CN108339159B - 一种药物涂层及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物涂层，包括：底层，所述底层包括带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物；所述底层设置于医疗器械表面；表层，所述表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物；所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层；药物，所述药物仅包含于表层或者同时包含于底层和表层中。所述药物涂层与医疗器械表面结合力强，可以有效减少器械输送过程的药物丢失，提高药物向粘膜的转移量、一致性和保留时间，延长药物释放周期，提高生物利用度。同时，药物涂层可以激活损伤区域出血部位凝血效应，利于损伤区域细胞粘附和生长，促进愈合。

Description

一种药物涂层及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域，特别涉及一直药物涂层及其制备方法。

背景技术

通过将医疗器械植入或介入到患者身体血管和内腔系统来治疗各种医疗疾病变得越来越多。特别是通过医疗器械进行靶向药物治疗局部疾病越来越常见，例如药物支架、药物球囊导管等。

在过去数年中，大量携带药物的医疗器械被开发出来，其中药物支架是目前最为常用且最为有效的含药医疗器械之一。支架是将药物和聚合物基质混合后涂覆在支架表面，形成一个局部药物缓慢释放系统，当支架植入血管、食道、胆道或其它内腔后，药物会慢慢释放持续数周或数月时间，加上支架的支撑作用，可以有效治疗血管或其它内腔的狭窄或闭塞。然而支架也有许多不足之处，由于合金/金属支架基体的长期存在，会对治疗部位组织产生持续性刺激，产生局部慢性炎症反应，容易增加再狭窄、血栓等并发症的发生率。特别是当支架被应用于如外周血管、食道等活动频繁的部位时，并发症发生率往往高达近50％。

除了支架外，球囊导管也是另外一种常用的靶向给药器械。药物球囊是通过在球囊表面涂覆药物和水溶性小分子载体，当球囊被输送至病变部位并被撑开，与病变区域充分接触，通过扩张粘膜、内膜并快速转移药物在病变部位的靶向给药技术。药物球囊完成扩张和药物释放后即刻撤出体外，有效避免了支架类植入物长期存在于体内带来的并发症，是频繁活动部位治疗的理想选择。目前已经应用于临床的药物球囊表面药物涂层均是由药物和水溶性小分子载体制备而成，如碘普罗胺、尿素、虫胶、丁酰柠檬酸三正己酯、聚山梨酯、虫胶等。水溶性小分子载体存在以下缺点：第一，由于水溶性小分子分子量较小(<1000D)，因此涂层力学强度弱，成膜效果差，与球囊表面的亲和性较差，药物涂层与球囊之间的结合力弱，药物在到达靶病变部位的输送过程容易出现严重脱落和丢失现象，影响了球囊与病变组织充分接触过程药物转移量的一致性，容易形成“空窗”区域(球囊表面部分区域药物涂层完全丢失)，影响临床治疗效果。第二：由于水溶性小分子载体分子量往往与药物分子量在一个量级甚至更小，在载体分子与药物亲水性差异较大的情况下(水溶性小分子HLB值往往>10)，容易导致药物涂层发生分相现象，药物分散效果不好，涂层均匀性较差，规模化生产时工艺稳定控制困难。第三，水溶性小分子转移到粘膜表面粘合强度弱，粘附时间短，容易被血液或组织液冲走或溶解，难以起到长期药物释放效果，生物利用度低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种药物涂层，其用于涂覆在医疗器械表面，与医疗器械表面结合力强，可以有效减少器械输送过程的药物丢失，提高药物向粘膜的转移量、一致性和保留时间，延长药物释放周期，提高生物利用度。同时，药物涂层可以激活损伤区域出血部位凝血效应，利于损伤区域细胞粘附和生长，促进愈合。

本发明公开了一种药物涂层，包括：

底层，所述底层包括带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物；所述底层设置于医疗器械表面；

表层，所述表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物；所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层；

药物，所述药物仅包含于表层或者同时包含于底层和表层中。

优选的，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的数均分子量为10000≤Mn≤1200000。

优选的，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物为改性壳聚糖、改性壳聚糖和壳聚糖的混合物、交联的改性壳聚糖或者交联的改性壳聚糖和壳聚糖的混合物。

优选的，所述底层的厚度为0.01～150μm。

优选的，所述非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子中的一种或多种。

优选的，所述非离子水溶性聚合物为聚维酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚多醇、聚山梨酯、糖酯、琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯月桂醚、蜂蜜和水溶性纤维素中的一种或多种；所述非离子水溶性小分子为多元醇、糖、维生素、吡啶甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基乙酰胺、尿素和N-甲基-2吡咯烷酮中的一种或多种。

优选的，所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物为聚乳酸、聚乳酸-氨基酸共聚物、聚乳酸-赖氨酸、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚羟基乙酸、聚(丙三醇-癸二酸)、丙烯酸聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸及其盐、海藻酸及其盐、胶原和明胶中的一种或多种。

优选的，所述表层厚度为0.01～100μm。

优选的，还包括粘合层，所述粘合层设置于所述医疗器械与底层之间，所述粘合层的厚度为0.01～10μm。

优选的，所述粘合层由聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、水溶性聚氨酯和羧甲基纤维素中的一种或多种制成。

