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CN108348470A - 利巴韦林的药物组合物 - Google Patents

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CN108348470A
CN108348470A CN201680067529.2A CN201680067529A CN108348470A CN 108348470 A CN108348470 A CN 108348470A CN 201680067529 A CN201680067529 A CN 201680067529A CN 108348470 A CN108348470 A CN 108348470A
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CN
China
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particle
ribavirin
pharmaceutical composition
composition
inhalator
Prior art date
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Pending
Application number
CN201680067529.2A
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P.C.德尔奥尔科
B.T.法雷尔
Z.洪
C.D.罗伯茨
J.R.萨瓦奇
J.J.斯普拉格
王永才
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FLUID TECHNOLOGY Co Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Liquidia Technologies Inc
Original Assignee
FLUID TECHNOLOGY Co Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
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Publication date
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Abstract

公开了利巴韦林的可吸入抗病毒药物组合物、其制造方法和此类组合物在病毒相关的呼吸道感染和相关疾病和病况的治疗中的用途。

Description

利巴韦林的药物组合物
发明领域
本发明涉及利巴韦林的非水可吸入药物组合物、其制备方法和此类组合物在病毒相关的呼吸道感染以及相关疾病和病况的治疗中的用途。
发明背景
慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和囊性纤维化的急性加重是发病和死亡的重要原因。Kurai等人“Virus-Induced exacerbations in asthma and COPD”, Front. Microbiol.,4: 293 (2013)。越来越多的临床观察与病毒感染（人鼻病毒（HRV） / 流感病毒 / 呼吸道合胞病毒（RSV） / 人偏肺病毒（hMPV） / 腺病毒 / 副流感病毒（PIV））和相当大的加重百分比（即20-60%）之间的因果关系相符。见同上。另外，病毒诱发的气道损伤越来越被认为为继发性细菌感染做准备，继发性细菌感染本身对25-40%的加重负责。通常，病毒诱发的加重的病程是最初上呼吸道（URT）感染，接着经4-6天进展到下呼吸道（LRT）。LRT中的病毒复制随后在COPD患者中比在其它健康个体中持久（即长达21天 vs < 5天）。
这些观察表明，在URT症状开始时抢先给予LRT抗病毒剂可能是合理的干预策略。理想的抗病毒剂具有广谱活性以针对能够引起加重的病毒病原体的多样性。尽可能早干预有可能改善结果。因此，仍然需要可用于具有频繁加重表型的COPD患者以提供对URT症状快速开始治疗的吸入性抗病毒剂。
利巴韦林是市售的广谱抗病毒化合物。在美国，含利巴韦林的剂型包括口服片剂（例如以COPEGUS®商标名出售）、口服胶囊（例如REBETOL®、RIBASPHERE®）、口服液（FDA暂定批准），作为注射液（与商标名PEGINTERFERON®的Pegainterferin Alfa-2组合，和PEGINTRON/REBETOL COMBO PACK®），以及吸入溶液形式（VIRAZOLE®）。口服胶囊、片剂、溶液剂和注射形式的产品的批准治疗适应症共同包括在与(聚乙二醇化和未聚乙二醇化)干扰素α-2b组合开处方时治疗慢性丙型肝炎（CHC），和治疗慢性乙型肝炎（CHB）。以雾化吸入形式，利巴韦林已被批准用于治疗严重的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。
利巴韦林的一个缺点在于一些摄入利巴韦林的患者可能发生红细胞计数的显著降低，并产生相关的贫血。此外，利巴韦林在啮齿动物中还可能造成睾丸病变，并在已研究的某些动物物种中被认为致畸和/或产生杀胚胎效应（embryocidal effects）。
FDA批准的标签，例如Rebotol®（与PegIntron™组合的利巴韦林）指出利巴韦林具有12天的多剂量半衰期，并且其可能在非血浆隔室中存留长达6个月。因此，Rebetol®疗法在孕妇和孕妇的男性配偶中是禁忌的。在女性患者和采用Rebetol®疗法的男性患者的女性配偶中，在治疗过程中和在治疗完成后6个月内必须非常小心避免怀孕。
作为吸入制剂，利巴韦林在美国作为雾化溶液提供并以商标名Virazole®出售。Virazole®适用于治疗由于RSV而具有严重下呼吸道感染的住院婴儿和幼儿。Virazole®的指示给药经过非常长的时间并在非常特定的条件下进行。Virazole®作为水溶液给药并在医院环境中用连向氧气帐、面罩或呼吸机的特殊雾化器给药。根据标签剂量和给药说明，推荐治疗方案是20 mg/mL Virazole®作为Valeant小颗粒气雾剂发生器SPAG-2装置的药物贮库中的起始溶液，每天连续气雾剂给药12-18小时，持续3至7天。在20 mg/mL的推荐药物浓度下，12小时给药期的平均气雾剂浓度是190微克/升空气。
在非机械通气的婴儿中的Virazole®给药涉及从SPAG-2气雾剂发生器向婴儿氧气罩递送Virazole®。如果不使用氧气罩，可能必须通过面罩或氧气帐给药。此外，由于氧气帐中的体积和冷凝面积较大，该环境可能改变药物的递送动力学。
对需要机械通气的婴儿推荐的剂量和给药方案与不需要机械通气的婴儿相同。可以与SPAG-2联合使用压力或容积循环呼吸机。在任一情况下，推荐患者应该每1-2小时抽吸他们的气管内插管，并频繁监测他们的肺动脉压（每2-4小时）。对于压力和容积型呼吸机，都必须使用在该系统的呼气分支中串联的加热导线连接管和滤菌器（其必须频繁更换，即每4小时）以使该系统中的Virazole®沉淀风险和随后的呼吸机功能障碍的风险最小化。
可以认识到，利巴韦林在氧气帐中或作为面罩的气雾化可能对治疗的患者附近的任何人，包括医护人员和患者家属（他们可能呼吸或以其它方式暴露在空气中的利巴韦林下，并且他们中的许多人处于生育年龄）造成风险。因此，在RSV感染婴儿中使用利巴韦林的主要限制是标签指示的雾化给药，其造成高剂量（6克/天）、长（12-18小时）剂量给药和高的患者间差异。此外，气雾化的利巴韦林已被报道造成中长期的支气管痉挛，以加重该疾病的临床演变。参见Ventura, F.等人, “Is the use of ribavirin aerosols in respiratory syncytial virus infections justified Clinical and economic evaluation” Arch Pediatr. Feb；5(2):123-31 (1998)。Virazole®的处方信息警告在COPD和哮喘患者中的肺恶化和在健康志愿者中的肺功能轻微异常。在Virazole® NDA中提供额外数据。因此治疗会造成COPD患者的支气管痉挛，这据信与从水性制剂中吸入的大量低渗粒子相关联。参见Walsh, B.等人, “Characterization of Ribavirin Aerosol With Small Particle Aerosol Generator and Vibrating Mesh Micropump Aerosol Technologies” Respir Care 2016, 61, 577-585。
吸入型药物递送技术的最新进展提供了改进利巴韦林给药效率和开发其广谱抗病毒活性的机会。水性雾化制剂的替代方案包括借助加压液体推进剂以溶液或悬浮液形式递送活性药物成分的定量吸入器；和干粉制剂，如磨碎的尺寸减小的活性药物粒子、喷雾干燥的可吸入干粉等。
在本领域中已经论述了此类吸入制剂。例如，替代雾化溶液的吸入制剂的描述包括WO 2009/095681和WO 2009/143011。尽管有这些公开，利巴韦林在美国尚未以这样的替代形式出售。因此，需要改进可供利用的制剂选择。
本发明的一个目标是提供解决一个或多个这些缺点并能够向肺系统和遍布肺系统有效递送利巴韦林的可吸入形式的利巴韦林，其中制剂中具有足够的药物载量以能够与雾化制剂相比减少给药次数，同时减少该化合物释放到总环境中，由此降低用该化合物治疗的患者附近的人的暴露风险并避免不良反应，例如支气管痉挛。
发明概述
本发明在一个方面中提供一种药物组合物，其包含含利巴韦林和任选一种或多种本文所述的赋形剂的制成粒子。在某些实施方案中，所述制成粒子具有大约0.5 μm至大约6 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。在某些方面中，利巴韦林为基本结晶形式。
在本发明的另一方面中，通过在模腔中模制利巴韦林和任选赋形剂形成所述制成粒子。在一些实施方案中，在模制过程后，所述制成粒子具有基本均一的形状并且非球形。例如，所述制成粒子可包含两个基本平行表面，在一些情况下，这样的平行表面具有基本相等的线性尺寸。本发明的药物组合物的堆密度通常小于大约3.0 g/cm3，例如小于2.5 g/cm3、小于2.0 g/cm3、小于1.5 g/cm3和小于1.0 g/cm3。
本发明的另一方面提供制成粒子，其中所述赋形剂包含碳水化合物、氨基酸、多肽、合成聚合物、天然聚合物或其混合物。
本发明的再一方面提供制成粒子，其中各粒子具有基本类似的体积和基本类似的三维形状，这部分有助于到达肺的粒子的百分比或量。在大鼠模型中的一些实施方案中，体内肺Cmax值为具有相同药物剂量的微粉化药物的至少5倍和高于10倍。在另一些实施方案中，体内肺Cmax值为具有相同药物剂量的通过微粉化制成的粒子的至少10、15、20或25倍。
呼吸道可能被认为含有鼻、口、胸、细支气管和肺泡隔室。各隔室具有两个亚隔室，上皮内衬液（粘液）和上皮细胞。细支气管上皮内衬液（BELF）中溶解的利巴韦林浓度水平可能是实现Cmax的利巴韦林制剂能力的有用指征，所述Cmax能够预防或降低上皮细胞中的病毒复制由此降低由病毒如呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、MERS、SARS、流感病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、腺病毒、冠状病毒和/或小核糖核酸病毒引发的急性加重的频率和严重程度。
BELF的取样能够测定溶解的RBV Cmax。可由取回的BELF灌洗液的分析测定细支气管上皮内衬液中存在的溶解RBV。例如，可以在通过吸入递送该吸入型组合物后60分钟内在镇静或局部麻醉下使用盐水进行灌洗，将其冲洗并从细支气管隔室中取回（例如4x50mL洗液）。可以通过生理学基础的药代动力学建模（PBPK）由取回的灌洗液（其RBV总量含有之前溶解的和未溶解的BELF量）中测得的总利巴韦林量测定/推导灌洗前BELF中溶解的RBV的Cmax。
因此，本发明的再一方面涉及粉末利巴韦林组合物，所述组合物实现10µM至10mM，如在一个实施方案中100µM至1mM、在另一实施方案中10µM至1mM、在再一实施方案中10µM至500µM、在又一实施方案中50µM至500µM，再进一步50µM至100µM的支气管上皮肺液中的溶解利巴韦林的测定Cmax。
在一些实施方案中，粒子的形状因子包括具有构成该粒子的基本大部分表面积的两个基本平面、基本平行表面的实心圆片形“花粉”粒子。在一些实施方案中，粒子形状包括圆柱形实心体积。
本发明还涉及制成粒子的剂量容器（dose containment）和用于递送所述药物组合物的吸入器装置。
在联系附图和实施例阅读下列详述时更显而易见本发明的这些和其它目的和特征。
缩写：
ΔHm: 熔化焓
µM: 微摩尔的
mM: 毫摩尔的
Amb: 环境
DSC: 差示扫描量热法
PC: 聚碳酸酯
PES: 聚醚砜
PTFE: 聚四氟乙烯
PVDF: 聚偏二氟乙烯
PVOH: 聚乙烯醇
RBV: 利巴韦林
RH: 相对湿度
Tm: 熔化温度
WFI: 注射用水
XRPD: X射线粉末衍射。
附图简述
图1A、1B、2A和2B是“花粉”形粒子的扫描电子显微（SEM）图像。
图3A是圆柱形粒子的SEM图像。
图3B是圆柱形粒子的线图。
图4是显示根据本发明的制造方法的图。
图5是涉及结晶粒子的制造的另一工艺图。
图6是利巴韦林制成粒子的新一代撞击器（NGI）表征。
图7显示在单剂吸入代表性的含利巴韦林的制成粒子 vs 微粉化乳糖制剂后，大鼠肺匀浆中的对比利巴韦林浓度测量。
图8显示结晶利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。
图9显示含乳糖的利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。
图10描绘储存的结晶利巴韦林PRINT®粒子的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
图11描绘储存的结晶利巴韦林PRINT®粒子的细粒分数。
图12描绘利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸PRINT®粒子的沉积概要。
图13描绘右旋糖酐:利巴韦林:PVOH PRINT®粒子的沉积概要。
图14描绘结晶利巴韦林PRINT®粒子在6个月时的沉积图样。
图15描绘结晶利巴韦林PRINT®粒子在2个月时的沉积图样。
图16A描绘结晶利巴韦林PRINT®粒子的XRPD数据。
图16B描绘在各种条件下储存1个月的结晶利巴韦林PRINT®粒子的DSC数据。
图17描绘各种利巴韦林材料的利巴韦林溶出分布。
图18是RBV多晶型I的XRPD图。
图19是RBV多晶型II的XRPD图。
图20显示在初始测试时测试的99:1 w:w RBV:PVOH材料的XRPD图样。
图21显示在6个月时测试的99:1 w:w RBV:PVOH材料的XRPD图样。
图22描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的胶囊 & 装置沉积（Capsule& Device Deposition）、细粒质量和通过NGI的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。
图23描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱PRINT制剂）的细粒质量稳定性数据直至DY28的变异性图。
图24显示变异性图，其显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱PRINT制剂）的细粒分数稳定性数据直至DY28。
图25描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。
图26描绘显示结晶RBV PRINT制剂（99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱体）在胶囊在5℃/Amb和25℃/60%RH下无遮盖储存（无外包装）后在通过相同Monodose RS01装置类型和流速（60L/min 4秒）测试时的沉积差异的分级沉积图（Stage Deposition Plot）。
图27是显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的胶囊 & 装置沉积（Capsule &Device Deposition）、细粒质量和通过NGI的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。
图28是显示在通过相同Monodose RS01装置类型和流速（60L/min 4秒）测试时结晶（99:1 w:w RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱体）和非晶（35:55:10 w:w:w RBV:海藻糖:三亮氨酸，0.9x1µm圆柱体）Liquidia PRINT制剂之间的差异的分级沉积图（Stage DepositionPlot）。
图29显示99:1 w:w RBV:PVOH（结晶）在各种条件下储存2个月后的NGI沉积数据（在该图中对于各NGI级从左到右的条代表在(1) -20℃；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下；和(4) 40℃下储存2个月的样品）。除-20℃条件外，N=2。
图30描绘99:1 w:w利巴韦林:PVOH（结晶）在2个月稳定性方面的DSC数据。无论测试的储存条件如何（-20℃；在封闭容器中25℃/60%RH；在开放容器中25℃/60%RH；和40℃），这一数据没有显示在2个月后的结晶形式变化。
