一目标频率和所述第二目标频率之间的模式重复地增加和/或减小所述目标刺激频率。
9.根据权利要求7所述的神经刺激设备，其中所述控制器被配置成以从所述第一目标频率增加至所述第二目标频率然后减小回到所述第一目标频率的模式重复地使所述目标刺激频率循环。
10.根据权利要求1所述的神经刺激设备，还包括：
分别与所述第一和第二耳件热偶联的第一和第二热电设备；和
与所述第一和第二耳件中的各一个相对的分别与所述第一和第二热电设备热偶联的第一和第二散热器，
其中所述控制器被配置成产生第一控制信号以控制来自所述第一热电设备的第一时间变化热波形输出并且产生第二控制信号以控制来自所述第二热电设备的第二时间变化热波形输出。
11.根据权利要求10所述的神经刺激设备，其中所述第一和第二热电设备被配置成基于所述第一和第二控制信号提供热前庭刺激CVS。
12.根据权利要求11所述的神经刺激设备，其中所述神经刺激设备被配置成同时提供所述GVS和所述CVS。
13.根据权利要求11所述的神经刺激设备，
其中所述GVS的目标刺激频率为0.005Hz至200Hz，并且
其中GVS增强至受试者脑的目标部分的CVS的递送。
14.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中所述控制器被配置成：
测量所述第一和第二电极之间的阻抗；和
确定测量的阻抗低于阈值，所述阈值指示所述耳件与受试者耳道的接触对于将所述调制的电信号递送至所述耳道是充分的。
15.根据权利要求1所述的神经刺激设备，其中所述控制器被配置成基于调制波形调制所述电信号。
16.根据权利要求1所述的神经刺激设备，还包括：
第一和第二扬声器，
其中所述控制器被配置成在递送所述调制的电信号的同时经由所述第一和第二扬声器声学递送音频波形至受试者。
17.根据权利要求16所述的神经刺激设备，其中所述音频波形是包括音乐的音频波形。
18.根据权利要求16所述的神经刺激设备，其中所述音频波形是包括语音的音频波形。
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