优选的，所述药物为小分子药物或者大分子药物，所述大分子药物为ε-多聚赖氨酸、凝血酶、纤维蛋白，EGF因子、TGF因子中的一种或多种；所述小分子药物为紫杉醇、多西紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、放线菌素–D、若他咯里莫司、头孢霉素、阿霉素、柔红霉素、长春花碱、地塞米松、丝裂霉素、气单胞菌溶素原、氯尼达明、血维生素D衍生物、肉毒杆菌素、他莫昔芬、萘啶酸、吡哌酸、赖氨匹林、抗菌素、甲硝唑、山楂核精、环吡酮胺、硝酸咪康唑、地槐类似物、呋喃西林、磺胺、氟康唑、酮咯酸氨丁三醇、布洛芬、芬太尼、阿司匹林中的一种或多种；所述小分子药物包含于表层中，所述大分子药物包含于底层中。

优选的，所述药物包含于底层中时，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的质量占所述底层总质量的15％～95％。

优选的，所述药物包含于表层中时，所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的质量占所述表层总质量的15％～90％。

本发明还公开了一种药物涂层的制备方法，包括以下步骤：

(A)将带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物溶于第一溶剂中，得到第一溶液，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面，形成底层；

(B)将含有药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面上，形成表层，所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层。

优选的，所述第一溶液中还包括药物。

优选的，所述步骤(A)中，还包括，在所述医疗器械表面上先涂覆含有粘结剂的溶液，然后再涂覆所述第一溶液。

优选的，所述步骤(A)中，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面后，在第一溶液形成的涂层表面浸泡含有交联剂的溶液或者涂覆含有交联剂的溶液，然后干燥处理，形成底层。

优选的，其特征在于，所述步骤(B)具体为：

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，得到表层；

或者

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，得到表层。

与现有技术相比，本发明的药物涂层，具有如下效果：

1、底层强度高，有利于在医疗器械表面形成良好的附着力和包裹力，比如与医疗器械表面形成氢键，提高药物涂层在医疗器械表面的牢固度，有效减少医疗器械输送过程或者植入人体内腔后因体液冲刷造成的药物涂层脱落和丢失现象。由于在体内体液环境中，底层中的可降解高聚物含有大量的氨基或者质子化氨基，与人体粘膜表面的阴离子极性基团可以形成较大的静电力，具有优异的粘膜粘附性可以促进药物涂层向粘膜的转移与粘附，避免表层药物涂层因体液溶解或冲刷而快速脱离粘膜表面，延长表层在粘膜细胞上的保持时间，延长了表层内药物的释放周期。

2、底层的生物可降解高聚物链段在体内液体环境中含有大量铵离子，与损伤出血部位接触可以促进负电荷蛋白发生集聚，促进损伤出血部位发生凝血。随着底层高聚物的不断降解，局部低聚物可以维持在较高浓度，低聚物中大量的粘多糖类基质为细胞的生长提供了有利的环境，有利于促进细胞聚集和生长，促进损伤粘膜愈合。

3、底层可以作为多肽、蛋白质或基因类大分子药物的控释平台，具有促进凝血、促进损伤粘膜修复、抑制病菌生长等作用。大分子药物随着底层高聚物的逐步溶解或降解缓慢释放，充分参与靶病变损伤部位的修复过程，可以加强药物涂层在靶病变部位的治疗作用。

4、表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物，药物在该体系中分散均匀，成膜性和膜力学强度好，逐步溶解或降解，可以减少表层在体内液体环境输送过程由于力学强度低容易脱落，溶解过快甚至崩解等现象带来的大量药物丢失现象，提高了药物转移到靶病变粘膜的剂量和一致性。同时表层中的非离子水溶性化合物具有良好的亲水性，可以促进亲脂性小分子药物向体系外的释放速度，加速水分子向表层体系渗透，促进表层体系的解离速度。

进一步的，本发明的药物涂层还可以包括水溶性的粘合层，其与底层通过氢键良好结合，粘合层接触体液后快速溶解，降低药物涂层于医疗器械表面光的结合力，进一步提高药物涂层向粘膜的转移性能。

附图说明

图1为本发明实施例公开的一种药物涂层的结构示意图；

图2为本发明另外一实施例公开的一种药物涂层的结构示意图；

图3为实施例1制备的药物球囊表层中部的光学显微镜图；

图4为实施例2制备的药物球囊端部药物涂层的光学显微镜图；

图5为实施例3制备的药物球囊端部药物涂层的光学显微镜图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种药物涂层，包括：

底层，所述底层包括带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物；所述底层设置于医疗器械表面；

表层，所述表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物；所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层；

药物，所述药物仅包含于表层或者同时包含于底层和表层中。

在本发明中，所述药物涂层设置于医疗器械表面，可以涂覆或者包裹在医疗器械表面。所述医疗器械可以为支架及相关移植物、球囊导管、灌注导管、切割导管、激光导管、按压器、滤器、补片、导丝、阀。本发明的医疗器械优选为球囊导管，所述药物涂层优选涂覆在球囊导管表面。

本发明药物涂层可以涂覆在高分子材料制成的医疗器械表面或包裹在金属材料制成的医疗器械表面，所述高分子材料例如尼龙、嵌段聚醚酰胺树脂(Pebax)、聚乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚氨酯、纤维、硅胶或者乳胶；所述金属材料例如316L不锈钢、钛镍合金、钴铬合金、镁合金、铂合金。本发明中，所述医疗器械的表面优选使用高分子材料。

进一步，具有本发明药物涂层的医疗器械治疗部位包括：食管、肠道、气道、胆道、泌尿道、阴道、输卵管、动脉血管及皮层。

在本发明中，所述底层包括带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物；所述底层设置于医疗器械表面。所述底层的厚度优选为0.01～150μm。从所述底层的性能效果出发，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的数均分子量优选为10000≤Mn≤1200000。所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物可以在术后3～7天时间内降解，也可以缓慢降解如术后7天～6个月甚至更长时间，具体根据组织损伤程度进行调整，组织损伤严重可以延长降解周期。