图31显示97:3 w:w RBV:PVOH在各种条件下储存6个月后的NGI沉积数据（在该图中对于各NGI级从左到右的条代表(1) 在封闭容器中在-20℃下；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下；和(4) 在封闭40℃下储存2个月的样品）。除-20℃条件外，N=2。
图32描绘97:3 w:w利巴韦林:PVOH（结晶）材料在6个月稳定性后的DSC数据，其中样品储存(1) 在封闭容器中在-20℃下；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下，或(4) 在封闭40℃下。
图33描绘在利巴韦林的喷雾干燥制剂以2 mg/kg的目标吸入剂量单次吸入给药于雄性大鼠后利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。
图34描绘在来自表14中所示的数据的各种RBV PRINT制剂 vs. 微粉化RBV和喷雾干燥RBV材料的研究中在Winstar Hannover大鼠中的对比肺浓度分布图（通过重量分析测定的剂量标准化）。
图35描绘在来自表14中的数据的各种RBV PRINT制剂 vs. 微粉化RBV和喷雾干燥RBV材料的研究中在Winstar Hannover大鼠中的对比血浆浓度分布图（通过重量分析测定的剂量标准化）。
图36描绘来自表14中所示的数据的与掺合在乳糖载体中的微粉化RBV相比剂量标准化的大鼠肺Cmax和AUC的倍数变化。
发明详述
现在参照附图在下文中更充分描述本发明，其中例示本发明的一些而非所有实施方案。实际上，这些发明可体现为许多不同形式并且不应被解释为限于本文所述的实施方案。除非上下文清楚地另行规定，说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一”、“该”包括复数指示对象。
本文所用的下列术语具有所示含义：
“氨基酸”是指α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、正亮氨酸和它们的改性形式。
“非晶”是指无可识别晶格的分子的无序排列。
“AUC”或“曲线下面积”是给定流体，例如血液、血浆、肺匀浆或细支气管上皮内衬液中的药物浓度 vs 时间的曲线图中的曲线下面积。
“BID”是指每天2次。
“堆密度”是指未振实粉末样品的质量与其体积（包括粒子间空隙体积的份额）的比率。因此，堆密度取决于粉末粒子的密度和粒子在粉末床中的空间排列。堆密度以克/毫升（g/mL）表示，尽管国际单位是千克/立方米（1 g/mL = 1000 kg/m3）。其还可以克/立方厘米（g/cm3）表示。
“Cmax”是指在给药后和在第二剂给药前在身体的指定隔室或试验区域中实现的给定流体（例如血浆）中的最大（或峰值）药物浓度。
“晶体”具有分子在晶格中的不同排列和/或构象。
“干粉”是指根据特定制剂，通常含有小于大约20%水分，优选小于10%水分，更优选含有小于大约5%水分，最优选含有小于大约3%水分的粉末组合物。
“干粉吸入器”或“DPI”是指一种装置，其含有一剂或多剂干粉形式的本发明的药物组合物、用于使一剂干粉暴露在空气流中的机械装置和使用者可经其吸入该药物组合物的管嘴形式的出口。
“ELF”是指“上皮内衬液”（即肺粘液）。
“喷射剂量”或“ED”提供在激发(firing)或分散事件后从合适的吸入器装置递送药物制剂的指示。更具体地，对于干粉制剂，ED是从单位剂量包装中取出并离开吸入器装置的管嘴的粉末百分比的量度。ED被定义为吸入器装置递送的剂量与标称剂量的比率，即在激发前置于合适的吸入器装置中的每单位剂量的粉末质量。ED是实验测得的参数并可以使用USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers,Delivered Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry PowderInhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13thRevision, 222-225, 2007的方法测定。这种方法采用体外装置设置模拟患者给药。
“制成粒子”是指由活性药物成分形成并任选进一步包含一种或多种赋形剂的有意模制粒子。
“细粒分数”或“FPF”是在两个所选空气动力学直径之间的气雾剂粒子中所含的在吸入过程中进入呼吸道的药物质量。吸入的细粒分数是吸入的细粒质量与作为气雾剂吸入的药物质量的比率。
“细粒质量”或“FPM”在涉及新一代撞击器（NGI）时是包含0.94-4.46µm范围的在60L/min下3、4 & 5级的总和。
“IAD” = “给药后立即”。
“亮氨酸”无论作为单一氨基酸还是作为肽的氨基酸组分存在，是指氨基酸亮氨酸，其可以是外消旋混合物或其D-或L-形式。
在提到样品时，“肺”是指整个肺匀浆和上皮内衬液。
“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是分散粒子的空气动力学尺寸的量度。使用空气动力学直径描述雾化粉末的沉降行为，并且是在空气中与该粒子具有相同沉降速度的单位密度球体的直径。空气动力学直径包含粒子的粒子形状、密度和物理尺寸。除非另行指明，本文所用的MMAD是指通过级联撞击测定的雾化粉末的空气动力学粒度分布的中点或中值。
“定量吸入器”或“MDI”是指包含罐、覆盖该罐的密封盖和位于盖中的制剂计量阀的单元。MDI系统包括合适的沟道装置。合适的沟道装置包含例如阀致动器和圆柱形或锥状通道，经其可将药剂从填充罐经计量阀递送至患者的鼻或口，如管嘴致动器。
“新一代撞击器（NGI）”是用于将气雾剂粒子分级成粒级、含有7个撞击级 + 最终微孔收集器的级联撞击器，其可商购自例如MSP Corporation, MN, USA。该撞击器描述在例如美国专利6453758、6543301和6595368；英国专利GB2351155、GB2371001和GB2371247中。
“非球形”是指非球体或扁球体的形状。
“可药用载体/稀释剂”是指可任选包括在本发明的组合物中并在对对象，特别是对对象的肺部没有显著不良毒理效应的情况下吸入肺部的材料。可药用载体/稀释剂可包括一种或多种改进该组合物的化学或物理稳定性的材料。
“药理学有效量”或“生物活性剂的生理学有效量”是在治疗对象的血流中或在作用位点（例如肺）提供活性剂的所需水平以在将此类组合物给药于肺时产生预期生理反应所需的如本文所述的可雾化组合物中存在的活性剂的量。精确量取决于许多因素，例如活性剂、该组合物的活性、所用递送装置、该组合物的物理特征、预期患者使用（即每天给药的剂数）、患者考量等，并可容易地由本领域技术人员基于本文提供的信息确定。
“多晶型（polymorphic forms）”或“多晶型（polymorph）”是指不同的结晶形式以及溶剂化物和水合物。
“多肽”是指多重键合氨基酸，其可包括键合氨基酸的二聚物或三聚物或甚至更长链的键合氨基酸。例如，在一些实施方案中，对于含二亮氨酰的三聚物，该三聚物的第三氨基酸组分是下列亮氨酸（leu）、缬氨酸（val）、异亮氨酸（isoleu）、色氨酸（try）、丙氨酸（ala）、甲硫氨酸（met）、苯基丙氨酸（phe）、酪氨酸（tyr）、组氨酸（his）或脯氨酸（pro）之一。
“利巴韦林”是指1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺并具有下列结构式：
。
利巴韦林已被指定为CAS号36791-04-5。其经验式（Hill Notation）是C8H12N4O5并且其具有244.20克/摩尔的分子量。利巴韦林被指认为MDL号MFCD00058564并可作为化合物no. R9644商购自Sigma-Aldrich。利巴韦林合成描述在Witkowski J.T.等人, Design, synthesis, and broad spectrum antiviral activity of 1-β-D-ribofuranosyl-1,2, 4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides. J. Med. Chem. 1972 Nov；15(11):1150–1154中。
“溶剂化物”是指含有化学计算或非化学计算量的溶剂的晶体形式。如果并入的溶剂是水，其被称作“水合物”。
“振实密度”是指在以通常从预订高度“振实”粉末容器测得次数规定的压密(consolidation)/压缩后粉末（或颗粒状固体）的堆密度。“振实”方法最好被描述为“提起和落下”。振实在本文中不应与夯实、侧击或振动混淆。
“TID”是指每天三次，“QID”是指每天4次。
“Tmax”是指在给药后在特定流体，例如血液、血浆、ELF或肺中达到最大浓度时的时间。
如本文所述，申请人已经发明了包含许多含利巴韦林和任选一种或多种赋形剂的固相制成粒子的新型药物组合物。
通常，本发明的粒子通过PRINT® Technology（Liquidia Technologies, Inc.,Morrisville, NC, USA）制造。特别地，PRINT®（Particle Replication In Non-WettingTemplates）粒子通过在模腔中模制要构成粒子的材料制造。该模具可以是聚合物基模具且模腔可配置成具有所需形状和尺寸。独特地，由于在模具的模腔中形成粒子，该粒子在形状、尺寸和组成方面非常均一。用于制造本发明的粒子的方法和材料进一步描述和公开在下列已颁发的专利和共同待审的专利申请中，其各自全文经此引用并入本文：美国专利Nos. 8,944,804、8,465,775；8,263,129；8,158,728；8,128,393；7,976,759；8,444,907；和美国专利申请公开Nos. 2013-0249138；US 2012-0114554；和US 2009-0250588,和RollandJ.等人“Direct Fabrication and Harvesting of Monodisperse, Shape-SpecificNanobiomaterials” J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10096-10100；其各自全文经此引用并入本文。
该制成粒子通常非球形，具有与在其中形成粒子的模具对应的工程形状。该制成粒子因此在形状上基本均一、基本等尺寸或在形状上基本均一并基本等尺寸。均一性与具有各种空气动力学尺寸和形状的粒子的其它磨碎或喷雾干燥的材料相比有利地是单分散的。
本发明的制成粒子的另一属性在于在它们的物理结构中，它们可通常整体上均匀实心。因此，它们没有在微滴制造和液相蒸发法，例如喷雾干燥中可能产生的空腔或大多孔结构。这种均匀性能使粒子内的材料致密化，这可提供如组成的精确度、每个制成粒子提高的药物载量之类的益处。
在本发明的这一方面的一个或多个实施方案中，该制成粒子可以基本无孔。
模制有可能以多种多样的形状形成该制成粒子，包括但不限于：具有两个基本平行表面；两个基本平行表面且各基本平行表面具有基本相等的线性尺寸；两个基本平行表面和一个或多个基本非平行表面的那些。其它形状包括具有一个或多个角、边、弧、顶点和/或点和它们的任何组合的那些。在特定取向下，二维观看时的其它形状可包括三角形、梯形、矩形、箭头、四边形、多边形、圆等。在三维上，形状可包括锥体、立方体、似立方体、棱柱、角锥体、多面体和圆柱体，无论是直立的、截顶的、截头的还是倾斜的。
在一些实施方案中，在从顶视图观看时，该形状可包括多辐条粒子，其中多个辐条大致在单个平面中从中点辐射出去，各辐条形成一个臂。例如，见图1A、图1B、图2A和图2B，它们描绘具有“花粉”构型的本发明的制成粒子，其中在顶视图中观看时，该粒子包含三辐条粒子，其中辐条是各自从中点放射出并在同一平面中延伸的臂。在特定实施方案中，该粒子的臂互相等距，即围绕中点对称分布。花粉形状还提供其中该粒子的大部分表面积包含基本平面和基本平行表面的形状。在另一些实施方案中，该形状可包含具有两个基本平行表面；即基本平行的顶面和底面的圆柱形。
图1A、图1B、图2A和图2B中描绘的“花粉”形粒子具有大约3 μm的最宽尺寸，并且如果在顶面和底面大致平行的侧视图中观看，此类粒子的高度小于1 μm，如0.55 μm至0.65 μm。
在一些实施方案中，该制成粒子是基本圆柱形。圆柱形粒子描绘在图3A和图3B中。如图3B中所示，该圆柱体可以两个维度描述：直径和高度。在一些实施方案中，直径大于高度。在另一些实施方案中，直径小于高度。圆柱形粒子的直径可以为大约5 μm或更小，如4.5μm、4.0 μm、3.5 μm、3.0 μm、2.5 μm、2.0 μm、1.5 μm、1.0 μm、0.9 μm、0.8 μm、0.7 μm、0.6μm、0.5 μm、0.4 μm、0.3 μm或0.2 μm。在特定实施方案中，圆柱形粒子的直径为大约0.9 μm。圆柱形粒子的高度可以为大约5 μm或更小，如4.5 μm、4.0 μm、3.5 μm、3.0 μm、2.5 μm、2.0 μm、1.5 μm、1.0 μm、0.9 μm、0.8 μm、0.7 μm、0.6 μm、0.5 μm、0.4 μm、0.3 μm或0.2 μm。在特定实施方案中，圆柱形粒子的高度为大约1.02 μm。
因此，该制成粒子在横截面中包含两个基本平行表面（侧面），其中粒子厚度（在平行表面（侧面）之间）为大约5.0 µm或更小，如4.5 µm、4.0 µm、3.5 µm、3.0 µm、2.5 µm、2.0µm、1.5 µm、1.0 µm、0.75 µm、0.5 µm至大约0.25 µm。在一些实施方案中，本发明的制成粒子包括具有在侧视图中观察时宽度大于粒子高度的形状的那些，该形状的高度界定在粒子的顶面和底面之间，顶面和底面基本互相平行，且其中在顶面和底面之间的粒子厚度小于或等于大约6 µm，如小于或等于大约，独立地，4.5 µm、4.0 µm、3.5 µm、3.0 µm、2.5 µm、2.0µm、1.5 µm、1.0 µm、0.75 µm、0.5 µm或0.25 µm。在一些实施方案中，粒子高度为大约2 µm或更小。在一些实施方案中，粒子高度小于1 µm，如大约0.25 µm至大约0.75 µm。
在另一些实施方案中，本发明的制成粒子包括具有在侧视图中观察时高度大于粒子宽度的形状的那些，该形状的高度界定在粒子的顶面和底面之间，顶面和底面基本互相平行，且其中在顶面和底面之间的粒子厚度小于或等于大约6 µm，如小于或等于大约，独立地，4.5 µm、4.0 µm、3.5 µm、3.0 µm、2.5 µm、2.0 µm、1.5 µm、1.0 µm、0.75 µm、0.5 µm或0.25 µm。在一些实施方案中，粒子高度为大约2 µm或更小。在一些实施方案中，粒子高度为大约1 µm，如大约0.90 µm至大约1.1 µm。
会认识到，气雾化粒子根据空气动力学因素，以及其它因素，如密度、气流速度和方向性等沉积在肺中。在空气动力学上，本发明的制成粒子被设计成在尺寸上小于大约7 μm但大于大约0.5 μm。因此，它们被设计成沉积在中心和/或周边气道中。因此，制成粒子可模制成具有独立地小于7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm或1 μm的空气动力学尺寸。
本发明的药物组合物要递送到肺并具有小于大约7 μm，例如大约6 μm至大约0.5μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。因此，此类制成粒子的组成可具有独立地小于7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm或1 μm的MMAD。
在一些实施方案中，该组合物的各制成粒子包含大约0.04皮克至大约4.5皮克，如大约0.40皮克至大约0.45皮克的量的利巴韦林。
该制成粒子中存在的利巴韦林百分比取决于许多因素，如需要给予的利巴韦林量、需要递送的组合物的给定体积和粒子组成。但是，在本发明的一个或多个实施方案中，利巴韦林的载量百分比为制成粒子的大约1% w/w至大于99% w/w。其代表是包含5% w/w至大约99.5% w/w；10% w/w至大约99.5% w/w；大约10% w/w至大约55% w/w；大约20% w/w至大约50% w/w；或大约30% w/w至大约40% w/w的利巴韦林载量百分比的制成粒子。
因此，在本发明的各种实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林载量百分比大于大约1.0 % w/w，如大于5.0 % w/w，如大于大约10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%和99% w/w制成粒子。
在某些实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林载量百分比大于或等于95% w/w。在某些实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林载量百分比大于或等于97% w/w。在另一些实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林载量百分比大于或等于99% w/w。
因此，本发明中的利巴韦林/赋形剂范围可以是大约1%至99.5%利巴韦林/99%至0.5%赋形剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林是非晶或基本非晶的。在本发明的另一些实施方案中，该制成粒子中的利巴韦林是结晶或基本结晶的。
