CN108290922B

CN108290922B - 用于抑制il-17和其它用途的c4-改性的齐墩果酸衍生物

Info

Publication number: CN108290922B
Application number: CN201680067912.8A
Authority: CN
Inventors: 麦琳·维斯尼克; 江昕; M·R·奥特玛; 芝塔斯·李; B·W·卡普拉瑟; 威廉·H·洛克; 加里·波尔顿
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-09-23
Filing date: 2016-09-23
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2036-09-23
Also published as: JP7074674B2; WO2017053868A8; CA2998681A1; WO2017053868A1; AU2016326704A1; KR20180061251A; AU2016326704B2; EP3353190A1; BR112018005861A2; NZ741082A; CN108290922A; MX2018003569A; EA201890767A1; JP2018528275A; BR112018005861B1; HK1258095A1; ES2865163T3; IL258185B; IL258185A; EP3353190B1

Abstract

本文中公开下式的C4改性的齐墩果酸衍生物：

Description

用于抑制IL-17和其它用途的C4-改性的齐墩果酸衍生物

本申请要求2015年9月23日提交的第62/222,632号美国临时专利申请的优先权，所述美国临时专利申请的全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明大体上涉及生物学和医学领域。更具体来说，本发明涉及治疗和预防疾病或病症(如与过量制造IL-17有关的那些)的化合物、组合物以及方法。

背景技术

发炎性疾病，特别是如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和多发性硬化症等自体免疫疾病，对身体健康和生活质量常常具有严重和长期的副作用。在许多患者中，这些疾病会导致严重残疾，并且在一些情况下(例如狼疮和多发性硬化症)可能会危及生命。治疗选择方面的最新进展，如开发针对肿瘤坏死因子(TNF)的治疗性抗体，已经改善了许多患者的结果和生活质量。然而，大量患者不能通过这些疗法充分缓解症状或不能耐受这些疗法。即使在确实有反应的患者中，由于免疫抑制或其他并发症，副作用也可能是显著的，并且可能会危及生命。

最近对慢性发炎和自体免疫的研究揭露了被称为Th17细胞的T淋巴细胞亚群所起的重要作用。这些细胞产生发炎性细胞因子介白素17(IL-17)。已在多种自体免疫疾病，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、发炎性肠病、白癜风、休格连综合症(

syndrome)和强直性脊柱炎中报道IL-17含量过量(迈奥斯克(Miossec)和科尔斯(Kolls),2012；杨(Yang)等人,2014；葛芬(Gaffen)等人,2014)。有证据表明，IL-17在血管炎、动脉粥样硬化和发炎性肺病(如囊性纤维化和慢性阻塞性肺病(COPD))的病理中也起重要作用。IL-17还牵涉于癫痫症和神经退行性疾病，包括阿兹海默氏病、帕金森氏病和ALS的病理生理学中。患有精神和神经精神病学病况，包括精神分裂症、强迫症、躁郁症、创伤后应激障碍、严重抑郁症以及自闭症的患者中已经报道IL-17或Th17细胞含量升高。IL-17的升高已涉及于其它病况中，所述病况涉及失调的发炎信号传导，包括肥胖症、胰岛素抵抗和脂肪肝疾病。

尽管Th17细胞不是IL-17的唯一来源，但据报道，这些细胞是受到自体免疫疾病，如关节炎关节损害的组织中的这种细胞因子的主要来源。据报道升高水平的IL-17促进组织退化，例如通过刺激基质金属蛋白酶(结缔组织和软骨损伤的来源)的产生和提高NF-κB配位体的受体活化因子(RANKL)表达，其刺激蚀骨细胞活性并且促进骨骼损伤。

Th17细胞的不适当的活性，包括IL-17的过量产生，也牵涉于与某些病毒和寄生虫感染有关的病变中。举例来说，IL-17已牵涉于与产生刚地弓形虫感染有关的严重神经发炎和与利什曼原虫感染有关的病灶严重程度增加中。在这些和其它情况中，IL-17似乎在延续感染，促进过度发炎性反应和抑制感染因子清除方面发挥作用(韦特(Waite)和斯科克斯(Skokos),2012)。因此，预防或抑制IL-17过量产生或以其它方式降低IL-17循环水平的疗法在各种疾病或病症(包括发炎性和自体免疫相关组分的那些疾病或病症)中具有显著潜力。

发明内容

本公开提供新颖化合物，包括C4改性的齐墩果酸衍生物、其药物组合物、其制造方法以及其使用方法，包括用于预防和治疗与IL-17过度产生有关的疾病或病症。

在一些方面，本披露提供具有下式的化合物：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

原子9和11之间的键是单键或双键；

X是氰基、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、-CF₃或-C(O)-R₄；其中

R₄是羟基、氨基或烷氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

R₁是氢、烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)或经取代的环烷基_(C≤8)；

R₃是氢、羟基或烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；或R₃如下文所述与Y一起；以及

其中变量R₂和Y根据基团A或B中的任一个定义，其中针对基团A：

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

经取代的烷基_(C≤8)、经取代的环烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；

-OR_a，其中：

R_a是氢或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂环烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

R₅是羟基或酰基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₅′是氢、烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、经取代的烷氧基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、经取代的-C(O)-烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、经取代的酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷氧基_(C≤8)；以及

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

烷氧基_(C≤8)、烷硫基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；以及

q是0、1、2、3或4；以及

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烯基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、烷硫基_(C≤8)、酰硫基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-烷二基_(C≤8)-R_b、-烯二基_(C≤8)-R_b或这些基团中的任一个的经取代型式，其中R_b是：

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

芳基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烯基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、杂芳基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、-OC(O)NH-烷基_(C≤8)、-OC(O)CH₂NHC(O)O-叔丁基、-OCH₂-烷硫基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷氧基氨基_(C≤8)、杂环烷基氨基_(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基_(C≤8)、-NH-酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

R₇是氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)；或

对于基团B：

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

卤基烷基_(C≤8)、经取代的环烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；或

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

R₅″′是烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、经取代的酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷氧基_(C≤8)；以及

m是0、1、2、3或4；

-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；以及

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

原子9和11之间的键是单键或双键；

R₂是氨基，

杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；

-OR_a，其中：

R_a是氢或烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

氢、卤基、羟基、氨基、-NHOH或巯基；或

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷氧基氨基_(C≤8)、杂环烷基氨基_(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基_(C≤8)、-NH-酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

R₇是氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)；

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子9和11之间的键是单键或双键；

R₂是氨基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

氢、卤基、羟基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子9和11之间的键是单键或双键；

R₂是氨基

-OR_a，其中：

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

氢、卤基、羟基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子9和11之间的键是单键或双键；

R₂是氨基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

氢、卤基、羟基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

经取代的烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；或

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烯基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、烷硫基_(C≤8)、酰硫基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

杂芳基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、烯基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、杂芳基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、-OC(O)NH-烷基_(C≤8)、-OC(O)CH₂NHC(O)O-叔丁基、-OCH₂-烷硫基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是氨基、氰基、卤基、羟基、经取代的烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-OR_a，其中：

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-OR_a，其中：

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；

-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

R₃是氢、羟基或烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；以及

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是单键、环氧化双键或双键；

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；或

-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基，

-OR_a，其中：

-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；或

-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是氨基、氰基、卤基或羟基、卤基烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、经取代的杂芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、经取代的酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、经取代的烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或二烷基氨基_(C≤8)；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；或

R₂是-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；或

R₂是-(CH₂)_m2-R₅″′，其中

R₅″′是羟基；以及

m₂是2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-OR_a，其中：

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-OR_a，其中：

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基、羟基或巯基；或

q是0、1、2、3或4；

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

羟基；或

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，X是氰基。在一些实施例中，原子1和2之间的键是环氧化双键。在其它实施例中，原子1和2之间的键是双键。在一些实施例中，R₁是氢。在其它实施例中，R₁是烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在一些实施例中，R₁是烷基_(C≤8)，例如R₁是甲基。

在一些实施例中，R₂是氨基。在其它实施例中，R₂是经取代的烷基_(C≤8)，例如R₂是羟甲基、二氟甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、甲基羧基甲基、2-羟乙基或1-羟乙基。在一些实施例中，R₂是卤基烷基_(C≤8)，例如R₂是二氟甲基。在其它实施例中，R₂是杂芳基_(C≤8)或经取代的杂芳基_(C≤8)，例如R₂是2-甲基噁二唑。在其它实施例中，R₂是酰胺基_(C≤8)或经取代的酰胺基_(C≤8)，例如R₂是N-乙酰胺。

在其它实施例中，R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：R₅是羟基或酰基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；m是0、1、2、3或4；以及n是0、1、2或3。在一些实施例中，R₅是烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)，例如R₅是甲氧基。在其它实施例中，R₅是酰氧基_(C≤8)或经取代的酰氧基_(C≤8)，例如R₅是-OC(O)C₆H₅。在其它实施例中，R₅是烷基硅烷氧基_(C≤8)或烷基硅烷氧基_(C≤8)，例如R₅是叔丁基二甲基硅烷氧基。在一些实施例中，m是1或2。在一些实施例中，m是1。在其它实施例中，m是2。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n是0。在其它实施例中，n是1。

在其它实施例中，R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：R₅″′是烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、经取代的酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷氧基_(C≤8)；以及m是0、1、2、3或4。在其它实施例中，R₂是-(CH₂)_m2-R₅″′，其中：R₅″′是羟基；以及m₂是2、3或4。在一些实施例中，R₅″′是烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)，例如R₅″′是甲氧基。在其它实施例中，R₅″′是酰氧基_(C≤8)或经取代的酰氧基_(C≤8)，例如R₅″′是-OC(O)C₆H₅。在其它实施例中，R₅″′是烷基硅烷氧基_(C≤8)或烷基硅烷氧基_(C≤8)，例如R₅″′是叔丁基二甲基硅烷氧基。在一些实施例中，m是1或2。在一些实施例中，m是1。在其它实施例中，m是2。在一些实施例中，m₂是2或3。

在其它实施例中，R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：s是0、1、2、3或4；R₅′是氢、烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、经取代的烷氧基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、经取代的-C(O)-烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、经取代的酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷氧基_(C≤8)；以及R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在一些实施例中，s是0或1。在一些实施例中，s是0。在其它实施例中，s是1。在一些实施例中，R5′是氢。在其它实施例中，R₅′是酰基_(C≤8)，例如R₅′是乙酰基。在其它实施例中，R₅′是-C(O)-烷氧基_(C≤8)，例如R₅′是叔丁氧基羰基。在一些实施例中，R₆是氢。

在其它实施例中，R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：R₅″是氨基、羟基或巯基；或烷氧基_(C≤8)、烷硫基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；以及q是0、1、2、3或4。在一些实施例中，R₅″是氨基。在其它实施例中，R₅″是烷基氨基_(C≤8)，例如R₅″是甲基氨基。在其它实施例中，R₅″是二烷基氨基_(C≤8)，例如R₅″是二甲基氨基。在其它实施例中，R₅″是羟基。在其它实施例中，R₅″是烷氧基_(C≤8)，例如R₅″是甲氧基。在一些实施例中，q是0。

在其它实施例中，R₂是-OR_a，其中：R_a是氢或烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式。在一些实施例中，R_a是氢。在其它实施例中，R_a是烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在其它实施例中，R_a是酰基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。

在一些实施例中，Y是杂芳基_(C≤8)或经取代的杂芳基_(C≤8)，例如Y是3-甲基-1,2,4-噁二唑或2-甲基-1,3,4-噁二唑。在其它实施例中，Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、烷磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷氧基氨基_(C≤8)、杂环烷基氨基_(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基_(C≤8)、-NH-酰胺基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式。在一些实施例中，o是0、1或2。在一些实施例中，o是0。在一些实施例中，R_c是烷基氨基_(C≤8)或经取代的烷基氨基_(C≤8)。在一些实施例中，R_c是烷基氨基_(C≤8)，例如R_c是乙基氨基。在其它实施例中，R_c是经取代的烷基氨基_(C≤8)，例如R_c是2,2,2-三氟乙基氨基。在一些实施例中，R_c是二烷基氨基_(C≤8)或经取代的二烷基氨基_(C≤8)。在一些实施例中，R_c是二烷基氨基_(C≤8)，例如R_c是二甲基氨基。

在其它实施例中，Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：羟基；或烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式。在一些实施例中，o是0、1或2。在一些实施例中，o是0。在一些实施例中，R_c是烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)。在一些实施例中，R_c是烷氧基_(C≤8)，例如R_c是甲氧基。

在其它实施例中，Y是-NR_dC(O)R_e，其中R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；R_e是氢、羟基、氨基；或烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式。在一些实施例中，R_d是氢。在一些实施例中，R_e是烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)。在一些实施例中，R_e是经取代的烷基_(C≤8)，例如R_e是1,1-二氟乙基。在一些实施例中，R_e是烷氧基_(C≤8)或经取代的烷氧基_(C≤8)。在一些实施例中，R_e是烷氧基_(C≤8)，例如R_e是甲氧基。

在其它实施例中，Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中p是0-6；以及R_f是-O-或-NR₇-；其中：R₇是氢、烷基_(C≤8)、经取代的烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)或经取代的酰基_(C≤8)。在一些实施例中，p是0或1。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，R_f是-O-。在一些实施例中，R₃是氢。在其它实施例中，R₃是羟基。

在一些实施例中，碳原子4处于α方向。在其它实施例中，碳原子4处于β方向。在一些实施例中，碳原子4是S构型。在其它实施例中，碳原子4是R构型。在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在一些实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在其它实施例中，所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在另一方面，本公开提供下式的化合物：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

在另一方面，本公开提供如下化合物，进一步定义为：

(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十六氢苉-4,8a(3H)-二甲酸二甲酯；

(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十六氢苉-4,8a(3H)-二甲酸二甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(二氟甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-(乙酰氧基甲基)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-9-((苯甲酰氧基)甲基)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-((叔丁氧羰基)氨基)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-乙酰胺基-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-氨基-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(甲基氨甲酰基)-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(二甲基氨甲酰基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(2-甲氧基乙基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-氨甲酰基-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-9-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-11-氰基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(甲氧基甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(羟基甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-乙基-9-(羟基甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；

乙酸((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-8a-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4-基)甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-N-乙基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；

N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(羟基甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；

N-((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺；

乙酸((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-8a-(2,2-二氟丙酰胺基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4-基)甲酯；

(4aS,6aS,6bR,8aR,9S,12aS,14aS,14bR)-11-氰基-9,14a-二羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-N,N,2,2,6a,6b,9,12a-八甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酰胺；

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-羟基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-2-甲腈；

(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-(羟基甲基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-2-甲腈；

乙酸((4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-4-基)甲酯；

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-4-甲酸甲酯；

(4R,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-4-((S)-1-羟基乙基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-2-甲腈；

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-4-甲酰胺；

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-氰基-N,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-4-甲酰胺；

(4S,4aR,6aR,6bS,8aS,12aR,12bS,14bS)-2-氰基-N,N,4,6a,6b,11,11,14b-八甲基-3,13,16-三氧代-4,4a,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,13,14b-十四氢-3H,9H-12b,8a-(环甲氧)苉-4-甲酰胺；

((4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(羟基甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)氨基甲酸甲酯；

乙酸((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-8a-((甲氧基羰基)氨基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4-基)甲酯；

((4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-羟基-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-基)氨基甲酸甲酯；

(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(羟基甲基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；

乙酸((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4-基)甲酯；

(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-羟基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；

(4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-(羟基甲基)-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；

乙酸((4R,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-2-氰基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4-基)甲酯；

(4S,4aR,6aS,6bR,8aS,12aS,12bR,14bS)-4-羟基-4,6a,6b,11,11,14b-六甲基-8a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,13-二氧代-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-甲腈；

(1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-3-羟基-3,5a,5b,10,10,13b-六甲基-7a-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,12-二氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(2H)-甲腈；

(1aR,3S,3aR,5aR,5bS,7aS,11aR,11bS,13bS,13cR)-3-羟基-3,5a,5b,10,10,13b-六甲基-2,12,15-三氧代-3,3a,4,5,5a,6,7,9,10,11,11a,12,13b,13c-十四氢-2H,8H-11b,7a-(环甲氧)苉并[1,2-b]环氧乙烯-1a(5bH)-甲腈；以及

N-((1aR,3S,3aR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS,13cR)-1a-氰基-3-羟基-3,5a,5b,10,10,13b-六甲基-2,12-二氧代-1a,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,13c-十八氢苉并[1,2-b]环氧乙烯-7a(2H)-基)-2,2-二氟丙酰胺。

在另一方面，本公开提供如下化合物，进一步定义为：

(4aS,6aR,6bS,8aR,9R,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；

(4aS,6aR,6bS,8aR,9S,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-9-(2-羟基乙基)-2,2,6a,6b,9,12a-六甲基-10,14-二氧代-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十六氢苉-4a(2H)-甲酸甲酯；以及

(3aS,3bR,5aS,5bR,7aS,11aS,11bR,13bS)-15-氰基-15a-羟基-3a,5a,5b,10,10,13b-六甲基-12-氧代-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,8,9,10,11,11a,11b,12,13b,15a-十八氢苉并[3,4-b]呋喃-7a(3bH)-甲酸甲酯。

在另一方面，本公开提供药物组合物，包含：

(A)本文所描述的化合物；以及

(B)赋形剂或药学上可接受的载剂。

在一些实施例中，组合物经配制用于以下方式给予：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、局部、经粘膜、肠胃外、经直肠、结膜下、皮下、舌下、表面、经颊、透皮、经阴道、乳中(in crèmes)、脂质组合物形式、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。

在另一方面，本公开提供治疗或预防有需要的患者体内的疾病或病症的方法，包含向患者给予治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。在一些实施例中，患者是哺乳动物，例如患者是人类。在一些实施例中，疾病或病症与细胞因子IL-17产量增加有关。在一些实施例中，疾病或病症与血管生成失调有关。

在一些实施例中，疾病或病症是自体免疫疾病、器官排斥反应、哮喘、癌症、神经病症、精神病症、神经精神病症、慢性疼痛综合症、发炎性病况或心血管疾病。在一些实施例中，所述自体免疫疾病是牛皮癣、多发性硬化症、硬皮病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、休格连综合症(

syndrome)、白癜风、葡萄膜炎、全身性硬化症、1型糖尿病、重症肌无力以及发炎性肠病。在一些实施例中，所述心血管疾病是血管炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌炎、心脏衰竭、肺高血压或中风。在一些实施例中，所述神经病症是癫痫症、多发性硬化症、脊髓损伤、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)或神经病症。在一些实施例中，所述神经退化性病症是阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿氏病(Huntington's disease)。在一些实施例中，所述发炎性病况是胰脏炎、肝炎、肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、胃炎、食道炎、大肠激躁症、发炎性肠病、肾炎、肌肉萎缩或骨关节炎。在一些实施例中，慢性疼痛综合症是肌肉纤维痛或神经痛。在其它实施例中，所述疾病或病症是对病原体的严重发炎性反应。在一些实施例中，所述对病原体的严重发炎性反应来自脑炎、脑膜炎、幽门螺杆菌(H.pylori)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)或利什曼原虫属(Leishmania spp)。在其它实施例中，所述疾病或病症是肥胖症或与肥胖症有关的病况。在一些实施例中，所述与肥胖症有关的病况是胰岛素抵抗或脂肪肝疾病。

在一些实施例中，所述方法包含给予化合物一次。在其它实施例中，所述方法包含给予化合物两次或更多次。

在另一方面，本公开提供抑制介白素17的活性的方法，包含使介白素17与有效量的本文所述的化合物或组合物接触。在一些实施例中，所述方法包含体内抑制介白素17的活性。在一些实施例中，所述方法包含接触所述介白素，包含向有需要的患者给予化合物。在一些实施例中，化合物还抑制体内氧化氮制造。在一些实施例中，抑制介白素17活性足以治疗疾病或病症。在一些实施例中，所述疾病或病症与介白素17误调节有关。在其它实施例中，所述疾病或病症与发炎有关。在其它实施例中，所述疾病或病症与氧化氮制造的误调节有关。

本公开的其它目的、特征和优势将由以下详细说明而变得显而易知。然而，应理解，详细描述和具体实例虽然指示本发明的具体实施例，但仅以说明方式给出，因为处于本发明精神和范围内的各种变化和修改将由这种详细描述而变得对于本领域的技术人员来说显而易知。应注意，仅仅由于特定化合物归于一个特定通式不意味其不能同属于另一通式。

具体实施方式

本文中公开新颖化合物和组合物，其可以用于预防或抑制过量制造IL-17、降低IL-17的循环含量，和/或预防或治疗广泛范围的疾病或病症，包括具有发炎和自体免疫相关组分的那些。

I.化合物和合成方法

本公开所提供的化合物例如在以上发明内容部分和下面权利要求书中示出。其可以使用实例部分中概述的方法制备。这些方法可以使用所属领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化。这类原理和技术传授于例如《March高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure)》(2007)中，其以引用的方式并入本文中。

在一些实施例中，本公开提供下式的化合物：

其中：

R₃是氢、羟基或烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；或R₃如下文所述与Y一起；

R₅′是氢、烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、经取代的烷氧基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、-C(O)-烷氧基_(C≤8)、经取代的-C(O)-烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、经取代的酰氧基_(C≤8)、烷基硅烷氧基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷氧基_(C≤8)；

R₅″是氢、氨基、羟基或巯基；或

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤8)、烷硫基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或这些基团中的任一个的经取代型式；

R₅″′是烷基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、经取代的酰基_(C≤8)、烷基硅烷基_(C≤8)或经取代的烷基硅烷基_(C≤8)；

R₆是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R₈是氢、烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤12)或这些基团中的任一个的经取代型式；

m是1、2、3或4；

n是0、1、2或3；

q是0、1、2、3或4；

s是0、1、2、3或4；以及

其限制条件是如果化合物由化学式I、III和IV进一步定义，那么Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、羟基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