所述底层可以通过控制带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的分子量、以及药物在底层中的质量比例调节大分子药物释放速度，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物得质量占底层质量的15％～95％。所述药物优选为大分子药物。

所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物为改性壳聚糖或者改性壳聚糖与壳聚糖的混合物。所述改性壳聚糖包含并不限于壳聚糖季铵盐、壳聚糖乳酸盐、羧化壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或两种以上的组合。所述改性壳聚糖和壳聚糖的混合物可以是两者直接混合或者两者交联的产物，所述改性壳聚糖与壳聚糖的质量比优选为5:1～20:1。

所述底层还可以包括交联剂，所述交联剂与带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物形成交联网络。当所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物为改性壳聚糖或者改性壳聚糖与壳聚糖的混合物时，其与交联剂形成交联网络即可得到改性壳聚糖和壳聚糖的混合物、交联的改性壳聚糖或者交联的改性壳聚糖和壳聚糖的混合物。

所述交联的改性壳聚糖是采用交联剂与改性壳聚糖反应得到的产物；所述交联的改性壳聚糖和壳聚糖的混合物是采用交联剂与改性壳聚糖和壳聚糖的混合物反应得到的产物。所述改性壳聚糖为单一体系，如仅仅含有壳聚糖乳酸盐，或者为多组分的混合体系，如羧甲基壳聚糖/壳聚糖季铵盐混合体系、羟丙基壳聚糖/壳聚糖混合体系。

所述交联剂可以通过化学交联形成交联网络，也可以以离子交联形成交联网络。所述交联剂优选为戊二醛、京尼平、异氰酸酯、1-氮杂环丙烷或多官能氮丙啶时，其可与改性壳聚糖或者壳聚糖形成化学交联网络；所述交联剂优选为多价阳离子如Ca²⁺、Zn²⁺，或者多价阴离子如C₆H₅O₇ ^3-、P₃O₁₀ ^5-、SO₄ ^2-等时，可与其可与改性壳聚糖或者壳聚糖形成离子交联网络。本发明的交联剂更优选多价阳离子或者多价阴离子。所述交联剂的质量与带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的质量比优选为0.005:0.03～1。形成的交联网络可以提高底层机械强度，延长底层在体内液体环境中的降解或溶解周期，延长大分子药物的释放周期。如完全降解时间可以延长至6个月甚至更长。

所述底层具有良好地生物相容性，可以被人体降解吸收，降解过程及产物无刺激性、无毒性。所述底层具有良好的粘膜粘附性和成膜性，具有较大的断裂强度和断裂深长率，可以与医疗器械表面形成良好的附着力，特别是当应用于高分子表面，如球囊表面时，可以在球囊本体表面形成氢键作用力，使底层牢固附着在球囊表面。同时，底层包括的带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的分子链段携带的氨基或质子化氨基基团与表层可降解聚合物分子链段携带的羧基或羧酸盐基团在液体环境下可以产生静电力，从而提高表层在球囊表面的附着力，使表层具有足够的强度和弹性以承受球囊输送、扩张以及体液冲刷过程中的各种应力。

所述底层具有快速吸水性能，在体内液体环境中可以充分溶胀，涂层强度和与医疗器械表面的结合力降低，促进底层和表层涂层向靶病变处粘膜的转移。粘附在粘膜壁上的底层高聚物具有优异的粘膜粘附性，与粘膜细胞表面的阴离子极性基团可以形成较大静电力，可以促进表层在粘膜表面的粘附，避免表层因体液溶解或冲刷而快速脱离粘膜表面，延长表层在粘膜细胞上的保持时间，延长了表层中的药物释放周期，提高了生物利用度。

所述底层中的带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物在体内液体环境中形成大量-NH₃ ⁺基团，与损伤出血部位接触可以促进负电荷蛋白细胞发生集聚，吸收血液中的水分，促进损伤出血部位发生凝血。随着带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的不断降解，局部低聚物可以维持在较高浓度，低聚物中大量的粘多糖类基质为细胞的生长提供了有利的环境，有利于促进细胞聚集和生长，促进损伤粘膜愈合。

在本发明中，所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层。所述表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物。所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的数均分子量优选为5000≤Mn≤85000，无毒，无刺激，成膜性和膜力学强度好，拥有良好生物相容性，可以逐步在人体内溶解或降解。其携带的羧基或羧酸盐基团与底层带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物携带的氨基或质子化氨基基团可以形成静电力作用，再加上表层与底层之间氢键基团形成的氢键力，使含有药物的表层在医疗器械表面的牢固度高，可以减少体内液体环境输送过程中出现表层脱落，溶解过快甚至崩解等现象带来的大量药物丢失现象，提高了药物转移到靶病变粘膜的剂量和一致性。

所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物优选为聚乳酸、聚乳酸-氨基酸共聚物、聚乳酸-赖氨酸、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚羟基乙酸、聚(丙三醇-癸二酸)、丙烯酸聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸及其盐、海藻酸及其盐(如海藻酸钠或者海藻酸钙)、胶原和明胶中的一种或多种。

所述非离子水溶性化合物优选的包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子中的一种或多种。可以选用含有羟基、羧基、氨基、酰胺基、醚基、醛基的非离子亲水性聚合物和非离子水溶性小分子。所述非离子水溶性小分子指分子量小于500的非离子水溶性分子。所述非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子拥有极佳的水溶性，利于改善表层的亲水性及向溶液环境扩散。

