CN108309948B - 盐酸西替利嗪片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药固体口服制剂技术领域，本发明涉及一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。原辅料包含盐酸西替利嗪、填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂和遮光剂；其中：填充剂由微晶纤维素、乳糖组成；助流剂由二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种组成；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉、糊精或聚乙烯醇中的一种或两种组成；增塑剂为聚乙二醇‑400；遮光剂为二氧化钛。产品稳定性高，在高温高湿环境亦可保持稳定，在常规储存条件下可以实现更长时间的保存，有利于延长产品有效期，产品溶出迅速，生物利用度高，体外质量研究符合法规标准，临床生物等效性符合法规要求。本发明还提供其制备方法，生产处方工艺简单。
Description
技术领域
本发明属于医药固体口服制剂技术领域，本发明涉及一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。
背景技术
盐酸西替利嗪片是常用的一种药品，目前的盐酸西替利嗪片存在性质不稳定的缺点，由于盐酸西替利嗪为酸性药物，极易与配方中的其他物质发生化学反应，现有技术制备的内容物不稳定，杂质含量高，超过ICH Q3制剂杂质的限度要求，对给药剂量造成影响，有效期短，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。另外，现有盐酸西替利嗪片的包装多为铝塑包装，在储存过程中，普通片从制剂外观方面表现为颜色的变化。其制剂普通片存储在高温高湿环境下时存在不同程度的制剂质量变化和/或腐蚀铝箔现象，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。具体的，盐酸西替利嗪片铝塑包装在高温高湿条件下(RH75％，40℃)放置一段时间后，会出现铝箔被盐酸西替利嗪片腐蚀破损。
对于盐酸西替利嗪片产品，其包衣膜需要有较好的隔离效果及防潮性，还要满足一定的粘附性和韧性，市售包衣材料多为固定处方，如欧巴代(Opadry)等，其处方通常包含成膜材料(如羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯醇等)、增塑剂(如聚乙二醇6000，柠檬酸三乙酯等)、抗粘剂(如滑石粉)、遮光剂(如二氧化钛)等，市售的制剂包衣材料由于粘附性、韧性、隔离效果等性质中至少一项不符合要求，使得其并不能满足盐酸西替利嗪片产品更高的质量储存需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸西替利嗪片，稳定性高，产品溶出迅速，生物利用度高，在常规储存条件下可以实现更长时间的保存，有利于延长产品有效期，体外质量研究符合法规标准，临床生物等效性符合法规要求；本发明还提供其制备方法。
本发明所述的盐酸西替利嗪片，原辅料包含盐酸西替利嗪、填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂和遮光剂；其中：填充剂由微晶纤维素、乳糖组成；助流剂由二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种组成；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉、糊精或聚乙烯醇中的一种或两种组成；增塑剂为聚乙二醇-400；遮光剂为二氧化钛。
优选地，本发明所述的盐酸西替利嗪片，以重量份数计，原辅料组成如下：
填充剂由微晶纤维素、乳糖组成，微晶纤维素具有一定的润滑和崩解作用，用于湿法制粒也可用于干法直接压片，乳糖易溶于水，具有易压缩成形和吸水性低的特点，将微晶纤维素和乳糖混合成合适的比例使用，提高了片剂的可压性，同时对药物的释放起到很好的效果。
更优选地，以重量份数计，原辅料组成如下：
本发明所述的盐酸西替利嗪片得制备方法，包括以下步骤：
(1)备料工序；
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，搅拌，切割，出料；
(3)将步骤(2)得到的混粉与剩余的二氧化硅、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合，出料；
(4)压片工序：使用压片机压片；
(5)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌，过胶体磨，再过筛待用；
(6)取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设置主机转速在2-3rpm以上，设定进风温度50-70℃，进风转速在740rpm以上，调整喷枪与片床之间距离至25-30cm，使其喷量为210-230g/分钟，调至喷液为均匀喷雾，控制盐酸西替利嗪片温度在28-38℃并均匀喷液，停止喷液后干燥，即得盐酸西替利嗪片。
其中：
步骤(1)为：备料工序：盐酸西替利嗪过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余原辅料有结块时过60目筛。
步骤(2)中二氧化硅与步骤(3)中二氧化硅的重量比为2-6:1-10，优选为4:2。
步骤(2)为：混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌140-150rpm，切割280-320rpm，混合13-20min，出料。