如果化合物由化学式II进一步定义，那么Y是氢、羟基、卤基、氨基、氰基、异氰酸酯或巯基；

氢、羟基、卤基、氨基或巯基；或

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

氢、卤基、氨基、-NHOH或巯基；或

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢、烷基_(C≤8)或经取代的烷基_(C≤8)；

R_e是氢、羟基、氨基；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或-NR₇-；其中：

或其药学上可接受的盐、缩醛或半缩醛。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以按光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指定特定立体化学或异构型式，否则预期一个化学式的所有手性形式、非对映异构型式、外消旋形式、差向异构型式和所有几何异构型式。化合物可以呈外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个别非对映异构体形式存在。在一些实施例中，获得单一非对映异构体。本发明化合物的手性中心可以具有S或R构型。在本公开的一些实施例中，化学式I和X-XIV的碳原子4上的含有杂原子的基团方向偏离观察者，使得基团与观察者处于环系统的相反面上，并且与碳原子5处的氢原子在环系统的同一面。如所属领域的技术人员显而易知，这一碳原子的特定立体化学构型取决于R₁和R₂处特定取代基的身份，并且是R或S构型。

不受理论约束，在一些实施例中，本文提供的在碳原子4处具有S构型的化合物展现保留的hIL17抑制，同时展现与其在碳原子4处具有R构型的对应非对映异构体相比，降低的NRF2刺激和/或降低的IFNγ诱发的NO制造的抑制。在一些实施例中，本公开提供如下化合物，其展现例如如实例2中所述通过使用荧光标记的抗IL17抗体测定抑制所需浓度测量到的抑制hIL17的IC ₅₀<100nM。在这些实施例的一些中，IC₅₀小于90nM、80nM、70nM、60nM或50nM。在一些实施例中，本公开提供如下化合物，其展现例如如实例2中所述通过测定AREc32细胞相对于DMSO处理的细胞使GST ARE荧光素酶报道体活性提高2倍所需的浓度测量到的NRF2刺激的EC_2×>50nM。在这些实施例的一些中，EC_2×大于60nM、70nM、80nM、90nM或100nM。在一些实施例中，本公开提供如下化合物，其通过例如如实例2中所述通过使用WST-1试剂测量的根据细胞活力标准化的将IFNγ诱导的氧化氮产量抑制50％所需的浓度测量到的IFNγ诱导的NO产量抑制为IC₅₀>20nM。在这些实施例的一些中，IC₅₀大于30nM、40nM、50nM、60nM或70nM。

用于表示本发明化合物的化学式通常将仅显示可能的若干不同互变异构体之一。举例来说，已知许多类型的酮基与相应烯醇基平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基与烯胺基平衡存在。不管描绘给定化合物的哪种互变异构体，也不管哪一种最常见，都预期给定化学式的所有互变异构体。

本发明化合物的优点还可以在于，相较于现有技术中已知的化合物，其可以更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生的副作用更少、更容易吸收和/或药物动力学特征更好(例如口服生物利用率更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学特性，不管是用于本文中所陈述的适应症还是其它情形。

此外，构成本发明化合物的原子打算包括这类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子数相同但质量数不同的原子。通过一般实例来举例说明并且不限于这些实例，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

本发明的化合物还可以呈前药形式。由于已知前药增强药物的众多所需质量(例如溶解度、生物利用率、制造等)，因此必要时，在本发明的一些方法中采用的化合物以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明中的化合物的前药可以通过改性化合物中存在的官能基来制备，其制备方式应使得所述改性在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。因此，前药包括例如羟基、氨基或羧基键结到任何基团，使得当将所述前药给予受试者时裂解而分别形成羟基、氨基或羧酸的本文所述的化合物。

应认识到，形成本文提供的化合物的任何盐形式的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐和其制备以及使用方法的其它实例呈现于《药用盐手册：特性和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(2002)中，其以引用的方式并入本文中。

应了解，许多有机化合物可以与在其中反应或沉淀或结晶析出的溶剂形成复合物。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，所述复合物称为“水合物”。还应了解，许多有机化合物可以呈包括结晶和非晶形式在内的超过一种固体形式存在。本文提供的化合物的所有固体形式，包括其任何溶剂合物，都在本发明的范围内。

II.与发炎性细胞因子IL-17有关的疾病

许多报道涉及许多自体免疫疾病的发病机理中的发炎性细胞因子IL-17，所述自体免疫疾病包括类风湿性关节炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎、发炎性肠病(包括但不限于克罗恩氏病(Crohn's disease))、多发性硬化症、自体免疫性肾炎、自体免疫性葡萄膜炎、1型糖尿病以及强直性脊柱炎。一种称为Th17细胞的T淋巴细胞类型是IL-17的主要来源。IL-17家族有多个成员。最先鉴别的成员IL-17A通常被称为IL-17。IL-17由通过二硫键连接形成均二聚体的两个单体构成(迈奥斯克(Miossec)和科尔斯(Kolls)，2012)。除了IL-17A以外，另一个主要家族成员是IL-17F。一些证据表明IL-17F和IL-17A尽管具有许多共同作用，但它们在如肺炎等特定情况中可以具有不同作用。IL-17细胞因子结合于IL-17受体(IL-17R)，所述受体定位于所选细胞类型的膜中。尽管存在多种IL-17受体亚型，但IL-17A和IL-17F的活性需要IL-17RA/IL-17RC复合物。IL-17RA具有通过涉及接附蛋白(ACT1)的途径，而不是通过大多数介白素受体采用的杰纳斯激酶(Janus kinase)/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)途径进行信号传导的不寻常特性。IL-17A与IL-17RA的结合激活促炎性核因子-κB(NF-κB)途径和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的促炎性因子，如JUN N-末端激酶(JNK)、p38和细胞外信号相关的激酶(ERK)。IL-17活性刺激IL-6和IL-8从间叶细胞分泌并且导致发热以及嗜中性白细胞在血液和组织中积聚。

除了对急性发炎的贡献之外，IL-17还造成慢性发炎(迈奥斯克和科尔斯，2012)。IL-17刺激基质金属蛋白酶(MMP)的产生，这尤其可以降解关节中的软骨。IL-17还增加成骨细胞中NF-κB配位体的受体活化因子(RANKL)的表达，导致蚀骨细胞的分化和活化以及骨骼退化。视暴露于其的目标细胞而定，IL-17可以刺激IL-6、IL-8、IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)、MMP、氧化氮或发炎病况中涉及的其它几种蛋白质(例如组织因子、CCL20、G-CSF和GM-CSF)的产生。

尽管IL-17在对入侵病原体的免疫反应中起作用，但过度IL-17活性已经牵涉于与对感染的过度免疫反应有关的病变中。举例来说，IL-17已牵涉于与刚地弓形虫感染有关的严重神经发炎和与利什曼原虫感染有关的病灶严重程度增加中。在这些和其它情况中，IL-17似乎在延续感染，促进过度发炎性反应和抑制感染因子清除方面发挥作用(韦特(Waite)和斯科克斯(Skokos),2012)。

靶向IL-17的药物已进入多种发炎性病况的临床试验，所述发炎性病况包括牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、白塞病(Behcet's disease)、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病、风湿性多肌痛、干眼综合症、多发性硬化症、移植物抗宿主疾病和哮喘。临床前证据还暗示IL-17在1型糖尿病的病变中，并且患有成人斯蒂尔病(adult onsetStill's disorder)(另一种自体免疫疾病)的患者中Th17细胞升高。在同种异体干细胞(即骨髓)移植后，Th17细胞的活性已经涉及于移植物抗宿主病的发展中(藤原(Fujiwara)等人,2014)。鉴于迄今为止大量的证据，减少IL-17表达或以其它方式降低其在循环或目标组织中的含量的疗法(例如抗IL17单克隆抗体)可能在治疗自体免疫疾病和其它发炎性病况中具有广泛应用。

IL-17过度产生或Th17细胞数量升高已经在大量病况的患者研究或动物模型中报道，所述病况包括自体免疫疾病、神经病症、心血管疾病、癌症、精神和神经精神病症、急性和慢性发炎性病况、慢性疼痛综合症、器官排斥反应或移植物抗宿主疾病，或哮喘和其它过敏性病况。

Th17细胞的分化和其IL-17的产生通过核激素受体家族的成员类视黄醇孤儿受体RORγt调节到显著程度。RORγt的表达对于所有类型的Th17细胞是常见的，并且在其分化以及其活性中起重要作用。RORγ还调节其它细胞类型(包括γδT细胞、先天淋巴细胞和淋巴组织诱导细胞)中IL-17的产生(布朗纳(Bronner)等人,2016)。RORγt活性的抑制导致IL-17的表达降低，并且鉴定RORγt的小分子抑制剂目前是制药行业中非常感兴趣的领域。

本文提供的化合物和组合物可以用于抑制暴露于已知诱导分化成Th17细胞的细胞因子混合物的人类T细胞培养物中的IL-17产生。在一些实施例中，还证实用作RORγt的反向促效剂的能力。不希望受任何理论约束，相信例如RORγt独立机制似乎有助于抑制IL-17产生。因此，本文提供的化合物和组合物可以用于抑制T细胞分化成Th17细胞，以及抑制成熟Th17细胞产生IL-17。在这两种情况下，最终结果都是IL-17含量降低。在一些实施例中，本文提供的化合物可以用于治疗或预防这一区段中讨论的任一种病症。

III.药物配制物和给予途径

为了给予需要这类治疗的患者，药物配制物(也称为药物制剂、药物组合物、药物产品、药品、药物、药疗法或药剂)包含治疗有效量的本发明的化合物，其用适于所示给予途径的一种或多种赋形剂和/或药物在即配制。在一些实施例中，本发明化合物以适合治疗人类和/或兽医患者的方式配制。在一些实施例中，配制物包含将一种或多种本发明化合物与一种或多种以下赋形剂混合或组合：乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。在一些实施例中，例如针对经口给予，医药配制物可以制锭或包封。在一些实施例中，化合物可以在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或多种缓冲液中溶解或制成浆液。药物配制物可以进行常规药物操作，如灭菌和/或可以含有药物载剂和/或赋形剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、囊封剂，如脂质、树枝状分子、聚合物、蛋白质，如白蛋白，或核酸，以及缓冲剂等。

药物配制物可以通过多种方法，例如经口或通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)给予。视给予途径而定，本发明的化合物可以包覆在一种材料中，保护化合物以免酸和可能不活化化合物的其它天然条件的作用。为了通过除肠胃外给予之外的方式给予活性化合物，可能需要用材料包覆化合物或将所述化合物与材料共给予以防止其不活化。举例来说，活性化合物可以在适当载剂(例如脂质体)或稀释剂中给予患者。药学上可接受的稀释剂包括生理盐水和缓冲水溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规脂质体。

本发明的化合物还可以肠胃外、腹膜内、脊椎内或颅内给予。可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散液。在一般储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂来防止微生物生长。

适用于可注射使用的药物组合物包括用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌水溶液(在可溶于水时)或分散液和无菌粉末。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适合混合物和植物油的溶剂或分散介质。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和/或通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物活动的预防可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现。

本发明的化合物可以例如与惰性稀释剂或可吸收的食用载剂一起经口给予。化合物和其它成分还可以封装在硬质或软质外壳明胶胶囊中，压缩成片剂，或直接并入受试者的饮食中。对于经口治疗性给予，可以将本发明的化合物与赋形剂合并并且以可吞食片剂、口含片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等形式使用。组合物和制剂中治疗性化合物的百分比含量当然可以变化。这类药物配制物中的治疗性化合物的量应使得将获得适合剂量。

在一些实施例中，治疗性化合物还可以局部给予皮肤、眼睛或粘膜。可替代地，如果需要局部递送到肺部，那么可以通过以干燥粉末或气雾剂配制物形式吸入来给予治疗性化合物。

在一些实施例中，宜将肠胃外组合物配制成单位剂型，以便于给予和剂量均匀性。如本文所用的单位剂型是指适合作为单一剂量用于待治疗受试者的物理分散单元；每个单元含有经计算以与所需药物载剂结合产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物。在一些实施例中，本发明单位剂型的规格通过以下指定以及直接取决于以下因素：(a)治疗性化合物的独特特征和打算实现的具体治疗效果，以及(b)针对患者体内所选病况的治疗混合这类治疗性化合物领域中的固有局限性。在一些实施例中，活性化合物以足以治疗与患者病况有关的病况的治疗有效剂量给药。举例来说，可以在动物模型系统中评估化合物的功效，所述动物模型系统可以预测治疗人类或另一动物中的疾病方面的功效。

在一些实施例中，治疗性化合物的有效剂量范围可以从针对各种不同动物的动物研究中测定的有效剂量外推。一般来说，以mg/kg为单位的人类等效剂量(HED)可以根据下式计算(参看例如里根(Reagan)-肖(Shaw)等人,《美国实验生物学学会联合会杂志(FASEBJ.)》,22(3):659-661,2008，其以引用的方式并入本文中)：

(a)HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物K_m/人类K_m)

在换算中使用K_m因子可以得到更精确的基于体表面积(BSA)而不是仅基于体重的HED值。人类和不同动物的K_m值是众所周知的。举例来说，对于平均60kg人类(具有1.6m²的BSA)的K_m为37，然而对于20kg儿童(BSA 0.8m²)将具有25的K_m。对于一些相关动物模型的K_m也是众所周知的，包括：小数K_m 3(给定0.02kg体重和0.007BSA)；仓鼠K_m 5(给定0.08kg体重和0.02BSA)；大鼠K_m 6(给定0.15kg体重和0.025BSA)；和猴K_m 12(给定3kg体重和0.24BSA)。

治疗性组合物的精确量取决于医师的判断并且对于每一个体都是特有的。但是，计算的HED剂量提供一般指导。影响剂量的其它因子包括患者的生理和临床状态、给予途径、预期的治疗目标和效力、特定治疗性配制物的稳定性和毒性。

向受试者给予的本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物的实际剂量可以通过身体和生理因素，如治疗的动物的类型、年龄、性别、体重、病况的严重程度、所治疗的疾病的类型、先前或同时治疗性干预、受试者的原发症和给予途径来测定。这些因素可以由所属领域的技术人员测定。负责给药的从业人员通常将确定组合物中活性成分的浓度和用于个别受试者的适当剂量。如果发生任何并发症，那么个别医生可以调整剂量。

在一些实施例中，治疗有效量通常在约0.001mg/kg到约1000mg/kg、约0.01mg/kg到约750mg/kg、约100mg/kg到约500mg/kg、约1mg/kg到约250mg/kg、约10mg/kg到约150mg/kg范围内变化，分一个或多个每日给予剂量，持续一天或几天(当然取决于给予模式和上文所讨论的因素)。其它适合剂量范围包括每天1mg到10,000mg、每天100mg到10,000mg、每天500mg到10,000mg以及每天500mg到1,000mg。在一些特定实施例中，所述量低于每天10,000mg并且在每天750mg到9,000mg范围内。

在一些实施例中，药物配制物中活性化合物的量是约2重量％到约75重量％。在这些实施例的一些中，量为约25重量％到约60重量％。

涵盖单次或多次剂量的所述药剂。递送多次剂量所需的时间间隔可以由所属领域普通技术人员仅仅采用常规实验测定。举例来说，可以每天按约12小时间隔向受试者给予两次剂量。在一些实施例中，一天一次给予所述药剂。

一种或多种药剂可以基于常规时程给予。如本文所用，常规时程是指预定的指定时间段。常规时程可以涵盖长度相同或不同的时间段，只要所述时程是预定的。举例来说，常规时程可以涉及给予一天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或每月一次或在此之间的天数或周数的任一组数字。可替代地，预定常规时程可以涉及第一周每天两次，接着数月每天给予等。在其它实施例中，本发明提供一种或多种试剂可口服，并且其时序取决于或不取决于食物摄入。因此，例如，所述药剂可以每天早晨和/或每天晚上服用，不管受试者何时进食或打算何时进食。

IV.组合疗法

除用作单药疗法外，本发明化合物还被发现可以呈组合疗法使用。通过包括两种药剂的单一组合物或药理学配制物，或通过同时给予一种组合物包括本发明化合物并且另一种包括第二药剂的两种不同组合物或配制物来实现有效组合疗法。或者，所述疗法可在其它药剂治疗之前或之后间隔几分钟至几个月。

这类组合疗法的非限制性实例包括一种或多种本发明化合物与另一消炎剂、化疗剂、放射疗法、抗抑郁剂、抗精神病剂、抗惊厥剂、情绪稳定剂、抗感染剂、抗高血压药剂、胆固醇降低剂或其它血液脂质调节剂、用于促进体重减轻的药剂、抗血栓形成剂、用于治疗或预防心血管事件如心肌梗塞或中风的药剂、抗糖尿病剂、用于降低移植排斥或移植物抗宿主疾病的药剂、抗关节炎剂、镇痛剂、抗哮喘剂或其它用于呼吸疾病的治疗，或用于治疗或预防皮肤病的药剂的组合。本发明化合物可以与被设计成改善患者对癌症免疫反应的药剂(包括(但不限于)癌症疫苗)结合。参看陆(Lu)等人(2011)，其以引用的方式并入本文中。

V.定义

当在化学基团的情形中使用时：“氢”意思是-H；“羟基”意思是-OH；“氧代”意思是＝O；“羰基”意思是-C(＝O)-；“羧基”意思是-C(＝O)OH(又写成-COOH或-CO₂H)；“卤基”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意思是-NH₂；“羟胺基”意思是-NHOH；“硝基”意思是-NO₂；亚氨基意思是＝NH；“氰基”意思是-CN；“异氰酸酯”意思是-N＝C＝O；“叠氮基”意思是-N₃；在单价情况下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思是-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价情况下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思是-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意思是-SH；且“硫基”意思是＝S；“磺酰基”意思是-S(O)₂-；“羟基磺酰基”意思是-S(O)₂OH；“磺酰胺”意思是-S(O)₂NH₂；且“亚磺酰基”意思是-S(O)-。

在化学式的情况下，符号“-”意思是单键，“＝”意思是双键，并且“≡”意思是三键。“环氧化双键”基团：

符号“----”表示任选键，如果存在，则其为单键或双键中的任一个。符号

表示单键或双键。符号

还可以用于表示环氧化双键。因此，举例来说，式

包括

以及

并且应理解，这类环原子都不形成超过一个双键的一部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一个或两个立体对称原子时，并不指示任何优选的立体化学。实际上，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号

当跨越一键垂直绘制时(例如对于甲基

)指示基团的连接点。应注意，连接点通常仅以此方式鉴别较大基团以便帮助读者明确地鉴别连接点。符号

意思是连接到楔形较宽一端的基团是“伸出页面外”的单键。符号

意思是连接到楔形较宽一端的基团是“伸入页面内”的单键。符号

意思是双键周围的几何结构(例如E或Z任一个)未被定义的单键。因此涵盖两种选择以及其组合。本申请中所示结构的原子上任何未被定义的价态暗含地表示键结至所述原子的氢原子。碳原子上的粗点指示附着到所述碳的氢是朝向纸张的平面外。

当将基团“R”描绘为环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：

那么R可以替换附着到任何环原子的任何氢原子，包括描绘、暗示或明确地定义的氢，只要形成稳定结构即可。当将基团“R”描绘为稠环系统上的“浮动基团”时，例如在下式中：

那么除非另外具体说明，否则R可以替换附接至所述稠合环中的任一个的任何环原子的任何氢。可替换的氢包括描绘的氢(例如上式中附接至氮的氢)、暗示的氢(例如上式中未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢，和取决于环原子的特性而存在的可选氢(例如当X等于-CH-时，附接至基团X的氢)，只要形成稳定结构即可。在所描绘的实例中，R可以存在于稠合环系统的5元或6元环上。在上式中，紧跟着封在括号里的基团“R”的下标字母“y”表示数字变量。除非另外具体说明，否则此变量可以是0、1、2或超过2的任何整数，仅受环或环系统中可替换氢原子的最大数量限制。

对于化学基团和化合物种类，所述基团或种类中碳原子的数量如下指示：“Cn”定义所述基团/种类中碳原子的确切数量(n)。“C≤n”定义基团/类别中可以存在的碳原子的最大数量(n)，且最小数量是所讨论的基团/类别可能存在的最低数，例如，应理解基团“烯基_(C≤8)”或类别“烯烃_(C≤8)”中的最小碳原子数量是2。与“烷氧基_(C≤10)”相比较，其表示烷氧基具有1到10个碳原子。“Cn-n′”定义基团中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n′)。因此，“烷基_(C2-10)”表示具有2到10个碳原子的那些烷基。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或种类之前或之后，并且其可以封在括号或可以不封在括号中，而不表示意义的任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃_(C5)”和“烯烃_C5”全部同义。

术语“饱和”当用于修饰化合物或化学基团时意思是，所述化合物或化学基团不具有碳-碳双键并且不具有碳-碳三键，除非下文说明。当使用所述术语修饰原子时，其是指所述原子不是任何双键或三键的一部分。在饱和基团的取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在这类键时，那么不排除可以作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当使用术语“饱和”修饰一种物质的溶液时，其意思是所述溶液中不能溶解更多所述物质。

术语“脂肪族”当在无“经取代”修饰语存在下使用时，表示如此修饰的化合物或化学基团是非环状或环状的，但不是非芳香族烃类化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以通过直链、分支链或非芳香族环(脂环)接合在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，也就是说，通过单一碳-碳键接合(烷烃/烷基)；或是不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。

术语“芳香族”当用于修改化合物或化学基团时是指在完全共轭环状π系统中具有4n+2个电子的平面不饱和原子环。

术语“烷基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指单价饱和脂肪族基团，以碳原子作为连接点，具有直链或分支链非环状结构并且无除碳和氢外的原子。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-Pr、ⁱPr或异丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基、t-丁基、t-Bu或^tBu)及-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时指的是具有一个或两个饱和碳原子作为连接点、直链或分支链非环状结构，无碳-碳双键或三键，并且无除碳和氢以外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-以及-CH₂CH₂CH₂-是烷二基的非限制性实例。术语“次烷基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时指的是二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地为氢或烷基。次烷基的非限制性实例包括：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。“烷烃”指的是具有式H-R的一类化合物，其中R是烷基，并且这一术语如上文所定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂以及-CH₂CH₂Cl。术语“卤基烷基”是经取代的烷基的亚群，其中氢原子置换限于卤基(即-F、-Cl、-Br或-I)使得除碳、氢和卤素以外不存在其它原子。基团-CH₂Cl是卤基烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”是经取代的烷基的亚单位，其中氢原子置换限于氟基，以使得除碳、氢和氟以外不存在其它原子。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃是氟基烷基的非限制性实例。