利巴韦林已知具有两种多晶型结晶形式。参见Prusiner, P.等人, “The crystal and molecular structures of two polymorphic crystalline forms of virazole (1- -ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide). A new synthetic broad spectrum antiviral agent”, Acta Cryst. (1976), B32, 419-426。结晶利巴韦林是可自由溶解在水中并微溶于乙醇（96%）的白色粉末。其具有在-33.0°至-37.0°之间的比旋度（干燥基10mg/ml，t=20℃），pH 4.0-6.5。利巴韦林可能以两种多晶型结晶形式II和I存在，它们可通过其熔程区分。在室温下热力学稳定的从乙醇水溶液中结晶的一种形式——形式II——在大约166 ~ 168℃下熔融（热稳定的形式II），而从乙醇中结晶的另一形式（形式I）在室温下亚稳定并具有174 ~ 176℃的熔程。在实施方案中，结晶形式II是优选的。
在一个实施方案中，本发明在粒子 + 任选地一种或多种本文所述的赋形剂内包含一定百分比的形式II利巴韦林，或整个粒子的90%或更多、95%或更多、96%、97%、98%、99%或100%由形式II利巴韦林制成。在某些实施方案中，该粒子是99% 形式II利巴韦林，该粒子的剩余1%包含聚乙烯醇（PVOH）。在另一些实施方案中，该粒子是100% 形式II利巴韦林。
在另一实施方案中，本发明在粒子 + 任选地一种或多种本文所述的赋形剂内包含一定百分比的形式I利巴韦林，或整个粒子的90%或更多、95%或更多、96%、97%、98%、99%或100%由形式I利巴韦林制成。在某些实施方案中，该粒子是99% 形式I利巴韦林，该粒子的剩余1%包含聚乙烯醇（PVOH）。在另一些实施方案中，该粒子是100% 形式I利巴韦林。
本发明的制成粒子还可包含结晶形式I利巴韦林、结晶形式II利巴韦林和/或非晶利巴韦林的各种混合物（或比率）并任选还包含一种或多种本文所述的赋形剂或可基本不含任何赋形剂。例如，本发明的制成粒子在一个实施方案中可以基本包含形式II利巴韦林，其中少于10%、少于5%或少于1%的利巴韦林是形式I和/或非晶利巴韦林。
结晶多晶型控制
材料可能以不同结晶形式存在，各自是一种多晶型。材料可能以单一结晶形式存在或可具有两种、三种、四种或更多种多晶型。尽管多晶型具有相同化学组成，但多晶型可能具有不同的物理和/或化学性质。例如，多晶型可能具有不同的物理和/或化学性质。多晶型可能具有不同的溶解度、溶出率、物理稳定性、化学稳定性、熔点、颜色、密度、流动特征、安全性、效力和/或生物利用度。另外，多晶型在制造和/或储存过程中可能从一种形式转化成另一形式，例如从亚稳形式转化成热稳定形式。这种形式转化可能是合意或不合意的。因此，多晶型影响制药CMC（Chemistry、Manufacturing, and Controls）和规章要求。因此，需要生产一种或多种特定的多晶型。
各种技术可用于实现和控制多晶型形成和生长。尽管在本文中描述了一些，本领域技术人员容易认识到，可提供对论述的那些的替代，并被认为在本发明的范围内。一些非限制性实例包括使用饱和或过饱和溶液和温度控制。饱和或过饱和溶液可提供导致晶体形成的多个成核点。形成的晶体可能是或不是所需多晶型。如果需要特定多晶型，使用具有所需多晶型的晶种（接种）有助于形成具有所需形式的晶体。如果形成较不合意的多晶型，可以进一步处理该晶体以将不合意的多晶型转化成所需多晶型。
当在模具内，如在PRINT® Technology中制造粒子时，晶体（晶种）存在于一些或各模腔中或与模腔连通以引发模腔中的结晶过程可能有用，并且在一些情况中是重要的。在一些实施方案中，通过使用要模制的物质的溢料层（flash layer）互连模腔，使模腔保持互相连通。在替代性实施方案中，在将用于制备粒子的储液分配到模具中时，晶种转移到模腔中。可以使用具有足够大的孔径以允许活性剂（即例如药物，如利巴韦林）的晶体通过的过滤器过滤该储液。或者，该储液可以不经过滤就用于制造粒子。在另一些实施方案中，该储液在添加活性剂之前过滤，然后在活性剂完全溶解之前用于本文所述的PRINT®Technology模制法以使活性剂的晶体留在引入PRINT® Technology模制过程的储液中。
在结晶过程中可以改变温度。在晶体形成过程中或在形成晶体后可以改变温度。例如，温度可以循环，涉及特定温度暴露安排，或包含使材料在指定温度范围内暴露指定时间间隔。在温度控制过程中的另外条件也可能对多晶型形成至关重要。例如，在结晶过程中或之后，晶体可以在特定温度和相对湿度条件下储存特定持续时间时退火。
退火可用于促进结晶形式形成和生长。退火可以在退火室中进行。退火室条件可极大影响结晶时间。退火室条件也可影响粒子表面质量。根据所选退火条件，可能存在在粒子中形成多晶畴的潜力。多晶畴可能造成断裂，进而影响表面质量和因此气雾化性能。
差示扫描量热法（DSC）已显示有助于理解结晶形式的存在。关于利巴韦林，DSC有助于理解制成材料中的形式I和/或形式II的水平。形式I和形式II的熔融吸热焓的比率（ΔHm, 形式I/ΔHm, 形式II）是特定样品的形式纯度的指征。使用PRINT® Technology，已经生产出包含小于5%的ΔHm, 形式I/ΔHm, 形式II的样品。在优选实施方案中，ΔHm, 形式I/ΔHm, 形式II小于1%。
本发明的粒子的组合物可以堆密度表征。本发明的药物组合物的堆密度通常小于大约3.0 g/cm3，例如小于2.5 g/cm3、小于或等于2.0 g/cm3、小于1.5 g/cm3和小于1.0 g/cm3。
本发明的含利巴韦林的粒子还可包含一种或多种赋形剂。该制成粒子的合适赋形剂可包括独自或任何组合的一种或多种碳水化合物、氨基酸/多肽、天然聚合物或合成聚合物。对于某些实施方案，碳水化合物赋形剂可包括例如：
单糖，如右旋糖（无水和一水合物）、果糖、半乳糖、麦芽糖、D-甘露糖、山梨糖等；
二糖，如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；
多糖，如棉子糖、松三糖、麦芽糊精、右旋糖酐、淀粉等；和
糖醇，如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇（葡萄糖醇（glucitol））、吡喃基山梨糖醇、肌醇等。
在一些实施方案中，该二糖是乳糖或海藻糖或乳糖和海藻糖的组合。在一些实施方案中，该二糖是海藻糖。
在一些实施方案中，该多糖是具有大约1,000克/摩尔至20,000克/摩尔的分子量的右旋糖酐。一种特定多糖是具有大约6,000克/摩尔的分子量的右旋糖酐。
适用于本发明的氨基酸/多肽组分的非限制性实例包括但不限于丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、阿斯巴甜、酪氨酸、色氨酸等。在某些实施方案中，该氨基酸是疏水氨基酸，如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和脯氨酸。一种合适的氨基酸是氨基酸亮氨酸。亮氨酸在用于本文所述的制剂时包括D-亮氨酸、L-亮氨酸及其混合物，包括外消旋亮氨酸。
多肽，包括由疏水氨基酸组分，如上述那些构成的二聚物、三聚物、四聚物和五聚物，也适合使用。实例包括二-亮氨酸、二-缬氨酸、二-异亮氨酸、二-色氨酸、二-丙氨酸等；三亮氨酸、三缬氨酸、三异亮氨酸、三色氨酸等；混合二肽和三肽，如亮氨酸-缬氨酸、异亮氨酸-亮氨酸、色氨酸-丙氨酸、亮氨酸-色氨酸等，和亮氨酸-缬氨酸-亮氨酸、缬氨酸-异亮氨酸-色氨酸、丙氨酸-亮氨酸-缬氨酸等，和同源四聚物或五聚物，如四-丙氨酸和五-丙氨酸。在一个实施方案中，该多肽是三亮氨酸。
合成聚合物包括但不限于聚乙烯醇（PVOH）、聚乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、低密度聚乙烯和高密度聚乙烯。在一些实施方案中，该合成聚合物是具有大约6,000克/摩尔至30,000克/摩尔的分子量的PVOH并具有大约75至90%的水解百分比。优选的合成聚合物是具有大约6,000克/摩尔的分子量和78%的水解百分比的PVOH。优选的合成聚合物是具有4.8-5.8 mPa∙sec的粘度（在20℃下的4%水溶液）和86.5-89.0%的水解度的PVOH。
天然聚合物包括但不限于胶原、壳聚糖、明胶、淀粉、几丁质、果胶、DNA、纤维素和蛋白质。
各种赋形剂的量取决于存在的利巴韦林的量以及所用的特定赋形剂。
如下所述，在本发明的各种实施方案中，该制成粒子包含利巴韦林和赋形剂，例如氨基酸和碳水化合物，代表性实例包括但不限于：三亮氨酸和海藻糖；或多糖和/或合成聚合物，例如右旋糖酐和/或PVOH。
在一个或多个实施方案中，该赋形剂选自独自或任何组合的海藻糖、三亮氨酸、右旋糖酐和乳糖。
在一个或多个实施方案中，该赋形剂是乳糖。在这样的实施方案中，乳糖百分比为粒子的40至80%，例如65%。
在另外一个或多个实施方案中，该赋形剂包括或是海藻糖。例如，在这样的实施方案中，此类粒子中的海藻糖百分比为40至80%，例如65%。
在另外的实施方案中，该赋形剂包括或是三亮氨酸。在某些这样的实施方案中，三亮氨酸百分比为大约5至大约20%，例如15%。
在一个或多个实施方案中，该赋形剂是PVOH。例如，在这样的实施方案中，此类粒子中的PVOH百分比为大约0至大约5%，例如1%。
在某些实施方案中，在本发明的这一方面中，利巴韦林百分比为粒子的25至100%，例如95-99%。
在一个或多个特定实施方案中，该粒子包含利巴韦林、海藻糖和三亮氨酸。在一个或多个这样的实施方案中，该组合物包含基于固体材料计大约55重量%海藻糖和大约10重量%三亮氨酸。
在一个或多个实施方案中，该赋形剂是PVOH。在另一些特定实施方案中，该粒子包含利巴韦林和PVOH。在一个或多个这样的实施方案中，该组合物包含基于固体材料计大约95重量%利巴韦林和大约5重量%PVOH或大约96重量%利巴韦林和大约4重量%PVOH或大约97重量%利巴韦林和大约3重量%PVOH或大约98重量%利巴韦林和大约2重量%PVOH或大约99重量%利巴韦林和大约1重量%PVOH。
示例性组成范围包含在下表中。
表1: 右旋糖酐系统
组分 重量%（基于固体）
右旋糖酐 25-99
利巴韦林 1-75
PVOH 0.1-1
表2: 三亮氨酸/海藻糖系统
组分 重量%（基于固体）
三亮氨酸 5-15
二水合海藻糖 50-94
利巴韦林 1-35
表3: 亮氨酸/乳糖系统
组分 重量%（基于固体）
亮氨酸 5-15
乳糖 50-94
利巴韦林 1-35
表4: 结晶系统
组分 重量%（基于固体）
利巴韦林 95-99.5
PVOH 0.5-5.0
粒子制造
通常，本发明的粒子通过PRINT® Technology（Liquidia Technologies, Inc.）制造。特别地，PRINT® Technology使用下列步骤：储液制备、粒子制造、任选退火和收获。在收获后，可将粒子包装和加标签。
1. 储液制备: 制备粒子储液或粒子前体。该粒子储液或粒子前体含有一种或多种活性剂和其它材料，如赋形剂。
2. 粒子制造: 通过在模腔中模制要构成粒子的材料（即粒子储液或粒子前体）制造粒子。首先将要模制的材料流延到PET膜上至受控厚度并干燥。然后将干燥薄膜与PRINT®模具结合，夹在加热辊隙（nip）中以将该组合物推入模腔。在一些实施方案中，粒子材料的溢料层留在模具和PET膜之间，由此在结晶连通（communication）中连接各模腔。此后，在一些实施方案中，PET膜保持在原位以有效封闭模腔以供进一步加工。该模具可以是聚合物基模具且模腔可成型为所需形状和尺寸。独特地，由于在模具的模腔中形成粒子，该粒子在形状、尺寸和组成方面非常均一。
3. 退火: 该粒子可任选退火。退火涉及例如在特定温度和相对湿度下储存特定持续时间。通常，粒子在退火过程中储存在模具中。
4. 收获: 当收获时，从模具中取出粒子。取出包括分离在退火过程中有效呈递该薄膜并封闭模腔的PET膜。PET膜的脱除通常从模腔中取出粒子，其中粒子与PET膜的结合比与模腔的结合更紧密。接着，从该膜上移除粒子。从该膜上移除粒子通常包括刮除、刷除或破坏粒子与该膜的结合的其它方法。在收获后，该粒子在包装前可以进一步加工。例如，该粒子可以筛分。
5. 加标签和包装: 一旦收获，可将粒子包装和加标签以用于散装储存，以供消费者使用的最终形式包装，或以一些中间配置包装。
用于制造本发明的粒子的方法和材料进一步描述和公开在下列已颁发的专利和共同待审的专利申请中，其各自全文经此引用并入本文：美国专利Nos. 8,944,804；8,465,775；8,263,129；8,158,728；8,128,393；7,976,759；8,444,907；和美国专利申请公开Nos.2013-0249138；和US 2012-0114554。
模具信息
可以使用储液模制各种形状/尺寸配置的粒子。用于制造这些粒子的PRINT®模具描述在并入本文的参考文献中。
在这种方法的一种途径中，该制成粒子通过一种方法制造，所述方法包括：
a. 制造利巴韦林和任选一种或多种赋形剂的混合物；
b. 在背衬板上将所述混合物流延成膜；
c. 在轧辊中将所述膜与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
d. 使所述膜流入模腔，在此其在分立的制成粒子中保持在背衬板上；和
e. 从所述背衬板上移除分立的制成粒子。
在这种方法的另一途径中，该制成粒子通过一种方法制造，所述方法包括：
a. 制造利巴韦林和任选一种或多种赋形剂的混合物；
b. 在背衬板上将所述混合物流延成膜；
c. 在轧辊中将所述膜与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
d. 使所述膜流入模腔并保留互连模腔的所述膜组合物的溢料层；
e. 在模腔中退火所述组合物以将所述组合物从非晶固体转化成模仿模腔的形状和体积的结晶固体粒子；
f. 将背衬板与模具分离，由此从模腔中取出所述粒子，其中它们在分立的制成粒子中保持在背衬板上；和
g. 从所述背衬板上移除分立的制成粒子。
在某些实施方案中，根据本发明的含利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 混合利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的溶液；
b. 在背衬板上将所述溶液流延成膜；
c. 干燥背衬板上的所述膜；
d. 在加热轧辊中将干燥膜与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述干燥膜流入模腔，在此其在分立的制成粒子中保持在背衬板上；
f. 从所述背衬板上移除分立的制成粒子；和
g. 收集分立的制成粒子。
在另一些实施方案中，根据本发明的含利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 混合利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的溶液；
b. 在背衬板上将所述溶液流延成膜；
c. 干燥背衬板上的所述膜；
d. 在加热轧辊中将干燥膜与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述干燥膜流入模腔并保留互连模腔的所述膜组合物的溢料层；
f. 在模腔中退火所述组合物以将所述组合物从非晶固体转化成模仿模腔的形状和体积的结晶固体粒子；
g. 将背衬板与模具分离，由此从模腔中取出所述粒子，其中它们在分立的制成粒子中保持在背衬板上；
h. 从所述背衬板上移除分立的制成粒子；和
i. 收集分立的制成粒子。
在某些实施方案中，根据本发明的含利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 在薄板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
c. 通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在所述薄板上；
d. 在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述粒子前体流入模腔和固化以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状粒子；
f. 从模具上移除所述薄板，其中分立的均一形状粒子留在所述薄板上并从模腔中取出；
g. 从所述薄板上移除分立的均一形状粒子；和
h. 收集分立的均一形状粒子。
在某些进一步实施方案中，根据本发明的含利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 在薄板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
c. 通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在所述薄板上；
d. 在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述粒子前体流入模腔和固化并保留互连模腔的所述膜组合物的溢料层；
f. 在模腔中退火所述组合物以将所述组合物从非晶固体转化成模仿模腔的形状和体积的结晶固体粒子；
g. 从模具上移除所述薄板，其中分立的均一形状粒子留在所述薄板上并从模腔中取出；
h. 从所述薄板上移除分立的均一形状粒子；和
i. 收集分立的均一形状粒子。
在某些实施方案中，根据本发明的含有1%至100%利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 在薄板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
c. 通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在所述薄板上；
d. 在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述粒子前体流入模腔和固化以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状粒子；