所述非离子水溶性聚合物优选为聚维酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚多醇、聚山梨酯、糖酯、琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯月桂醚、蜂蜜和水溶性纤维素中的一种或多种；所述非离子水溶性小分子优选为多元醇、糖、维生素、吡啶甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基乙酰胺、尿素和N-甲基-2吡咯烷酮中的一种或多种。

本发明所述表层中的非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物或非离子水溶性小分子中的一种或多种，可以形成由带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物和非离子水溶性聚合物的混合体系、带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物和非离子水溶性小分子的混合体系或带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物、非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子的混合体系。

所述非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子拥有羟基、氨基或羧基基团，能与带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物中的羟基、羧基形成氢键，在良好溶剂环境下，通过充分搅拌或超声分散，可以形成带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物与非离子水溶性化合物的均相体系。所述非离子水溶性化合物小分子可以让包含于表层中的药物(特别是小分子药物)结晶更均匀，分散更均匀，从而得到良好的药物均相分散体系。同时，非离子水溶性化合物拥有良好的亲水性，可以促进亲脂性药物向表层体系外快速扩散，加速水分子向表层体系渗透，促进表层中药物释放体系解离速度。

所述非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子在表层中的含量及表层厚度直接影响到表层体系的药物释放速度和解离速度。具体表层完成药物释放和发生解离的时间可以是在与体内液体环境充分接触5分钟～24小时内，完成快速药物释放，也可以是1天～7天。表层中带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的质量占所述表层总质量的15％～90％。表层中非离子水溶性化合物的质量、小分子药物的质量与带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的质量比优选为0.001～1:1～3:1。所述非离子水溶性聚合物与非离子水溶性小分子优选按照质量比(1～0):(0～1)进行添加，具体根据表层中药物释放速度和解离速度进行调节。表层中的小分子药物和非离子水溶性化合物的质量比优选为1:0.001～1，所述非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子时，小分子药物、非离子水溶性化合物和非离子水溶性小分子的质量比为1:0.001～1:0.005～0.5。

所述表层的厚度可以为0.01～100um，也可以为1～70um，还可以为30～60um。

本发明所述表层非完全涂覆所述底层表面，所述底层部分直接暴露在外面，促进底层与靶病变粘膜充分接触，利于药物涂层向粘膜的转移和粘附。优选的，所述表层优选以以下方式涂覆于所述底层表面：所述底层两端各保留1～15mm未覆盖表层，如图1所示，或者每间隔0.5～10mm间歇性涂覆于底层表面，如图2所示。

在本发明中，所述药物涂层中的药物仅包含于表层或者同时包含于底层和表层中。所述药物为小分子药物或者大分子药物，所述小分子药物优选包含于表层中，所述大分子药物优选包含于底层中。本发明提供的复合药物释放体系，表层含有小分子药物，底层含有大分子药物。表层中的药物快速释放，在高发病峰值窗口期对靶病变部位的目标细胞进行有效抑制。底层中的药物缓慢释放，抑制靶病变区域细菌生长，促进靶病变部位的凝血及愈合，进一步提高药物涂层的临床治疗效果。

所述大分子药物优选为ε-多聚赖氨酸(ε-PL)、凝血酶、纤维蛋白，EGF因子、TGF因子中的一种或多种。所述底层可以作为大分子肽、蛋白质或者基因药物的控释平台，具有促进凝血、促进细胞生长愈合、抑制病菌生长等作用。大分子药物在底层中随着带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的逐步降解或溶解缓慢释放，可以加强带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物在靶病变部位的治疗作用。

所述小分子药物在临床上被用于抗肿瘤治疗、抗增生、消炎、抗感染、抗细菌、抗病毒的相关治疗，具体选自紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)、西罗莫司(Sirolimus)、依维莫司(Everolimus)、放线菌素–D、若他咯里莫司(Zotarolimus)、头孢霉素(Cefotaxime Sodium Salt)、阿霉素(Doxorubicin)、柔红霉素(Daunorubicin)、长春花碱(Vincaleukoblastine)、地塞米松(Dexamethasone)、丝裂霉素(Mitomycin)、气单胞菌溶素原(Topsalysin)、氯尼达明(Lonidamine)、血维生素D衍生物(Vitamin D Derivative)、肉毒杆菌素(Botulinum Toxin)、他莫昔芬(Tamoxifen)、萘啶酸(Nalidixic Acid)、吡哌酸(Pipemidic Acid)、赖氨匹林(Aspirin-dl-lysine)、抗菌素、甲硝唑(MetronidazoleTablets)、山楂核精(Hawthorn)、环吡酮胺(Ciclopirox Olamine Ointment)、硝酸咪康唑(Miconazole Nitrate)、地槐类似物(Sophora Flavescens Ait)、呋喃西林(Nitrofurazone)、磺胺(Sulfonamides)、氟康唑(Fluconazole)、酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac)、布洛芬(Ibuprofen)、芬太尼(Fentanyl)、阿司匹林(Acetylsalicylic Acid)中的一种或多种。

所述表层作为小分子药物的控释平台，其中的非离子水溶性化合物小分子可以让包含于表层中的小分子药物结晶更均匀，分散更均匀，从而得到良好的药物均相分散体系。同时，非离子水溶性化合物拥有良好的亲水性，可以促进亲脂性药物向表层体系外快速扩散，加速水分子向表层体系渗透，促进表层中药物释放体系解离速度。