术语“环烷基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时指的是以碳原子作为连接点的单价饱和脂肪族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳香族环结构的部分，无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH₂)₂(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。术语“环烷二基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时指的是以两个碳原子作为连接点、无碳-碳双键或三键并且无除碳和氢以外的原子的二价饱和脂肪族基团。基团

是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”指的是具有式H-R的一类化合物，其中R是环烷基，并且这一术语如上文所定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“烯基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时指的是单价不饱和脂肪族基团，以碳原子作为连接点，直链或分支链、非环状结构、至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键并且无除碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃以及-CH＝CHCH＝CH₂。术语“烯二基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指二价不饱和脂肪族基团，以两个碳原子作为连接点，具有直链或分支链、直链或分支链非环状结构，至少一个非芳香族碳-碳双键、无碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-以及-CH₂CH＝CHCH₂-是烯二基的非限制性实例。应注意，尽管烯二基是脂肪族基团，在两端各连接一次，但并不排除此基团形成芳香族结构的一部分。术语“链烯烃”和“烯烃”同义，并且指的是具有式H-R的一类化合物，其中R是烯基，并且这一术语如上文所定义。类似地，术语“端烯烃”和“α-烯烃”同义，并且指的是仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键为在分子末端的乙烯基的一部分。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr为经取代的烯基的非限制性实例。

术语“炔基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和脂肪族基团，以碳原子作为连接点，具有直链或分支链非环状结构、至少一个碳-碳三键并且无除碳和氢外的原子。如本文所用，术语炔基不排除一个或多个非芳香族碳-碳双键的存在。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是炔基。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“芳基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指单价不饱和芳香族基团，以芳香族碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中所述基团不包含除碳和氢以外的原子。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所用，所述术语不排除连接至第一芳香族环或存在的任何额外芳香族环的一个或多个烷基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团。术语“芳二基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指二价芳香族基团，以两个芳香族碳原子作为连接点，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的部分，其中所述环原子全是碳，并且其中所述单价基团不包含除碳和氢以外的原子。如本文所用，所述术语不排除附接至第一芳香族环或存在的任何额外芳香族环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(碳数限制允许)的存在。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。非稠合环可通过以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：

以及

“芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是芳基，并且这一术语如上文所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“芳烷基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与以上提供的定义相符的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苯甲基、Bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“经取代”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。经取代的芳烷基的非限制性实例为：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

术语“杂芳基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指以芳香族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不包含除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫外的原子。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所用，术语并不排除连接至芳香环或芳香环系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基(吡啶基)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指具有式H-R的一类化合物，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“杂环烷基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指以碳原子或氮原子作为附接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，其中环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不包含除碳、氢、氮、氧和硫外的原子。如果存在超过一个环，那么这些环可以是稠合或非稠合的。如本文所用，术语并不排除附接到环或环系统的一个或多个烷基(碳数限制允许)的存在。另外，术语并不排除在环或环系统中一个或多个双键的存在，其条件是所得基团仍然是非芳香族。杂环烷基的非限制性实例包括吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、哌喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指以氮原子作为连接点的杂环烷基。N-吡咯啶基是这类基团的实例。当这些术语与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“酰基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，并且这些术语如以上所定义。基团-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)CH₂C₆H₅、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”是以类似方式定义，但基团-C(O)R中的氧原子置换成硫原子，即-C(S)R。术语“醛”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子置换为-CHO基团。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接到羰基或硫羰基(如果存在)的碳原子的氢原子)已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨基甲酰基)以及-CON(CH₃)₂是经取代的酰基的非限制性实例。

术语“烷氧基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-OR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。非限制性实例包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)、-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)、-OCH(CH₂)₂、-O-环戊基以及-O-环己基。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”和“酰硫基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子置换成羟基。术语“醚”对应于如上文所定义的烷烃，其中至少一个氢原子置换为烷氧基。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

术语“烷基氨基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。非限制性实例包括-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。术语“二烷基氨基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同或不同烷基，或R和R′可以结合在一起以表示烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH₃)₂及-N(CH₃)(CH₂CH₃)。术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”、“烷氧基氨基”和“烷基磺酰基氨基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指定义为-NHR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC₆H₅。术语“酰胺基”(酰基胺基)当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指基团-NHR，其中R是酰基，并且所述术语如以上所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH₃。术语“烷基亚氨基”当在无“经取代”修饰语存在下使用时是指二价基团＝NR，其中R是烷基，并且所述术语如以上所定义。当这些术语中的任一个与“经取代”修饰语一起使用时，连接到碳原子的一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是经取代的酰胺基的非限制性实例。

“一个(种)(a/an)”当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时，可以指“一个(种)”，而且其还符合“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或超过一个(种)”的含义。

在本申请全文中，术语“约”用于指示一个值包括用于测定所述值的装置、方法的误差的固有变化，或在研究受试者间存在的变化。

术语“缩醛”用于描述已经与含有两个羟基或二羟基的化合物反应形成结构为R₂C(OR′)₂的偕二醇的二醚的羰基，所述结构由以下结构的羰基产生：R₂C(O)，其中两个R'都不是氢并且每个R'可以相同、不同或可以一起形成环。“混合缩醛”是R′都不同的缩醛。“缩醛”可以用于描述羰基，所述羰基是醛，其中一个或两个R基团是氢原子，或酮，其中任一R基团都不是氢原子。“缩酮”是“缩醛”的亚类，其中羰基是酮。使用术语“半缩醛”描述已经与含有一个羟基的化合物反应形成偕二醇的单醚的羰基，其形成以下结构的基团：R₂C(OH)OR′，其中R'不是氢。“半缩醛”可以用于描述羰基，所述羰基是醛，其中一个或两个R基团是氢原子，或酮，其中任一R基团都不是氢原子。与“缩酮”类似，“半缩酮”是“半缩醛”的亚类，其中羰基是酮。

术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，如“包含(comprises/comprising)”、“具有(has/having)”、“包括(includes/including)”也是开放式的。举例来说，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有这一个或多个步骤，而且涵盖其它未列出的步骤。

术语“有效”当用于说明书和/或权利要求书中时意思是足以实现所需的、预期的或预定的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效的量”当在用化合物治疗患者或受试者的情况下使用时意思是，当给予受试者或患者以治疗疾病时足以针对所述疾病实现这类治疗的所述化合物的量。

如本文所用，术语“IC₅₀”是指获得最大反应的50％的抑制剂量。这一数量测量值指示使给定生物过程、生物化学过程或化学过程(或一种工艺的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半所需的特定药物或其它物质(抑制剂)的量。

第一化合物的“异构体”是一种独立化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但其中这些原子的三维构型不同。

如本文所用，术语“当量”或“当量浓度”是指摩尔浓度除以当量因子的溶液的浓度。当量因子是化合物解离到溶液中时获得的离子数。对于如HCl等溶液，溶液的质子是1N并且氯离子浓度是1N，而CaCl₂溶液中钙离子是1N，氯离子是2N

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指活哺乳动物生物体，如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠或其转基因物种。在某些实施例中，所述患者或受试者是灵长类动物。人类受试者的非限制性实例是成年人、青少年、婴儿和胎儿。

通常如本文中所用，“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应，或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”意思是如上文所定义的药学上可接受的并且具有所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括与无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸如1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、乙二酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝以及氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。应认识到，形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要所述盐作为一个整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐和其制备以及使用方法的其它实例呈现于《药用盐手册：特性和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(P.H.斯塔尔(P.H.Stahl)和C.G.韦穆特(C.G.Wermuth)编,《瑞士化学学报(VerlagHelvetica Chimica Acta)》,2002)。

如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”意思是载运或运输化学药剂所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。

“预防(Prevention/preventing)”包括：(1)抑制可能有患某种疾病的风险和/或容易患某种疾病，但尚未经历或展示所述疾病的的病变或症状中的任一种或全部的受试者或患者的疾病的发作，和/或(2)减慢可能有患某种疾病的风险和/或容易患某种疾病，但尚未经历或展示所述疾病的的病变或症状中的任一种或全部的受试者或患者的疾病的病变或症状的发作。

“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同原子键结至相同的其它原子，但其中这些原子的三维构型不同。“对映异构体”是如左手与右手般互为镜像的给定化合物的立体异构体。“非对映异构体”是不为对映异构体的给定化合物的立体异构体。手性分子含有手性中心，又称立构中心或立体对称中心，其是带有多个基团的分子中使得任何两个基团互换产生立体异构体的任一点，但未必是一个原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其也可能是其它原子作为有机和无机化合物中的立体中心。一个分子可以具有多个立构中心，使其具有许多立体异构体。在立体异构是由四面体立体对称中心(例如四面体碳)引起的化合物中，假定可能的立体异构体的总数将不超过2ⁿ，其中n是四面体立构中心的数量。具有对称性的分子常常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体混合物可以是对映异构性增浓的，使得一种对映异构体的存在量超过50％。通常，对映异构体和/或非对映异构体可以使用所属领域中已知的技术拆分或分离。预期对于立体化学尚未定义的任何立构中心或手性轴，所述立构中心或手性轴可以按其R形式、S形式或R形式与S形式的混合物存在，包括外消旋混合物和非外消旋混合物。如本文所用，短语“基本上不含其它立体异构体”意思是组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％或最优选≤1％的另一立体异构体。

“治疗(Treatment/treating)”包括(1)抑制经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止所述病变和/或症状的进一步发展)；(2)改善经历或展示疾病症状病变或症状的受试者或患者的疾病(例如逆转所述病变和/或症状)；和/或(3)实现经历或展示疾病的病变或症状的受试者或患者的疾病的任何可测量的减轻。

本文所用的其它缩写如下：NO，一氧化氮；iNOS，诱导型一氧化氮合成酶；COX-2，环加氧酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，介白素-1β；IL17或IL-17，介白素17；HO-1，诱导型血红素加氧酶；Me，甲基；Bn，苯甲基；Et，乙基；Ph，苯基；Ac，乙酰基；Bz，苯甲酰基；Ts，甲苯磺酰基；Boc，叔丁氧羰基；quant.，定量；aq.，水溶液；w/w，重量/重量；℃，摄氏度，N，当量或当量浓度；h或hr，小时；rt，室温；TLC，薄层色谱法；DMSO，二甲亚砜；EtOAc，乙酸乙酯；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMA，二甲基乙酰胺；MeCN，乙腈；MTBE，甲基叔丁基醚；Et₂O，乙醚；THF，四氢呋喃那；MeOH，甲醇，EtOH，乙醇；iPrOH，异丙醇；Pd/C，钯/碳；Py，吡啶；DIPEA，二异丙基乙胺；DMAP，二甲氨基吡啶；mCPBA，间氯过氧苯甲酸；MOMCl，甲氧基甲基氯；TBSCl，叔丁基二甲基硅烷基氯；SEMCl，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯；DMP，戴斯马丁高碘烷(Dess Martin periodinane；T₃

丙基膦酸酐；DPPA，叠氮磷酸二苯酯；PPTS，对甲苯磺酸吡啶鎓；DDQ，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DAST，三氟化二乙基胺基硫；TMSCHN₂，三甲基硅烷基重氮甲烷；DBDMH，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

以上定义替代以引用的方式并入本文中的任何参考文献中的任何有矛盾的定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未被定义的术语是不确定的。相反，相信所使用的所有术语都明确地描述本发明以使普通技术人员能够理解本发明的范围和实践。

VI.实例

包括以下实例以展示本发明的优选实施例。所属领域的技术人员应了解，以下实例中所披露的技术表示本发明人发现的在本发明的实践中很好地起作用的技术，并且因此可以视为构成其实践的优选模式。然而，根据本发明，所属领域的技术人员应了解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以对所公开的特定实施例作出许多改变且仍获得相同或类似结果。

实例1：合成和表征

流程1

试剂和条件：a)NH₂OH·HCl、NaOAc、CH₂Cl₂、MeOH、60℃；b)AcOH、Ac₂O；PhI(OAc)₂、Pd(OAc)₂、ClCH₂CH₂Cl、60-80℃，来自1的43％；c)K₂CO₃、MeOH，室温；d)亚硫酸氢钠，EtOH水溶液，80℃，来自3的73％；e)琼斯试剂，丙酮，0℃；80-120℃，真空，81％；f)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、THF、0℃-室温；NH₂OH·HCl，EtOH水溶液，55℃，44％；g)NaOMe、MeOH、THF、55℃，51％；h)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，80％。

流程2

试剂和条件：a)HCO₂Et、NaOMe、MeOH，0℃；NH₂OH·HCl、EtOH水溶液，55℃，57％；b)琼斯试剂，丙酮，0℃-室温，88％；c)TMSCHN₂、Et₂O、甲苯、MeOH，0℃，84％；d)NaOMe、MeOH、55℃，定量产率；e)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，77％。

流程3

试剂和条件：a)i)琼斯试剂，丙酮，0℃-室温；ii)TMSCHN₂、Et₂O、甲苯、MeOH、0℃，来自12的49％；b)NaOMe、MeOH，55℃，75％；c)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，74％。

流程4

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMSO、CH₂Cl₂，-78℃；Et₃N、-78℃-室温，86％；b)i)DAST、CH₂Cl₂，室温；ii)NaBH₄、MeOH、0℃，32％；c)NaOMe、MeOH、55℃，82％；d)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，86％。

流程5

试剂和条件：a)Na₂HPO₄、m-CPBA、CH₂Cl₂，室温，86％；b)NaOMe、MeOH、55℃，98％；c)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，80％。

流程6

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMSO、CH₂Cl₂，-78℃；Et₃N、-78℃-室温，72％；b)Na₂HPO₄、m-CPBA、CH₂Cl₂，室温，63％；c)NaOMe、MeOH、55℃，68％；d)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，63％。

流程7

试剂和条件：a)MOMCl、DIPEA、0℃-室温，90％；b)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH水溶液，55℃，61％；c)NaOMe、MeOH、THF，55℃，定量；d)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，85％。

流程8

试剂和条件：a)Ac₂O、DMAP、Py，室温，针对T8的32％；a)BzCl、DMAP、Py、CH₂Cl₂，室温，针对T9的70％。

流程9

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂，室温；b)NaN₃、甲苯、丙酮、水，室温；c)甲苯，85℃，来自13的83％；d)HCl水溶液、MeCN，室温，定量；e)(Boc)₂O、THF、55℃，69％；f)K₂CO₃、MeOH、室温，89％；g)DDQ、甲苯85℃，61％；h)CF₃CO₂H、CH₂Cl₂、室温，33％；i)AcCl、Et₃N、CH₂Cl₂，室温，40％。

流程10

试剂和条件：a)R₁R₂NH·HCl、Et₃N、CH₂Cl₂、0℃，针对36的84％；针对37的88％；b)K₂CO₃、MeOH，室温；c)DDQ、苯、回流，T13：来自36的51％；T14：来自37的20％。

流程11

试剂和条件：a)NH₃、MeOH、CH₂Cl₂，室温，52％；b)K₂CO₃、MeOH、室温，66％；c)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，65％。

流程12

试剂和条件：a)AcNHNH₂、Et₃N、Et₂O、CH₂Cl₂，室温，78％；b)TsOH·H₂O、甲苯、回流，86％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，定量；d)DDQ、苯，回流，60％。

流程13

试剂和条件：a)(CH₂OH)₂、PPTS、苯，回流，73％；b)戴斯-马丁高碘烷、CH₂Cl₂，室温，95％；c)氯化(甲氧基甲基)三苯基磷、n-BuLi、THF、己烷，0℃-室温，78％；d)H₂、10％Pd/C、EtOAc，室温，定量；e)HCl水溶液、MeOH、室温，95％；f)HCO₂Et、NaOMe、MeOH，室温，81％；g)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃-室温，96％；h)NaOMe、MeOH、THF，室温，96％；i)DDQ、苯，室温，15％。

流程14

试剂和条件：a)HCl水溶液、THF，室温，92％；b)NaBH₄、THF、EtOH，0℃，定量；c)HCl水溶液、THF，室温，定量；d)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温，定量；e)NH₂OH·HCl、EtOH水溶液、50℃，定量；f)K₂CO₃、MeOH，室温，65％；g)TBSCl、Et₃N、DMAP、CH₂Cl₂，室温，98％；h)DBDMH、DMF，0℃-室温；Py，60℃，47％；i)HF·Py、MeCN、水，室温，57％。

流程15

试剂和条件：a)NaH、THF、0℃；MeI，室温-45℃，28％；b)HCl水溶液、THF，室温，99％；c)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温，98％；d)NH₂OH·HCl，EtOH水溶液，50℃，定量；e)K₂CO₃、MeOH，室温，62％；f)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，61％。

流程16

试剂和条件：a)琼斯试剂、丙酮，0℃-室温，92％；b)TMSCHN₂、己烷、THF、MeOH、0℃-室温，62％；c)Et₃N、MeCN，70℃，定量；d)DBDMH、DMF，0℃；Py，60℃，63％。

流程17

试剂和条件：a)i)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂，室温；ii)CF₃CH₂NH₂·HCl、Et₃N、CH₂Cl₂，室温，81％；b)NH₂OH·HCl、NaOAc、CH₂Cl₂、EtOH，60℃，定量；c)AcOH、Ac₂O；PhI(OAc)₂、Pd(OAc)₂、ClCH₂CH₂Cl，70℃，38％；d)K₂CO₃、MeOH，室温，67％；e)亚硫酸氢钠、EtOH水溶液，80℃，85％；f)SEMCl、DIPEA、CH₂Cl₂，0℃-室温，51％；g)HCO₂Et、NaOMe、MeOH，室温，97％；h)NH₂OH·HCl、EtOH，50℃，92％；i)K₂CO₃、MeOH，室温，92％；j)DDQ、苯、二噁烷，85℃，32％；k)Ac₂O、NaOAc，室温，52％。

流程18

试剂和条件：a)戴斯-马丁高碘烷、CH₂Cl₂，室温，定量；b)m-CPBA、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温，81％；c)NaOMe、MeOH，室温，89％；d)DBDMH、DMF，0℃；Py，60℃，59％。

流程19

试剂和条件：a)SEMCl、DIPEA、CH₂Cl₂，0℃-室温，96％；b)LiBr、NaOAc、DMA、150℃，53％；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH，0℃-室温；ii)NH₂OH HCl、EtOH水溶液，55℃，针对84的26％；针对85的30％；d)Py、Ac₂O、DMAP，室温，97％；e)i)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂，0℃-室温；ii)EtNH₂、Et₃N、Et₂O，室温，56％；f)K₂CO₃、MeOH，室温，54％；g)DDQ、苯、回流，31％。

流程20

试剂和条件：a)戴斯-马丁高碘烷、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温；b)m-CPBA、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温，来自84的50％；c)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂、0℃-室温；d)EtNH₂、THF、CH₂Cl₂，室温，来自90的60％；e)K₂CO₃、MeOH，室温，83％；f)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，77％。

流程21

试剂和条件：a)NaN₃、甲苯、丙酮、水，0℃-室温，60％；b)甲苯，85℃；c)浓HCl水溶液、MeCN，室温；d)MeCF₂CO₂H、

Et₃N、EtOAc、CH₂Cl₂，室温，来自94的20％；e)K₂CO₃、MeOH，室温，95％；f)DBDMH、DMF、0℃；Py，55℃，68％。

流程22

试剂和条件：a)i)DPPA、Et₃N、苯，0℃-室温；ii)苯，回流，定量；b)浓HCl水溶液、MeCN，室温，定量；c)MeCF₂CO₂H、T₃

Et₃N、EtOAc、CH₂Cl₂，室温；d)K₂CO₃、MeOH，室温，来自100的31％产率；e)DBDMH、DMF，0℃；Py，60℃，43％；f)Ac₂O、NaOAc，室温，58％。

流程23

试剂和条件：a)Me₂NH·HCl、Et₃N，室温，86％；b)K₂CO₃、MeOH，室温，定量；c)DDQ、苯，回流，31％。

流程24

试剂和条件：a)PhI(OH)(OTs)、CH₂Cl₂，55℃，35％；b)K₂CO₃、MeOH，室温，87％；c)DDQ、苯，回流到室温，52％；d)AcCl、Et₃N、CH₂Cl₂，室温，99％。

流程25

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMSO、CH₂Cl₂，-78℃；Et₃N，-78℃-室温；b)m-CPBA、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温，来自106的65％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，定量；d)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，66％。

流程26

试剂和条件：a)琼斯试剂、丙酮，0℃-室温，61％；b)TMSCHN₂、Et₂O、甲苯、MeOH，0℃，77％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，定量产率；d)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，83％。

流程27

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂，0℃-室温，定量；b)115和117：RH·HCl、Et₃N、CH₂Cl₂，室温，针对115的75％；针对117的73％；119：NH₃、MeOH、CH₂Cl₂，0℃，74％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，针对116的97％；针对118定量；针对120定量；d)DBDMH、DMF；Py，55℃，针对T35的70％；针对T36的65％；针对T37的66％。

流程28

试剂和条件：a)NaOH水溶液、THF、EtOH，0℃；b)TMSCHN₂、Et₂O、甲苯、MeOH，0℃，来自109的67％；c)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，74％。

流程29

试剂和条件：a)NaOMe、MeOH，室温-55℃，66％；b)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，88％。

流程30

试剂和条件：a)(COCl)₂、Py、CH₂Cl₂，0℃-室温；b)NaN₃、甲苯、丙酮、水，室温，来自83的96％；c)甲苯，80℃，93％；d)i)NaOMe、MeOH，0℃；ii)HCO₂Et、NaOMe、MeOH，室温，定量；e)NH₂OH·HCl、EtOH、50℃，定量；f)K₂CO₃、MeOH，室温，62％；g)DDQ、二噁烷，80℃，15％；h)Ac₂O、NaOAc，室温，80％。

流程31

试剂和条件：a)i)(COCl)₂、DMF、CH₂Cl₂，室温；ii)AcNHNH₂、Et₃N、Et₂O、CH₂Cl₂，室温，定量；b)TsOH·H₂O、甲苯，回流81％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，针对132的44％；针对133的31％；d)DDQ、苯、回流、47％；e)Ac₂O、DMAP、Py、室温、34％。