f. 从模具上移除所述薄板，其中分立的均一形状粒子留在所述薄板上并从模腔中取出；
g. 从所述薄板上移除分立的均一形状粒子；和
h. 收集分立的均一形状粒子。
在另一些实施方案中，根据本发明的含有1%至100%利巴韦林的制成粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林和任选一种或多种赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 在薄板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
c. 通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在所述薄板上；
d. 在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
e. 使所述粒子前体流入模腔和固化并保留互连模腔的所述膜组合物的溢料层；
f. 在模腔中退火所述组合物以将所述组合物从非晶固体转化成模仿模腔的形状和体积的结晶固体粒子；
g. 从模具上移除所述薄板，其中分立的均一形状粒子留在所述薄板上并从模腔中取出；
h. 从所述薄板上移除分立的均一形状粒子；和
i. 收集分立的均一形状粒子。
在另一些实施方案中，根据本发明的含有大约95%至100%利巴韦林的结晶粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 将所述粒子前体溶液流延到薄板上；
c. 在加热轧辊中将含粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
d. 使所述粒子前体流入模腔；
e. 在模腔中使所述粒子前体结晶以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状结晶粒子；
f. 从模具上移除所述薄板以提供大约95%至100%利巴韦林的分立的均一形状结晶粒子。
在再一些实施方案中，根据本发明的含有大约95%至100%利巴韦林的结晶粒子可通过一种方法形成，所述方法包括：
a. 制备利巴韦林在溶剂中的粒子前体溶液；
b. 将所述粒子前体溶液流延到薄板上；
c. 在加热轧辊中将含粒子前体的薄板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
d. 使所述粒子前体流入模腔并保留互连模腔的所述膜组合物的溢料层；
e. 在模腔中使所述粒子前体结晶以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状结晶粒子；
f. 从模具上移除所述薄板以提供大约95%至100%利巴韦林的分立的均一形状结晶粒子。
在某些实施方案中，辊隙温度为大约20℃至大约300℃。在另一些实施方案中，辊的压力为大约5 psi至大约80 psi。在再一些实施方案中，辊速度大于0 ft/min并可高达大约25 ft/min。
在一些实施方案中，可如下实现结晶粒子制造：
1. 通过将润湿剂溶解到水中，制备水溶液。为制药用途选择适当的润湿剂，例如PVOH。在制备水溶液后，加入活性药物成分。在一些实施方案中，活性药物成分（API）以粉末形式，优选以期望在粒子中实现的结晶多晶型加入。更特别地，粉末API可选自具有16微米中值粒度的结晶多晶型II的利巴韦林（Aurobindo Pharma）。
2. 在用于模制过程以形成本发明的粒子之前使该结晶API不完全溶解在水溶液中。重要地，该混合物保留至少一些没有完全溶解的形式II以保持初始结晶多晶型形状因子。在本发明的一个特定实施方案中，该利巴韦林粉末在添加到水溶液中时是结晶多晶型II并使其不完全溶解以在稍后加工中保持作为多晶型II的晶种。另外，可将形式II晶种添加到饱和的过滤储液中以控制形式。
如图4的100B中所示，将添加了API的水溶液在API完全溶解之前分散到呈递板104上并使其干燥成薄膜103A。在一些实施方案中，该薄膜为500至700纳米厚。在一个优选实施方案中，该薄膜为大约550纳米至650纳米厚。接着，将在呈递板上干燥的薄膜与包含模具102和模具背衬/腹板（web）101的100A中所示的PRINT®模具结合以在该组合经过辊隙点时使该薄膜与模具接触。在一些实施方案中，加热辊隙点且该薄膜进入PRINT® 模具中的模腔。呈递板和模具通常与分散到模腔中并填充模腔的薄膜接触。在一些实施方案中，确定薄膜103A的体积大于模腔的总体积以使薄膜103A的残余量或溢料层106留在呈递板104和模具102之间。溢料层106可以为5纳米至75纳米厚。在更优选的实施方案中，溢料层106可以为10纳米至50纳米厚。在本文其它地方描述的退火过程中，溢料层106为结晶蔓延提供独立模腔103B之间的连通。
如100C中所示，呈递板随后用插页层105覆盖并且呈递板、插页层和模具一起辊轧。然后使辊保持在退火条件下，由此使现在在模腔103B中的薄膜和溢料层106的材料从主要非晶组合物转化成接种的API材料的结晶多晶型。在退火后，如100D中所示将模具与呈递板分离，由此留下模仿模腔的尺寸和形状并包含没有完全溶解在附着到呈递板104上的水溶液中的API的单一多晶型的粒子103C。如100E中所示，随后从收获板上移除粒子，以产生独立的自立粒子103D。在优选实施方案中，溢料层106足够薄（即10纳米至50纳米）以在模具102与呈递板104分离和从呈递板104（或在该方法的这一阶段被称作收获板）上移除粒子103C时，溢料层106被破坏并且不互连或粘合粒子，以产生自立的独立粒子103D。
在一些实施方案中，润湿剂构成该水溶液的大约5%至0.5%。在另一些实施方案中，润湿剂构成该水溶液的大约1%。在一个优选实施方案中，润湿剂是PVOH并构成该水溶液的大约1%。
在一些实施方案中，该模具包含具有与圆柱体对应的形状的模腔。在一些实施方案中，模腔的圆柱形状具有大约1微米的直径和大约1微米的高度。在一个优选实施方案中，该圆柱形模腔的直径为大约0.9微米且该圆柱形模腔的高度为大约1微米。根据本发明的一个特定实施方案，各制成粒子具有基本圆柱形，直径为大约0.9微米至3微米且高度为大约1微米至3微米，由此产生宽度与长度的纵横比为大约0.9:3至大约3:1的粒子。
在一些实施方案中，插页层使模腔暴露在退火条件下，或更直接或均匀的暴露在退火条件下，以促进模腔中的结晶。在一些实施方案中，插页层包含网，其具有大约60%至70%的由大约0.05英寸×0.05英寸至大约0.15英寸×0.18英寸的孔划定的开放面积和大约0.019英寸至大约0.035英寸的厚度。在一个优选实施方案中，该插页层包含网，其具有大约65%的由大约0.054英寸×0.080英寸的孔划定的开放面积和大约0.019英寸的厚度。
在一些实施方案中，退火条件为大约20℃至60℃和40 – 60%相对湿度。在另一些实施方案中，退火条件为大约25℃至40℃和40 – 50%相对湿度。在更优选的实施方案中，退火条件为大约30℃（+/- 2℃）和48%相对湿度（+/- 5%）。
根据该粒子组合物是大约99%利巴韦林和1% PVOH；模腔是大约0.9微米直径和大约1微米深度的圆柱体；且插页层划定具有大约65%的由大约0.054英寸×0.080英寸的孔划定的开放面积和大约0.019英寸的厚度的网的特定实施方案，退火条件为大约30℃（+/- 2℃）和48%相对湿度（+/- 5%）至少14天。在这样的条件下，在模腔中产生的粒子为大约99%利巴韦林，其中大约99%是结晶多晶型II。
在另一些实施方案中，在1.5微米×1.5微米圆柱形PRINT®模具中制造粒子。根据这样的实施方案，根据实施例1C制备具有大约0.1重量% PVOH和大约10.0至11.5重量%利巴韦林的PVOH储液。在一个更特定的实施方案中，根据实施例1C制备具有0.1075重量% PVOH和10.75重量%利巴韦林的储液。在将利巴韦林添加到PVOH溶液后立即在PET网上流延薄膜至大约750纳米至大约950纳米的厚度。然后将该薄膜与PRINT®模具啮合并也如本文中和实施例1C和图5中所述使模腔中的利巴韦林溶液在30（+/- 2）℃、48%（+/- 5%）相对湿度下退火大约2周以产生具有大约99%结晶利巴韦林多晶型II的组成的模仿1.5微米×1.5微米圆柱形模腔的粒子。
在进一步的实施方案中，在3微米×3微米圆柱形PRINT®模具中制造粒子。根据这样的实施方案，根据实施例1C制备具有大约0.1重量% PVOH和大约10.0至15重量%利巴韦林的PVOH储液。在一个更特定的实施方案中，根据实施例1C制备具有0.13重量% PVOH和13重量%利巴韦林的储液。在将利巴韦林添加到PVOH溶液后立即在PET网上流延薄膜至大约950纳米至大约1350纳米的厚度。然后将该薄膜与PRINT®模具啮合并也如本文中和实施例1C和图5中所述使模腔中的利巴韦林溶液在30℃（+/- 2）、48%相对湿度（+/- 5%）下退火大约2周以产生具有大约99%结晶利巴韦林多晶型II的组成的模仿3微米×3微米圆柱形模腔的粒子。
在本发明的某些实施方案中，制造条件对粒子中的所得多晶型控制是重要的。在一个特定实施方案中，如图5中所示，步骤B包括将具有16微米中值粒度的多晶型II的粉状结晶利巴韦林（Aurobindo Pharma）以PVOH储液的大约10-20重量%的量（实施例1C）添加到PVOH储液中并在大约65℃下搅拌大约15至30分钟的条件。然后将来自步骤B的混合物立即转移到呈递板上并流延成薄膜并干燥，步骤C。在流延和干燥该薄膜后，将呈递板上的薄膜与PRINT®模具（Liquidia Technologies, Inc., Morrisville NC）结合并经过辊隙点以将薄膜组合物转移到模具的模腔中，同时使该溶液的溢料层保持与模腔的结晶连通，步骤D。重要地，图5的步骤B – C在小于12小时内，更优选在小于5小时、小于2小时，优选小于大约90分钟内实现以产生模仿PRINT®模腔的形状并具有多于95%利巴韦林多晶型II的粒子。在一些实施方案中，用于加工步骤C和D的条件包括环境室温和湿度。在更优选的实施方案中，用于加工步骤C和D的条件包括大约15 – 25℃的温度和大约30%（+/- 20%）的相对湿度。
在另一实施方案中，重要的是，图5的步骤B – F在将利巴韦林添加到PVOH储液中后小于大约12小时，更优选小于大约10小时，更优选小于大约3小时内实现以产生模仿PRINT®模腔的形状并具有多于95%利巴韦林多晶型II的粒子。
根据本发明的一个实施方案，步骤G在至少14天内进行。
根据本发明的一个实施方案，在少于15天内通过非晶固体到结晶固体的结晶过程形成由多于95%利巴韦林（其中多于95%是多晶型II）构成的模仿PRINT®模腔的形状和尺寸的精确形状受控粒子。根据本发明的更优选实施方案，在少于15天内通过非晶固体到结晶固体的结晶过程形成由多于97%利巴韦林（其中多于99%是多晶型II）构成的模仿PRINT®模腔的形状和尺寸的精确形状受控粒子。根据本发明的更优选实施方案，在少于15天内通过非晶固体到结晶固体的结晶过程形成由多于99%利巴韦林（其中多于99%是多晶型II）构成的模仿PRINT®模腔的形状和尺寸的精确形状受控粒子。在实施方案中，非晶固体到结晶固体的结晶过程不包括液体转变。
本发明提供在少于15天内制造许多具有基本均一的尺寸和形状并由多于95%利巴韦林（其中多于95%是多晶型II）构成的粒子的方法。更优选地，本发明提供在少于15天内制造许多具有基本均一的尺寸和形状并由多于95%利巴韦林（其中多于99%是多晶型II）构成的粒子的方法。更优选地，本发明提供在少于15天内制造许多具有基本均一的尺寸和形状并由多于98%利巴韦林（其中多于99%是多晶型II）构成的粒子的方法。
根据本发明的一个实施方案，提供一种在将微粒尺寸减小到小于五分之一的同时保持组合物的结晶多晶型的方法。根据本发明的另一实施方案，提供一种在将微粒尺寸减小到小于十五分之一的同时保持组合物的结晶多晶型的方法。根据本发明的一个实施方案，提供一种在将组合物的物理形状因子从无规形状和尺寸的微粒转化成微粒尺寸减小到小于五分之一的均一粒子的同时保持组合物的结晶多晶型的方法。根据本发明的一个实施方案，提供一种在将组合物的物理形状因子从无规形状和尺寸的微粒转化成微粒尺寸减小到小于十五分之一的均一粒子的同时保持组合物的结晶多晶型的方法。
剂量容器（dose containment）
本文所述的制成粒子可作为独立剂量计量并以许多方式递送。本发明的另外方面涉及用于递送计量量的本发明的组合物的剂型和吸入器。在这样的方面中，本发明的组合物为可从干粉吸入器递送的干粉组合物的形式或作为从加压计量吸入器递送的加压液体推进混悬制剂。
因此，在一个或多个实施方案中，本发明涉及适合作为干粉通过吸入给药于患者的剂型。
单剂量和多剂量干粉吸入器（DPIs）
本发明的药物组合物可包含在含有单剂量药物组合物的剂量容器内。在一个或多个实施方案中，该剂量容器可以是胶囊，例如该胶囊可包含羟丙基甲基纤维素、明胶或塑料等。
在本发明的另一方面中，本发明涉及含有一个或多个预计量剂量的本发明的组合物的干粉吸入器。如本领域中已知，这些容器可以一次一个地破裂、剥开或以其它方式打开并可通过在吸入装置的管嘴上吸气给予干粉组合物的剂量。
因此，本发明的组合物可存在于胶囊或药筒（每个胶囊/药筒为一剂）中，然后通常由患者按需要加载到吸入装置中。该装置具有破坏、刺穿或以其它方式打开胶囊的手段以使患者在装置管嘴处吸气时能将该剂量携带到患者肺部。作为这种装置的市售实例，可以提到GlaxoSmithKline的ROTAHALER™（例如描述在US 4,353,365中）、BoehringerIngelheim的HANDIHALER™或Novartis的BREEZHALERTM，和Plastiape S.p.a.（Osnago(Lecco), Italy）的MONODOSE™。
含有本文所述的药物组合物的多剂量干粉形式可呈许多不同形式。例如，该多剂量可包含一系列密封泡罩，其具有密封包含在泡囊中的组合物，并可排列为圆盘形或细长条。使用这样的多剂量形式的代表性吸入装置包括GlaxoSmithKline出售的如DISKHALER™、DISKUSTM和ELLIPTATM吸入器之类的装置。DISKHALER™例如描述在US 4,627,432和US4,811,731中。DISKUSTM吸入装置例如描述在US 5,873,360（GB 2242134A）中。ELLIPTA吸入器例如描述在US 8,511,304、US 8,161,968和US 8,746,242中。
或者，本发明的组合物可经由干粉储器型计量装置干粉吸入器给药，其中本发明的组合物散装提供在吸入器的储器中。该吸入器包括计量机构以从该储器计量出单剂组合物，其暴露在吸入通道下，其中在该装置的管嘴处吸气的患者能够吸入该计量的剂量。这种类型的示例性市售装置是AstraZeneca的TURBUHALER™、Merck的TWISTHALER™和Innovata的CLICKHALER™。
除从被动装置（passive device）给药外，本发明的组合物可以从主动装置（active device）给药，其利用非来自患者吸气努力的能量来递送和打散该组合物的剂量。
该干粉药物组合物可以仅以利巴韦林和赋形剂的制成粒子的形式递送。
或者，可以将该制成粒子与可药用载体/稀释剂，如乳糖或甘露糖醇，与或不与进一步的赋形剂材料，如润滑剂、氨基酸、多肽或注意到在此类可药用载体/稀释剂制剂中具有有益性质的其它赋形剂混合，它们组合形成细碎粉末。
在本发明的一个或多个实施方案中，本发明的干粉组合物具有低于大约10重量%水的含湿量，如大约9重量%或更低；如大约9、8、7、6、5、4、3、2或1重量%或更低水的含湿量。在本发明的一个或多个实施方案中，该干粉组合物具有低于大约1重量%水的含湿量。
定量吸入器（MDIs）
本文所述的药物组合物可以在适用于定量吸入器（MDI）的液体加压液体推进剂中配制，这也被认为在本发明的范围内。
因此，本发明的另一方面是吸入器，以及用于其中的液体推进剂制剂。这样的吸入器可以是定量吸入器（MDI）形式，所述定量吸入器（MDI）通常包含用阀（例如计量阀）密封并组装到带有管嘴的致动器上并装有含有如本文所述的药物组合物的液体加压液体推进剂制剂的罐子（例如铝罐）。合适的装置的实例包括定量吸入器，如Evohaler®（GSK）、Modulite®（Chiesi）、SkyeFineTM和SkyeDryTM（SkyePharma）。
当为定量吸入器配制时，根据本发明的组合物作为在加压液体推进剂中的悬浮液配制。在本发明的一个或多个实施方案中，尽管在MDI中所用的推进剂可以是CFC-11和/或CFC-12，该推进剂可以是不破坏臭氧层的非CFC推进剂，如独自或任何组合的1,1,1,2-四氟乙烷（HFC 134a）、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷（HFC-227）、HCFC-22（二氟氯甲烷）或HFA-152（二氟乙烷和异丁烯）。
这样的制剂可以仅由推进剂和本文所述的制成粒子构成，或还可包括一种或多种表面活性剂材料，如例如WO94/21229和WO98/34596中所述的聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、丙氧基化聚乙二醇、聚氧乙烯月桂醚、油酸、卵磷脂或低聚乳酸衍生物，以将该组合物悬浮在其中，还可包括用于溶解（可包括助溶剂，例如乙醇）、润湿和乳化该制剂的组分和/或用于润滑MDI的阀组件、用于改进溶解度或用于改善味道的试剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，用含氟聚合物（更优选与非含氟聚合物共混）涂布该罐子的金属内表面。在本发明的另一实施方案中，用聚四氟乙烯（PTFE）和聚醚砜（PES）的聚合物共混物涂布该罐子的金属内表面。在本发明的进一步实施方案中，用聚四氟乙烯（PTFE）和聚醚砜（PES）的聚合物共混物涂布该罐子的整个金属内表面。