在本发明中，药物涂层优选的还包括粘合层，所述粘合层设置于所述医疗器械与底层之间，所述粘合层的厚度优选为0.01～10μm。所述粘合层与医疗器械表面具有一定的结合力，与底层可以形成氢键力，可以保证药物涂层在医疗器械表面的稳定存在。同时，粘合层具有极佳的水溶性，当底层充分吸水并溶胀，粘合层与水分子接触可以在30分钟内快速溶解，进一步降低药物涂层与器械表面的结合力，进一步提高药物涂层向粘膜的转移效果。所述粘合层优选的由聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、水溶性聚氨酯和羧甲基纤维素中的一种或多种制成。

本发明实施例还公开了一种药物涂层的制备方法，包括以下步骤：

(A)将带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物溶于第一溶剂中，得到第一溶液，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面，形成底层；

(B)将含有药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，形成表层。

按照本发明，步骤(A)将带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物溶于第一溶剂中，得到第一溶液，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面，形成底层。

所述第一溶剂优选为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N－二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甘油、去离子水和醋酸中的一种或多种。将带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物溶于第一溶剂中，得到第一溶液。所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物在第一溶液中的质量浓度优选为0.5％～50％(重量％)。当底层中包含药物时，优选将药物和带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物共同溶于第一溶剂中，即所述第一溶液中除包含有带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物外，还包含药物。所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物和药物在第一溶液中的质量总浓度优选为0.5％～50％(重量％)。

优选的，所述步骤(A)中还包括，在所述医疗器械表面上先涂覆含有粘结剂的溶液，然后再涂覆所述第一溶液。所述含有粘结剂的溶液涂覆在医疗器械表面，形成粘合层。所述含有粘结剂的溶液由粘结剂溶于第二溶剂中制成。所述粘结剂优选聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、水溶性聚氨酯和羧甲基纤维素中的一种或多种。所述第二溶剂能够溶解所述粘结剂即可，优选为四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N－二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和去离子水中的一种或多种。将所述粘结剂配制成均匀分散的溶液，所述含有粘结剂的溶液中，粘结剂的质量分数优选为0.5％～50％。

优选的，所述步骤(A)中，所述第一溶液涂覆于医疗器械表面后，在该涂层表面浸泡含有交联剂的溶液或者涂覆含有交联剂的溶液，然后干燥处理，形成底层。所述交联剂可以与带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物形成交联网络。所述含有交联剂的溶液由交联剂溶解于第三溶剂中制成。所述第三溶剂优选为去离子水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或多种，将交联剂配置成均匀分散的溶液，所述含有交联剂的溶液中，交联剂的质量分数优选为0.5％-20％。

步骤(B)：将含有药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面上，形成表层。

含有药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液可以将药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物可以同时溶于第四溶剂中制成，可也以分别溶于第四溶剂中制成。所述药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团分别溶于第四溶剂时，可以选用相同的第四溶剂，也可以选择不同的第四溶剂。所述第四溶剂优选为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N－二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯和去离子水中的一种或多种。带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的质量分数优选为0.5～50％。

在制备表层过程中，所述药物和非离子水溶性化合物的质量比为1:0.001～1，所述非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子时，药物、非离子水溶性化合物和非离子水溶性小分子的质量比为1:0.001～1:0.005～0.5。

具体可以按照以下方式实现：

药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物同时溶于第四溶剂中,得到分散均匀的第二溶液，将所述第二溶液涂覆于所述底层的部分表面，形成表层。所述第二溶液的质量百分浓度为0.5～50％。

具体可以按照以下方式实现：

将非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物共同溶于第四溶剂；将药物溶于第四溶剂；溶解药物的溶剂与溶解非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶剂可以选用相同的第四溶剂，也可以选用不相同的第四溶剂。

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后形成第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物的溶液涂覆于形成有第一涂层的表面，得到表层。

含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液形成第一涂层，第一涂层经过去离子水浸泡，可以释放非离子水溶性化合物，经过干燥固化，可以在所述第一涂层内部形成扩散通道，将含有药物的溶液涂覆于所述第一涂层的表面后，可以进一步加快药物的释放速度和解离速度。所述含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液的质量百分浓度为0.5～50％。

所述第一涂层中各个组分的比例可以根据形成的扩散通道的比例和尺寸进行调整。当所述非离子水溶性化合物进包括非离子水溶性聚合物时，带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物和非离子水溶性聚合物的质量浓度比为1:0.001～1；当所述非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子时，带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物、非离子水溶性小分子和非离子水溶性聚合物的质量浓度比为1:0.001～1:0.0005～1。所述含有药物的溶液中，药物的质量分数优选为0.5～50％。

可以按照以下方式实现：

将非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物共同溶于第四溶剂；将药物溶于第四溶剂；溶解药物和非离子水溶性化合物的溶剂与溶解非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶剂可以选用相同的第四溶剂，也可以选用不相同的第四溶剂。

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，得到表层。

配制溶液时，可以各组分分别在不同的溶剂中充分溶解后再混合，也可以各组分混合后再配制成混合溶液。溶解与混合过程可以通过充分搅拌、加热、超声等方式保证混合体系中的各组分均充分溶解和分散。

根据上述内容，将本发明药物涂层的制备方法总结为以下几种方式：

第一种：

将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成底层；

将第二溶液，通过喷涂、刷涂的方法涂覆在底层的部分表面上，40～60℃干燥1～48小时，形成表层。所述底层和表层共同构成药物涂层，包装封口，灭菌后使用。

第二种：

将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，将该涂层浸泡在含有交联剂的溶液中1～60分钟或者涂覆含有交联剂的溶液，0～60℃干燥0.5小时～48小时，形成底层；