流程32

试剂和条件：a)(COCl)₂、DMSO、CH₂Cl₂、-78℃；Et₃N、-78℃-室温、80％；b)m-CPBA、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温；c)K₂CO₃、MeOH，室温，来自134的66％；d)DDQ、苯，回流，77％。

流程33

试剂和条件：a)乙酰胺肟、Et₃N、CH₂Cl₂，0℃，83％；b)Bu₄NOH、THF，室温，71％；c)i)HCO₂Et、NaOMe、MeOH、0℃-室温；ii)NH₂OH·HCl、EtOH水溶液、55℃、76％；d)K₂CO₃、MeOH，室温，定量；e)DBDMH、DMF，0℃；Py，55℃，64％；f)AcCl、Et₃N、CH₂Cl₂、82％。

流程34

试剂和条件：a)戴斯马丁高碘烷、CH₂Cl₂，室温；b)m-CPBA、Na₂HPO₄、CH₂Cl₂，室温，来自139的51％；c)K₂CO₃、MeOH，室温，99％；d)DBDMH、DMF，0℃；Py、55℃、65％。

流程35

试剂和条件：a)MeMgCl、THF、-78℃、60％；b)K₂CO₃、MeOH，室温，40％；c)DBDMH、DMF、0℃；Py、55℃、28％。

流程36

试剂和条件：a)H₂O₂水溶液、MeCN，室温，85％。

流程37

试剂和条件：a)H₂O₂水溶液、MeCN，室温，26％。

流程38

试剂和条件：a)H₂O₂水溶液、MeCN，室温，49％。

实验程序

化合物2：化合物1(1.16g，2.48mmol)、NaOAc(466mg，5.68mmol)和NH₂OH·HCl(398mg，5.73mmol)于CH₂Cl₂(12mL)和MeOH(12mL)中的混合物在60℃下加热1.5小时。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的肟2。m/z＝484.3(M+1)。

化合物3：将化合物2(全部从最后一个步骤获得)溶解于AcOH(2.9mL)中。添加Ac₂O(0.35mL，3.71mmol)。在室温下搅拌反应物1小时之后，添加ClCH₂CH₂Cl(5.8mL)、PhI(OAc)₂(1.195g，3.71mmol)和Pd(OAc)₂(28mg，0.13mmol)。混合物在60℃下搅拌15小时，并且在80℃下搅拌3小时。添加额外量的Pd(OAc)₂(28mg，0.13mmol)。混合物再于80℃下搅拌3小时，并且冷却到室温。去除溶剂。添加NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取产物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化获得呈淡橙色发泡体状的混合物3(629mg，来自1的43％产率)。m/z＝584.3(M+1)。

化合物4：在0℃下，向化合物3(627mg，1.07mmol)于MeOH(22mL)中的混合物添加K₂CO₃(742mg，5.37mmol)。在室温下搅拌反应物1.5小时。添加CH₂Cl₂和12N HCl水溶液(0.90mL，1.08mmol)。混合物用水洗涤，并且洗涤水溶液用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状的化合物4。m/z＝500.2(M+1)。

化合物5：向化合物4(全部从最后一个步骤获得)于EtOH(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物中添加亚硫酸氢钠(NaHSO₃与Na₂S₂O₅的混合物，≥58.5％SO₂，410mg，3.75mmol)。在80℃下加热反应物1小时。添加额外量的亚硫酸氢钠(NaHSO₃与Na₂S₂O₅的混合物，≥58.5％SO₂，100mg，0.91mmol)。混合物在80℃下再加热3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化获得呈白色固体状的化合物5(380mg，来自3的73％产率)。m/z＝485.2(M+1)。

化合物6：将化合物5(51.6mg，0.11mmol)溶解于丙酮(1mL)中，并且冷却到0℃。添加琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。搅拌混合物直到化合物5完全耗尽。在反应期间，如果混合物变成绿色，那么添加额外量的琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。添加i-PrOH以淬灭反应物。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色固体状的化合物6(m/z＝455.2(m+1))和C4-酸(m/z＝499.2(m+1))的混合物。混合物在80℃下真空加热2小时，并且在120℃下真空加热3小时。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷，接着含15％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化获得呈白色固体状的化合物6(39mg，81％产率)。m/z＝455.2(M+1)。

化合物7：在0℃下，向化合物6(39mg，0.086mmol)于HCO₂Et(196μL，2.44mmol)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，279μL，1.21mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟。添加THF(0.3mL)。反应物在室温下再搅拌5小时。添加MTBE，随后6N HCl水溶液(0.22mL，1.32mmol)。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOH(4mL)和水(0.2mL)中。添加NH₂OH·HCl(9mg，0.13mmol)。混合物在55℃下加热18小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-10％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化，获得呈白色固体状的化合物7(18mg，44％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物8：在室温下，向化合物7(17mg，0.035mmol)于MeOH(0.70mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，12μL，0.052mmol)。混合物在55℃下加热30分钟。添加THF(0.35mL)。将混合物在55℃下再加热2小时。添加额外量的MeOH(0.70mL)和NaOMe(MeOH中25重量％，12μL，0.052mmol)。反应物在55℃下再加热1小时，并且冷却到室温。添加MTBE和CH₂Cl₂。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-70％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物8(8.7mg，51％产率)。m/z＝480.2(M+1)。

化合物T1：在0℃下，向化合物8(8.7mg，0.018mmol)于DMF(0.1mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.6mg，0.009mmol)于DMF(21μL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(5μL，0.062mmol)。反应物在55℃下再加热3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T1(7mg，80％产率)。m/z＝478.2(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),6.03(s,1H),3.70(s,3H),3.05(m,1H),2.96(d,1H,4.7Hz),2.50-2.55(m,2H),2.12(m,1H),1.42(s,3H),1.33(s,3H),1.16-1.95(m,14H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物11和12：在0℃下，向化合物9和10(2.9/1，500mg，1.00mmol)于HCO₂Et(2.42mL，30.18mmol)中的混合物中添加NaOMe(MeOH中的25重量％，3.43mL，14.85mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟。添加MTBE，随后6N HCl水溶液(2.70mL，16.20mmol)。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于EtOH(10mL)和水(1mL)中。添加NH₂OH·HCl(105mg，1.51mmol)。混合物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。通过蒸发去除EtOH。添加EtOAc。混合物用水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物11(280mg，53％产率)。m/z＝524.2(M+1)。从柱还获得呈白色固体状的化合物12(35mg，6.7％产率)。m/z＝524.2(M+1)。

化合物13：将化合物11(80mg，0.15mmol)溶解于丙酮(1.5mL)中，并且冷却到0℃。添加琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。混合物在0℃下搅拌2小时，并且在室温下搅拌1小时。在反应期间，添加额外少量的琼斯试剂以维持混合物的橙色。添加i-PrOH来淬灭反应物。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈灰白色固体状的化合物13(72mg，88％产率)。m/z＝538.2(M+1)。化合物13不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物14：将化合物13(72mg，0.13mmol)溶解于甲苯(1.2mL)和MeOH(0.4mL)中，并且冷却到0℃。在0℃下添加三甲基硅烷基重氮甲烷(Et₂O中2M，0.15mL，0.30mmol)，并且搅拌10分钟。添加AcOH以淬灭反应物。添加EtOAc。混合物用NaHCO₃水溶液和水洗涤。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-25％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物14(62mg，84％产率)。m/z＝552.2(M+1)。

化合物15：在室温下，向化合物14(60mg，0.11mmol)于MeOH(1.1mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，37μL，0.16mmol)。混合物在55℃下加热1小时，并且冷却到室温。添加MTBE。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物15(60mg，定量产率)。m/z＝552.2(M+1)。化合物15不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T2：在0℃下，向化合物15(60mg，0.11mmol)于DMF(0.54mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(16mg，0.056mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(26μL，0.32mmol)。反应物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T2(46mg，77％产率)。m/z＝550.2(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),5.97(s,1H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.6Hz),2.55(dd,1H,J＝2.0,12.4Hz),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.31(s,3H),1.15-1.95(m,14H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物16：将化合物12(35mg，0.067mmol)溶解于丙酮(0.7mL)中，并且冷却到0℃。添加琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。混合物在0℃下搅拌1小时，并且在室温下搅拌2小时。在反应期间，添加额外少量的琼斯试剂以维持混合物的橙色。添加i-PrOH以淬灭反应物。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得粗酸，将其溶解于甲苯(0.6mL)和MeOH(0.2mL)中，并且冷却到0℃。在0℃下添加三甲基硅烷基重氮甲烷(Et₂O中2M，70μL，0.14mmol)，并且搅拌10分钟。添加AcOH以淬灭反应物。添加EtOAc。混合物用NaHCO₃水溶液和水洗涤。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物16(18mg，来自12的49％产率)。m/z＝552.2(M+1)。

化合物17：在室温下，向化合物16(18mg，0.033mmol)于MeOH(0.33mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，11μL，0.048mmol)。混合物在55℃下加热40分钟，并且冷却到室温。添加MTBE。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化残余物。产物通过柱色谱(硅胶，含0-5％MeOH的CH₂Cl₂)再次纯化获得呈白色发泡体状的化合物17(13.5mg，75％产率)。m/z＝552.2(M+1)。

化合物T3：在0℃下，向化合物17(13.5mg，0.024mmol)于DMF(0.12mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(3.5mg，0.012mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(6μL，0.074mmol)。反应物在55℃下加热3.5小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T3(10mg，74％产率)。m/z＝550.2(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.91(s,1H),5.94(s,1H),3.69(s,3H),3.67(s,3H),3.02(m,1H),2.94(m,1H),1.56(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H),1.12-2.13(m,15H),0.99(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物18：在-78℃下，向(COCl)₂(0.121mL，1.43mmol)于CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(0.203mL，2.86mmol)，并且搅拌30分钟。在-78℃下添加含化合物11(312mg，0.60mmol)的CH₂Cl₂(3mL)，并且再搅拌1小时。添加Et₃N(0.60mL，4.31mmol)。去除冷浴，并且反应物在环境温度下搅拌30分钟。添加水。产物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物用NaHCO₃水溶液和水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物18(268mg，86％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物19：在室温下，向化合物18(60mg，0.11mmol)于CH₂Cl₂(2.3mL)中的溶液添加DAST(0.40mL，3.03mmol)。在室温下搅拌反应物60小时。添加EtOAc。混合物用CaCl₂水溶液洗涤。有机萃取物用MgSO₄干燥，且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％EtOAc的己烷)纯化获得化合物18和19的混合物(51mg，18/19＝1.5/1)。将化合物18和19的混合物溶解于MeOH(3.5mL)中，并且冷却到0℃。添加NaBH₄(20mg，0.53mmol)。在0℃下搅拌反应物10分钟。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO₄干燥，且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-90％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物19(20mg，32％产率)。m/z＝544.3(M+1)。

化合物20：在室温下，向化合物19(22mg，0.040mmol)于MeOH(0.40mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，14μL，0.061mmol)。混合物在55℃下加热40分钟，并且冷却到室温。添加MTBE。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物20(18mg，82％产率)。m/z＝544.2(M+1)。

化合物T4：在0℃下，向化合物20(17mg，0.031mmol)于DMF(0.16mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.5mg，0.016mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(8μL，0.099mmol)。反应物在55℃下加热4.5小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T4(14.5mg，86％产率)。m/z＝542.3(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),5.99(s,1H),5.93(t,1H,J＝55.8Hz),3.70(s,3H),3.05(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.7Hz),2.46(d,1H,J＝10.4Hz)1.50(s,3H),1.37(s,3H),1.32(s,3H),1.17-2.11(m,14H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)。

化合物21：将Na₂HPO₄(49mg，0.35mmol)和m-CPBA(≤77％，65mg，0.29mmol)添加到化合物18(100mg，0.19mmol)于CH₂Cl₂(3.8mL)中的溶液中。在室温下搅拌6小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。用CH₂Cl₂萃取混合物。有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物21(89mg，86％产率)。m/z＝538.3(M+1)。

化合物22：向化合物21(89mg，0.17mmol)于MeOH(1.8mL)中的溶液添加NaOMe(MeOH中的25重量％，60μL，0.26mmol)。反应物在55℃下加热1小时，并且冷却到室温。添加MTBE。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经MgSO₄干燥并且浓缩，获得呈白色发泡体状的化合物22(83mg，98％产率)。m/z＝510.3(M+1)。化合物22不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T5：在0℃下，向化合物22(83mg，0.16mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(23mg，0.080mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，添加吡啶(40μL，0.50mmol)。在55℃下加热反应物2.5小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T5(66mg，80％产率)。m/z＝508.3(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),5.90(s,1H),3.70(s,3H),3.24(s,1H),3.03(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.7Hz),2.13(m,1H),2.02(d,1H,J＝10.5Hz),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H),1.16-1.95(m,13H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物23：在-78℃下，向(COCl)₂(24μL，0.28mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液逐滴添加DMSO(41μL，0.57mmol)。搅拌反应物30分钟。在-78℃下添加含化合物12(60mg，0.11mmol)的CH₂Cl₂(2mL)，并且再搅拌1小时。添加Et₃N(0.239mL，1.72mmol)。去除冷浴，并且反应物在环境温度下搅拌30分钟。添加水。产物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物用NaHCO₃水溶液和水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物23(43mg，72％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物24：将Na₂HPO₄(21mg，0.15mmol)和m-CPBA(≤77％，28mg，0.12mmol)添加到化合物23(43mg，0.082mmol)于CH₂Cl₂(1.6mL)中的溶液中。反应物在室温下搅拌5小时之后，添加额外量的Na₂HPO₄(10mg，0.070mmol)和m-CPBA(≤77％，14mg，0.062mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加Na₂SO₃水溶液。用EtOAc萃取混合物。有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物24(28mg，63％产率)。m/z＝538.3(M+1)。

化合物25：向化合物24(28mg，0.052mmol)于MeOH(0.52mL)中的溶液添加NaOMe(MeOH中的25重量％，24μL，0.10mmol)。反应物在55℃下加热1.5小时，并且冷却到室温。添加MTBE。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用MgSO₄干燥，且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物25(18mg，68％产率)。m/z＝510.3(M+1)。

化合物T6：在0℃下，向化合物25(17.5mg，0.034mmol)于DMF(0.17mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.9mg，0.017mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，添加吡啶(9μL，0.11mmol)。在55℃下加热反应物11小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T6(11mg，63％产率)。m/z＝508.3(M+1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),5.98(s,1H),3.70(s,3H),3.05(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.6Hz),2.20(s,1H),1.52(s,3H),1.45(s,3H),1.34(s,3H),1.00(s,6H),1.17-2.02(m,15H),0.90(s,3H)。

化合物26：在0℃下，向化合物9(1.00g，2.00mmol)于CH₂Cl₂(8mL)中的溶液添加氯甲基甲基醚(0.46mL，6.05mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，接着浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物26(0.98g，90％产率)。m/z＝543.4(M+1)。

化合物27：在0℃下，向化合物26(955mg，1.76mmol)于HCO₂Et(4.3mL，53.5mmol)中的混合物添加NaOMe(MeOH中的25重量％，6.1mL，26.4mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。添加MTBE，随后3N HCl水溶液。用EtOAc萃取混合物。有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOH(18mL)和水(2mL)中。添加NH₂OH·HCl(185mg，2.66mmol)。将混合物在55℃下加热6小时，接着冷却到室温并且浓缩。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-70％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物27(615mg，61％产率)。m/z＝568.4(M+1)。

化合物28：在室温下，向化合物27(200mg，0.35mmol)于MeOH(3.5mL)和THF(1mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中的25重量％，0.16mL，0.69mmol)。在55℃下加热混合物2小时。添加MTBE。混合物用NaH₂PO₄水溶液洗涤。洗涤水溶液用MTBE反萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈淡黄色发泡体状的化合物28(210mg，定量产率)。m/z＝568.4(M+1)。

化合物T7：在0℃下，向化合物28(全部从最后一个步骤获得)于DMF(1mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(53mg，0.19mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(90μL，1.12mmol)。反应物在55℃下加热20小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用Na₂SO₃水溶液、1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-45％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T7(170mg，85％产率)。m/z＝566.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),5.98(s,1H),4.49(AB,2H),3.72(d,1H,J＝9.2Hz),3.68(s,3H),3.43(d,1H,J＝9.2Hz),3.26(s,3H),3.03(m,1H),2.92(d,1H,J＝4.4Hz),2.45(dd,1H,J＝1.2,10.8Hz),1.47(s,3H),1.31(s,3H),1.14-1.94(m,14H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.88(s,3H)。

化合物T8：在室温下，向化合物29(32mg，0.061mmol)于吡啶(0.3mL)中的溶液添加Ac₂O(30μL，0.32mmol)和催化量的DMAP。搅拌反应物30分钟。添加NaHCO₃水溶液，并且搅拌混合物5分钟。用EtOAc萃取产物。有机萃取物用NaHCO₃水溶液、1N HCl水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T8(11mg，32％产率)。m/z＝564.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),5.98(s,1H),4.30(d,1H,J＝10.8Hz),4.14(d,1H,J＝11.6Hz),3.70(s,3H),3.05(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.4Hz),2.07(dd,1H,J＝2.0,11.6Hz),1.99(s,3H),1.51(s,3H),1.32(s,3H),1.18-1.95(m,14H),1.12(s,3H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物T9：在室温下，向化合物29(37mg，0.071mmol)和吡啶(57μL，0.71mmol)于CH₂Cl₂(0.35mL)中的溶液添加BzCl(13μL，0.11mmol)和催化量的DMAP。搅拌反应物1小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T9(31mg，70％产率)。m/z＝626.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.88(m,2H),7.57(m,1H),7.43(m,2H),5.97(s,1H),4.58(d,1H,J＝11.2Hz),4.39(d,1H,J＝11.2Hz),3.69(s,3H),3.01(m,1H),2.92(d,1H,J＝4.4Hz),2.20(m,1H),1.54(s,3H),1.31(s,3H),1.21(s,3H),1.10-1.87(m,14H),0.98(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H)。

化合物30：在0℃下，向化合物13(112mg，0.21mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液添加(COCl)₂(53μL，0.62mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应物2小时并且浓缩。将残余物溶解于甲苯中，并且再次浓缩获得呈黄色固体状的化合物30。化合物30不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物31：将化合物30(全部在最后一个步骤中获得)溶解于甲苯(1mL)中。在室温下添加NaN₃(17mg，0.26mmol)、丙酮(2mL)和水(0.5mL)。在室温下搅拌反应物持续1小时。添加甲苯。用水洗涤混合物。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物31。m/z＝563.3(M+1)。

化合物32：将化合物31(全部在最后一个步骤中获得)溶解于甲苯(2mL)中，并且在85℃下加热2小时。冷却溶液，并且浓缩获得呈黄色发泡体状的化合物32(92mg，来自13的83％产率)。m/z＝535.3(M+1)。

化合物33：在室温下，将化合物32(92mg，0.17mmol)溶解于MeCN(1.7mL)中。添加12N HCl水溶液(0.34mL，4.08mmol)。在室温下搅拌反应物2小时并且冷却到0℃。添加3NNaOH水溶液(1.36mL，4.08mmol)、EtOAc和NaHCO₃水溶液。搅拌混合物直到获得澄清两相溶液。分离有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物33(90mg，定量产率)。

化合物34：将化合物33(90mg，0.18mmol)和(Boc)₂O(82mg，0.38mmol)溶解于THF(2mL)中，并且在55℃下加热16小时。浓缩之后，残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化获得呈白色发泡体状的化合物34(74mg，69％产率)。m/z＝609.4(M+1)。

化合物35：在室温下搅拌含化合物34(74mg，0.12mmol)和K₂CO₃(50mg，0.36mmol)的MeOH(1.2mL)5小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物35(66mg，89％产率)。m/z＝609.3(M+1)。化合物35不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T10：将DDQ(30mg，0.13mmol)添加到化合物35(66mg，0.11mmol)于甲苯(1.1mL)中的溶液。反应物在85℃下加热2.5小时，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。洗涤水溶液用CH₂Cl₂再次萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-10％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T10(40mg，61％产率)。m/z＝551.3(M-C₄H₈)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),5.96(s,1H),4.76(b,1H),3.69(s,3H),3.02(m,1H),2.91(d,1H,J＝4.4Hz),2.90(m,1H),1.50(s,3H),1.38(s,9H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.16-1.94(m,14H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物T11：将化合物T10(40mg，0.066mmol)溶解于CH₂Cl₂(1mL)中。添加CF₃CO₂H(0.1mL)。在室温下搅拌反应物2小时。添加EtOAc。混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-10％MeOH的CH₂Cl₂)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T11(11mg，33％产率)。m/z＝507.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),5.93(s,1H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.93(d,1H,J＝4.4Hz),2.18(m,1H),1.33(s,3H),1.21(s,3H),1.18-1.85(m,16H),1.00(s,6H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物T12：在室温下，向化合物T11(16mg，0.031mmol)于CH₂Cl₂(0.6mL)中的溶液添加Et₃N(13μL，0.093mmol)和AcCl(4μL，0.056mmol)。搅拌反应物30分钟。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T12(7mg，40％产率)。m/z＝549.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),5.98(s,1H),5.76(s,1H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.90(d,1H,J＝4.4Hz),2.86(dd,1H,J＝4.0,10.3Hz),1.97(s,3H),1.49(s,3H),1.33(s,3H),1.30(s,3H),1.12-1.95(m,14H),0.99(s,3H),0.99(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物36：在0℃下，向MeNH₂·HCl(25mg，0.37mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的悬浮液添加Et₃N(100μL，0.72mmol)。搅拌反应物10分钟之后，添加含化合物30(100mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。在0℃下搅拌反应物30分钟。去除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-70％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物36(83mg，84％产率)。m/z＝551.3(M+1)。

化合物37：在0℃下，向Me₂NH.HCl(30mg，0.37mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的悬浮液添加Et₃N(100μL，0.72mmol)。搅拌反应物10分钟之后，添加含化合物30(100mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。在0℃下搅拌反应物30分钟。去除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化获得化合物37(89mg，88％产率)。m/z＝565.3(M+1)。