步骤(4)为：压片工序：使用GZP-40压片机，模具规格单刻痕冲模，按照理论片重压片；压片速度为7.5-8.5万片/小时平均压片力4.5-5.0KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度40～60N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定。
步骤(5)中取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，二氧化钛和滑石粉加入的速度是20g/s。
包衣机为BGB-150D包衣机。
对得到的盐酸西替利嗪片进行内包装，使用DXDP350双铝遮光自动包装机，内包装材料：铝箔/聚乙烯药品包装用复合膜，预加热温度：90℃，封合温度：110℃-120℃；包装规格：6片/板。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的盐酸西替利嗪片得制备方法，包括以下步骤：
(1)备料工序：盐酸西替利嗪过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余原辅料有结块时过60目筛；
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌140-150rpm，切割280-320rpm，混合13-20min，出料；
(3)将步骤(2)得到的混粉与剩余的二氧化硅、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合8-15min，出料；
(4)压片工序：使用GZP-40压片机，模具规格单刻痕冲模，按照理论片重压片；压片速度为7.5-8.5万片/小时平均压片力4.5-5.0KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度40～60N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定；
(5)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌8-15分钟，过30微米胶体磨，再过100目筛待用；
(6)取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设置主机转速在2-3rpm以上，设定进风温度50-70℃，进风转速在740rpm以上，调整喷枪与片床之间距离至25-30cm，使其喷量为210-230g/分钟，调至喷液为均匀喷雾，控制盐酸西替利嗪片温度在28-38℃并均匀喷液，包衣至增重3％停止喷液，继续干燥15-30分钟，即得盐酸西替利嗪片。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所述的盐酸西替利嗪片产品稳定性高，在高温高湿环境亦可保持稳定，在常规储存条件下可以实现更长时间的保存，有利于延长产品有效期，产品溶出迅速，生物利用度高，体外质量研究符合法规标准，临床生物等效性符合法规要求。
(2)本发明提供其制备方法，生产处方工艺简单，先使用填充剂、助流剂与活性成分初混合，再与润滑剂总混合，然后采用直接压片法进行压片，再对素片进行包衣，把活性成分包裹住，与外界环境有效阻隔，增加了产品的稳定性，同时使用水溶性包衣材料产品溶出迅速。本发明采用特定的辅料并选择合适的配比，得到一种稳定性好、溶出迅速、生物利用度高的盐酸西替利嗪片。
(3)本发明盐酸西替利嗪片的内包装材料与该产品现有市售包装比较，具有更好的隔离效果。
(4)本发明使得制剂在高温高湿环境亦可保持稳定，进而使得制剂在常规储存条件下可以实现更长时间的保存，有利于延长产品有效期。体外质量研究符合法规标准，临床生物等效性符合法规要求。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸西替利嗪片在水中加速实验溶出曲线图；
图2为实施例1制备的盐酸西替利嗪片在pH6.8磷酸盐溶液中加速实验溶出曲线图；
图3为实施例1制备的盐酸西替利嗪片在pH3.8醋酸盐缓冲溶液中加速实验溶出曲线图；
图4为实施例1制备的盐酸西替利嗪片在pH1.2盐酸溶液中加速实验溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种盐酸西替利嗪片，以重量份数计，原辅料组成如下：
制备方法步骤如下：
(1)备料工序：原料过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余辅料若有结块过60目筛。
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、二氧化硅Ⅰ、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌145rpm，切割300rpm，混合15min，出料；将上述混粉与二氧化硅Ⅱ、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合10min，出料。
(3)压片工序：根据混粉中主药的含量，计算理论片重，使用GZP-40压片机，10.0mm*4.0mm单刻痕冲模按照理论片重压片；压片速度为8.0万/小时，平均压片力5.0KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度40～60N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定。
(4)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛、滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌12分钟，过30微米胶体磨，再过100目筛待用；取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设定主机3rpm，设定进风温度62℃，进风转速最低为740rpm，调整喷枪与片床之间至合适距离28cm，使其喷量约220g/分钟，调至喷雾均匀，控制盐酸西替利嗪片温度32℃并均匀喷液，包衣至增重3％停止喷液，继续干燥20分钟。