将第二溶液，通过喷涂、刷涂的方法涂覆在底层的部分表面上，40～60℃干燥1-48小时，形成表层。所述底层和表层共同构成药物涂层，包装封口，灭菌后使用。

第三种：

将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，将该涂层浸泡在含有交联剂的溶液中1～60分钟或者涂覆含有交联剂的溶液，40～60℃干燥0.5小时～48小时，形成底层；

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，40～60℃干燥0.5小时～5小时，干燥后得到第一涂层，浸泡去离子水，1～60分钟，40～60℃干燥0.5小时～24小时，将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于第一涂层的表面，40～60℃干燥1～48小时，得到表层。包装封口，灭菌后使用。

第四种：

将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥3～120分钟，形成底层；

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，40～60℃干燥0.5小时～5小时，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，1～60分钟，40～60℃干燥0.5小时～24小时；将含有药物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，40～60℃干燥1～48小时，得到表层。包装封口，灭菌后使用。

第五种：

将含有粘结剂的溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成粘合层；将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在粘合层表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成底层；将第二溶液，通过喷涂、刷涂的方法涂覆在底层的部分表面上，40～60℃干燥1～48小时，形成表层；包装封口，灭菌后使用。

第六种：

含有粘结剂的溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成粘合层；将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在粘合层表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成底层；

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，40～60℃干燥0.5小时～5小时，干燥后得到第一涂层；浸泡去离子水，1～60分钟，40～60℃干燥0.5小时～24小时，将含有药物的溶液涂覆于第一涂层的表面，40-60℃干燥1～48小时，得到表层。包装封口，灭菌后使用。

第七种：

含有粘结剂的溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成粘合层；将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在粘合层表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～48小时，形成底层；

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，40～60℃干燥0.5小时～5小时，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，1～60分钟，40～60℃干燥0.5小时～24小时；将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于形成有所述第二涂层的表面，40～60℃干燥1～48小时，得到表层。包装封口，灭菌后使用。

第八种：

将含有粘结剂的溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，形成粘合层；将第一溶液通过喷涂、浸涂、刷涂的方法涂覆在医疗器械表面，自然晾干或40～60℃干燥0.5小时～24小时，将该涂层浸泡在含有交联剂的溶液中1～60分钟或者涂覆含有交联剂的溶液，40～60℃干燥0.5小时～48小时，形成底层；

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，40～60℃干燥0.5小时～5小时，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，1～60分钟，40～60℃干燥0.5小时～24小时；将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于形成有所述第二涂层的表面，40～60℃干燥1～48小时，得到表层。包装封口，灭菌后使用。

本发明所述浸涂工艺是将医疗器械浸泡在均相溶液中，保持一段时间后取出；所述喷涂工艺是将均相溶液置于雾化器中使其雾化,然后喷涂于医疗器械表面；所述刷涂工艺是将均相溶液通过控制均匀的流出速度滴涂到医疗器械表面。

本发明所述包装封口前的干燥应当充分，以保证溶剂挥发量达到人体能耐受的程度,同时保证含有药物的表层获得足够的强度,均匀、稳定地覆盖在医疗器械表面。

本发明含有药物的表层在医疗器械表面的密度优选为0.5-1000ug/mm²，药物净含量在药物洗脱医疗器械表面密度优选为0.01-850ug/mm²。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的药物涂层及其制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1

a、底层溶液配制:0.5g壳聚糖季铵盐(Mn＝250000D)，溶解于15mL去离子水，然后50℃下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入5mL甲醇制备成混合溶液静置24小时待用。

b、表层溶液配制：第一组分0.5g透明质酸钠(Mn＝45000D)溶解于10ml去离子水中，常温下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入10mL乙醇制备成混合溶液静置24小时待用；第二组分0.0875g丙三醇、第三组分0.25g紫杉醇(纯度＞95％)混合物溶解于10mL乙醇溶液中，常温下磁力搅拌30分钟至完全溶解，向乙醇溶液中加入10mL去离子水制备成混合溶液静置24小时待用；取10ml第二组分溶液至50ml试剂瓶中，加入10ml第一组分溶液，常温下磁力搅拌30分钟至完全溶解静置24小时待用。

c、涂层制备：通过刷涂的方法将底层溶液涂覆在球囊表面(使用Hamilton,100ul注射器)，50℃鼓风干燥，反复多次将底层均匀覆盖在球囊表面，且获得一定厚度，完全干燥；通过刷涂的方法将表层溶液涂覆在底层表面(使用Hamilton,100ul注射器)，底层两端各留1mm外露，50℃鼓风干燥，反复多次将表层均匀覆盖在底层表面且获得需要的药量，50℃干燥24小时；包装封口，灭菌后使用。

实施例2

a、底层溶液配制:0.5g羟丙基壳聚糖(Mn＝300000D)，溶解在8mL去离子水液中，常温下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入2mL乙醇制备成混合溶液静置24小时待用。

b、可降解聚合物混合溶液配制：第一组分0.65g聚乳酸-乙醇酸共聚物(Mn＝14000D)、第二组分0.1g鼠李糖酯(含量＞85％；单鼠李糖酯含量＞50％)、第三组分0.05吡啶甲酰胺混合物溶解在30ml四氢呋喃和去离子水的混合溶液中(四氢呋喃:去离子水＝2:1)，40℃环境至完全溶解并静置24小时待用；

c、药物溶液配制：第一组分0.35g雷帕霉素(纯度＞95％)和第二组分0.015g维生素C混合物溶解于10ml乙醇中，常温下磁力搅拌30min至完全溶解待用。

d、涂层制备：将球囊浸泡到底层溶液中120s后取出，50℃鼓风干燥，重复3次，完全干燥；通过刷涂的方法将可降解聚合物混合溶液涂覆在底层表面(使用Hamilton,100ul注射器)，底层两端各留1mm外露，50℃鼓风干燥，反复多次直至可降解聚合物均匀并且完整的覆盖在底层表面，50℃干燥3小时；将涂覆完毕的球囊浸泡在去离子水中10分钟后取出，完全干燥；通过刷涂的方法将药物溶液填涂到可降解聚合物涂层内部和表面(使用Hamilton,100ul注射器)，反复多次直至得到需要的药量，50℃干燥48小时；包装封口，灭菌后使用。