化合物38：在室温下搅拌含化合物36(83mg，0.15mmol)和K₂CO₃(63mg，0.46mmol)的MeOH(1.5mL)16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物38。m/z＝551.3(M+1)。化合物38不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T13：将DDQ(38mg，0.17mmol)添加到化合物38(全部从最后一个步骤获得)于苯(1.5mL)中的溶液中。反应物在回流下加热2.5小时，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T13(42mg，来自36的51％产率)。m/z＝549.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),6.35(q,1H,J＝4.4Hz),5.99(s,1H),3.69(s,3H),3.04(m,1H),2.95(d,1H,J＝4.8Hz),2.92(dd,1H,J＝3.2,10.4Hz),2.81(d,3H,J＝4.8Hz),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.31(s,3H),1.16-1.96(m,14H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物39：在室温下搅拌含化合物37(86mg，0.15mmol)和K₂CO₃(63mg，0.46mmol)的MeOH(1.5mL)16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物39。m/z＝565.3(M+1)。化合物39不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T14：将DDQ(38mg，0.17mmol)添加到化合物39(全部从最后一个步骤获得)于苯(1.5mL)中的溶液中。反应物在回流下加热2.5小时，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化残余物获得部分纯化的化合物T14，其通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)再次纯化获得呈白色发泡体状的化合物T14(17mg，来自37的20％产率)。m/z＝563.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),5.95(s,1H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.8Hz),2.84(bs,6H),2.19(d,1H,J＝12.2Hz),1.56(s,3H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.14-1.94(m,14H),1.01(s,3H),1.00(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物40：化合物30(70mg，0.13mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.3mL)中。在室温下添加NH₃(MeOH中2M，0.13mL，0.26mmol)。搅拌1小时之后，添加额外量的NH₃(MeOH中2M，0.13mL，0.26mmol)，并且再搅拌反应物2小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-80％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物40(35mg，52％产率)。m/z＝537.2(M+1)。

化合物41：在室温下搅拌含化合物40(35mg，0.10mmol)和K₂CO₃(35mg，0.25mmol)的MeOH(1.3mL)过夜。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物41(23mg，66％产率)。m/z＝537.3(M+1)。

化合物T15：在0℃下，向化合物41(23mg，0.043mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(6mg，0.021mmol)溶液。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(10μL，0.12mmol)。反应物在55℃下加热5小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T15(15mg，65％产率)。m/z＝535.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),6.29(b,1H),6.00(s,1H),5.43(b,1H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.96(d,1H,J＝4.6Hz),2.85(dd,1H,J＝3.6,10.3Hz),1.58(s,3H),1.48(s,3H),1.31(s,3H),1.16-1.96(m,14H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物42：在室温下，向化合物30(30mg，0.054mmol)于Et₂O(0.5mL)中的悬浮液添加乙酰肼(12mg，0.16mmol)和Et₃N(15μL，0.11mmol)于CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物30分钟。添加NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取产物。有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物42(26mg，78％产率)。m/z＝594.2(M+1)。

化合物43：含化合物42(24mg，0.040mmol)和TsOH.H₂O(5mg，0.026mmol)的甲苯(3mL)用迪安-斯塔克设备(Dean-Stark apparatus)在回流下加热1小时。冷却到室温之后，通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化反应混合物获得呈白色发泡体状的化合物43(20mg，86％产率)。m/z＝576.2(M+1)。

化合物44：在室温下搅拌含化合物43(20mg，0.035mmol)和K₂CO₃(17mg，0.12mmol)的MeOH(0.8mL)16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物44(21mg，定量产率)。m/z＝576.3(M+1)。化合物44不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T16：在回流下加热DDQ(9.1mg，0.040mmol)和化合物44(21mg，0.036mmol)于苯(1.6mL)中的混合物1小时，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂和NaHCO₃水溶液。用CH₂Cl₂萃取产物。有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％丙酮的己烷)纯化，获得呈黄色发泡体状的化合物T16(12.6mg，60％产率)。m/z＝574.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),5.99(s,1H),3.69(s,3H),3.03(m,1H),2.95(d,1H,J＝4.8Hz),2.55(s,3H),2.72(dd,1H,J＝1.9,12.2Hz),1.80-1.98(m,3H),1.72(s,3H),1.62(s,3H),1.33(s,3H),1.04(s,3H),1.13-1.77(m,11H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)。

化合物45：采用迪安-斯塔克分水器将化合物9(0.30g，0.60mmol)、乙二醇(0.3mL，5.39mmol)和PPTS(25mg，0.10mmol)于苯(70mL)中的混合物加热到回流6小时。冷却混合物，并且用EtOAc稀释。混合物用NaHCO₃饱和溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并且真空干燥获得呈白色固体状的化合物45(239mg，73％产率)。m/z＝543.5(M+1)。

化合物46：搅拌化合物45(0.77g，1.42mmol)和戴斯-马丁高碘烷(0.78g，1.84mmol)于CH₂Cl₂₍100mL)中的混合物过夜。将反应混合物倒入含有Na₂S₂O₃(2.2g)于水(25mL)和NaHCO₃饱和水溶液(50mL)的溶液的烧瓶中。搅拌混合物直到清除各相。收集有机层，并且用额外CH₂Cl₂(100mL)萃取水层。经合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并且真空干燥获得呈白色固体状的化合物46(0.73g，95％产率)。m/z＝541.3(M+1)。

化合物47：将氯化(甲氧基甲基)三苯基磷(3.72g，10.86mmol)悬浮于THF(30mL)中并且在冰浴中冷却。逐滴添加n-BuLi(己烷中1.6M溶液，5.66mL，9.05mmol)。搅拌橙红色混合物20分钟。经5分钟逐滴添加化合物46(0.98g，1.81mmol)于THF(10mL)中的溶液。烧瓶用THF(3mL)冲洗并且向反应混合物添加溶液。使混合物缓慢升温到室温并且搅拌3小时。混合物在冰浴中再次冷却并且通过快速添加KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)淬灭。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，且浓缩，获得淡黄褐色油状物。急骤层析(硅胶，含25％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物47(0.80g，78％产率)。m/z＝569.4(M+1)。¹H NMR光谱确认顺-烯烃立体化学。

化合物48：将10％Pd/C(17mg)添加到化合物47(114mg，0.20mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液。将烧瓶抽空并且用H₂净化三次。在H₂气球下搅拌混合物过夜。添加额外10％Pd/C(28mg)并且将烧瓶抽空并且用H₂净化三次。烧瓶在H₂下搅拌3天。过滤混合物，并且浓缩滤液获得呈油状物的化合物48(127mg，定量产率)。m/z＝571.5(M+1)。

化合物49：搅拌化合物48(127mg，0.20mmol)于MeOH(15mL)和1N HCl水溶液(3mL)中的混合物过夜。添加额外1N HCl水溶液(1mL)并且混合物经旋转蒸发缓慢浓缩(T<35℃)。混合物用盐水稀释。用EtOAc萃取产物。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈玻璃状的化合物49(100mg，95％产率)。m/z＝527.5(M+1)。

化合物50：将化合物49(100mg，0.19mmol)溶解于HCO₂Et(10mL)中，并且添加NaOMe(MeOH中5.4M溶液，0.2，1.08mmol)。搅拌混合物隔夜，接着用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)淬灭。产物用EtOAc(100mL)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈玻璃状的化合物50(85mg，81％产率)。m/z＝555.5(M+1)。

化合物51：化合物50(85mg，0.15mmol)与含NH₂OH.HCl(25mg，0.36mmol)的EtOH(10mL)混合。混合物在50℃下简单加热，接着在室温下搅拌，通过TLC监测。通过在50℃下旋转蒸发重复去除EtOH并且添加回反应混合物直到通过TLC看起来反应完全。搅拌混合物隔夜，浓缩，且用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释。产物用EtOAc(100mL)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈玻璃状的化合物51(81mg，96％产率)。m/z＝552.5(M+1)。

化合物52：将化合物51(81mg，0.15mmol)溶解于THF(10mL)中。添加MeOH(1mL)和NaOMe(MeOH中5.4M溶液，0.2mL，1.08mmol)。搅拌4.5小时之后，混合物用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)淬灭。产物用EtOAc(100mL)萃取。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈玻璃状的化合物52(78mg，96％产率)。m/z＝552.5(M+1)。

化合物T17：在室温下搅拌化合物52(78mg，0.14mmol)和DDQ(42mg，0.18mmol)于苯(20mL)中的混合物3天。混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液(2×20mL)洗涤。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩成玻璃。快速色谱(硅胶，含25％EtOAc的己烷)获得呈玻璃/发泡体状的化合物T17(11.6mg，15％产率)。m/z＝550.5(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),5.98(s,1H),3.70(s,3H),3.34(m,1H),3.24(m,1H),3.18(s,3H),3.05(m,1H),2.93(d,1H,J＝4.0Hz),1.47(s,3H),1.32(s,3H),1.15(s,3H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.97-2.35(m,17H),0.90(s,3H)。

化合物53：将化合物47(234mg，0.41mmol)溶解于THF(6mL)和水(1mL)中。添加1NHCl水溶液(0.6mL)并且搅拌溶液2天。溶液用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，且浓缩，获得白色发泡体。快速色谱(硅胶，含33％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物53(210mg，92％产率)。m/z＝555.5(M+1)。

化合物54：将化合物53(205mg，0.37mmol)溶解于THF(4mL)和EtOH(1mL)中，并且在冰浴中冷却。添加NaBH₄(4mg，0.11mmol)并且搅拌混合物20分钟。经90分钟分部分添加额外NaBH₄(14mg，0.37mmol)。再搅拌30分钟之后，混合物用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)小心地淬灭并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得呈白色固体状的化合物54(208mg，定量产率)。m/z＝557.5(M+1)。

化合物55：使化合物54(207mg，0.37mmol)溶于THF(7mL)中，且添加3N HCl水溶液(1.5mL)。搅拌溶液3小时，接着用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)小心地中和，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得呈白色固体状的化合物55(208mg，定量产率)。m/z＝513.5(M+1)。

化合物56：将化合物55(150mg，0.29mmol)溶于HCO₂Et(5mL)中且在冰浴中冷却。添加NaOMe(MeOH中30重量％溶液，0.53g，2.95mmol)。使混合物升温到室温并且搅拌过夜，并且在冰浴中再次冷却。添加KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得呈淡黄色发泡体状的化合物56(170mg，定量产率)。m/z＝541.4(M+1)。

化合物57：将化合物56(0.29mmol)溶解于EtOH(5mL)和水(0.5mL)中。添加NH₂OH.HCl(60mg，0.87mmol)并且在50℃下加热混合物过夜。将溶液冷却和浓缩，接着用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得呈淡黄色发泡体状固体的化合物57(160mg，定量产率)。m/z＝538.5(M+1)。

化合物58：将化合物57(0.29mmol)溶解于MeOH(8mL)中并且添加K₂CO₃(160mg，1.16mmol)。搅拌混合物过夜，接着浓缩。残余物用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得淡黄色玻璃。快速色谱(硅胶，含33％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物58(102mg，65％产率)。m/z＝538.5(M+1)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.74(s,1H),4.06(dt,1H,J＝3.2,9.2Hz),3.89(q,1H,J＝8.8Hz),3.69(s,3H),3.12(dd,1H,J＝3.6,13.2Hz),3.02(m,1H),2.84(d,1H,J＝4.4Hz),2.54(s,1H),2.18(dd,1H,J＝3.9,13.0Hz),1.26(s,3H),1.23(s,3H),1.10-2.08(m,18H),1.09(s,3H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物59：将化合物58(43mg，0.080mmol)溶解于CH₂Cl₂(2mL)中。添加Et₃N(0.056mL，0.40mmol)，随后TBSCl(24mg，0.16mmol)和DMAP(1mg)。搅拌溶液4小时，接着用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩并且在真空下干燥获得呈白色发泡体状的化合物59(60mg，98％产率)。m/z＝766.5(M+1)。

化合物T18：将化合物59(60mg，0.078mmol)溶解于DMF(2mL)中并且在冰浴中冷却。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(11mg，0.039mmol)并且使溶液升温到室温并且搅拌1小时。添加吡啶(0.2mL)并且在60℃下加热溶液3小时。冷却溶液，用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得黄色油状物。快速色谱(硅胶，含5％EtOAc的CH₂Cl₂)获得呈白色固体状的化合物T18(24mg，47％产率)。m/z＝650.5(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),5.98(s,1H),3.69(s,3H),3.59(m,2H),3.04(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.4Hz),2.41(m,1H),2.34(d,1H,J＝10.6Hz),1.49(s,3H),1.32(s,3H),1.12(s,3H),1.10-1.95(m,15H),1.01(s,6H),0.91(s,3H),0.82(s,9H),0.01(s,3H),0.01(s,3H)。

化合物T19：将化合物T18(17mg，0.026mmol)溶解于MeCN(2mL)中。添加水(3滴)和HF-吡啶(70％溶液，3滴)。搅拌溶液过夜，接着用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得白色发泡体。快速色谱(硅胶，含10％EtOAc的CH₂Cl₂)获得呈白色发泡体状的化合物T19(8mg，57％产率)；m/z＝536.4(M+1)。在CDCl₃中，化合物T19以与化合物60的混合物形式存在。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,0.5H),7.00(s,0.5H),5.97(s,0.5H),5.84(s,0.5H),3.70(s,1.5H),3.69(s,1.5H),1.49(s,1.5H),1.39(s,1.5H),1.32(s,1.5H),1.29(s,1.5H),1.25(s,1.5H),1.16(s,1.5H),1.14(s,1.5H),1.00(s,1.5H),0.99(s,1.5H),0.97(s,1.5H),0.90(s,1.5H),0.89(s,1.5H)。

化合物61：在0℃下，向NaH(0.049g，1.22mmol)于THF(3.0mL)中的搅拌溶液逐滴添加化合物45(0.49g，0.902mmol)于THF(4.0mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物30分钟。添加MeI(0.124mL，1.99mmol)。使混合物升温到室温，搅拌4小时，接着升温到45℃，搅拌18小时。使反应物冷却到0℃，用NH₄Cl饱和水溶液淬灭，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。快速色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物61(0.143g，28％产率)。m/z＝557.5(M+1)。

化合物62：在室温下搅拌化合物61(0.143g，0.257mmol)、3N HCl水溶液(1.2mL，3.6mmol)和THF(5.0mL)的混合物20小时。混合物用NaHCO₃饱和水溶液中和，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。残余物在高度真空下干燥获得呈无色发粘固体状的化合物62(0.130g，99％产率)。m/z＝513.5(M+1)。

化合物63：将化合物62(0.130g，0.254mmol)溶解于HCO₂Et(6.0mL)中并且冷却到0℃。逐滴添加NaOMe(MeOH中30重量％溶液，0.46g，2.55mmol)。使混合物升温到室温并且搅拌18小时。混合物用KH₂PO₄饱和水溶液稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。在高度真空下干燥残余物获得呈淡橙色发泡体状的化合物63(0.135g，98％)。m/z＝541.5(M+1)。

化合物64：将化合物63(0.135g，0.249mmol)溶解于EtOH(5mL)和H₂O(0.5mL)中。添加NH₂OH.HCl(0.052g，0.748mmol)并且在50℃下搅拌混合物18小时。冷却混合物，浓缩，用NaHCO₃饱和水溶液稀释并且用EtOAc(3×15mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。在高度真空下干燥残余物获得呈淡黄色发泡体状的化合物64(0.134g，定量产率)。m/z＝538.4(M+1)。

化合物65：在室温下搅拌化合物64(0.134g，0.249mmol)和K₂CO₃(0.139g，1.00mmol)于MeOH(6mL)中的混合物20小时。浓缩混合物，用KH₂PO₄饱和水溶液稀释并且用EtOAc(3×15mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。快速色谱(硅胶，含25％EtOAc的己烷)获得呈淡黄色发泡体状的化合物65(0.082g，62％产率)。m/z＝538.4(M+1)。

化合物T20：在0℃下，向化合物65(0.080g，0.148mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.022g，0.073mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。添加吡啶(0.08mL，0.993mmol)。将反应物加热到55℃，搅拌3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。洗涤水溶液用EtOAc(3×20mL)反萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。快速色谱(硅胶，含25％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物T20(0.048g，61％)。m/z＝536.4(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),5.97(s,1H),3.68(s,3H),3.53(d,1H,J＝9.0Hz),3.32(d,1H,J＝9.0Hz),3.22(s,3H),3.04(m,1H),2.92(d,1H,J＝4.7Hz),2.42(d,1H,J＝9.5Hz),1.46(s,3H),1.30(s,3H),1.15-1.95(m,14H),1.02(s,6H),0.99(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物66：在冰浴中冷却化合物57(109mg，0.20mmol)于丙酮(2mL)中的溶液。逐滴添加琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。使混合物升温到室温并且搅拌15分钟。经30分钟添加额外少量的琼斯试剂以维持反应混合物橙色。再搅拌20分钟之后，混合物在冰浴中再次冷却并且添加i-PrOH来淬灭反应物。通过浓缩去除大部分溶剂。混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩并且在真空下干燥获得呈白色发泡体状的化合物66(103mg，92％产率)。m/z＝552.4(M+1)。

化合物67：将粗化合物66(100mg，0.20mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(1mL)中，并且在冰浴中冷却。逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(己烷中2M溶液，0.5mL，1.0mmol)，并且搅拌溶液30分钟。使溶液升温到室温并且搅拌2小时。浓缩溶液获得淡黄色固体。快速色谱(硅胶，含33％EtOAc的己烷)获得呈白色固体状的化合物67(64mg，62％产率)。m/z＝566.4(M+1)。

化合物68：将化合物67(61mg，0.11mmol)悬浮于MeCN(2mL)中并且添加Et₃N(1mL)。在70℃下加热混合物过夜，接着浓缩。混合物用KH₂PO₄饱和水溶液(20mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩且在真空下干燥，获得呈灰白色固体状的化合物68(65mg，定量产率)。m/z＝566.4(M+1)。

化合物T21：在0℃下，在N₂下，向化合物68(0.058g，0.102mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.015g，0.052mmol)于DMF(1mL)中的溶液。30分钟之后，添加吡啶(0.1mL，1.2mmol)。将反应物加热到60℃，并且在N₂下搅拌4小时。冷却样品，浓缩，接着分配于KH₂PO₄(20mL)与EtOAc(20mL)之间。有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物T21(0.036mg，63％产率)。m/z＝564.4(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),5.97(s,1H),3.69(s,3H),3.60(s,3H),3.07(d,1H,J＝6.5Hz),3.04(m,1H),2.91(d,1H,J＝4.7Hz),2.62(d,1H,J＝6.5Hz),2.21(dd,1H,J＝1.8,11.9Hz),1.50(s,3H),1.31(s,3H),1.17(s,3H),1.15-1.94(m,14H),1.00(s,3H),0.99(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物70：在室温下，在N₂下，向化合物69(2.00g，4.27mmol)和DMF(5滴)于CH₂Cl₂(43mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(COCl)₂(1.1ml，12.8mmol)。搅拌混合物3小时，浓缩，接着真空干燥30分钟。将所得黄色固体溶解于CH₂Cl₂(40mL)中，并且在室温下，在N₂下，逐滴添加到三氟乙胺盐酸盐(1.16g，8.56mmol)和Et₃N(3.0mL，21.5mmol)于CH₂Cl₂(40mL)中的搅拌悬浮液中。添加之后，搅拌溶液1小时，浓缩，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间。有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物70(1.90mg，81％产率)。m/z＝550(M+1)。

化合物71：在60℃下，在N₂下，加热化合物70(1.90g，3.46mmol)、NH₂OH.HCl(0.48g，6.91mmol)和NaOAc(0.57g，6.94mmol)于CH₂Cl₂(8.5mL)和EtOH(8.5mL)中的混合物2小时，接着趁热过滤。浓缩滤液，并且分配于NaHCO₃饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩获得呈灰白色固体状的化合物71(2.52g，定量产率)。m/z＝565(M+1)。

化合物72：在室温下，在N₂下，向化合物71(全部从最后一个步骤获得)于AcOH(10mL)中的搅拌悬浮液逐滴添加Ac₂O(0.50mL，5.30mmol)。在室温下搅拌过夜之后，溶液用1,2-二氯乙烷(25mL)、二乙酸氧碘苯(1.67g，5.18mmol)和Pd(OAc)₂(0.039g，0.17mmol)处理。将样品脱气，接着在70℃下在N₂下加热过夜。冷却样品，浓缩，接着分配于盐水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物72(0.89mg，38％产率)。m/z＝665(M+1)。¹H NMR指示化合物72是C4非对映异构体的混合物(C4α-CH₂OAc/C4β-CH₂OAc＝4/1)。

化合物73：在0℃下，在N₂下，向化合物72(0.89g，1.33mmol)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液一次性添加K₂CO₃(0.92g，6.66mmol)。在0℃下搅拌1.5小时之后，过滤混合物。浓缩滤液，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化，获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物73(0.52mg，67％产率)。m/z＝581(M+1)。

化合物74：在室温下，在N₂下，向化合物73(0.49g，0.85mmol)于EtOH(20mL)和水(5mL)中的搅拌溶液一次性添加亚硫酸氢钠(0.31g，2.98mmol)。混合物在80℃下加热2.5小时，冷却，浓缩并且分配于盐水(50mL)与CHCl₃(50mL)之间。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈灰白色固体状的化合物74(0.41g，85％产率)。m/z＝536(M-CH₂O+1)。

化合物75：在0℃下，在N₂下，向化合物74(0.41g，0.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.53mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液逐滴添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲氯(0.26mL，1.47mmol)。缓慢升温到室温过夜之后，浓缩样品，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物75(0.25mg，51％产率)。m/z＝696(M+1)。

化合物76：在室温下，在N₂下，向化合物75(0.25g，0.36mmol)于HCO₂Et(5mL)中的搅拌溶液添加NaOMe(甲醇中的30重量％溶液，0.34mL，1.81mmol)。搅拌混合物2小时，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈棕褐色发泡体状固体状的化合物76(0.26g，97％产率)。m/z＝724(M+1)。

化合物77：在50℃下，在N₂下，加热化合物76(0.26g，0.36mmol)和NH₂OH.HCl(0.061g，0.88mmol)于乙醇(20mL)中的混合物过夜。冷却样品，浓缩，接着分配于NaHCO₃饱和水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物77(0.19g，92％产率)。m/z＝591(M+1)。化合物77经2-(三甲基硅烷基)乙醇污染，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物78：在室温下，化合物77(0.19g，0.33mmol)于甲醇(20mL)中的溶液用K₂CO₃(0.23g，1.66mmol)处理。搅拌6.5小时之后，反应混合物经