计量阀被设计成每次致动递送计量量的制剂并包含垫圈以防止推进剂经阀漏出。该垫圈可包含任何合适的弹性体材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基橡胶、溴丁基橡胶、EPDM、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀可商购自气雾剂工业中众所周知的制造商，例如购自Valois, France（例如DF10、DF30、DF60）、Bespak plc, UK（例如BK300、BK357）和3M-Neotechnic Ltd, UK（例如SpraymiserTM）。
在各种实施方案中，MDIs也可以与其它结构联合使用，所述其它结构例如但不限于用于储存和容纳MDIs的外包装，包括美国专利Nos. 6,119,853；6,179,118；6,315,112；6,352,152；6,390,291；和6,679,374中描述的那些，以及剂量计数装置，例如但不限于美国专利Nos. 6,360,739和6,431,168中描述的那些。
根据本发明的混悬型气雾剂制剂的稳定性可通过传统技术测量，例如通过使用背光散射仪测量絮凝粒度分布或通过使用级联撞击器，例如新一代撞击器（NGI）的级联撞击或通过“二级撞击器（twin impinger）”分析法测量粒度分布。如本文所用，提到“二级撞击器”检测是指如British Pharmacopaeia 1988, 第A204-207页, 附录XVII C中定义的"Determination of the deposition of the emitted dose in pressurisedinhalations using apparatus A"。这样的技术能够计算气雾剂制剂的“可吸入分数”。用于计算“可吸入分数”的一种方法是参考“细粒分数”，其是使用上述二级撞击器法每次致动收集在下方撞击室中的活性成分的量，表示为每次致动递送的活性成分总量的百分比。在本申请的上下文中，除非另行指明，使用NGI。
MDI罐通常包含能够承受所用推进剂的蒸气压的容器，如塑料或涂塑玻璃瓶或优选金属罐，例如铝或其合金，其可任选阳极化、涂漆和/或涂塑（例如经此引用并入本文的WO96/32099，其中用任选与一种或多种非氟碳聚合物组合的一种或多种氟碳聚合物涂布一部分或所有内表面），该容器用计量阀关闭。可以经由超声焊接、螺旋接头或卷边将盖固定到罐上。本文中教导的MDIs可通过本领域方法制备（例如参见上述Byron和WO96/32099）。该罐优选配备盖组件，其中药物计量阀位于盖中，并将所述盖卷曲就位。
因此作为本发明的另一方面提供包含任选与表面活性剂和/或助溶剂组合的一定量的如上所述的制成粒子和作为推进剂的氟碳化合物或含氢的氯氟烃的药物气雾剂制剂。
根据本发明的另一方面，提供一种药物气雾剂制剂，其中所述推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷及其混合物。
可以通过添加合适的缓冲剂缓冲本发明的制剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及适合经由定量吸入器通过吸入给药于患者的剂型。
利巴韦林的高溶解度和低亲脂性在本发明的制成粒子的肺部递送方面都是有利的特征。在一些实施方案中，本发明的组合物的临床给药方案是1-100 mg QD或1-50 mgBID，或在一些实施方案中30 mg BID，在另一些实施方案中60 mg BID。
优选设置本发明的气雾剂制剂以使各计量剂量（在干粉中或在来自MDI的给定“喷雾（puff）”中）含有1 mg至100 mg，或3 mg至75 mg，或大约5 mg至50 mg的利巴韦林，或7.5mg至30 mg利巴韦林。给药可以每天一次或每天数次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3剂。在某些实施方案中，随气雾剂的利巴韦林总日计量在100 μg至50 mg，优选750 μg至3500 μg的范围内。通过吸入器或吹药器中的胶囊和药筒递送的总日剂量和计量剂量通常是用气雾剂制剂递送的量的两倍。
在混悬型气雾剂制剂的情况下，利巴韦林的制成粒子的粒度应该能在气雾剂制剂给药时将基本所有药物吸入肺中并因此小于100 μm，合意地小于20 μm，特别是1至10 μm，如1至5 μm，更优选2至3 μm。
所述组合物中所用的材料/材料比应被理解为是重量:重量量度，例如RBV: 海藻糖: 三亮氨酸（35:55:10）是基于w:w:w。
在一种情况下，使用RBV: 海藻糖: 三亮氨酸（35:55:10）的利巴韦林组合物给药于对象的利巴韦林剂量可以为30 mg BID给予。这一利巴韦林剂量可使用合适的吸入器，如Monodose™或Rotahaler™用带有4个胶囊的单一单位吸入器递送于对象。可以优化该装置设计以实现所需产品递送特征，例如通过减小进气口尺寸以提高速度，等等。各胶囊含有7.5毫克利巴韦林并且对象对于每个胶囊进行2次吸入。
在另一情况下，使用RBV的利巴韦林组合物给药于对象的利巴韦林剂量可以为60mg BID给予。这一利巴韦林剂量可用带有两(2)个胶囊的合适的单一单位吸入器，如Monodose™递送于对象。各胶囊含有30毫克利巴韦林并且对象对于每个胶囊进行1次吸入。在一个实施方案中，该RBV组合物包含95-99.9% w:w的结晶多晶型II RBV（例如大约RBV:PVOH（95-99.9%: 5-0.1%），例如RBV:PVOH (99:1)）。
实施例
现在联系许多非限制性实施例描述本发明：
粒子制造和分析
实施例1A. 右旋糖酐/利巴韦林/PVOH粒子的制备
1.A.1. 粒子前体溶液
根据下表制备粒子前体水溶液。将注射用水（WFI）称入适当尺寸的容器。在搅拌下相继加入PVOH、右旋糖酐和利巴韦林。在搅拌至少45分钟后，目视核实组分已溶解。一旦组分已溶解，使用0.22微米过滤器无菌过滤。储存在4℃下直至使用。
表5: 利巴韦林:右旋糖酐:PVOH
组分 重量%
水，WFI 90.5009
右旋糖酐，~6,000克/摩尔 6.1133
利巴韦林 3.3250
PVOH，~6,000克/摩尔，78%水解 0.0608
总计 100.0000
基于固体计，该粒子前体含有下表6中详述的组分和量。
表6: 储液中的固体
组分 重量%（固体）
右旋糖酐，~6,000克/摩尔 64.35
利巴韦林 35.00
PVOH，~6,000克/摩尔，78%水解 0.64
1.A.2. 粒子制造
a. 在环境温度（大约73℉）和大约65%-75%相对湿度下将粒子前体溶液沉积在薄板（例如PET薄板）上。在该薄板上将粒子前体溶液干燥以制备含粒子前体的薄膜。在本实施方案中，将上述储液的薄膜流延为0.3-0.5 μm厚，更优选大约0.4 μm厚。
b. 将该薄膜干燥以逐出粒子前体溶液中的水含量。在一个实施例中，逐出大约95%或更多的水。
c. 接着，将该薄板上的含粒子前体的薄膜与PRINT®模具啮合并经过在辊隙处具有压力（60 +/- 5 psi）的加热辊隙（辊）（330 +/- 10℉）以形成将粒子前体夹在中间的腹板（web）/模具层压体。该PRINT®模具包括在该层压体中面向粒子前体的模腔或特征（features）并在该层压体经过加热辊隙点时，粒子前体流入模腔。
d. 随着层压的模具离开轧辊，模腔中的粒子材料固化并呈模腔的三维形状，留下粒子材料的溢料层并由此在结晶连通中连接各模腔。
e. 单独地，在退火后，分离模具膜和腹板（web）膜并收获粒子。
1.A.3 粒子收获
在模具膜和腹板（web）膜分离后，粒子从模腔中移除并留在腹板（web）上直至从腹板（web）上移除并作为粉末收集。
在本实施例中，使用1 μm“花粉”形，其中1 μm是该粒子在顶视图中的最大总横向尺寸，并且该粒子为0.55 μm至0.60 μm厚。
图1A和图1B是35:64:1 w/w利巴韦林:右旋糖酐:PVOH 1 μm花粉形PRINT®粒子的扫描电子显微镜（SEM）图像。
实施例1B. 利巴韦林/海藻糖/三亮氨酸粒子的制备
1.B.1. 粒子前体溶液
根据下表7制备粒子前体水溶液。将WFI称入适当尺寸的容器。在搅拌下相继加入10%HCl和三亮氨酸。在环境温度下搅拌整夜以溶解三亮氨酸。在搅拌下加入二水合海藻糖和利巴韦林。在搅拌至少30分钟后，目视核实组分已溶解。一旦组分已溶解，使用0.22微米过滤器无菌过滤。储存在4℃下直至使用。
表7:利巴韦林: 三亮氨酸: 海藻糖
组分 重量%
水，WFI 89.983
10% HCl 0.908
三亮氨酸 0.913
二水合海藻糖 5.008
利巴韦林 3.188
总计 100.000
基于固体计，该粒子前体含有下表8中详述的组分和量。
表8: 储液中的固体
组分 重量%（固体）
三亮氨酸 10.0
二水合海藻糖 55.0
利巴韦林 35.0
1.B.2. 粒子制造
a. 在环境温度下将粒子前体溶液沉积在薄板（例如PET薄板）上。在该薄板上将粒子前体溶液干燥以制备含粒子前体的薄膜。在本实施方案中，将上述储液的薄膜流延为0.3-0.5μm厚，更优选大约0.4 μm厚。
b. 将该薄膜干燥以逐出粒子前体溶液中的水含量。在一个实施例中，逐出大约95%或更多的水。
c. 接着，将该薄板上的含粒子前体的薄膜与PRINT®模具啮合并经过在辊隙处具有压力（60 +/- 5 psi）的加热辊隙（辊）（330 +/- 10℉）以形成将粒子前体夹在中间的腹板（web）/模具层压体。该PRINT®模具包括在该层压体中面向粒子前体的模腔或特征（features）并在该层压体经过加热辊隙点时，粒子前体流入模腔。
d. 随着层压的模具离开轧辊，模腔中的粒子材料固化并呈模腔的三维形状，留下粒子材料的溢料层并由此在结晶连通中连接各模腔。
e. 单独地，分离模具膜和腹板（web）膜并收获粒子。
1.B.3 粒子收获
在模具膜和腹板（web）膜分离后，粒子从模腔中移除并留在腹板（web）上直至从腹板（web）上移除并作为粉末收集。
在本实施例中，使用1 μm“花粉”形，其中1 μm是该粒子在顶视图中的最大总横向尺寸，并且该粒子为0.55 μm至0.60 μm厚。
图2A和图2B是35:55:10利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸1 µm花粉形PRINT®粒子的SEM图像。
实施例1C. 结晶受控的利巴韦林/PVOH粒子的制备
1.C.1 粒子前体溶液
使用下列方法使用下表9中的组分制造含利巴韦林和PVOH的粒子。
a. 制备水性PVOH（粘度 = 4.8-5.8 mPa∙sec，4%在水中，在20℃下）储液。
1) 在适当的容器中称入和合并WFI和PVOH（例如对于500克溶液，称入499.185 g WFI和0.8143 g PVOH）。
2) 含有PVOH和WFI的容器在设定至90℃的搅拌/热板上在搅拌下加热至少8小时。
3) 使用0.2 μm PES过滤器过滤PVOH储液。
4) 将滤出的PVOH储液送回90℃热板并搅拌。
b. 将RBV与滤出的PVOH储液合并。
1) 将所需量的滤出PVOH储液称入（例如393.1 g）适当的容器。
2) 将RBV（例如64.0 g）添加到含有称入的滤出PVOH储液的容器中。
3) 将含有RBV和滤出的PVOH储液的容器放置到设定至65℃的搅拌/热板上以在搅拌下至少20分钟。
4) 将RBV/PVOH储液转移到生产线而不进一步过滤。
表9. 利巴韦林:PVOH
组分 储液，g wt%
水，WFI 392.46 85.86
利巴韦林 64.0 14.00
PVOH 0.64 0.14
总计 457.1 100
基于固体计，该粒子储液含有下表10中详述的组分和量。
表10. 储液中的固体
组分 基于固体计的%
水，WFI NA
利巴韦林 99
PVOH 1
总计 100
1.C.2 粒子制造
a. 在环境温度大约20℃和大约30%（+/- 5%）相对湿度下将RBV/PVOH储液沉积在薄板（例如PET薄板）上。在该薄板上将RBV/PVOH储液干燥以制备含RBV和PVOH（粒子材料）的薄膜。将RBV/PVOH储液的薄膜流延为大约500 – 700纳米厚，更优选大约550 – 650纳米厚。
b. 将该薄膜干燥以逐出水。例如，逐出大约95%或更多的水。
c. 将含粒子材料的薄膜与PRINT®模具（例如含有直径大约900纳米且高度大约1020纳米的圆柱形模腔）啮合并经过在大约230-250℉和大约60 +/- 5 psi下的加热辊隙（辊）以形成层压体（PET薄板/粒子材料/模具）。随着该层压体经过辊隙，将粒子材料推入模腔，留下粒子材料的溢料层并在结晶连通中连接各模腔。
d. 随着该层压体离开辊隙，粒子材料在模腔内固化以形成模仿模腔的三维形状的粒子。另外，粒子粘附在薄板上。如果需要，可以卷绕该层压体（与薄板粘附的在模腔中的粒子），例如以供储存或进一步加工粒子。
1.C.3. 退火
a. 如果需要，将含粒子的层压卷退火。退火涉及粒子和/或含粒子的层压卷在特定温度和相对湿度下储存特定持续时间。
b. 在退火前，该含粒子的层压卷可以用网材插页以改进粒子暴露在储存条件下。
c. 例如，该含粒子的层压卷用聚丙烯网（Industrial Netting, catalogXN3234: FDA 允许的（compliant）天然聚丙烯网，具有65%开放面积，孔隙大约0.054” X0.080”，厚度大约0.019”）插页。
d. 例如，该含粒子的层压卷在30 +/- 2℃和48 +/- 5%相对湿度下储存至少14天。
1.C.4. 收获
a. 在制造和/或退火后，从模腔中取出粒子。将该层压体分离成模具和薄板层。粒子在从模腔中取出时与薄板保持接触。
b. 通过刮除从薄板上机械移除粒子。
c. 使用250微米筛网筛分粒子。
1.C.5 包装和加标签
a. 在筛分后，将粒子散装到加标签的配衡（tared）Tyvek袋中。
b. 将Tyvek袋置于含干燥剂的箔袋中以供储存。
c. 散装材料储存在-20℃下直至使用。
如电子显微术（图3A）所示，该99:1 w/w利巴韦林:PVOH（RBV:PVOH）材料由离散的圆柱形粒子制成。
实验表征和分析
新一代撞击（Next Generation Impaction）表征: 利巴韦林/海藻糖/三亮氨酸粒子
图6描绘35:55:10利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸1 µm花粉形PRINT®粒子的新一代撞击（NGI）表征。（测试条件: 95 LPM，4 L试验体积；所用装置：Plastitape monodose model 8DPI，10 mg填充重量(n=2)）。
如电子显微术（图2A和图2B）所示，该35:55:10 w/w利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸（RBV:T:T）材料由离散的花粉形粒子制成，并表现出合意的气雾剂特征，包括窄空气动力学粒度分布（GSD < 2）和在可吸入范围（例如1-5 um）内的MMAD，以及高喷射剂量和细粒分数。
表11描绘利巴韦林/海藻糖/三亮氨酸粒子（35:55:10利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸（1 µm花粉形））的气雾剂参数。
表11: 35:55:10利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸生成的气雾剂参数
* 细粒分数(FPF)计算包括杯（Cup）3和更小（包括MOC），加上归于3.51至5.0 µm粒度的杯2部分。
使用95 L/min的流速用2.5 sec致动对4 L诱发（induction）体积生成表11中的NGI数据。NGI分级截止点（cut point）如下在表12中：
表12: NGI分级
级 截止直径(µm) 直径范围的上限(µm)
1 6.29
2 3.51 6.29
3 2.24 3.51
4 1.34 2.24
5 0.74 1.34
6 0.42 0.74
7 0.25 0.42
MOC 0.25
RBV:三亮氨酸:海藻糖粒子在所有条件下储存1个月后表现出粒子形态的良好保持。另外，发现在氮气或干燥条件下储存1个月后所有化学、物理和空气动力学性质完好并且粒子没有表现出结晶。
实施例2
在Wistar Hannover大鼠中的体内研究
图7描绘在利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸（RBV:T:T）和利巴韦林:右旋糖酐:聚乙烯醇（RBV:D:PVOH）PRINT®和微粉化乳糖固体制剂以2 mg/kg单次吸入剂量后Wistar Hannover（WH）大鼠肺匀浆中的对比利巴韦林浓度。使用高度表征的RBV:T:T和RBV:D:PvOH PRINT®粒子（1 µm；花粉形；MMAD分别 = 1.84 µm和2.29 µm）进行吸入药代动力学评估。将暴露与微粉化乳糖制剂（MMAD = 2.9 µm）给药后的暴露比较。以大约35%载量配制的RBV粒子使用Wright Dust Feeder（WDF）和ADG吸入塔以RBV:T:T、RBV:D:PvOH和RBV:乳糖制剂大约2 mg/kg的剂量给药于WH大鼠15分钟。用乳糖制剂观察到如通过Cmax和AUC0-t测得的最低RBV肺暴露。
表14表示来自各种PRINT®粒子的单次吸入剂量研究的数据概要。数据来自单次吸入后的Han Wistar大鼠研究。
表13: 动物模型中的血浆 vs. 肺– Tmax、Cmax和AUC值
表14: 来自PRINT®粒子的单次吸入剂量研究的数据概要
1 PRINT®粒子 -1 µm x 0.9 µm圆柱体
2 PRINT®粒子–1 µm花粉形
3 对于花粉形粒子，大量粉末在级联撞击器的过滤器上（<0.25 µm）；第二个值显示排除过滤器值的MMAD/GSD以供参考
4 剂量标准化Cmax和AUC，且重量分析测量实际剂量，双括号边框，即[[ ]]除外，其指示分析测定值。也相应地计算肺剂量标准化Cmax的倍数变化。
5 重复测量。