实施例3

a、底层溶液配制:第一组分0.5g羧甲基壳聚糖(Mn＝300000D)、第二组分ε-聚赖氨酸溶解在15mL去离子水液中，然后常温下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入5mL乙醇制备成混合溶液静置24小时待用。

b、可降解聚合物混合溶液配制：第一组分0.4g聚乳酸(PDLLA,Mn＝25000D)第二组分0.2g聚乙二醇1000的混合物溶解在30ml四氢呋喃和去离子水的混合溶液中(四氢呋喃:去离子水＝2:1)，40℃环境至完全溶解并静置24小时待用。

c、药物溶液配制：第一组分0.35g雷帕霉素(纯度＞95％)和第二组分0.175gTween40溶解于10ml乙醇中，常温下磁力搅拌30min至完全溶解待用。

d、交联剂溶液配置：将5gCaCl₂溶解在45ml去离子水中，常温下磁力搅拌30min至完全溶解待用。

e、涂层制备：将球囊浸入底层溶液中120s，50℃鼓风干燥，重复3次，50℃干燥30分钟；浸泡到助剂溶液中10分钟，完全干燥；通过刷涂的方法将可降解聚合物混合溶液涂覆在底层表面(使用Hamilton,100ul注射器)，底层两端各留1mm外露，50℃鼓风干燥，反复多次直至可降解聚合物均匀并且完整的覆盖在底层表面，50℃干燥3小时；将涂覆完毕的球囊浸泡在去离子水中10分钟后取出，完全干燥；通过刷涂的方法将药物溶液填涂到可降解聚合物涂层内部和表面(使用Hamilton,100ul注射器)，反复多次直至得到需要的药量，50℃干燥48小时；包装封口，灭菌后使用。

实施例4

a、底层溶液配制:0.5g壳聚糖季铵盐(Mn＝250000D)，溶解于15mL去离子水，然后50℃下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入5mL甲醇制备成混合溶液静置24小时待用。

b、表层溶液配制：第一组分0.5g聚乳酸-乙醇酸共聚物(Mn＝14000D)、第二组分0.25g丙三醇、第三组分0.45g紫杉醇(纯度＞95％)混合物溶解在30ml四氢呋喃和乙醇的混合溶液中(四氢呋喃:乙醇＝2:1)，40℃环境至完全溶解并静置24小时待用。

c、粘合层溶液配制：0.5g聚乙烯醇(Mn＝30000D)溶解于15ml去离子水，然后50℃下磁力搅拌60分钟至完全溶解，向去离子水溶液中加入5mL乙醇制备成混合溶液静置24小时待用。

d、交联剂溶液配置：将5g柠檬酸钠溶解在45ml去离子水中，常温下磁力搅拌30min至完全溶解待用。

e、涂层制备：将球囊浸泡在粘合层溶液中120s，50℃鼓风干燥，重复3次，完全干燥；通过刷涂的方法将底层溶液涂覆在粘合层表面(使用Hamilton,100ul注射器)，50℃鼓风干燥，反复多次直至底层聚合物均匀并且完整的覆盖在粘合层表面，50℃干燥3小时；将涂覆完毕的球囊浸泡到助剂溶液中10分钟，完全干燥；通过刷涂的方法将表层溶液间隔性涂覆在底层表面(使用Hamilton,100ul注射器)，间隔距离3mm，50℃鼓风干燥，反复多次直至得到需要的药量，50℃干燥48小时；包装封口，灭菌后使用。

实施例5

对实施例1～3制备的药物球囊浸入磷酸缓冲液中(温度37℃；PH＝7.4)，完全扩张，3分钟后取出，真空干燥去除表面残留水分，回抽球囊，在空气中再次扩张，然后使用奥林巴斯(IX73)光学显微镜观察球囊表面药物涂层结构,试验结果见图3、图4、图5。

实验结果：所有制备的药物涂层中药物分散均匀，未发生集聚现象，涂层完整、均匀的粘附在球囊表面，未见涂层脱落和“空窗”现象。说明由实施例所制得的药物涂层均一性好，与球囊表面结合牢固,具有良好的力学性能。图4、图5可见球囊端部预留底层透明且完整贴敷在球囊表面。

实施例6药物涂层分离及药物释放效果评价：

取与球囊直径近似的乳胶管，浸泡在磷酸盐缓冲液(温度37℃；pH＝7.4)中，将实施例4制备的药物球囊插入的乳胶管，充分扩张至球囊壁完全贴附在乳胶管内壁上，30分钟后回抽球囊，涂层贴敷在乳胶管内壁上，所制备的药物涂层从球囊表面基本完全脱离，说明由实施例所制得的药物涂层在磷酸盐缓冲液环境中具有良好的转移性能。

将涂层置于药物溶出仪的转篮中，溶出介质为磷酸盐缓冲液(温度37℃；pH＝7.4)，转速100转/分钟，每隔3小时取样，处理后HPLC测定药物溶出情况，连续测定12小时。结果：药物在12小时内释放超过90％。