垫过滤。浓缩滤液，并且分配于KH₂PO₄饱和水溶液(15mL)和EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物78(0.18g，92％产率)。m/z＝591(M+1)。化合物78经2-(三甲基硅烷基)乙醇污染，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T22：在85℃下，在N₂下，加热化合物78(0.16g，0.26mmol)和DDQ(0.073g，0.32mmol)于苯(20mL)和二噁烷(10mL)中的悬浮液1小时。冷却反应混合物，浓缩并且分配于NaHCO₃饱和水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈棕褐色发泡体状固体状的化合物T22(0.050mg，32％产率)。m/z＝589(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),6.10(b,1H),6.00(s,1H),3.95(m,2H),3.93(d,1H,J＝11.5Hz),3.51(d,1H,J＝10.9Hz),3.05(d,1H,J＝4.6Hz),2.93(m,1H),2.37(d,1H,J＝9.6Hz),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.15-2.09(m,15H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)。

化合物T23：在室温下，在N₂下，搅拌化合物T22(0.028g，0.049mmol)和NaOAc(0.020g，0.24mmol)于Ac₂O(1.0mL，10.6mmol)中的混合物过夜。浓缩反应混合物，悬浮于CH₂Cl₂(1mL)中并且通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物T23(0.016g，52％产率)。m/z＝631(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),6.02(t,1H,J＝6.5Hz),5.99(s,1H),4.31(d,1H,J＝11.0Hz),4.15(d,1H,J＝11.0Hz),3.96(m,2H),3.05(d,1H,J＝4.5Hz),2.94(m,1H),2.06(m,2H),1.99(s,3H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.17-1.86(m,13H),1.12(s,3H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.91(s,3H)。

化合物79：在室温下，在N₂下，向化合物77(0.31g，0.52mmol)于CH₂Cl₂(25mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁高碘烷(0.28g，0.66mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。添加5％Na₂S₂O₃水溶液(20mL)和NaHCO₃饱和水溶液(25mL)，并且搅拌混合物1小时。分离有机萃取物，用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物79(0.31g，定量产率)。m/z＝589(M+1)。

化合物80：在室温下，在N₂下，向化合物79(0.31g，0.52mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶液添加Na₂HPO₄(0.15g，1.06mmol)和m-CPBA(≤77％，0.18g，0.80mmol)。搅拌1小时之后，混合物用Na₂SO₃水溶液(水中0.66g(10mL))处理，并且搅拌30分钟。有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物80(0.26g，81％产率)。m/z＝605(M+1)。

化合物81：在室温下，在N₂下，向化合物80(0.26g，0.43mmol)于甲醇(10mL)中的溶液添加NaOMe(甲醇中的30重量％溶液，0.24mL，1.30mmol)。搅拌混合物1小时，浓缩，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈棕褐色发泡体状固体状的化合物81(0.22g，89％产率)。m/z＝577(M+1)。

化合物T24：在0℃下，在N₂下，向化合物81(0.22g，0.38mmol)于DMF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.054g，0.19mmol)于DMF(2mL)中的溶液。30分钟之后，添加吡啶(0.31mL，3.83mmol)。将反应物加热到60℃，并且在N₂下搅拌4小时。冷却混合物，浓缩，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈淡黄色固体状的化合物T24(0.129mg，59％产率)。m/z＝575(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),6.04(t,1H,J＝6.5Hz),5.92(s,1H),4.02(m,1H),3.90(m,1H),3.24(s,1H),3.04(d,1H,J＝4.6Hz),2.93(m,1H),1.54(s,3H),1.32(s,3H),1.32(s,3H),1.17-2.15(m,15H),1.02(s,3H),0.99(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物82：在0℃下，向化合物9(5.3g，10.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.49mL，37.24mmol)于CH₂Cl₂(80mL)中的搅拌溶液逐滴添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(3.77mL，21.28mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加NaHCO₃水溶液。搅拌混合物5分钟，并且用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物82(6.4g，96％产率)。m/z＝629.4(M+1)。

化合物83：在150℃下，在N₂鼓泡通过反应混合物下加热化合物82(7.43g，11.81mmol)、LiBr(10.27g，118.2mmol)和NaOAc(2.42g，29.6mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(120mL)中的混合物6小时，接着冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物83(3.85g，53％产率)。m/z＝615.4(M+1)。

化合物84和85：在0℃下，向化合物83(5.5g，8.94mmol)于HCO₂Et(37mL，447mmol)中的混合物添加NaOMe(MeOH中的25重量％，20.5mL，89.4mmol)。在室温下搅拌混合物2小时并且冷却到0℃。添加MTBE，随后1N HCl水溶液(89mL，89mmol)。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOH(90mL)和水(9mL)中。添加NH₂OH·HCl(804mg，11.6mmol)。将混合物在55℃下加热3小时，冷却到室温并且浓缩。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(Silicagel,0-50％acetone in hexanes)纯化残余物获得化合物84(1.22g，26％产率)和85(1.77g，30％产率)。化合物84：白色固体，m/z＝510.3(M+1)；化合物85：白色固体，m/z＝640.4(M+1)。

化合物86：在室温下搅拌化合物84(105mg，0.206mmol)、吡啶(0.5mL，6.18mmol)、乙酸酐(0.250mL，2.68mmol)和DMAP(2.5mg，0.02mmol)的混合物30分钟。添加NaHCO₃水溶液和EtOAc。搅拌混合物60分钟，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物86(110mg，97％产率)。m/z＝552.3(M+1)。

化合物87：在室温下，向化合物86(110mg，0.199mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的搅拌溶液添加(COCl)₂(51μL，0.60mmol)，随后一滴DMF。在室温下搅拌反应物2小时并且浓缩。将残余物溶解于甲苯中，并且再次浓缩获得呈黄色发泡体状的酸氯化物。将酸氯化物悬浮于Et₂O(2mL)中。添加含EtNH₂(THF中的2M，0.3mL，0.6mmol)和Et₃N(55μL，0.40mmol)的CH₂Cl₂(2mL)。在室温下搅拌反应物30分钟。添加NaHCO₃水溶液和EtOAc。用EtOAc萃取混合物。有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物87(65mg，56％产率)。m/z＝579.4(M+1)。

化合物88：向化合物87(64mg，0.110mmol)于MeOH(2mL)中的溶液添加K₂CO₃(61mg，0.44mmol)。搅拌混合物14小时，并且浓缩。将残余物用水稀释，并且用EtOAc萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物88(32mg，54％产率)。m/z＝537.3(M+1)。

化合物T25：向化合物88(32mg，0.06mmol)于苯(2mL)中的溶液添加DDQ(16.2mg，0.07mmol)。混合物在回流下搅拌30分钟，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。混合物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈白色发泡体状的T25(10mg，31％产率)。m/z＝535.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),5.98(s,1H),5.79(t,1H,J＝5.9Hz),3.92(d,1H,J＝10.9Hz),3.51(d,1H,J＝10.9Hz),3.32(m,2H),3.06(d,1H,J＝4.6Hz),2.85(m,1H),2.37(m,1H),1.52(s,3H),1.34(s,3H),1.15-2.01(m,15H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz),1.06(s,3H),1.03(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物89：在室温下搅拌化合物84(445mg，0.87mmol)、Na₂HPO₄(495mg，3.49mmol)和戴斯-马丁高碘烷(740mg，1.75mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中的混合物过夜。添加10％Na₂S₂O₃水溶液(50mL)。搅拌混合物10分钟，并且用CH₂Cl₂(4×20mL)萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩获得呈灰白色发泡体状的化合物89(500mg)。m/z＝508.3(M+1)。化合物89不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物90：将Na₂HPO₄(495mg，3.49mmol)和m-CPBA(≤77％，292mg，1.31mmol)添加到化合物89(全部从最后一个步骤获得)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。搅拌混合物5分钟，并且用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(C18，含10-100％MeCN的水)纯化获得呈白色固体状的化合物90(227mg，来自84的50％产率)。m/z＝524.3(M+1)。

化合物91：在0℃下，向化合物90(70mg，0.13mmol)于CH₂Cl₂(2.6mL)中的溶液添加(COCl)₂(34μL，0.40mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应物2小时并且浓缩。将残余物溶解于甲苯中，并且再次浓缩获得呈黄色发泡体状的化合物91(70mg)。

化合物92：将化合物91(60mg，0.11mmol)溶解于CH₂Cl₂(1.1mL)中。在室温下添加EtNH₂(THF中2M，0.12mL，0.24mmol)。搅拌30分钟后，浓缩混合物。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈淡黄色发泡体状的化合物92(38mg，来自90的60％产率)。m/z＝551.3(M+1)。

化合物93：在室温下搅拌化合物92(36mg，0.065mmol)和K₂CO₃(36mg，0.26mmol)于MeOH(1.3mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物93(30mg，83％产率)。m/z＝523.3(M+1)。

化合物T26：在0℃下，向化合物93(30mg，0.057mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8.2mg，0.029mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(14μL，0.17mmol)。反应物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T26(23mg，77％产率)。m/z＝521.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),5.91(s,1H),5.77(t,1H,J＝5.7Hz),3.31(m,2H),3.26(s,1H),3.06(d,1H,J＝4.6Hz),2.86(m,1H),1.92-2.14(m,3H),1.72-1.85(m,4H),1.60(s,3H),1.35(s,3H),1.31(s,3H),1.13(t,3H,J＝7.2Hz),1.10-1.60(m,8H),1.01(s,3H),0.99(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物94：将化合物91(123mg，0.23mmol)溶解于甲苯(1.2mL)和丙酮(2.4mL)中，并且冷却到0℃。添加NaN₃(19mg，0.29mmol)于水(0.6mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物3小时。添加EtOAc。混合物用NaHCO₃饱和水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物94(72mg，60％产率)。m/z＝549.3(M+1)。

化合物95：在85℃下加热化合物94(100mg，0.18mmol)于甲苯(2mL)中的溶液2小时。浓缩溶液获得化合物95，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。m/z＝521.3(M+1)。

化合物96：在0℃下，向化合物95(全部从最后一个步骤获得)于CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液添加12N HCl水溶液(0.34mL，4.08mmol)。在室温下搅拌2小时之后，混合物用NaHCO₃饱和水溶液处理以调整pH>7，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，且浓缩获得呈黄色发泡体状的粗化合物96(85mg)。m/z＝467.3。粗产物经主要杂质污染，且不经进一步纯化即进行下一步骤。

化合物97：在室温下，向化合物96(全部从最后一个步骤获得)和2,2-二氟丙酸(25mg，0.23mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液添加丙基膦酸酐(≥EtOAc中50重量％，224μL，0.38mmol)和Et₃N(79μL，0.56mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。添加NaHCO₃饱和水溶液。搅拌混合物30分钟，接着用EtOAc萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物97(20mg，来自94的20％产率)。m/z＝559.3(M+1)。

化合物98：在室温下搅拌化合物97(20mg，0.036mmol)和K₂CO₃(30mg，0.22mmol)于MeOH(1.4mL)中的混合物16小时。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物98(19mg，95％产率)。m/z＝559.4(M+1)。

化合物T27：在0℃下，向化合物98(19mg，0.034mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5mg，0.017mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(8μL，0.099mmol)。反应物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T27(13mg，68％产率)。m/z＝557.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),5.93(s,1H),5.91(bs,1H),3.24(s,1H),2.98(d,1H,J＝4.6Hz),2.81(m,1H),1.78(t,3H,J＝19.3Hz),1.55(s,3H),1.44(s,3H),1.32(s,3H),1.16-2.18(m,15H),1.05(s,3H),1.03(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物99：在0℃下，向化合物85(0.65g，1.02mmol)和Et₃N(0.42mL，3.01mmol)于苯(25mL)中的搅拌溶液逐滴添加叠氮磷酸二苯酯(0.33mL，1.53mmol)。缓慢升温到室温过夜之后，浓缩混合物，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。将所得淡黄色油状物(0.92g)溶解于苯(50mL)中，并且在回流下加热2小时。冷却样品，并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含25％EtOAc的己烷)纯化获得化合物99(0.72g，定量产率)。m/z＝637(M+1)。化合物99经叠氮磷酸二苯酯污染，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物100：在0℃下，化合物99(全部从最后一个步骤获得)于CH₃CN(20mL)中的溶液用12N HCl水溶液(2.1mL，25.2mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时，浓缩，接着真空干燥过夜。将所得胶质油状物小心地分配于NaHCO₃饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈棕褐色发泡体状固体状的化合物100(0.52g，定量产率)。m/z＝481(M+1)。化合物100经叠氮磷酸二苯酯污染，并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物101和102：在室温下，向化合物100(0.27g，0.56mmol)、2,2-二氟丙酸(0.094g，0.85mmol)和Et₃N(0.24mL，1.72mmol)于CH₂Cl₂(50mL)中的搅拌溶液逐滴添加丙基膦酸酐(EtOAc中50重量％溶液，0.34mL，0.57mmol)。搅拌过夜之后，浓缩混合物，接着分配于KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物101和化合物102的混合物(0.12g)。101：m/z＝573(M+1)；102：m/z＝665(M+1)。混合物不经分离即用于下一步骤。

化合物103：向化合物101和102(0.12g，全部从最后一个步骤获得)于甲醇(20mL)中的溶液添加K₂CO₃(0.13g，0.94mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，接着经

垫过滤。浓缩滤液，并且分配于KH₂PO₄饱和水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间。有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状固体状的化合物103(100mg，来自100的31％产率)。m/z＝573(M+1)。

化合物T28：在0℃下，向化合物103(0.100g，0.174mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.025g，0.087mmol)于DMF(1mL)中的溶液。30分钟之后，添加吡啶(0.14mL，1.73mmol)。将混合物加热到60℃，搅拌4小时，冷却并且浓缩。将残余物分配在KH₂PO₄饱和水溶液(25mL)与EtOAc(25mL)之间。有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含20％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化，获得呈灰白色发泡体状固体状的化合物T28(0.043mg，43％产率)。m/z＝571.3；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),6.01(s,1H),5.93(bs,1H),3.93(dd,1H,J＝5.5,10.6Hz),3.51(dd,1H,J＝5.4,11.0Hz),3.02(d,1H,J＝4.0Hz),2.79(m,1H),2.39(d,1H,J＝7.9Hz),1.78(t,3H,J＝19.5Hz),1.53(s,3H),1.43(s,3H),1.15-2.15(m,15H),1.07(s,3H),1.06(s,6H),0.91(s,3H)。

化合物T29：在室温下，搅拌化合物T28(0.038g，0.066mmol)和NaOAc(0.027g，0.33mmol)于Ac₂O(1.0mL，10.6mmol)中的混合物过夜。过滤样品并且用CH₂Cl₂洗涤固体。浓缩滤液并且通过柱色谱(硅胶，含10％EtOAc的CH₂Cl₂)纯化，获得呈灰白色固体状的化合物T29(0.024mg，58％产率)。m/z＝613(M+1,30％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),6.01(s,1H),5.91(bs,1H),4.31(d,1H,J＝11.1Hz),4.16(d,1H,J＝11.0Hz),3.01(d,1H,J＝4.8Hz),2.81(m,1H),1.99(s,3H),1.78(t,3H,J＝19.5Hz),1.53(s,3H),1.42(s,3H),1.17-2.13(m,15H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物104：将化合物91(33mg，0.061mmol)溶解于CH₂Cl₂(1mL)中。在室温下添加Et₃N(27μL，0.19mmol)和Me₂NH.HCl(10mg，0.122mmol)。搅拌30分钟后，浓缩混合物。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物104(29mg，86％产率)。m/z＝551.3(M+1)。

化合物105：在室温下搅拌化合物104(29mg，0.053mmol)和K₂CO₃(29mg，0.21mmol)于MeOH(1mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩获得化合物105(30mg，定量产率)。m/z＝523.3(M+1)。化合物105不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T30：将DDQ(14mg，0.062mmol)添加到化合物105(全部从最后一个步骤获得)于苯(1.1mL)中的溶液中。反应物在回流下加热1小时，并且冷却到室温。添加CH₂Cl₂。混合物用NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱纯化获得呈白色固体状的化合物T30(9mg，31％产率)。m/z＝521.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),5.86(s,1H),3.27(d,1H,J＝4.7Hz),3.25(s,1H),3.18(m,1H),3.08(s,6H),1.95-2.04(m,3H),1.53(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H),1.16-1.90(m,12H),1.01(s,3H),1.01(s,3H),0.90(s,3H)。

化合物106：密封小瓶中的化合物84(125mg，0.25mmol)和[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘]苯(125mg，0.32mmol)和CH₂Cl₂(4mL)在55℃下加热2小时，接着冷却到室温。通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化混合物。浓缩混合的洗脱份，并且通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)再次纯化。合并纯化的洗脱份并且浓缩获得呈白色固体状的化合物106(43mg，35％产率)。m/z＝508.3(M+1)。

化合物107：在室温下，向化合物106(38mg，0.075mmol)于MeOH(1.5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(31mg，0.22mmol)。搅拌16小时之后，混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物107(33mg，87％产率)。m/z＝508.3(M+1)。

化合物T31：将DDQ(18mg，0.079mmol)添加到化合物107(33mg，0.065mmol)于苯(1.3mL)中的溶液。反应物在回流下加热1小时，并且在室温下加热1小时。添加NaHCO₃饱和水溶液。混合物用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T31(17mg，52％产率)。m/z＝506.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),6.22(s,1H),3.94(dd,1H,J＝5.9,10.9Hz),3.52(dd,1H,J＝5.6,10.8Hz),2.97(dd,1H,J＝3.4,13.7Hz),2.45(dd,1H,J＝2.1,11.8Hz),2.10(dt,1H,J＝6.0,13.4Hz),1.60(s,3H),1.54(s,3H),1.22-1.93(m,14H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.97(s,6H)。

化合物T32：在室温下，向化合物T31(11mg，0.022mmol)于CH₂Cl₂(0.4mL)中的溶液依序添加Et₃N(9μL，0.065mmol)和AcCl(CH₂Cl₂中10体积％溶液，23μL，0.033mmol)。搅拌30分钟之后，混合物用EtOAc和NaHCO₃饱和水溶液稀释，接着再搅拌5分钟。有机萃取物用1NHCl水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T32(12mg，99％产率)。m/z＝548.2(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),6.23(s,1H),4.33(d,1H,J＝11.0Hz),4.13(d,1H,J＝11.0Hz),2.97(dd,1H,J＝3.4,13.7Hz),1.99(s,3H),1.59(s,3H),1.54(s,3H),1.24-2.16(m,15H),1.16(s,3H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。

化合物108：在-78℃下，向(COCl)₂(18μL，0.22mmol)于CH₂Cl₂(0.6mL)中的溶液逐滴添加DMSO(28μL，0.39mmol)，并且搅拌30分钟。在-78℃下添加含化合物106(42mg，0.082mmol)的CH₂Cl₂(1mL)，并且再搅拌1小时。添加Et₃N(81μL，0.58mmol)。去除冷浴，并且反应物在环境温度下搅拌30分钟。添加EtOAc，并且混合物用NaHCO₃饱和水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，且浓缩获得呈灰白色固体状的化合物108。m/z＝506.3(M+1)。化合物108不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物109：将Na₂HPO₄(22mg，0.15mmol)和m-CPBA(≤77％，28mg，0.12mmol)添加到化合物108(全部从最后一个步骤获得)于CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液中。在室温下搅拌16小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。搅拌混合物5分钟，并且用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％EtOAc的己烷)纯化获得呈白色固体状的化合物109(28mg，来自106的65％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物110：在室温下搅拌化合物109(28mg，0.053mmol)和K₂CO₃(30mg，0.22mmol)于MeOH(1mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物110(29mg，定量产率)。m/z＝494.2(M+1)。

化合物T33：在0℃下，向化合物110(29mg，0.059mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8.4mg，0.029mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(14μL，0.17mmol)。反应物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T33(19mg，66％产率)。m/z＝492.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),6.16(s,1H),3.23(s,1H),2.96(dd,1H,J＝3.4,13.8Hz),1.62(s,3H),1.56(s,3H),1.35(s,3H),1.23-2.17(m,15H),1.02(s,3H),0.97(s,6H)。

化合物111：将化合物106(226mg，0.52mmol)溶解于丙酮(5mL)中，并且冷却到0℃。添加琼斯试剂(2.5M)直到持续为橙色。混合物在0℃下搅拌2小时，并且在室温下搅拌1小时。在反应期间，添加额外少量的琼斯试剂以维持混合物的橙色。添加i-PrOH以淬灭反应物。去除溶剂，并且添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物111(167mg，61％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物112：将化合物111(38mg，0.073mmol)溶解于甲苯(1mL)和MeOH(0.3mL)中，并且冷却到0℃。在0℃下添加三甲基硅烷基重氮甲烷(Et₂O中2M，73μL，0.14mmol)，并且搅拌15分钟。添加AcOH以淬灭反应物。浓缩混合物。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物112(30mg，77％产率)。m/z＝536.2(M+1)。

化合物113：在室温下搅拌化合物112(30mg，0.056mmol)和K₂CO₃(46mg，0.33mmol)于MeOH(2mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物113(35mg，定量产率)。m/z＝536.3(M+1)。

化合物T34：在0℃下，向化合物113(全部从最后一个步骤获得)于DMF(0.6mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(9mg，0.031mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(16μL，0.20mmol)。反应物在55℃下加热4小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T34(25mg，83％产率)。m/z＝534.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),6.22(s,1H),3.76(s,3H),2.97(dd,1H,J＝3.4,13.1Hz),2.61(dd,1H,J＝1.9,12.5Hz),2.11(dt,1H,J＝6.0,13.2Hz),1.60(s,3H),1.55(s,3H),1.47(s,3H),1.25-2.01(m,13H),1.05(s,3H),0.97(s,6H)。