图34、35和36描绘在PRINT®利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸（海藻糖:三亮氨酸）、PRINT®利巴韦林:右旋糖酐:聚乙烯醇（右旋糖酐:PVOH）、PRINT®利巴韦林:HPMC-AS（HPMC-AS）、PRINT®利巴韦林:PVOH（结晶RBV）、PRINT®利巴韦林:乳糖（乳糖 PRINT）和喷雾干燥的分散体利巴韦林（SDD）制剂和微粉化利巴韦林:乳糖（Micronized）固体制剂以2 mg/kg单次吸入剂量后Wistar Hannover（WH）大鼠肺匀浆和血浆中的对比利巴韦林浓度。制剂使用Wright Dust Feeder（WDF）或胶囊基气雾剂发生器（CBAG）和ADG吸入塔以大约2 mg/kg的剂量给药于WH大鼠15分钟。用乳糖和喷雾干燥的分散体制剂观察到如通过Cmax和AUC0-t测得的最低RBV肺暴露。
来自表14的数据显示在图34、35和36中。表14和图36证实RBV PRINT®制剂可递送的肺Cmax是共混在乳糖中的微粉化传统RBV和喷雾干燥分散体制剂的大约7-26倍。这意味着给药于患者的直接优点。例如，与在乳糖中的5%利巴韦林微粉化共混物的大约1,000个胶囊相比，为了理论上实现相同的Cmax，60毫克剂量的利巴韦林可通过吸入两(2)个在结晶PRINT®粒子中的99%利巴韦林的胶囊给药。（基于计算声称，60 mg结晶 = 2x30mg胶囊；以5%共混在乳糖中的60 mg利巴韦林=1,200 mg；1,200 mg x 26（高的倍数）= 31,200 mg；31,200mg / 每胶囊30 mg = 1040个胶囊）。会认识到，31.2克吸入材料不是实用的吸入疗法。
实施例3
表15描绘在单剂量药代动力学研究过程中仅鼻吸入利巴韦林后Wistar Han大鼠中的利巴韦林的毒代动力学。简言之，利巴韦林浓度分析是使用基于蛋白质沉淀接着HPLC-MS/MS分析的分析方法分析大鼠血浆和肺匀浆（上清液）样品的利巴韦林。使用25µL大鼠血浆或肺匀浆等分试样，量化下限（LLQ）为20 ng/mL，量化上限（HLQ）为20000 ng/mL。对照血浆校准线分析血浆样品。对照肺匀浆（上清液）校准线分析肺匀浆（上清液）样品。
表15: 来自PRINT®结晶和乳糖共混粒子的单剂量药代动力学研究过程中的仅鼻 吸入利巴韦林的数据概要
表16描绘在PRINT®结晶利巴韦林以1.72 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后各时间点利巴韦林的血浆浓度。
表16: PRINT®结晶利巴韦林仅鼻吸入给药后利巴韦林的血浆浓度的数据概要
a. 时间是从15分钟吸入期的起点开始。NQ – 不可量化。
表17描绘在含乳糖的PRINT®利巴韦林以3.89 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后各时间点利巴韦林的血浆浓度。
表17: 在含乳糖的PRINT®利巴韦林仅鼻吸入给药后利巴韦林的血浆浓度的数据 概要
a. 时间是从15分钟吸入期的起点开始。NQ – 不可量化。
表18描绘在PRINT®结晶利巴韦林以1.72 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后各时间点的肺浓度。
表18: 在PRINT®结晶利巴韦林仅鼻吸入给药后利巴韦林的肺浓度的数据概要
a. 时间是从15分钟吸入期的起点开始。NQ – 不可量化。
表19描绘在含乳糖的PRINT®利巴韦林以3.89 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后各时间点的肺浓度。
表19: 在含乳糖的PRINT®利巴韦林仅鼻吸入给药后利巴韦林的肺浓度的数据概 要
a. 时间是从15分钟吸入期的起点开始。NQ – 不可量化。
图8显示在PRINT®结晶利巴韦林以1.72 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。图9显示在含乳糖的PRINT®利巴韦林以3.93 mg/kg的估算吸入剂量仅鼻吸入给药于雄性大鼠后利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。
实施例4
图10描绘储存在30℃/0% RH、30℃/11.3% RH、30℃/22.5% RH、30℃/43.2% RH和30℃/65% RH下的结晶利巴韦林PRINT®粒子（RBV:PVOH (95:5)）的MMAD。图11描绘储存在30℃/0% RH、30℃/11.3% RH、30℃/22.5% RH、30℃/43.2% RH和30℃/65% RH下的结晶利巴韦林PRINT®粒子（RBV:PVOH (95:5)）的细粒分数。经8周以各种时间间隔进行测试。
实施例5
图12描绘与储存在稳定室中相比，储存在周围环境中的利巴韦林:海藻糖:三亮氨酸（35:55:10）PRINT®粒子的沉积概要。以各种时间间隔进行测试直至30分钟。
实施例6
图13描绘与在25℃/75%相对湿度下储存在稳定室中相比，储存在周围环境中的右旋糖酐:利巴韦林:PVOH（64.3:35:0.7）PRINT®粒子的沉积概要。以各种时间间隔进行测试直至30分钟。
实施例7
表20描绘储存在各种条件下时RBV:PVOH (97:3)（结晶）的1个月瓶内稳定性。
表20: 暴露储存在各种条件下时结晶RBV（RBV:PVOH (97:3)）的1个月瓶内稳定性 的数据概要
表21描绘储存在各种条件下时结晶RBV（97:3 RBV:PVOH）的2个月瓶内稳定性。
表21: 储存在各种条件下时结晶RBV（RBV:PVOH (97:3)）的2个月瓶内稳定性的数 据概要
表22描绘在具有-20℃室内空气的封闭小瓶中、在具有25℃/60%空气的封闭小瓶中、在连续暴露在25℃/60% RH空气下的开放小瓶中和在具有40℃空气的封闭小瓶中储存6个月时结晶RBV（RBV:PVOH (97:3)）的散装样品的NGI数据。
表22: 结晶RBV（RBV:PVOH (97:3)）的NGI数据
实施例8
表23描绘在具有-20℃室内空气的封闭小瓶中、在具有25℃/60%空气的封闭小瓶中、在连续暴露在25℃/60% RH空气下的开放小瓶中和在具有40℃空气的封闭小瓶中储存2个月时结晶RBV（RBV:PVOH (99:1)）的NGI数据。
图14描绘在具有-20℃室内空气的封闭小瓶中、在具有25℃/60%空气的封闭小瓶中、在连续暴露在25℃/60% RH空气下的开放小瓶中和在具有40℃空气的封闭小瓶中储存6个月时结晶RBV（RBV:PVOH (97:3)）的NGI沉积图样。
图15描绘在具有-20℃室内空气的封闭小瓶中、在具有25℃/60%空气的封闭小瓶中、在连续暴露在25℃/60% RH空气下的开放小瓶中和在具有40℃空气的封闭小瓶中储存2个月时结晶RBV（RBV:PVOH (99:1)）的沉积图样。
图16A描绘表20中所列的结晶利巴韦林PRINT粒子的XRPD数据。图16B描绘表20中所列的结晶利巴韦林PRINT粒子的DSC数据。
表23: 结晶RBV（99:1 RBV:PVOH）的NGI数据
实施例9
图17描绘输入利巴韦林材料、利巴韦林:乳糖:PVOH（35:64:1）、利巴韦林:右旋糖酐:PVOH（35:64:1）、结晶利巴韦林:PVOH（97:3）和利巴韦林:海藻糖/三亮氨酸（35:65）制剂的利巴韦林溶出分布。
实施例10
已经鉴定RBV的两种多晶型，形式II多晶型更稳定。RBV的多晶型可通过X-射线粉末衍射（XRPD）识别。RBV多晶型I的XRPD图描绘在图18中。RBV多晶型II的XRPD图描绘在图19中。在PANalytical粉末衍射仪上使用X’Celerator检测器获取X射线粉末衍射（XRPD）数据。采集条件是：辐射: Cu Kα，发生器电压（tension）: 40 kV，发生器电流: 40 - 45 mA，起始角度: 2.0°2θ，结束角度: 40.0°2θ，步幅: 0.0167°2θ，每步的时间: 31.75秒。使用正面填充（front filled）法制备样品（使用低容量嵌入式（recessed）硅孔板）。
识别形式I和形式II的特征XRPD角记录在表24中。表24中突出显示的峰（粗体/*）是各多晶型的最有代表性的峰。选择这些峰以区别两种固态形式。对于各峰赋值，误差界限为大约± 0.15°2θ。由于择优取向，峰强度可能随样品而变。使用Highscore软件测量峰位置。
表24 – 形式I和形式II RBV多晶型的特征XRPD峰位置和d间距
因此用于表征RBV多晶型I的最有代表性的峰在大约16.7、19.7、23.6和26.6°Θ，而用于表征RBV多晶型II的最有代表性的峰在大约12.0、18.3、23.0和25.4°Θ。
利巴韦林:PVOH (99:1) 0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子的固态稳定性数据描绘在图20和图21中。描绘的数据通过XRPD证实99:1利巴韦林PVOH 0.9 x 1.0 µm结晶PRINT粒子的固态稳定性。
图20显示在初始测试时收集的XRPD图样。图20描绘在初始时间点利巴韦林PRINT粒子的XRPD和RBV 形式II参考衍射图。下方图样（来自X轴）显示RBV 形式II参考，而上方图样显示初始99:1利巴韦林PVOH 0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子。
图21描绘四个XRPD图样；储存在不同条件下的在6个月时间点的三种利巴韦林PRINT粒子和形式II参考衍射图样。最靠近和紧邻x轴上方的图样（第一图样）描绘RBV 形式II参考。紧邻第一图样上方的图样（第二图样）描绘储存在5℃/Amb下的99:1利巴韦林PVOH0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子。紧邻第二图样上方的图样（第三图样）描绘储存在30℃/65%RH下的99:1利巴韦林PVOH 0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子。紧邻第三图样上方的图样（第四图样）描绘储存在40℃/ 不高于25%RH下的99:1利巴韦林PVOH 0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子。图21的XRPD图样证实99:1利巴韦林PVOH 0.9 x 1.0µm结晶PRINT粒子在6个月时间点的衍射图样与形式II衍射图样保持一致，表明与初始时间点相比没有固态形式变化。
实施例11
空气动力学粒度分布（APSD）都通过不使用预分离器和使用配有橡胶集成管嘴的喉部（Throat）的新一代撞击（NGI）设备生成。已经提供使用Monodose RS01装置在60升/分钟（L/min）的流速下的30.3 mg标称胶囊填充重量的单胶囊APSD测定。
在图22-26中提供稳定性数据以显示时间和环境条件对RBV产品（作为结晶99:1RBV:PVOH、0.9x1μm圆柱Liquidia PRINT粒子的30.3mg胶囊）的气雾剂性能的影响直至第28天（DY28）。对稳定性评估不同的包装类型：
·无外包装(无遮盖（Naked）) – 胶囊储存在没有进一步保护的塑料瓶中
·外包装(OW) – 胶囊储存在密封箔层压外包装袋内的塑料瓶中
·外包装 & 干燥(OW+D) – 胶囊储存在密封箔层压外包装袋内的塑料瓶中。该瓶含有与胶囊一起的硅胶干燥剂袋，并将硅胶干燥剂罐装在该瓶和箔外包装之间。硅胶干燥剂通常产生<15%RH的相对湿度（RH）条件。
·测试条件: 5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5:40℃（后者是在-5℃至40℃之间的循环条件）。通常不测试50℃/Amb RH和C-5:40℃储存样品的常规稳定性并仅为了验证用于经销/运输的条件和可能发生的任何excursions而包括在这一研究中。
所有数据表示为% 标示量（Label Claim）（%LC）以显示各级或概要组（summarygroup）中的相对分布。
对于装有99:1 RBV:PVOH制剂的胶囊，30.3mg标称填充重量相当于30mg RBV。喷射剂量取自NGI总计（喉部级、1-7级、MOC、外部过滤器的总和）。
图22描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的胶囊 & 装置沉积、细粒质量和通过NGI的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。图22显示在5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH条件下生成的所有数据。注意只有5℃/Amb RH、25℃/60%RH用于无遮盖（Naked）储存。该图表明，横跨不同包装类型和/或条件直至DY28，在胶囊沉积、装置沉积、细粒质量（FPM）或喷射剂量（作为NGI 总计）方面没有表现出显著差异。
图23描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱PRINT制剂）的细粒质量（FPM）稳定性数据直至DY28的变异性图。图23显示在所有条件（5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40）下生成的FPM数据。注意只有5℃/Amb RH、25℃/60%RH用于无遮盖（Naked）储存。细粒质量（FPM） = 在60L/min下的3、4 & 5级（等同于0.94-4.46μm空气动力学粒度分布范围）的总和，以每胶囊30mg RBV的%表示。所有包装类型/储存条件的平均结果在39-49%标示量（Label Claim）（%LC）内直至28天。该图表明，横跨不同包装类型和/或条件直至DY28，在细粒质量（FPM）方面没有表现出显著差异。
图24显示变异性图，其显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱PRINT制剂）的细粒分数（FPF）稳定性数据直至DY28。图24显示在所有条件（5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40）下生成的FPF数据。注意只有5℃/Amb RH、25℃/60%RH用于无遮盖（Naked）储存。细粒分数（FPF）= 以每胶囊30mg RBV的%表示的<5μm的粒子。所有包装类型/储存条件的平均结果在43-54% 标示量（Label Claim）（%LC）内直至28天。图24证实，横跨不同包装类型和/或条件直至DY28，在细粒分数（FPF）方面没有表现出显著差异。
图25描绘显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。图25显示在所有条件（5℃/Amb RH、25℃/60%RH、40℃/75%RH、50℃/Amb RH、C-5℃/40）下生成的喷射剂量数据。注意只有5℃/Amb RH、25℃/60%RH用于无遮盖（Naked）储存。喷射剂量取自NGI总计（喉部级、1-7级、MOC、外部过滤器的总和），以每胶囊30mg RBV的%表示。所有包装类型/储存条件的平均结果在64-68% 标示量（Label Claim）（%LC）内。这一数据证实，横跨不同包装类型和/或条件直至DY28，在喷射剂量方面没有表现出显著差异。
图26: 描绘显示结晶RBV PRINT制剂（99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱体）在胶囊在5℃/Amb和25℃/60%RH下无遮盖储存后在通过相同Monodose RS01装置类型和流速（60L/min4秒）测试时的沉积差异的分级沉积图（Stage Deposition Plot）。图26显示在一开始（INT）和在5℃/Amb RH和25℃/60%RH下无遮盖储存胶囊后DY28生成的分级沉积数据。图26表明对于没有与测试室的暴露环境隔离的无遮盖包装类型，在沉积方面没有显著差异，因此突显没有观察到附聚或可能造成气雾化效率变化的其它效应。
图27和图28中提供的数据显示制剂（非晶RBV vs结晶）对RBV产品（作为结晶99:1RBV:PVOH，0.9x1μm圆柱体RBV PRINT粒子的30.3mg胶囊；和非晶（35:55:10 RBV:海藻糖:三亮氨酸，0.9x1μm圆柱体）PRINT粒子的30.3mg胶囊）的气雾剂性能和肺递送的影响。所有数据表示为每胶囊的毫克数（mg/胶囊）以显示各级或概要组（summary group）中的绝对分布。
图27是显示对于30mg RBV胶囊使用Monodose RS01装置在60L/min下4秒（使用结晶99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱Liquidia PRINT制剂）的胶囊 & 装置沉积、细粒质量和通过NGI的喷射剂量稳定性数据直至DY28的变异性图。图27显示对于相同0.9x1μm圆柱体形态的结晶（99:1 RBV:PVOH）和非晶（35:55:10 RBV:海藻糖:三亮氨酸）PRINT制剂通过Monodose RS01装置使用以相同标称填充重量（30.3mg）填充的胶囊生成的胶囊沉积、装置沉积、细粒质量、细粒剂量和喷射剂量数据。数据表示为每胶囊的毫克数（mg/胶囊）以显示两种制剂之间的绝对沉积比较。细粒剂量（FPD） = mg (粒子) <5μm。
图27中表示的数据表明对于装有30.3mg各制剂的单胶囊，与非晶35:55:10 RBV:海藻糖:三亮氨酸相比，由于结晶制剂中可能增至大约3x的药物载量，结晶99:1 RBV:PVOH制剂递送至肺的剂量明显更高。
会认识到，这种载量优点意味着用结晶制剂递送RBV剂量所需的材料体积为用非晶形式所需的体积的大约1/3。在99% RBV制剂中的结晶RBV的单胶囊等同于大约3个非晶制剂胶囊。