实施例2
一种盐酸西替利嗪片，以重量份数计，原辅料组成如下：
制备方法步骤如下：
(1)备料工序：原料过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余辅料若有结块过60目筛。
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、二氧化硅Ⅰ、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌140rpm，切割285rpm混合15min，出料；将上述混粉与二氧化硅Ⅱ、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合13min，出料。
(3)压片工序：根据混粉中主药的含量，计算理论片重，使用GZP-40压片机，10.0mm*4.0mm单刻痕冲模按照理论片重压片；压片速度为7.5万/小时，平均压片力4.5KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度45N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定。
(4)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛、滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌8分钟，过30微米胶体磨，再过100目筛待用；取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设定主机2rpm，设定进风温度60℃，进风转速最低为740rpm，调整喷枪与片床之间至合适距离(25-30cm)，使其喷量约200g/分钟，调至喷雾均匀，控制盐酸西替利嗪片温度30℃并均匀喷液，包衣至增重2％停止喷液，继续干燥15分钟。
实施例3
一种盐酸西替利嗪片，以重量份数计，原辅料组成如下：
制备方法步骤如下：
(1)备料工序：原料过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余辅料若有结块过60目筛。
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、二氧化硅Ⅰ、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌150rpm，切割320rpm混合20min，出料；将上述混粉与二氧化硅Ⅱ、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合15min，出料。
(3)压片工序：根据混粉中主药的含量，计算理论片重，使用GZP-40压片机，10.0mm*4.0mm单刻痕冲模按照理论片重压片；压片速度为8.5万/小时，平均压片力4.5KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度45N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定。
(4)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛、滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌15分钟，过30微米胶体磨，再过100目筛待用；取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设定主机3rpm，设定进风温度70℃，进风转速最低为740rpm，调整喷枪与片床之间至合适距离30cm，使其喷量约240g/分钟，调至喷雾均匀，控制盐酸西替利嗪片温度38℃并均匀喷液，包衣至增重4％停止喷液，继续干燥25分钟。
稳定性考察研究结果：
采用实施例1和对比例1产品在温度：40℃±2℃；湿度RH75％±5％的条件下进行对比稳定性考察。
对比例1
原辅料和制备方法均与实施例1相同，唯一的不同在于，内包装采用PVC铝塑泡罩：
1、加速试验
考察条件：
仪器：SHH-1000SD-2T药品稳定性试验箱
在PVC铝塑泡罩包装条件下，将对比例1样品放入稳定性试验箱中，分别于第0、1、2、3、6个月月末取样测定，结果见下表1。
表1加速条件试验结果(批号：1605053)
(规格：10mg包装：PVC铝塑泡罩考察条件：40℃±2℃RH75％±5％)
采用实施例1得到盐酸西替利嗪片进行测试：
1、加速试验
考察条件：
仪器：SHH-1000SD-2T药品稳定性试验箱
在实施例1双铝包装条件下，将样品放入稳定性试验箱中，分别于第0、1、2、3、6个月月末取样测定，结果见下表2。
表2加速条件试验结果(批号：1605053)
(规格：10mg包装：双铝包装考察条件：40℃±2℃RH75％±5％)
分别进行两种不同的包装，采用实施例1包装方式进行加速6个月实验后，包衣片外观及各项指标均无明显变化，采用对比例1PVC铝塑泡罩进行加速6个月实验后，铝箔已被盐酸西替利嗪片腐蚀，有关物质、溶出度结果在6个月时指标已经出现了不合格现象。本发明采用的双铝包装能有效地保证盐酸西替利嗪片在有效期内的产品质量，本发明的方法明显好于现有技术。
溶出度试验研究结果：
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。本发明所制盐酸西替利嗪片的溶出度实验结果直接影响到药物在人体内的吸收，因此，对实施例1开展加速稳定性考察，对溶出度开展试验研究。样品考察条件：40℃±2℃；RH75％±5％，结果见表3。
表3：加速条件试验结果(批号：1703001)
批号：1703001 规格：10mg
包装：双铝包装 考察条件：40℃±2℃RH75％±5％