化合物114：在0℃下，向化合物111(124mg，0.24mmol)于CH₂Cl₂(2.4mL)中的溶液添加(COCl)₂(60μL，0.71mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应物2小时并且浓缩。将残余物溶解于甲苯中，并且再次浓缩获得呈黄色固体状的化合物114(131mg，定量产率)。m/z＝540.2,542.2(M+1)。化合物114不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物115：在室温下，向MeNH₂.HCl(11mg，0.16mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的悬浮液添加Et₃N(44μL，0.32mmol)。搅拌反应物5分钟之后，添加含化合物114(43mg，0.079mmol)的CH₂Cl₂(0.8mL)。在室温下搅拌反应物1小时。去除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物115(32mg，75％产率)。m/z＝535.3(M+1)。

化合物116：在室温下搅拌含化合物115(31mg，0.058mmol)和K₂CO₃(48mg，0.35mmol)的MeOH(1.2mL)18小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物116(30mg，97％产率)。m/z＝535.4(M+1)。化合物116不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T35：在0℃下，向化合物116(30mg，0.056mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8mg，0.028mmol)。在0℃下搅拌反应物30分钟之后，接着，在室温下搅拌30分钟，添加吡啶(14μL，0.17mmol)。反应物在55℃下加热4小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T35(21mg，70％产率)。m/z＝533.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(s,1H),6.39(q,1H,J＝5.5Hz),6.23(s,1H),2.94-3.03(m,2H),2.83(d,3H,J＝4.7Hz),2.11(dt,1H,J＝6.0,13.4Hz),1.57(s,3H),1.54(s,3H),1.52(s,3H),1.25-1.95(m,13H),1.07(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)。

化合物117：在室温下，向Me₂NH.HCl(14mg，0.17mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的悬浮液添加Et₃N(44μL，0.32mmol)。搅拌反应物5分钟之后，添加含化合物114(43mg，0.079mmol)的CH₂Cl₂(0.8mL)。在室温下搅拌反应物1小时。去除溶剂。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物117(32mg，73％产率)。m/z＝549.3(M+1)。

化合物118：在室温下搅拌含化合物117(31mg，0.056mmol)和K₂CO₃(47mg，0.34mmol)的MeOH(1.2mL)18小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物118(31mg，定量产率)。m/z＝549.3(M+1)。化合物118不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T36：在0℃下，向化合物118(31mg，0.056mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(8mg，0.028mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(14μL，0.17mmol)。反应物在55℃下再加热3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-80％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T36(20mg，65％产率)。m/z＝547.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),6.21(s,1H),2.97(dd,1H,J＝3.4,13.7Hz),2.85(bs,6H),2.25(dd,1H,J＝1.5,11.8Hz),2.09(dt,1H,J＝5.6,13.2Hz),1.65(s,3H),1.55(s,3H),1.44(s,3H),1.24-2.00(m,13H),1.03(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H)。

化合物119：在0℃下，向化合物114(45mg，0.083mmol)于CH₂Cl₂(0.9mL)中的溶液中添加NH₃(MeOH中的2M溶液，0.17mL，0.34mmol)。搅拌反应物30分钟之后，添加额外量的NH₃(MeOH中的2M溶液，0.04mL，0.08mmol)。在0℃下再搅拌反应物20分钟。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物119(32mg，74％产率)。m/z＝521.3(M+1)。

化合物120：在室温下搅拌化合物119(32mg，0.061mmol)和K₂CO₃(48mg，0.35mmol)于MeOH(2.4mL)中的混合物16小时，并且浓缩。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物120(34mg，定量产率)。m/z＝521.3(M+1)。化合物120不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物T37：在0℃下，向化合物120(全部从最后一个步骤获得)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(9mg，0.031mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(16μL，0.20mmol)。反应物在55℃下再加热3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T37(21mg，66％产率)。m/z＝519.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),6.34(bs,1H),6.24(s,1H),5.42(bs,1H),2.91-2.98(m,2H),2.13(dt,1H,J＝5.9,13.3Hz),1.61(s,3H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.25-1.95(m,13H),1.07(s,3H),0.98(s,3H),0.97(s,3H)。

化合物121：将化合物109(122mg，0.23mmol)溶解于EtOH(3mL)和THF(1.5mL)中，并且冷却到0℃。添加10％NaOH水溶液(0.69mL，1.73mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。添加MTBE和1N HCl水溶液(4mL)。用EtOAc萃取混合物。有机萃取物用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物121。m/z＝494.3(M-17)。化合物121不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物122：将化合物121(全部从最后一个步骤获得)溶解于甲苯(6mL)和MeOH(2mL)中，并且冷却到0℃。在0℃下逐滴添加三甲基硅烷基重氮甲烷(Et₂O中2M，0.13mL，0.26mmol)。搅拌15分钟之后，在0℃下，反应混合物用额外量的三甲基硅烷基重氮甲烷(Et₂O中2M，0.20mL，0.40mmol)逐滴处理。在添加期间，通过TLC监测反应。当化合物121完全耗尽时，用AcOH淬灭反应，并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物122(82mg，来自109的67％产率)。m/z＝508.3(M-17)。

化合物T38：在0℃下，向化合物122(80mg，0.15mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(22mg，0.077mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(37μL，0.46mmol)。反应物在55℃下再加热3小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T38(59mg，74％产率)。m/z＝506.3(M-17)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),5.90(s,1H),3.69(s,3H),3.28(s,1H),2.86(m,1H),2.25(dt,1H,J＝4.1,13.3Hz),1.56(s,3H),1.50(s,3H),1.31(s,3H),1.07-2.13(m,14H),1.02(s,3H),0.97(s,3H),0.88(s,3H)。

化合物123：在室温下，向化合物95(50mg，0.096mmol)于MeOH(1mL)中的混合物添加NaOMe(MeOH中25重量％，90μL，0.39mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，在55℃下加热1小时，接着冷却到室温。添加EtOAc和1N HCl水溶液。有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物123(33mg，66％产率)。m/z＝525.3(M+1)。

化合物T39：在0℃下，向化合物123(32mg，0.061mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(9mg，0.031mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(15μL，0.19mmol)。反应物在55℃下加热2小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-55％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T39(28mg，88％产率)。m/z＝523.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),5.91(s,1H),4.38(s,1H),3.62(s,3H),3.24(s,1H),3.08(d,1H,J＝4.7Hz),2.72(m,1H),1.55(s,3H),1.46(s,3H),1.33(s,3H),1.10-2.19(m,15H),1.03(s,3H),1.01(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物124：在0℃下，向化合物83(100mg，0.16mmol)和吡啶(26μL，0.32mmol)于CH₂Cl₂(1.6mL)中的溶液添加(COCl)₂(41μL，0.49mmol)。在0℃下搅拌反应物10分钟，接着在室温下搅拌2小时，并且浓缩。将残余物与甲苯混合，并且再次浓缩获得呈淡黄色发泡体状的化合物124。m/z＝633.4(M+1)。化合物124不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物125：在室温下，向化合物124(全部在最后一个步骤中获得)于甲苯(1mL)中的溶液添加NaN₃(12.6mg，0.19mmol)、丙酮(2mL)和水(0.5mL)。在室温下搅拌反应物1小时。添加EtOAc。混合物用水和NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状的化合物125(100mg，来自83的96％产率)。m/z＝640.4(M+1)。化合物125不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物126：将化合物125(100mg，0.16mmol)溶解于甲苯(2mL)中，并且在80℃下加热2小时。冷却溶液，并且浓缩获得呈淡黄色发泡体状的化合物126(90mg，93％产率)。m/z＝612.4(M+1)。化合物126不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物127：在0℃下，将化合物126(330mg，0.54mmol)溶解于MeOH(2mL)中，并且添加NaOMe(甲醇中30重量％，150mg，0.83mmol)。搅拌反应混合物1小时，并且在真空中去除溶剂。将粗反应混合物溶解于HCO₂Et(5mL)中，并且添加NaOMe(甲醇中30重量％，500mg，2.78mmol)。在室温下搅拌2小时之后，反应混合物通过添加KH₂PO₄饱和水溶液中和，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO₄干燥，并且浓缩获得化合物127(360mg，定量产率)。m/z＝672(M+1)。

化合物128：将化合物127(355mg，0.53mmol)溶解于EtOH中。添加NH₂OH·HCl(75mg，1.1mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温之后，浓缩反应混合物。残余物用EtOAc稀释，并且用NaHCO₃水溶液洗涤混合物。有机萃取物用MgSO₄干燥，并且浓缩获得化合物128(285mg，定量产率)。m/z＝539(M+1)。

化合物129：将化合物128(160mg，0.30mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并且添加K₂CO₃(165mg，1.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应物通过添加KH₂PO₄饱和水溶液中和，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，含10-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈发泡体状的化合物129(100mg，62％产率)。m/z＝539(M+1)。

化合物T40：向化合物129(80mg，0.15mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液添加DDQ(70mg，0.31mmol)，并且在80℃下加热溶液1小时。冷却后，混合物用EtOAc(25mL)稀释，用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并且浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，含15-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈灰白色固体状的化合物T40(12mg，15％产率)。m/z＝537(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),5.99(s,1H),4.39(s,1H),3.92(dd,1H,J＝4.7,10.9Hz),3.62(s,3H),3.51(dd,1H,J＝4.3,10.9Hz),3.11(d,1H,J＝4.7Hz),2.70(m,1H),2.38(dd,1H,J＝3.1,10.2Hz),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.10-2.08(m,15H),1.08(s,3H),1.04(s,6H),0.89(s,3H)。

化合物T41：在室温下搅拌化合物T40(37mg，0.069mmol)、Ac₂O(3mL)和NaOAc(30mg，0.37mmol)的混合物16小时。反应物用KH₂PO₄饱和水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。有机相经Mg₂SO₄干燥并且浓缩获得呈灰白色固体状的化合物T41(32mg，80％产率)。m/z＝579(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(s,1H),5.99(s,1H),4.38(s,1H),4.31(d,1H,J＝11.0Hz),4.15(d,1H,J＝11.0Hz),3.62(s,3H),3.11(d,1H,J＝4.7Hz),2.72(m,1H),2.08(dd,1H,J＝2.4,11.5Hz),1.99(s,3H),1.53(s,3H),1.45(s,3H),1.13(s,3H),1.10-2.05(m,14H),1.04(s,3H),1.02(s,3H),0.89(s,3H)。

化合物130：在0℃下，向化合物86(102mg，0.18mmol)于CH₂Cl₂(1.8mL)中的溶液添加(COCl)₂(47μL，0.56mmol)和催化量的DMF。在室温下搅拌反应物2小时并且浓缩。将残余物溶解于甲苯中，并且再次浓缩获得呈褐色发泡体状的酸氯化物。将酸氯化物溶解于CH₂Cl₂(1mL)中。在室温下添加含Et₃N(52μL，0.37mmol)和乙酰肼(41mg，0.56mmol)的CH₂Cl₂(1mL)。在室温下搅拌反应物30分钟。添加NaHCO₃水溶液。用EtOAc萃取产物。有机萃取物用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈灰白色发泡体状的化合物130(114mg，定量产率)。m/z＝608.4(M+1)。

化合物131：含化合物130(114mg，0.18mmol)和TsOH.H₂O(23mg，0.12mmol)的甲苯(5mL)用迪安-斯塔克设备在回流下加热1小时。在冷却到室温之后，混合物用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物131(90mg，81％产率)。m/z＝590.3(M+1)。

化合物132和133：在室温下搅拌含化合物131(88mg，0.15mmol)和K₂CO₃(63mg，0.46mmol)的MeOH(1.5mL)1小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-35％丙酮的己烷)纯化获得化合物132(36mg，44％产率)和化合物133(25mg，31％产率)。化合物132：白色发泡体，m/z＝548.3；化合物133：白色发泡体，m/z＝548.3。

化合物T42：在室温下，将DDQ(18mg，0.079mmol)添加到化合物132(36mg，0.066mmol)于苯(0.6mL)中的溶液中。使混合物回流1小时并且冷却到室温。混合物用CH₂Cl₂稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。洗涤水溶液用CH₂Cl₂反萃取。合并的有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T42(20mg，47％产率)。m/z＝546.3(M+1)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),5.96(s,1H),3.92(dd,1H,J＝6.1,10.9Hz),3.50(dd,1H,J＝5.8,10.9Hz),3.12(m,1H),2.94(d,1H,J＝4.6Hz),2.52(s,3H),2.36(m,1H),2.19(dt,1H,J＝4.1,13.3Hz),1.49(s,3H),1.20-2.03(m,14H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,6H),0.94(s,3H)。

化合物T43：在室温下，向化合物T42(15mg，0.027mmol)于吡啶(0.1mL)中的溶液添加Ac₂O(50μL，0.53mmol)和催化量的DMAP。搅拌反应物10分钟，并且用NaHCO₃饱和水溶液淬灭。搅拌5分钟之后，混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用1N HCl水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T43(5.5mg，34％产率)。m/z＝588.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),5.97(s,1H),4.30(d,1H,J＝11.0Hz),4.14(d,1H,J＝11.0Hz),3.12(m,1H),2.97(d,1H,J＝4.6Hz),2.52(s,3H),1.99(s,3H),1.48(s,3H),1.20-2.25(m,15H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H)。

化合物134：在-78℃下，向(COCl)₂(10μL，0.12mmol)于CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液逐滴添加DMSO(16μL，0.23mmol)，并且搅拌30分钟。在-78℃下添加含化合物133(25mg，0.046mmol)的CH₂Cl₂(0.5mL)，并且再搅拌1小时。添加Et₃N(45μL，0.32mmol)。去除冷浴，并且反应物在环境温度下搅拌30分钟。添加EtOAc，并且混合物用NaHCO₃饱和水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-25％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物134(20mg，80％产率)。m/z＝546.3(M+1)。

化合物135：将Na₂HPO₄(10mg，0.070mmol)和m-CPBA(≤77％，13mg，0.58mmol)添加到化合物134(20mg，0.037mmol)于CH₂Cl₂(0.8mL)中的溶液中。在室温下搅拌3小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。搅拌混合物5分钟，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得化合物135。m/z＝562.3(M+1)。化合物135不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物136：在室温下搅拌化合物135(全部从最后一个步骤获得)和K₂CO₃(15mg，0.11mmol)于MeOH(0.8mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。通过柱色谱纯化残余物获得呈白色发泡体状的化合物136(13mg，来自134的66％产率)。m/z＝534.3(M+1)。

化合物T44：在室温下，将DDQ(7mg，0.031mmol)添加到化合物136(13mg，0.024mmol)于苯(0.5mL)中的溶液中。使混合物回流1.5小时并且冷却到室温。混合物用CH₂Cl₂稀释，并且用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。洗涤水溶液用CH₂Cl₂反萃取。合并的有机萃取物用NaHCO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T44(10mg，77％产率)。m/z＝532.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),5.89(s,1H),3.23(s,1H),3.11(m,1H),2.97(d,1H,J＝4.6Hz),2.52(s,3H),1.50(s,3H),1.31(s,3H),1.21-2.22(m,15H),1.20(s,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H)。

化合物137：在0℃下，向化合物124(300mg，0.47mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液添加Et₃N(0.27mL，1.94mmol)和乙酰胺肟(54mg，0.73mmol)。在室温下搅拌混合物30min。添加水。混合物用CH₂Cl₂萃取。合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物137(263mg，83％产率)。m/z＝671.4(M+1)。

化合物138：在室温下，向化合物137(200mg，0.30mmol)于THF(0.8mL)中的溶液添加氢氧化四丁铵(40％水溶液，0.2mL)。搅拌2小时之后，反应物用EtOAc稀释，并且用水洗涤。洗涤水溶液用EtOAc反萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-20％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物138(140mg，71％产率)。m/z＝653.4(M+1)。

化合物139：在0℃下，向化合物138(160mg，0.25mmol)于HCO₂Et(0.59mL，7.34mmol)中的混合物添加NaOMe(MeOH中的25重量％，0.84mL，3.63mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。添加MTBE，随后6N HCl水溶液(0.61mL，3.66mmol)。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于EtOH(2mL)和水(0.2mL)中。添加NH₂OH·HCl(26mg，0.38mmol)。混合物在55℃下加热18小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。用水洗涤混合物。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-100％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物139(102mg，76％产率)。m/z＝548.3(M+1)。

化合物140：在室温下搅拌含化合物139(50mg，0.091mmol)和K₂CO₃(75mg，0.54mmol)的MeOH(1mL)16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物140(50mg，定量产率)，m/z＝548.3。

化合物T45：在0℃下，向化合物140(50mg，0.091mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(13mg，0.045mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(22μL，0.27mmol)。反应物在55℃下加热5小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1NHCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-45％EtOAc的己烷)纯化，获得呈黄色发泡体状的化合物T45(32mg，64％产率)。m/z＝546.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),5.97(s,1H),3.92(dd,1H,J＝6.1,10.9Hz),3.50(dd,1H,J＝5.7,10.9Hz),3.24(m,1H),3.03(dd,1H,J＝4.6Hz),2.37(s,3H),2.19(dt,1H,J＝4.1,13.8Hz),1.48(s,3H),1.19-1.97(m,15H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.05(s,3H),0.94(s,3H)。

化合物T46：在室温下，依序向化合物T45(17mg，0.031mmol)于CH₂Cl₂(0.6mL)中的溶液添加Et₃N(13μL，0.093mmol)和AcCl(3.5μL，0.049mmol)。搅拌30分钟之后，混合物用EtOAc和NaHCO₃饱和水溶液稀释，接着再搅拌5分钟。有机萃取物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-30％丙酮的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T46(15mg，82％产率)。m/z＝588.4(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),5.98(s,1H),4.30(d,1H,J＝11.0Hz),4.14(d,1H,J＝11.0Hz),3.24(m,1H),3.03(d,1H,J＝4.6Hz),2.37(s,3H),2.19(dt,1H,J＝4.1,13.8Hz),2.05(dd,1H,J＝3.2,10.8Hz),1.99(s,3H),1.48(s,3H),1.20-1.98(m,13H),1.12(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.93(s,3H)。

化合物141：在室温下，向化合物139(40mg，0.073mmol)于CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(64mg，0.15mmol)。搅拌反应混合物2小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。搅拌混合物10分钟，并且用MTBE萃取。经合并的有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得化合物141。化合物141不经进一步纯化即用于下一步骤中。

化合物142：将Na₂HPO₄(22mg，0.15mmol)和m-CPBA(≤77％，28mg，0.13mmol)添加到化合物141(全部从最后一个步骤获得)于CH₂Cl₂(1.7mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时之后，添加Na₂SO₃水溶液。搅拌混合物10分钟，并且用EtOAc萃取。有机萃取物用NaHCO₃饱和水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩获得呈白色发泡体状的化合物142(21mg，来自139的51％产率)。m/z＝562.4(M+1)。

化合物143：在室温下搅拌化合物142(21mg，0.037mmol)和K₂CO₃(31mg，0.22mmol)于MeOH(0.75mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩获得呈玻璃状的化合物143(20mg，99％产率)。m/z＝534.3(M+1)。

化合物T47：在0℃下，向化合物143(20mg，0.037mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(5.4mg，0.019mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(9μL，0.11mmol)。反应物在55℃下加热4小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物T47(13mg，65％产率)。m/z＝532.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),5.89(s,1H),3.23(s,1H),3.22(m,1H),3.02(d,1H,J＝4.7Hz),2.38(s,3H),2.20(dt,1H,J＝4.1,13.8Hz),1.50(s,3H),1.30(s,3H),1.19-2.13(m,14H),1.13(s,3H),1.04(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H)。

化合物144：将化合物108(110mg，0.22mmol)溶解于THF(2.2mL)中，并且冷却到-78℃。添加氯化甲基镁(THF中3M，0.29mL，0.87mmol)，并且在-78℃下搅拌混合物2小时。用NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用EtOAc萃取混合物。有机萃取物用1N HCl水溶液和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-45％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状的化合物144(68mg，60％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物145：在室温下搅拌化合物144(91mg，0.17mmol)和K₂CO₃(144mg，1.04mmol)于MeOH(2mL)中的混合物16小时。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈玻璃状的化合物145(36mg，40％产率)。m/z＝522.3(M+1)。

化合物T48：在0℃下，向化合物145(36mg，0.069mmol)于DMF(0.6mL)中的溶液添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(10mg，0.035mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时之后，添加吡啶(66μL，0.82mmol)。反应物在55℃下再加热16小时，并且冷却到室温。添加EtOAc。混合物用1N HCl水溶液和水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T48(10mg，28％产率)。T48是3:1非对映异构体混合物。m/z＝520.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,0.25H),7.93(s,0.75H),6.23(s,0.75H),6.21(s,0.25H),3.80-3.92(m,1H),2.98(m,1H),1.54(s,0.75H),1.53(s,0.75H),1.52(s,2.25H),1.49(s,2.25H),1.34(s,0.75H),1.31(d,2.25H,J＝6.2Hz),1.22(d,0.75H,J＝6.6Hz),1.19(s,2.25H),1.17-2.60(m,16H),1.07(s,2.25H),1.06(s,0.75H),0.97(s,6H)。

化合物T49：在室温下，向化合物T47(100mg，0.19mmol)于MeCN(2mL)中的溶液添加30％H₂O₂水溶液(28μL，0.28mmol)。搅拌5小时之后，添加额外量的30％H₂O₂水溶液(300μL，3mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。添加EtOAc。混合物用水和10％Na₂SO₃水溶液洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色发泡体状固体状的化合物T49(88mg，85％产率)。m/z＝548.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.05(s,1H),4.26(s,1H),3.24(m,1H),3.04(d,1H,J＝4.8Hz),2.61(s,1H),2.38(s,3H),2.21(ddd,1H,J＝4.0,14.0,14.0Hz),1.41(s,3H),1.30(s,3H),1.21-2.02(m,14H),1.10(s,3H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)。

化合物T50：在室温下，向化合物T33(100mg，0.19mmol)于MeCN(2mL)中的溶液添加30％H₂O₂水溶液((300μL，3mmol)。搅拌过夜之后，添加额外量的MeCN(10mL)和30％H₂O₂水溶液((300μL，3mmol)。在室温下再搅拌反应物6小时。添加EtOAc。混合物用水和10％Na₂SO₃水溶液洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含0-60％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T50(27mg，26％产率)。m/z＝508.3(M+1)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.28(s,1H),4.30(s,1H),2.97(dd,1H,J＝2.8,13.6Hz),2.61(s,1H),1.52(s,3H),1.51(s,3H),1.34(s,3H),1.24-2.16(m,15H),1.07(s,3H),0.98(s,6H)。