图28是显示在通过相同Monodose RS01装置类型和流速（60L/min 4秒）测试时结晶（99:1 RBV:PVOH，0.9x1µm圆柱体）和非晶（35:55:10 RBV:海藻糖:三亮氨酸，0.9x1µm圆柱体）Liquidia PRINT制剂之间的差异的分级沉积图（Stage Deposition Plot）。图28显示对于相同0.9x1μm圆柱体形态的结晶（99:1 RBV:PVOH）和非晶（35:55:10 RBV:海藻糖:三亮氨酸）Liquida PRINT制剂通过Monodose RS01装置使用以相同标称填充重量（30.3mg）填充的胶囊生成的分级沉积数据。数据表示为每胶囊的毫克数（mg/胶囊）以显示各级中的绝对沉积。
图28表明对于所有级，结晶PRINT粒子制剂的RBV沉积相同或更高，但在与NGI的3、4和5级对应的肺区域中尤其如此。这更易于患者给药，因为需要较少胶囊（较少吸入）。其还具有用最少赋形剂剂量给予活性药物成分的优点。
实施例12
图29显示99:1 RBV:PVOH在各种条件下储存2个月后的NGI沉积数据（在该图中对于各NGI级从左到右的条代表在(1) -20℃；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下；和(4) 40℃下储存2个月的样品。除-20℃条件外，N=2。
该制剂的各种表征数据显示在表25-27中，显示99:1组合物的高RBV载量、峰纯度、在可吸入尺寸（小于5 µm）内的粒子组成、高喷射剂量和细粒分数。
表25
样品 RBV含量 (%) RBV LC峰纯度 MMAD (µM) GSG ED (%REC)** FPF (%ED)
-20℃封闭 102.4% (1.1%) 99.9% (0.0%) 2.18 (_)** 2.67 (--)** 75% (--)** 74% (--)**
25/65封闭 100.8% (2.4%) 99.9% (0.0%) 2.45 (0.07) 2.86 (0.21%) 74% (1%) 70% (2%)
25/65开放 84.2% (25.6%)*** 99.9% (0.0%) 2.56 (0.21) 3.06 (0.21) 86% (12%) 68% (1%)
40 ℃封闭 97.0% (0.6%) 97.0% (0.6%) 2.32 (0.21) 2.88 (0.01) 86% (3%) 69% (1%)
*使用monodose装置以95 L/min获得的NGI数据（除非另行指明，n=2）
**-20℃的第二NGI样品没有有效启动
***一个样品表现出低回收。
图 30描绘99:1 w:w利巴韦林:PVOH（结晶）在2个月稳定性方面的DSC数据。无论测试的储存条件如何（-20℃；在封闭容器中25℃/60%RH；在开放容器中25℃/60%RH；和40℃），这一数据没有显示在2个月后的结晶形式变化。表26和27代表99:1利巴韦林:PVOH 3和6个月稳定性数据。
表26
样品 RBV含量 (%) RBV LC峰纯度 MMAD (µm) GSG ED (%rec)** FPF (%ED)
-20℃封闭 96.2%G 99.9% (0.0%) 2.8 (0.1) 1.9 (0.0) 73.5% (2.5%) 65.5% (1.5%)
25/65封闭 96.5%G 99.8% (0.0%) 2.8 (0.1) 1.9 (0.0) 76.2% (1.2%) 69.3% (3.1%)
25/65开放 96.9%G 99.9% (0.0%) 2.8 (0.1) 1.9 (0.0) 73.1% (1.2%) 66.1% (0.2%)
40℃封闭 96.4%G 97.0% (0.6%) 2.7 (0.1) 1.9 (0.0) 77.7% (7.9%) 69.6% (2.8%)
表27
样品 RBV含量 (%) RBV LC峰纯度 MMAD (µm) GSG ED (%rec)** FPF (%ED)
-20℃封闭 102.4% (1.1%) 95.2%G 2.8 (0.1) 2.0 (0.1) 75.9% (0.7%) 62.3% (0.7%)
25/65封闭 100.8% (2.4%) 96.5%G 2.8 (0.0) 2.0 (0.1) 75.9% (5.4%) 61.4% (1.0%)
25/65开放 84.2% (25.6%)*** 97.2%G 3.2 (0.1) 2.0 (0.1) 74.0% (2.1%) 58.2% (2.8%)
40 ℃封闭 97.0% (0.6%) 96.6%G 2.8 (0.1) 2.0 (0.0) 73.9% (1.3%) 65.5% (1.6%)
实施例13
图31显示97:3 RBV:PVOH在各种条件下储存6个月后的NGI沉积数据（在该图中对于各NGI级从左到右的条代表(1) 在封闭容器中在-20℃下；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下；和(4) 在封闭40℃下储存2个月的样品）。除-20℃条件外，N=2。性能测量列在下表28中。
表28
样品 RBV含量 (%) RBV LC峰纯度 MMAD (µm) GSG ED (%rec)** FPF (%ED)
-20℃封闭 96.2% (2.0%) 99.5% (0.6%) 1.55 (0.03) 1.90 (0.00) NA 88% (0%)
25/65封闭 93.5% (4.5%) 99.9% (0.0%) 1.60 (0.14) 1.99 (0.02) NA 87% (2%)
25/65开放 99.9% (1.4%) 99.9% (0.0%) 2.20 (0.14) 1.90 (0.01) NA 75% (1%)
40℃封闭 95.8% (1.5%) 99.9% (0.0%) 1.72 (0.04) 1.97 (0.01) NA 85% (1%)
*使用monodose装置以95 L/min获得的NGI数据（除非另行指明，n=2）
**由于没有检测胶囊和装置，没有获得喷射剂量。
图32描绘97:3利巴韦林:PVOH（结晶）材料在6个月稳定性后的DSC数据，样品储存(1) 在封闭容器中在-20℃下；(2) 在封闭容器中在25℃/60%RH下；(3) 在开放容器中在25℃/60%RH下，或(4) 在封闭40℃下。结晶97:3利巴韦林:PVOH在6个月后没有表现出结晶形式变化。（-20℃封闭样品的ΔH形式I/ΔH形式II * 100% = 0.44%；25/65封闭样品 = 0.21%；25/65开放样品 =0.17%，且40℃封闭样品 = 0.15%）。
实施例14
为了研究在作为喷雾干燥制剂给药时RBV的作用，对6组每组3只雄性大鼠进行研究，它们通过仅鼻吸入含有35% w/w利巴韦林、55%海藻糖和10% (w/w)亮氨酸的喷雾干燥粒子接受单次15分钟暴露。标称吸入剂量为2mg/kg且实际吸入剂量：2.036mg/kg/天。粒度显示在表29中。
在该研究中，在暴露期结束后立即和随后在暴露期结束后0.5、1、2、6和24小时杀死一组动物。从这些动物中收集血浆和肺样品以测定RBV浓度。制备含有35% w/w利巴韦林以及55% w/w海藻糖和10% (w/w)亮氨酸的喷雾干燥粒子。
为各组选择2 mg/kg利巴韦林的目标吸入剂量（单剂量），因为这代表20 mg的可能人类总剂量的近似大鼠等效剂量（假设60 Kg的人体重和在从mg/kg转化成mg/m2时6 [大鼠]和37 [人]的换算系数）。吸入暴露系统由仅鼻（snout only）、流通型ADG吸入暴露室构成。将动物束缚在附于室上的聚碳酸酯束缚管（restraint tubes）中。使用胶囊基气雾剂发生器（CBAG）向吸入室的顶段生成气雾剂。位于暴露室顶部的稀释空气连接线在暴露期全程保持打开以平衡空气流并使该室保持在接近环境压力。抽出该室中的气氛以确保气雾剂流过该室。
表30中所示的结果表明可以使用含有35% w/w利巴韦林和55% w/w海藻糖的喷雾干燥粒子生成利巴韦林气雾剂。在血浆和肺样品中量化利巴韦林。图33显示在利巴韦林的喷雾干燥制剂以2 mg/kg的目标吸入剂量单次吸入给药于雄性大鼠后利巴韦林的复合平均血浆和肺浓度。
表29详述喷雾干燥RBV粒子RBV:海藻糖:亮氨酸（35:55:10 % w/w）粒子组合物的粒度分布结果。
表29
组No. 平均实现的室气雾剂浓度(µg/L) MMAD (µm) GSD
PSD 1 194 (分析) 1.3 3.0
PSD 2 194 (分析) 1.2 3.5
表30
1 剂量标准化Cmax和AUC0-t. 递送剂量: 2.036 mg/kg（通过分析方法测得）。
例如表14和30所示的吸入药代动力学(PK)大鼠肺模型中的研究表明与用喷雾干燥RBV粒子（SDD）生成的数据比较时，RBV PRINT粒子实现了增加至大于8倍的剂量标准化肺Cmax和增加至大于11倍的剂量标准化肺AUC0-t。
通过上文会认识到，本发明在利巴韦林疗法中提供优点。作为干粉，这些含RBV的组合物无论作为非晶还是结晶固体存在，都可能避免与雾化的水性制剂相关的支气管痉挛问题，尤其是在COPD患者中。在人类健康志愿者中的当前临床数据表明在55%海藻糖和10%三亮氨酸中含有35%利巴韦林的干粉制剂不造成这些对象的肺功能异常。之前提到的Walsh, Respi Care (2016)文章解释了支气管痉挛，其表明支气管痉挛的机制是由低渗溶液造成的刺激，并且其中作者建议用盐水替代用于稀释活性物的无菌水。由于本发明的制成粒子的组成不是低渗溶液，这可以为患者提供避免这种不利反应的临床益处。
本发明的粒子组合物的进一步益处包括它们以更浓缩方式递送所需剂量的能力。与雾化制剂（Virasol®）相比，可以在更短时间跨度内递送所需剂量。由于从吸入器吸入的粉末在一个至几个吸入循环中直接引入患者肺部，治疗时间减少至几秒而非许多分钟至小时，以极大避免护理人员使用稀释的雾化制剂时经历的环境暴露，对致畸化合物如利巴韦林而言是一个优点。
尽管本文所述的RBV的模板化粒子的结晶和非晶形式都提供优于可得的雾化形式的优点，但可能载有大于90%结晶RBV的本发明的结晶模板化RBV粒子提供优于本文所述的非晶RBV PRINT制剂的载量优点。递送所需剂量的利巴韦林的吸入粉末体积的这种减小促进在有效治疗中的便利性和依从性，同时有可能降低肺刺激。本领域技术人员基于本文中提供的描述会认识到这些和许多其它优点。

Claims (165)

1.组合物，其包含含利巴韦林和一种或多种任选赋形剂的制成粒子。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述制成粒子具有大约0.5 μm至大约6 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述制成粒子具有大约0.5 μm至大约3 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所述制成粒子具有大约1.0 μm至大约2.5 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述制成粒子具有大约1.5 μm至大约2.5 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述制成粒子具有大约1.5 μm至大约2.0 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
7.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述制成粒子具有基本均一的形状。
8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其中各制成粒子是基本非球形。
9.根据权利要求1-8任一项的药物组合物，其中各制成粒子基本无孔。
10.根据权利要求1-9任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含每粒子大约0.04皮克至大约4.5皮克总利巴韦林重量的量的利巴韦林。
11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含大约1% w/w至大约100% w/w的利巴韦林载量百分比。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中各制成粒子包含大约10% w/w至大约55% w/w的利巴韦林载量百分比。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中各制成粒子包含大约20% w/w至大约50% w/w的利巴韦林载量百分比。
14.根据权利要求11的药物组合物，其中各制成粒子包含大约95% w/w至大约99% w/w的利巴韦林载量百分比。
15.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约10% w/w的利巴韦林载量百分比。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约20% w/w的利巴韦林载量百分比。
17.根据权利要求15的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约30% w/w的利巴韦林载量百分比。
18.根据权利要求15的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约40% w/w的利巴韦林载量百分比。
19.根据权利要求15的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约50% w/w的利巴韦林载量百分比。
20.根据权利要求15的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约60% w/w的利巴韦林载量百分比。
21.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含大约99% w/w的利巴韦林载量百分比。
22.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含大约35% w/w的利巴韦林载量百分比。
23.根据权利要求1-22任一项的药物组合物，其中所述赋形剂包含碳水化合物、氨基酸、多肽、合成聚合物或其混合物。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述赋形剂包含碳水化合物和氨基酸或多肽的混合物。
25.根据权利要求23的药物组合物，其中所述赋形剂选自海藻糖、乳糖、亮氨酸、二亮氨酸、三亮氨酸、右旋糖酐、环糊精、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、右旋糖、麦芽糖醇、麦芽糖、mannilol、棉子糖、半乳糖、木糖、核糖、木糖醇、色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸和麦芽糊精中的一种或多种。
26.根据权利要求24的药物组合物，其中所述赋形剂包含海藻糖和三亮氨酸的混合物。
27.根据权利要求25的药物组合物，其中所述乳糖是一水合α乳糖。
28.根据权利要求25或权利要求26的药物组合物，其中所述海藻糖是二水合海藻糖。
29.根据权利要求25、26或28的药物组合物，其中各制成粒子包含大约50% w/w至大约94% w/w的海藻糖载量百分比。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中各制成粒子包含大约50% w/w至大约60% w/w的海藻糖载量百分比。
31.根据权利要求25、26或28任一项的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约50%w/w的海藻糖载量百分比。
32.根据权利要求30的药物组合物，其中各制成粒子包含大约55% w/w的海藻糖载量百分比。
33.根据权利要求25或权利要求26的药物组合物，其中各制成粒子包含大约5% w/w至大约15% w/w的三亮氨酸载量百分比。
34.根据权利要求33的药物组合物，其中各制成粒子包含大约7% w/w至大约12% w/w的三亮氨酸载量百分比。
35.根据权利要求25或权利要求26的药物组合物，其中各制成粒子包含大于大约5% w/w的三亮氨酸载量百分比。
36.根据权利要求25或权利要求26的药物组合物，其中各制成粒子包含大约10% w/w的三亮氨酸载量百分比。
37.根据权利要求1-36任一项的药物组合物，其中所述组合物是干粉组合物。
38.根据权利要求1-37任一项的药物组合物，其中所述制成粒子通过在模腔中模制利巴韦林和赋形剂形成。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述制成粒子通过在聚合物模具中模制利巴韦林和赋形剂形成。
40.根据权利要求37的药物组合物，其中所述干粉包封在胶囊或泡罩中。
41.根据权利要求40的药物组合物，其中所述胶囊包含羟丙基甲基纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、支链淀粉和淀粉材料。
42.根据权利要求37、40或41任一项的药物组合物，其中所述干粉具有低于大约10重量%水的含湿量。
43.根据权利要求42的药物组合物，其中所述干粉具有低于大约1重量%水的含湿量。
44.根据权利要求1-43任一项的药物组合物，其中所述利巴韦林是基本非晶的。
45.根据权利要求37、40、41、42或43任一项的药物组合物，其中：所述干粉具有小于大约2.5 g/cm3的堆密度。
46.根据权利要求45的药物组合物，其中：所述干粉具有小于大约1.0 g/cm3的堆密度。
47.根据权利要求1-46任一项的药物组合物，其中所述制成粒子包含两个基本平行表面。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中各基本平行表面具有基本相等的线性尺寸。
49.根据权利要求1-48任一项的药物组合物，其中所述制成粒子在横截面中包含两个基本平行表面和一个或多个基本非平行表面。
50.根据权利要求26的药物组合物，其中所述制成粒子包含大于大约5：大约1的利巴韦林/三亮氨酸比。