将实施例1制备的盐酸西替利嗪片在四种不同的介质中进行6个月的加速实验，结果见图1-图4，四种不同的介质分别为：水、pH6.8磷酸盐溶液、pH3.8醋酸盐缓冲溶液、pH1.2盐酸溶液。结果表明，按该实验方法制备的盐酸西替利嗪片溶出度实验结果符合法规要求，且人体临床试验符合技术标准要求。
加速条件试验溶出曲线考察结果(批号：1703001)(n＝12片/批)见表4。
表4
Claims (9)
1.一种盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：原辅料包含盐酸西替利嗪、填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂和遮光剂；其中：填充剂由微晶纤维素、乳糖组成；助流剂由二氧化硅、滑石粉或微粉硅胶中的一种或两种组成；润滑剂为硬脂酸镁；粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉、糊精或聚乙烯醇中的一种或两种组成；增塑剂为聚乙二醇-400；遮光剂为二氧化钛；
所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料工序；
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，搅拌，切割，出料；
(3)将步骤(2)得到的混粉与剩余的二氧化硅、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合，出料；
(4)压片工序：使用压片机压片；
(5)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌，过胶体磨，再过筛待用；
(6)取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设置主机转速在2-3rpm以上，设定进风温度50-70℃，进风转速在740rpm以上，调整喷枪与片床之间距离至25-30cm，使其喷量为210-230g/分钟，调至喷液为均匀喷雾，控制盐酸西替利嗪片温度在28-38℃并均匀喷液，停止喷液后干燥，即得盐酸西替利嗪片。
2.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：以重量份数计，原辅料组成如下：
3.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：备料工序：盐酸西替利嗪过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余原辅料有结块时过60目筛。
4.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：步骤(2)中二氧化硅与步骤(3)中二氧化硅的重量比为2-6:1-10。
5.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌140-150rpm，切割280-320rpm，混合13-20min，出料。
6.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：步骤(4)为：压片工序：使用GZP-40压片机，模具规格单刻痕冲模，按照理论片重压片；压片速度为7.5-8.5万片/小时平均压片力4.5-5.0KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度40～60N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定。
7.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：步骤(5)中取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，二氧化钛和滑石粉加入的速度是20g/s。
8.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：对得到的盐酸西替利嗪片进行内包装，使用DXDP350双铝遮光自动包装机，内包装材料：铝箔/聚乙烯药品包装用复合膜，预加热温度：90℃，封合温度：110℃-120℃。
9.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)备料工序：盐酸西替利嗪过80目筛，二氧化硅过80目筛，其余原辅料有结块时过60目筛；
(2)混合工序：依次将微晶纤维素、部分二氧化硅、乳糖、盐酸西替利嗪依次加入到湿法制粒机中，开启搅拌140-150rpm，切割280-320rpm，混合13-20min，出料；
(3)将步骤(2)得到的混粉与剩余的二氧化硅、硬脂酸镁加到三维混合机中，混合8-15min，出料；
(4)压片工序：使用GZP-40压片机，模具规格单刻痕冲模，按照理论片重压片；压片速度为7.5-8.5万片/小时平均压片力4.5-5.0KN，片剂外观完整光洁均匀，硬度40～60N，脆碎度≤1.0％，平均片重：标准片重±5％，重量差异：符合规定；
(5)包衣：在搅拌状态下将羟丙甲纤维素加入95％乙醇中，分散均匀后，加纯化水充分搅拌，在搅拌状态下加入聚乙二醇-400，搅拌均匀，取二氧化钛和滑石粉边搅拌边加入，搅匀后，溶液泵搅拌8-15分钟，过30微米胶体磨，再过100目筛待用；
(6)取盐酸西替利嗪基片加入包衣机中，设置主机转速在2-3rpm以上，设定进风温度50-70℃，进风转速在740rpm以上，调整喷枪与片床之间距离至25-30cm，使其喷量为210-230g/分钟，调至喷液为均匀喷雾，控制盐酸西替利嗪片温度在28-38℃并均匀喷液，包衣至增重3％停止喷液，继续干燥15-30分钟，即得盐酸西替利嗪片。
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