化合物T51：在室温下，向化合物T27(2mg，3.76μmol)于MeCN(0.3mL)中的溶液添加30％H₂O₂水溶液(30μL，0.3mmol)。搅拌3小时之后，添加CH₂Cl₂和10％Na₂SO₃水溶液。混合物用CH₂Cl₂萃取。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型TLC(硅胶，含50％EtOAc的己烷)纯化，获得呈白色固体状的化合物T51(1mg，49％产率)。m/z＝573.3(M+1)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.09(s,1H),5.90(b,1H),4.28(s,1H),2.99(d,1H,J＝5.2Hz),2.80(m,1H),2.60(s,1H),1.78(t,3H,J＝19.2Hz),1.46(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.16-2.09(m,15H),1.09(s,3H),1.06(s,3H),0.91(s,3H)。

实例2：生物活性方法和材料

A.一氧化氮产量分析和细胞活力

将RAW 264.7小鼠巨噬细胞以每孔30,000个细胞的密度一式三份地接种在96孔培养盘中的RPMI 1640+0.5％FBS中，并且在37℃和5％CO₂下在潮湿的气氛中培育。第二天，将细胞用DMSO(媒剂)或测试化合物(浓度范围0.4-200nM或2-1000nM)预处理2小时，接着用重组小鼠IFNγ(安迪生物公司(R&D Systems))处理24小时。培养基中的一氧化氮浓度使用格里斯试剂系统(Griess reagent system，普洛麦格(Promega))测定。细胞活力使用WST-1试剂(罗奇(Roche))测定。测试化合物样品的值根据DMSO/IFNγ处理的样品的值标准化。基于根据细胞活力标准化的IFNγ诱导的一氧化氮产量的抑制来测定IC₅₀值。

B.AREc32荧光素酶报道体分析法

AREc32荧光素酶报道体分析允许定量评定培养的哺乳动物细胞中Nrf2转录因子的内源活性。AREc32细胞来源于MCF-7人类乳腺癌细胞，其用含有位于大鼠GSTA2抗氧化剂反应元件(ARE)序列的八个拷贝下游的荧火虫荧光素酶基因的报道体构筑体稳定转染(王(Wang)等人,2006；《CXR生物科学(CXR Biosciences)》)。活性NRF2结合于ARE序列并且增加荧火虫荧光素酶基因的表达。为了评定测试化合物的NRF2活化可能性，将AREc32细胞以每孔20,000个细胞的密度一式三份地接种在黑色96孔培养盘中的DMEM+10％FBS+0.8mg/mL遗传霉素中，并且在37℃和5％CO₂中在潮湿的气氛中培育。第二天，细胞用DMSO(媒剂)或测试化合物(浓度范围0.4-200nM或2-1000nM)处理19小时。荧光素酶活性使用ONE-Glo荧光素酶分析(普洛麦格(Promega))测定。发光信号在BMG Pherastar微板读取器上测量。将来自测试化合物处理的孔的平均发光值根据来自DMSO处理的孔的平均发光值标准化，并且表示为倍数诱导。使用美国加利福尼亚州拉霍亚(La Jolla California USA)的GraphPad软件的针对Windows的6.00版GraphPad Prism分析数据。使用可变斜率的log(激动剂)对比反应的非线性回归曲线来拟合数据。适当时，设定最大阈值为DMSO的50倍。从曲线插入EC_2×值。EC_2×对应于将GST ARE荧光素酶报道体活性提高2倍所需的测试化合物的浓度。

C.RORγ分析法和细胞活力

RORγ分析系统购自Indigo Biosciences。这种核受体分析法利用经工程改造以高水平表达人类RAR相关孤儿受体γ(RORγ)的杂交形式的人类细胞系。原生RORγ受体的N末端DNA结合域(DBD)经酵母GAL4-DBD取代产生GAL4-RORγ杂交核受体。用编码GAL4上游激活序列(UAS)控制下的甲虫荧光素酶基因的质体转染报道体细胞系。GAL4结合于UAS并且提高下游目标基因的转录。GAL4-RORγ杂交体具有组成性活性；因此，这种报告基因分析系统的主要应用是筛选测试化合物以定量针对人类RORγ的反向激动剂活性。为了评定测试化合物的RORγ反向激动剂活性，将报道体细胞一式三份地接种在白色96孔培养盘中，并且在37℃和5％CO₂的潮湿气氛中用DMSO(媒剂)或测试化合物(浓度范围为0.4-200nM或2-1000nM)处理23小时。这次培育之后，将荧光素添加到孔中，并且通过使用BMG Pherastar微板读取器测量发光信号来测定荧光素酶活性。使用活细胞多路分析法(IndigoBiosciences)测定活力。测试化合物样品的值根据DMSO处理的样品的值标准化。使用针对Windows的6.00版GraphPad Prism(美国加利福尼亚州拉霍亚的GraphPad软件(GraphPadSoftware,La Jolla California USA))分析数据。使用可变斜率的log(抑制剂)对比标准化反应的非线性回归分析来拟合数据并且测定RORγ抑制和细胞活力的IC₅₀值。

D.来自分化的原代人类T细胞的IL-17释放和细胞活力

根据制造商的建议将原代人类冷冻保存的CD4+T细胞(龙沙(Lonza)，供体#0000402103)接种于淋巴细胞生长培养基-3(LGM-3，龙沙(Lonza))中，并且使其在37℃，5％CO₂下在潮湿的气氛中恢复约3小时。在恢复步骤之后，通过离心收集细胞并且以每孔约140,000个细胞的密度重新接种于96孔培养盘中的LGM-3培养基中，所述培养基含有DMSO(媒剂)或测试化合物(2-500nM或4-1000nM浓度范围)。每种测试条件接种三个重复孔。DMSO(最终浓度≤0.1％)用作媒剂。紧接在接种之后，CD4+T细胞通过添加戴诺磁珠(Dynabeads)人类T-活化因子CD3/CD28(生命技术(Life Technologies)；珠粒与细胞比率为1:2.5)活化，并且通过添加以下细胞因子的混合物来分化成Th17细胞：转型生长因子-β(TGF-β，5ng/mL)、IL-6(20ng/mL)、IL-23(20ng/mL)以及IL-1β(10ng/mL)。未分化对照细胞仅接收细胞因子IL-2(50ng/mL)。全部人类重组细胞因子购自安迪生物公司(R&D Systems)。在37℃和5％CO₂下在潮湿的气氛中培育46小时之后，将培养盘以250×g离心3分钟，并且将一半上清液转移到打算用于IL-17A分析法(参看下文)中的新培养盘。细胞活力在初始培养盘中使用CyQuant直接分析法(生命技术)评定。测试化合物样品的CyQuant值根据DMSO处理的样品的值标准化。根据制造商的方案，使用均相时间分辨荧光(HTRF)分析法(西斯拜欧生物分析(Cisbio Bioassays))测量上清液中IL-17A的浓度。分析法在室温下在低体积固体白色384孔培养盘(葛莱娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One))中进行。将样品和标准品(连续稀释的人类重组IL-17A(0至5,000pg/mL浓度范围；西斯拜欧生物分析(Cisbio Bioassays))与抗人类IL-17A抗体结合物一起培育16小时，并且使用HTRF模式的Pherastar FS微板读取器(BMG Labtech)(在337nm下激发并且在665nm和620nm下发射)测量。以每孔两份上清液等分试样评定IL-17A浓度，导致每种测试条件总共得到六个读数。计算665nm/620nm信号比率并且通过从标准曲线插值来测定每个样品中IL-17A的浓度。测试化合物样品的IL-17A值根据DMSO处理的样品的值标准化。使用针对Windows的6.00版GraphPad Prism(美国加利福尼亚州拉霍亚的GraphPad软件(GraphPad Software,La Jolla California USA))分析数据。使用可变斜率的log(抑制剂)对比标准化反应的非线性回归分析来拟合数据并且测定IL-17A水平抑制和细胞活力的IC₅₀值。

表1：hIL17、RORγ和NO制造的抑制和化合物的NRF2激活

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本文中所公开或要求的所有化合物、组合物和方法都可以根据本公开在无过度实验的情况下制造和执行。尽管本公开可以集中于几个实施例或可以根据优选实施例进行描述，但对所属领域技术人员显而易见的是，变化和修改可以应用于化合物、组合物和方法，而不脱离本发明的精神、范围和概念。所属领域的技术人员显而易见的是，所有变化和修改都认为在如所附权利要求书所界定的本发明的精神、范围和概念内。

参考文献

以下参考文献就其提供本文中所阐述的内容的示例性程序或其它细节补充来说明确地以引用的方式并入本文中。

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Claims

1.一种下式的化合物，

其中：

原子1和2之间的键是双键或环氧化双键；

R₂是氨基；或

C<8杂芳基、经取代的C<8杂芳基、C<8酰胺基或经取代的C<8酰胺基；

-OR_a，其中：

R_a是氢；

-(CH₂)_sNR₅'(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₅′是氢、C<8酰基、经取代的C<8酰基、-C(O)-(C<8烷氧基)或经取代的-C(O)-(C<8烷氧基)；以及

R₆是氢；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基或羟基；或

C<₈烷氧基、C<8烷基氨基、C<8二烷基氨基或这些基团中的任一个的经取代型式；以及

q是0、1、2、3或4；

R₃是氢或羟基；或R₃如下文所述与Y一起；以及

Y是C<8杂芳基或经取代的C<8杂芳基；

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷氧基、C<8烷基氨基、C<8二烷基氨基或这些基团中的任一个的经取代型式；

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢；

R_e是

C<8烷基、C<8烷氧基或这些基团中的任一个的经取代型式；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-；或者

下式的化合物：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

R₅是C<8烷氧基、C<8酰氧基、C<8烷基硅烷氧基或这些基团中的任一个的经取代型式；

m是0、1、2、3或4；且

n是0、1、2或3；

R₃是氢或羟基；或R₃如下文所述与Y一起；以及

Y是

C<8杂芳基、或经取代的C<8杂芳基；

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷基氨基、C<8二烷基氨基或这些基团中的任一个的经取代型式；

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢；

R_e是

C<8烷基、C<8烷氧基或这些基团中的任一个的经取代型式；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-或

或者

下式的化合物：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

R₅″′是C<8烷氧基、C<8酰氧基、C<8烷基硅烷氧基或经取代的C<8烷基硅烷氧基；以及

m是0、1、2、3或4；

R₃是氢或羟基；以及

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷氧基或经取代的C<8烷氧基；

其中当所述术语烷基、烷二基、次烷基、环烷基、环烷二基、烯基、烯二基、炔基、芳基、芳二基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、酰基、硫酰基、烷氧基、环烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、酰氧基、烷硫基、酰硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基、烷氧基氨基、烷基磺酰基氨基、酰胺基以及烷基亚氨基与经取代的修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地置换为-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或S(O)₂NH₂；

或任一上述式的药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，进一步定义为：

其中：

原子1和2之间的键是双键或环氧化双键；

R₂是氨基，或

C<8杂芳基、经取代的C<8杂芳基、C<8酰胺基或经取代的C<8酰胺基；-OR_a，其中：

R_a是氢；

-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₅′是氢、C<8酰基、经取代的C<8酰基、-C(O)-(C<8烷氧基)或经取代的- C(O)-(C<8烷氧基)；以及

R₆是氢；或

-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基或羟基；或

C<8烷氧基、C<8烷基氨基、C<8二烷基氨基或这些基团中的任一个的经取代型式；以及

q是0、1、2、3或4；

R₃是氢或羟基；或R₃如下文所述与Y一起；以及

Y是

C<8杂芳基、或经取代的C<8杂芳基；

-(CH₂)_pC(O)R_c，其中p是0-6且R_c是：

-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢；

R_e是

C<8烷基、C<8烷氧基或这些基团中的任一个的经取代型式；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-；

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3；

R₃是氢或羟基；或R₃如下文所述与Y一起；以及

Y是C<8杂芳基或经取代的C<8杂芳基；

-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

-NR_dC(O)R_e，其中：

R_d是氢；

R_e是

C<8烷基、C<8烷氧基、或这些基团中的任一个的经取代型式；或

Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-；

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

其中：

R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4；

R₃是氢或羟基；以及

Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷氧基或这经取代的C<8烷氧基；

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中原子1和2之间的所述键是环氧化双键。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中原子1和2之间的所述键是双键。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是氨基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是C<8杂芳基或经取代的C<8杂芳基。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中R₂是2-甲基噁二唑。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是C<8酰胺基或经取代的C<8酰胺基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R₂是N-乙酰胺。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)_m-(OCH₂)_n-R₅，其中：

m是0、1、2、3或4；以及

n是0、1、2或3。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R₅是C<8烷氧基或经取代的C<8烷氧基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中R₅是甲氧基。

15.根据权利要求12所述的化合物，其中R₅是C<8酰氧基或经取代的C<8酰氧基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其中R₅是-OC(O)C₆H₅。

17.根据权利要求12所述的化合物，其中R₅是C<8烷基硅烷氧基或经取代的C<8烷基硅烷氧基。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中R₅是叔丁基二甲基硅烷氧基。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中m是1或2。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中m是1。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中m是2。

22.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0或1。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中n是0。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中n是1。

25.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)_m-R₅″′，其中：

m是0、1、2、3或4。

26.根据权利要求25所述的化合物，其中R₅″′是C<8烷氧基或经取代的C<8烷氧基。

27.根据权利要求26所述的化合物，其中R₅″′是甲氧基。

28.根据权利要求25所述的化合物，其中R₅″′是C<8酰氧基。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中R₅″′是-OC(O)C₆H₅。

30.根据权利要求25所述的化合物，其中R₅″′是C<8烷基硅烷氧基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中R₅″′是叔丁基二甲基硅烷氧基。

32.根据权利要求25所述的化合物，其中m是1或2。

33.根据权利要求32所述的化合物，其中m是1。

34.根据权利要求32所述的化合物，其中m是2。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)_sNR₅′(R₆)，其中：

s是0、1、2、3或4；

R₆是氢。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中s是0或1。

37.根据权利要求35或权利要求36所述的化合物，其中s是0。

38.根据权利要求35或权利要求36所述的化合物，其中s是1。

39.根据权利要求35所述的化合物，其中R₅′是氢。

40.根据权利要求35所述的化合物，其中R₅′是C<8酰基。

41.根据权利要求40所述的化合物，其中R₅′是乙酰基。

42.根据权利要求35所述的化合物，其中R₅′是-C(O)-(C<8烷氧基)。

43.根据权利要求42所述的化合物，其中R₅′是叔丁氧基羰基。

44.根据权利要求1所述的化合物，其中R₆是氢。

45.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)_q-C(O)-R₅″，其中：

R₅″是氨基或羟基；或

q是0、1、2、3或4。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中R₅″是氨基。

47.根据权利要求45所述的化合物，其中R₅″是C<8烷基氨基。

48.根据权利要求47所述的化合物，其中R₅″是甲基氨基。

49.根据权利要求45所述的化合物，其中R₅″是C<8二烷基氨基。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中R₅″是二甲基氨基。

51.根据权利要求45所述的化合物，其中R₅″是羟基。

52.根据权利要求45所述的化合物，其中R₅″是C<8烷氧基。

53.根据权利要求52所述的化合物，其中R₅″是甲氧基。

54.根据权利要求45所述的化合物，其中q是0。

55.根据权利要求45所述的化合物，其中q是1。

56.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是-OR_a，其中：

R_a是氢。

57.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是C<8杂芳基或经取代的C<8杂芳基。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中Y是3-甲基-1,2,4-噁二唑或2-甲基-1,3,4-噁二唑。

59.根据权利要求1任一项所述的化合物，其中Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷基氨基、C<8二烷基氨基或这些基团中的任一个的经取代型式。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中o是0、1或2。

61.根据权利要求60所述的化合物，其中o是0。

62.根据权利要求1所述的化合物，其中R_c是C<8烷基氨基或经取代的C<8烷基氨基。

63.根据权利要求62所述的化合物，其中R_c是C<8烷基氨基。

64.根据权利要求63所述的化合物，其中R_c是乙基氨基。

65.根据权利要求62所述的化合物，其中R_c是经取代的C<8烷基氨基。

66.根据权利要求65所述的化合物，其中R_c是2,2,2-三氟乙基氨基。

67.根据权利要求1所述的化合物，其中R_c是C<8二烷基氨基或经取代的C<8二烷基氨基。

68.根据权利要求67所述的化合物，其中R_c是C<8二烷基氨基。

69.根据权利要求68所述的化合物，其中R_c是二甲基氨基。

70.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-(CH₂)_oC(O)R_c，其中o是0-6且R_c是：

C<8烷氧基或经取代C<8烷氧基。

71.根据权利要求70所述的化合物，其中o是0、1或2。

72.根据权利要求71所述的化合物，其中o是0。

73.根据权利要求1所述的化合物，其中R_c是C<8烷氧基或经取代的C<8烷氧基。

74.根据权利要求73所述的化合物，其中R_c是C<8烷氧基。

75.根据权利要求74所述的化合物，其中R_c是甲氧基。

76.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NR_dC(O)R_e，其中

R_d是氢；以及

R_e是

C<8烷基、C<8烷氧基或这些基团中的任一个的经取代型式。

77.根据权利要求76所述的化合物，其中R_d是氢。

78.根据权利要求76或权利要求77所述的化合物，其中R_e是C<8烷基或经取代的C<8烷基。

79.根据权利要求78所述的化合物，其中R_e是经取代的C<8烷基。

80.根据权利要求79所述的化合物，其中R_e是1,1-二氟乙基。

81.根据权利要求76或权利要求77所述的化合物，其中R_e是C<8烷氧基或经取代的C<8烷氧基。

82.根据权利要求81所述的化合物，其中R_e是C<8烷氧基。

83.根据权利要求82所述的化合物，其中R_e是甲氧基。

84.根据权利要求1所述的化合物，其中Y与R₃一起并且是-(CH₂)_pC(O)R_f-，其中

p是0-6；以及

R_f是-O-。

85.根据权利要求84所述的化合物，其中p是0或1。

86.根据权利要求85所述的化合物，其中p是0。

87.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃是氢。

88.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃是羟基。

89.根据权利要求1所述的化合物，其中所述碳原子4是S构型。

90.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

91.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

92.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

93.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

94.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

95.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物进一步定义为：

或其药学上可接受的盐。

96.一种下式的化合物，

或其药学上可接受的盐。

97.一种药物组合物，包含：

(A)根据权利要求1到96中任一项所述的化合物；以及

(B)赋形剂或药学上可接受的载剂。

98.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于以下方式给予：经口、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、经脂质体、经粘膜、肠胃外、结膜下、皮下、舌下、经颊、透皮、经阴道、乳中、通过导管、通过灌洗、通过输注、通过吸入或通过注射。

99.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于局部给予。

100.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于表面给予。

101.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于通过局部递送给予。

102.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于通过局部灌注给予。

103.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于经直肠给予。

104.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于以脂质组合物形式给予。

105.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述组合物经配制用于通过连续输注给予。

106.治疗有效量的根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或根据权利要求97-105中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防有需要的患者体内的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症与细胞因子IL-17产量增加有关。

107.根据权利要求106所述的用途，其中所述患者是哺乳动物。

108.根据权利要求107所述的用途，其中所述患者是人类。

109.根据权利要求106所述的用途，其中所述疾病或病症与血管生成失调有关。

110.根据权利要求106所述的用途，其中所述疾病或病症是自体免疫疾病、器官排斥反应、哮喘、癌症、神经病症、精神病症、神经精神病症、慢性疼痛综合症、发炎性病况或心血管疾病。

111.根据权利要求110所述的用途，其中所述自体免疫疾病是牛皮癣、多发性硬化症、硬皮病、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、休格连综合症、白癜风、葡萄膜炎、全身性硬化症、1型糖尿病、重症肌无力以及发炎性肠病。

112.根据权利要求110所述的用途，其中所述心血管疾病是血管炎、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌炎、心脏衰竭、肺高血压或中风。

113.根据权利要求110所述的用途，其中所述神经病症是癫痫症、多发性硬化症、脊髓损伤、吉兰-巴雷综合征或神经退化性病症。

114.根据权利要求113所述的用途，其中所述神经退化性病症是阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化或亨廷顿氏病。

115.根据权利要求110所述的用途，其中所述发炎性病况是胰脏炎、肝炎、肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、皮炎、胃炎、食道炎、大肠激躁症、发炎性肠病、肾炎、肌肉萎缩或骨关节炎。

116.根据权利要求110所述的用途，其中所述慢性疼痛综合症是肌肉纤维痛或神经痛。

117.根据权利要求110所述的用途，其中所述发炎性病况是对病原体的严重发炎性反应。

118.根据权利要求117所述的用途，其中所述对病原体的严重发炎性反应是脑炎或脑膜炎，所述对病原体的严重炎性反应来自幽门螺杆菌(H.pylori)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)或利什曼原虫属(Leishmania spp)。

119.根据权利要求110所述的用途，其中所述疾病或病症是肥胖症或与肥胖症有关的病况。

120.根据权利要求119所述的用途，其中所述与肥胖症有关的病况是胰岛素抵抗或脂肪肝疾病。

121.根据权利要求106所述的用途，其中所述治疗有效量为对所述患者一次给药的量。

122.根据权利要求106所述的用途，其中所述治疗有效量为对所述患者两次或更多次给药的量。

123.根据权利要求1到96中任一项所述的化合物或根据权利要求97-105中任一项所述的组合物在制备用于抑制介白素17的活性的药物中的用途，其中当使用所述药物时，使所述介白素17与有效量的所述化合物或组合物接触。

124.根据权利要求123所述的用途，其中所述药物用于体内抑制介白素17的活性。

125.根据权利要求124所述的用途，其中当使用所述药物时，通过向有需要的患者给予所述化合物将所述介白素17与有效量的所述化合物接触。

126.根据权利要求123所述的用途，其中所述化合物还抑制体内氧化氮制造。

127.根据权利要求123所述的用途，其中介白素17活性的抑制足以治疗疾病或病症。

128.根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症与介白素17的误调节有关。

129.根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症与发炎有关。

130.根据权利要求127所述的用途，其中所述疾病或病症与氧化氮制造的误调节有关。