51.根据权利要求26的药物组合物，其中所述制成粒子包含大约3.5：大约5.5：大约1的利巴韦林/海藻糖/三亮氨酸比。
52.根据权利要求26的药物组合物，其中所述制成粒子包含大于大约3：大约0.5的利巴韦林/三亮氨酸比，且其中所述制成粒子包含大于大约4：大约0.5的海藻糖/三亮氨酸比。
53.根据权利要求26的药物组合物，其中所述制成粒子包含大于大约4：大约0.5的海藻糖/三亮氨酸比，且其中所述海藻糖/三亮氨酸比基本防止利巴韦林的pH依赖性降解。
54.吸入器，其包含药物组合物，所述药物组合物包含含利巴韦林和赋形剂的干粉制成粒子，其中所述制成粒子整体具有基本均匀的固体材料分布并基本无孔，并且具有大约0.5μm至大约6 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
55.根据权利要求54的吸入器，其中所述制成粒子具有基本均一的形状。
56.根据权利要求54或权利要求55的吸入器，其中各制成粒子是基本非球形。
57.根据权利要求54-56任一项的吸入器，其中各制成粒子基本无孔。
58.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量(i) 向所述对象肺部提供30 mg利巴韦林，(ii) 提供在人类对象的全身血流中小于大约0.5 μg/mL的利巴韦林Cmax值，和(iii) 提供在人类对象的全身血流中大于3小时的Tmax。
59.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约0.30 μg/mL的利巴韦林Cmax值。
60.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约0.25 μg/mL的利巴韦林Cmax值。
61.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约0.10 μg/mL的利巴韦林Cmax值。
62.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约0.05 μg/mL的利巴韦林Cmax值。
63.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约20 μg*hr/mL的利巴韦林AUC值。
64.根据权利要求63的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约10 μg*hr/mL的利巴韦林AUC值。
65.根据权利要求64的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约5 μg*hr/mL的利巴韦林AUC值。
66.根据权利要求65的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约3 μg*hr/mL的利巴韦林AUC值。
67.根据权利要求66的吸入器，其中喷入人类对象肺部的所述组合物的一个喷射剂量提供在人类对象的全身血流中小于大约2 μg*hr/mL的利巴韦林AUC值。
68.根据权利要求54-67任一项的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约4 mg的利巴韦林喷射剂量。
69.根据权利要求68的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约5 mg的利巴韦林喷射剂量。
70.根据权利要求69的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约7 mg的利巴韦林喷射剂量。
71.根据权利要求70的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约10 mg的利巴韦林喷射剂量。
72.根据权利要求71的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约15 mg的利巴韦林喷射剂量。
73.根据权利要求72的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约20 mg的利巴韦林喷射剂量。
74.根据权利要求73的吸入器，其中所述吸入器提供大于大约50 mg的利巴韦林喷射剂量。
75.根据权利要求54-57任一项的吸入器，其中所述干粉组合物的一个喷射剂量中存在的利巴韦林的量小于大约30 mg且其中所述干粉组合物提供：小于大约0.50 μg/mL的利巴韦林最大血浆浓度（Cmax）；小于25 μg*hr/mL的利巴韦林AUC0-24小时值；且其中在所述干粉组合物单次肺部给药于人类对象后测量利巴韦林的Cmax和AUC0-24小时值。
76.单位剂型，其包含含有根据权利要求1至53任一项的药物组合物的容器。
77.权利要求76的单位剂型，其中所述容器包含胶囊。
78.权利要求76的单位剂型，其中所述容器包含泡罩包装。
79.制造根据权利要求1或权利要求2的制成粒子的方法，其包括：
制备利巴韦林和一种或多种任选赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
在背衬板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在背衬板上；
在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的干燥膜板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
使干燥膜粒子前体流入模腔和固化，其中干燥膜粒子前体保留在背衬板上以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状粒子；
从模具上移除所述板，其中分立的均一形状粒子留在背衬板上并从模腔中取出；
从所述板上移除分立的均一形状粒子；和
收集分立的均一形状粒子。
80.根据权利要求79的方法，其中所述溶剂是水。
81.根据权利要求79或权利要求80的方法，其中辊隙温度为大约20℃至大约300℃。
82.根据权利要求79-81任一项的方法，其中辊的压力为大约5 psi至大约80 psi。
83.根据权利要求79-82任一项的方法，其中辊的速度大于0 ft/min并高达大约25 ft/min。
84.根据一种方法制成的包含1wt% - 100wt%利巴韦林的制成粒子，所述方法包括：
制备利巴韦林和一种或多种任选赋形剂在溶剂中的粒子前体溶液；
在背衬板上将所述粒子前体溶液流延成膜；
通过除去溶剂干燥所述膜，以使粒子前体留在背衬板上；
在加热轧辊中将含有干燥粒子前体的干燥膜板与模具夹紧，其中所述模具划定模腔；
使干燥膜粒子前体流入模腔和固化，其中干燥膜粒子前体保留在背衬板上以在模腔中制造粒子前体的分立的均一形状粒子；
从模具上移除所述板，其中分立的均一形状粒子留在背衬板上并从模腔中取出；
从所述板上移除分立的均一形状粒子；和
收集分立的均一形状粒子。
85.改善对象的呼吸道感染诱导的呼吸障碍加重的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
86.预防人类对象的呼吸道感染诱导的呼吸障碍加重的方法，其包括给予所述人类对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
87.降低人类对象的呼吸道感染诱导的呼吸障碍加重的发病率的方法，其包括给予所述人类对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
88.降低人类对象的呼吸道感染诱导的呼吸障碍加重的严重程度的方法，其包括给予所述人类对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
89.根据权利要求85-88任一项的方法，其中所述呼吸障碍是病毒性呼吸道感染或细菌性呼吸道感染或两者。
90.治疗人类对象的病毒性呼吸道感染的方法，其包括给予所述人类对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
91.预防人类对象的病毒性呼吸道感染的方法，其包括给予所述人类对象治疗有效量的根据权利要求1-53的药物组合物。
92.根据权利要求85-88任一项的方法，其中所述呼吸障碍是慢性呼吸障碍。
93.根据权利要求85-88任一项的方法，其中所述呼吸障碍选自慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和囊性纤维化。
94.根据权利要求89-91任一项的方法，其中所述病毒性呼吸道感染选自人鼻病毒（HRV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、中东呼吸综合征（MERS）、严重急性呼吸综合征（SARS）、流感、副流感、人偏肺病毒、腺病毒、冠状病毒和小核糖核酸病毒。
95.根据权利要求85-94任一项的方法，其中药物组合物通过干粉吸入器给药于人类对象。
96.根据权利要求85-94任一项的方法，其中药物组合物通过根据权利要求54-75任一项的吸入器给药于人类对象。
97.根据权利要求96的方法，其中所述药物组合物经少于15天的疗程以每天少于16次吸入或更少从吸入器给药。
98.根据权利要求96的方法，其中所述药物组合物经14天从干粉吸入器以每天两次吸入给药。
99.多个基本均一形状和尺寸的粒子，包含：
工程形状；
其中所述多个粒子的各粒子在横截面中包含非平行侧面和平行顶面和底面；
其中各粒子的尺寸在最宽维度上小于大约10 μm；且
所述多个粒子的各粒子包含
(i) 利巴韦林；和
(ii) 任选赋形剂。
100.根据权利要求99的粒子，其中所述工程形状选自角、边、弧、顶点和点。
101.根据权利要求99的粒子，其中所述工程形状在顶视图中包含三辐条粒子。
102.根据权利要求99的粒子，其中所述工程形状选自圆柱体、梯形、锥体、矩形和箭头。
103.根据权利要求99-103任一项的粒子，其中所述最宽维度小于大约3 μm。
104.根据权利要求99-103任一项的粒子，其中所述赋形剂选自海藻糖、三亮氨酸、右旋糖酐和乳糖。
105.根据权利要求104的粒子，其中所述赋形剂是乳糖。
106.根据权利要求105的粒子，其中粒子中的乳糖百分比为40至80重量%。
107.根据权利要求106的粒子，其中粒子中的乳糖百分比为65重量%。
108.根据权利要求104的粒子，其中所述赋形剂是海藻糖。
109.根据权利要求108的粒子，其中粒子中的海藻糖百分比为40至80重量%。
110.根据权利要求109的粒子，其中粒子中的海藻糖百分比为65重量%。
111.根据权利要求104的粒子，其中所述赋形剂是三亮氨酸。
112.根据权利要求111的粒子，其中粒子中的三亮氨酸百分比为5至20重量%。
113.根据权利要求112的粒子，其中粒子中的三亮氨酸百分比为15重量%。
114.根据权利要求99-113任一项的粒子，其中粒子中的利巴韦林百分比为25至50重量%。
115.根据权利要求114的粒子，其中粒子中的利巴韦林百分比为95-100重量%。
116.根据权利要求108-110任一项的粒子，其进一步包含三亮氨酸。
117.根据权利要求116的粒子，其包含55重量%海藻糖和10重量%三亮氨酸。
118.剂量容器，其含有单剂量的权利要求1至53任一项的药物组合物，其中单剂量的组合物的填充重量小于大约30 mg。
119.剂量容器，其含有单剂量的权利要求1至53任一项的药物组合物，其中密度为大约0.18 g/cm3。
120.根据权利要求118或权利要求119的剂量容器，其中所述剂量容器是胶囊或泡罩，且所述药物组合物包含在其中。
121.根据权利要求120的剂量容器，其中所述剂量容器是泡罩，所述泡罩包含划定泡囊的底板和密封附接到其上的盖板。
122.权利要求121的剂量容器，其中通过刺穿底板或盖板或两者进入所述泡囊。
123.权利要求121的剂量容器，其中通过从底板上剥离盖板进入所述泡囊。
124.治疗方法，其包括如通过NGI中的 FPF或FPM测得，从装有特定量的利巴韦林的泡罩或胶囊递送30 mg利巴韦林，其中血浆Cmax在递送后4小时不超过0.03 µg/mL。
125.治疗方法，其包括如通过NGI中的 FPF或FPM测得，从装有特定量的利巴韦林的泡罩或胶囊递送30 mg利巴韦林，其中用带有4个胶囊的单一单位吸入器递送利巴韦林且其中各胶囊含有小于30 mg的利巴韦林。
126.用活性药物成分治疗人类对象的方法，其包括：
经干粉吸入器给予多个粒子，其中所述多个粒子的各粒子包含：
基本相同的三维形状；
至少20重量%利巴韦林 ；
在各多个成员的5%或更低内的最大线性尺寸；
其中所述多个粒子具有小于6 μm的MMAD；且
单剂量向所述对象肺部提供小于60 mg的利巴韦林。
127.组合物，其包含含利巴韦林和一种或多种赋形剂的制成粒子。
128.药物组合物，其包含由利巴韦林和聚乙烯醇构成的制成粒子。
129.药物组合物，其包含由利巴韦林构成的制成粒子。
130.结晶利巴韦林干粉吸入组合物，其包含：多个结晶利巴韦林粒子；
其中各粒子包含基本相等的体积和三维形状；
其中各粒子包含大约95%至100%利巴韦林；且
其中所述组合物不包括载体/稀释剂。
131.权利要求130的组合物，其中所述组合物提供与微粉化利巴韦林的等效药物剂量相比大于大约10倍的肺Cmax。
132.组合物，其包含：
多个制成粒子，其中所述多个粒子的各粒子包含：
非球形工程形状；和
95至99.5重量%利巴韦林和赋形剂，
其中利巴韦林基本遍布粒子分散并且进一步地其中至少95重量%的利巴韦林以多晶型II存在。
133.权利要求132的组合物，其中至少99重量%的利巴韦林为多晶型II。
134.权利要求132的组合物，其中所述赋形剂包含聚乙烯醇。
135.权利要求132的组合物，其中所述多个粒子具有大约0.5 μm至大约3 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
136.权利要求132的组合物，其中所述多个粒子具有大约1.0 μm至大约3 μm的质量中值空气动力学直径（MMAD）。
137.权利要求132的组合物，其中所述多个粒子的各粒子具有基本圆柱形，所述圆柱形具有大约0.9微米的宽度和大约1微米的高度。
138.权利要求132的组合物，其中所述多个粒子的各粒子具有基本圆柱形，所述圆柱形具有选自1至3微米的宽度和选自大约1至3微米的高度。
139.权利要求132的组合物，进一步其中所述非球形工程形状包含两个基本平行表面。
140.权利要求139的组合物，其中所述两个基本平行表面具有基本相等的线性尺寸。
141.权利要求132的组合物，进一步其中所述非球形工程形状在横截面中包含两个基本平行侧面和基本平行顶面和底面。
142.权利要求141的组合物，其中所述两个基本平行侧面包含基本相等的线性尺寸。
143.权利要求141的组合物，其中所述基本平行顶面和底面包含基本相等的线性尺寸。
144.权利要求143的组合物，其进一步包含具有基本相等的线性尺寸的基本平行顶面和底面。
145.制造结晶多晶型受控的利巴韦林干粉吸入粒子的方法，其包括：
将优选多晶型的结晶利巴韦林粉末部分溶解在水性润湿剂中以制备利巴韦林溶液；
将所述利巴韦林溶液流延到腹板上并干燥所述溶液；
将流延的干燥利巴韦林溶液与划定模腔的聚合物模具啮合，以使流延的干燥利巴韦林溶液进入模腔，但留下将模腔互连连通的溢料层；和
将模腔中的利巴韦林溶液退火，其中结晶经过溢料层在模腔之间蔓延以使干燥利巴韦林溶液结晶成基本模仿模腔形状并包含大于95%多晶型控制的利巴韦林粒子。
146.权利要求145的方法，其中所述利巴韦林多晶型为形式II。
147.权利要求145的方法，其中所述利巴韦林粒子的直径为所述利巴韦林粉末的中值粒度的1/5。
148.权利要求145的方法，其中所述利巴韦林粒子包含大于99%多晶型II利巴韦林。
149.权利要求145的方法，其中所述润湿剂是PVOH。
150.权利要求149的方法，其中PVOH构成所述利巴韦林粒子的小于大约5重量%。
151.权利要求149的方法，其中PVOH构成所述利巴韦林粒子的小于大约1.5重量%。
152.药物组合物，其包含尺寸为大约1至大约10微米并包含结晶利巴韦林的干粉粒子，其中所述结晶利巴韦林以所述药物组合物的0.001重量%至99.9重量%的量存在。
153.权利要求153的药物组合物，其进一步包含PVOH。
154.权利要求152的药物组合物，其中所述利巴韦林以所述药物组合物的90.0重量%至99.5重量%的量存在。
155.权利要求152的药物组合物，其中所述利巴韦林为形式2多晶型，其特征在于包含选自大约12.0、18.2、23.0和25.4°2Θ的一个峰的XRPD分布图。
156.权利要求152的药物组合物，其中所述利巴韦林为形式2多晶型，其特征在于包含在大约12.0、18.2、23.0和25.4 °2Θ的峰的XRPD分布图。
157.权利要求155的药物组合物，其进一步包含PVOH。
158.权利要求155的药物组合物，其中所述利巴韦林以所述药物组合物的大约90.0重量%至大约99.5重量%的量存在。
159.权利要求155的药物组合物，其中所述利巴韦林以所述药物组合物的大约95.0重量%至大约99.5重量%的量存在。
160.粉末利巴韦林组合物，其实现10µM至1.5mM的人类支气管上皮内衬液中的溶解利巴韦林的测得Cmax。
161.权利要求160的组合物，其中所述测得Cmax为10µM至1mM。
162.权利要求160的组合物，其中所述测得Cmax为10µM至500µM。
163.权利要求160的组合物，其中所述测得Cmax为50µM至500µM。
164.权利要求160的组合物，其中所述测得Cmax为50µM至100µM。
165.权利要求160的组合物，其中所述测得Cmax为100µM至1mM。
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