实施例7凝血效果评价：

将实施例1制备的药物球囊浸泡在磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中至涂层完全溶解，制备成浓度为2mg/ml的药物涂层溶液，将溶液分别装入5支试管中并在37℃水浴中保温，每支试管1ml。取1ml磷酸盐缓冲液装入一支试管作为阴性对照。取新鲜家兔静脉血，依次加入试管，每支试管1ml。当血液流入试管开始秒表计时，每隔10s晃动一次试管，直到试管内的血液不流动为止，记录凝血时间。实验结果表明，药物涂层溶液在71.5±13.55s出现全凝血，阴性对照组在113.73s出现全凝血，说明本发明涂层具有良好的促进凝血性能。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (15)

1.一种药物涂层，包括：

底层，所述底层包括带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物；所述底层设置于医疗器械表面，所述医疗器械为球囊导管，该药物涂层用于涂敷在球囊导管表面；所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的数均分子量为10000≤Mn≤1200000；所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物为改性壳聚糖、改性壳聚糖和壳聚糖的混合物、改性壳聚糖和壳聚糖的交联产物、交联的改性壳聚糖或者交联的改性壳聚糖和壳聚糖的混合物；其中，所述改性壳聚糖为壳聚糖季铵盐、羟丙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖中的一种或两种以上的组合；所述交联的改性壳聚糖为交联的壳聚糖季铵盐、交联的羟丙基壳聚糖、交联的羧甲基壳聚糖中的一种或两种以上的组合；

表层，所述表层包括非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物；所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层；所述非离子水溶性化合物包括非离子水溶性聚合物和非离子水溶性小分子中的一种或多种；其中，所述非离子水溶性聚合物为聚乙烯醇、聚乙二醇、聚山梨酯、鼠李糖脂、琥珀酸聚乙二醇酯中的一种或多种；所述非离子水溶性小分子为丙三醇、维生素、吡啶甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基乙酰胺中的一种或多种；所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物为聚乳酸、聚乳酸-氨基酸共聚物、聚乳酸-赖氨酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙醇酸、聚羟基乙酸、聚(丙三醇-癸二酸)、丙烯酸聚合物、聚丙烯酸钠、透明质酸及其盐、海藻酸及其盐中的一种或多种，且带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的数均分子量为5000≤Mn≤85000；药物，所述药物仅包含于表层或者同时包含于底层和表层中。

2.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述改性壳聚糖和壳聚糖的混合物是两者直接混合，所述改性壳聚糖与壳聚糖的质量比为5:1-20:1。

3.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，在所述交联的改性壳聚糖中，交联剂的质量与带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的质量比为0.005:0.03-1。

4.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述底层的厚度为0.01～150μm。

5.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述表层厚度为0.01～100μm。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的药物涂层，其特征在于，还包括水溶性的粘合层，所述水溶性的粘合层设置于所述医疗器械与底层之间，所述水溶性的粘合层的厚度为0.01～10μm。

7.根据权利要求6所述的药物涂层，其特征在于，所述水溶性的粘合层由聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酰胺、水溶性聚氨酯和羧甲基纤维素中的一种或多种制成。

8.根据权利要求1所述的药物涂层，其特征在于，所述药物为小分子药物或者大分子药物，所述大分子药物为ε-多聚赖氨酸、凝血酶、纤维蛋白，EGF因子、TGF因子中的一种或多种；所述小分子药物为紫杉醇、多西紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、放线菌素–D、若他咯里莫司、头孢霉素、阿霉素、柔红霉素、长春花碱、地塞米松、丝裂霉素、气单胞菌溶素原、氯尼达明、血维生素D衍生物、肉毒杆菌素、他莫昔芬、萘啶酸、吡哌酸、赖氨匹林、抗菌素、甲硝唑、山楂核精、环吡酮胺、硝酸咪康唑、地槐类似物、呋喃西林、磺胺、氟康唑、酮咯酸氨丁三醇、布洛芬、芬太尼、阿司匹林中的一种或多种；所述小分子药物包含于表层中，所述大分子药物包含于底层中。

9.根据权利要求8所述的药物涂层，其特征在于，所述药物包含于底层中时，所述带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物的质量占所述底层总质量的15％～95％。

10.根据权利要求8所述的药物涂层，其特征在于，所述药物包含于表层中时，所述带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的质量占所述表层总质量的15％～90％。

11.权利要求1-10任一项所述的药物涂层的制备方法，包括以下步骤：

(A)将带有氨基或者质子化氨基的生物可降解高聚物溶于第一溶剂中，得到第一溶液，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面，形成底层；

(B)将含有药物、非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面上，形成表层，所述表层涂覆于所述底层表面且非完全覆盖所述底层。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中还包括药物。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，还包括，在所述医疗器械表面上先涂覆含有粘结剂的溶液，然后再涂覆所述第一溶液。

14.根据权利要求11～13中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，将所述第一溶液涂覆于医疗器械表面后，在第一溶液形成的涂层表面浸泡含有交联剂的溶液或者涂覆含有交联剂的溶液，然后干燥处理，形成底层。

15. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)具体为：将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，得到表层；

或者

将含有非离子水溶性化合物和带有羧基或者羧酸盐基团的可降解聚合物的溶液涂覆于所述底层的部分表面，干燥后得到第一涂层，将所述第一涂层浸泡去离子水，将含有药物和非离子水溶性化合物的溶液涂覆于形成有所述第一涂层的表面，得到表层。

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