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CN108289853A - 包含伊维菌素的冲洗型自发泡清洁组合物 - Google Patents

包含伊维菌素的冲洗型自发泡清洁组合物 Download PDF

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CN108289853A CN201680069661.7A CN201680069661A CN108289853A CN 108289853 A CN108289853 A CN 108289853A CN 201680069661 A CN201680069661 A CN 201680069661A CN 108289853 A CN108289853 A CN 108289853A
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

本发明涉及含有伊维菌素的自发泡组合物，用于免冲洗局部施用并用于施用在皮肤上，其包含：‑至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，‑至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；‑伊维菌素，其被包含在组合物A和B的至少一种中。本发明还涉及包含这种组合物的试剂盒或具有多隔室的单个容器。

Description

包含伊维菌素的冲洗型自发泡清洁组合物
本发明的目的是包含阿维菌素家族化合物，优选伊维菌素的呈冲洗型泡沫形式的局部清洁的药物或美容组合物。
本发明目的还是呈冲洗型泡沫形式的局部清洁药物组合物，其包含阿维菌素家族的化合物，优选伊维菌素，用于患有炎性皮肤病的患者的用途。
阿维菌素类是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)细菌生产的一组大环内酯(Reynolds J.E.F. (Ed.) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29thEdition. Pharmaceutical Press, London)。在属于阿维菌素类的这些大环内酯中，可以提及伊维菌素，阿维菌素，阿巴美丁，多拉菌素，依立诺克丁，司拉克丁，阿维菌素B，AB或C，埃玛菌素B1b及其衍生物或拉替菌素。
根据本发明，阿维菌素家族的化合物优选是伊维菌素。
伊维菌素是22,23-二氢阿维菌素B1a和22,23-二氢阿维菌素B1b的混合物。伊维菌素主要含有22,23-二氢阿维菌素B1a。
伊维菌素在现有技术中因其抗寄生虫和抗蠕虫特性而为人所知。在20世纪80年代中期，该分子被介绍为用于兽医用途的广谱抗寄生虫药物(Campbell W.C.等人，(1983)，Ivermectin：a patent new antiparasitic agent. Science，221, 823-828)。它对多数常见肠道蠕虫(绦虫除外)，大部分螨虫和一些虱子都有效。它对谷氨酸盐依赖性氯离子通道有很高的亲和力，尤其是依赖于神经介质GABA(γ氨基丁酸)的那些，所述通道存在于无脊椎动物神经和肌肉细胞中，赋予其抗寄生虫活性。更特别地，它与这些通道的结合促进了膜对氯离子(其导致神经或肌肉细胞的超极化)的渗透性的提高。这会导致神经肌肉瘫痪，从而导致某些寄生虫死亡。伊维菌素也与其他氯通道相互作用。
伊维菌素通常用于内寄生虫病例如盘尾丝虫病和蝇蛆病的皮肤病学治疗。
专利US 6133310和US 5952372也描述了伊维菌素在治疗红斑痤疮中的用途，以减少和消除寄生蠕形螨(Demodex folliculorum)。伊维菌素还已知用于治疗和/或预防大量炎症性皮肤病如痤疮，湿疹，特应性皮炎或牛皮癣，特别是红斑痤疮。
伊维菌素在红斑痤疮炎性病变中的作用机制基于其抗炎和抗寄生虫性质。伊维菌素消除参与皮肤炎性发疹的蠕形螨。由于这些螨虫既可以存在于皮肤上，也可以存在于头皮上，适用于清洁头皮或清洁皮肤或者同时两者的含有伊维菌素的清洁组合物在这种病理学及其治疗中具有特定益处。
皮肤病通常与皮肤增加的敏感性有关，特别是在红斑痤疮的情况中，红斑痤疮是一种主要影响面部中心部位的炎症性皮肤病，并且其特征尤其在于面部发红，潮热和面部红斑。患有红斑痤疮的患者具有非常敏感的皮肤，清洁产品必须具有非常高的耐受性。现在，大部分清洁产品，特别地洗发水，具有高含量的清洁和发泡表面活性剂，以产生大量的泡沫以帮助清洁。但是，起泡表面活性剂通常是刺激性的。因此需要提出一种新型盖仑制剂形式的发泡清洁产品，其中伊维菌素是稳定的，有效的，施用愉悦的，并且其允许产生泡沫和温和的清洁，从而借助于降低含量的或为零含量的发泡表面活性剂来确保良好的产品耐受性。令人惊讶地，申请人开发了包含阿维菌素家族化合物，特别是伊维菌素的旨在被冲洗掉的发泡药物清洁组合物，凭借更好地控制剂量，其铺展性质和其低密度，其在敏感性皮肤上是非常好地耐受的。
根据本发明的组合物可以有利地用于患有炎性皮肤病如红斑痤疮，以及痤疮，湿疹或特应性皮炎的患者的情况中。
根据本发明的组合物具有是呈即时产生的并且耐受性良好的发泡清洁组合物的优点。
在其施用后，根据本发明的组合物不通过冲洗被去除。
存在不同的用于评估皮肤用药物或美容产品的耐受性的方法，其中可以提及"使用中"的体内测试(test in vivo "in used")或"人体贴剂测试"(human patch test)，以及体外测试，如在TG439 OCDE协议中描述的测量在重建人类表皮(RHE)上的刺激的测试。后一种方法在实施例3中进行详细描述。
目前市场上存在泡沫或发泡清洁组合物。但是，它们都有一些缺点：
事实上，存在三种类型的泡沫或发泡组合物：
-气溶胶，其中泡沫是通过推进剂气体产生的，但具有以下缺点：是具有气溶胶的所熟知的风险(特别是污染和呼吸风险)的气溶胶；
-膨化霜剂，其中通过特定的制造方法将气泡引入产品中。这种方法具有在工业水平上受到限制并且需要与包装设备有关的大量投资的缺点；
-发泡制剂，其具有低含量的发泡表面活性剂但被包装在配备有机械泡沫发生系统(带有Pulvorex型格栅的泵)的包装中。这种类型的制剂具有不能与非常流体的盖仑制剂形式相容的缺点。该产品实际上必须是液体，以允许穿过格栅并产生泡沫。
仍然需要开发一种药物或美容组合物，其盖仑制剂形式不同于已知的盖仑制剂形式，尤其以便允许在耐受性优良的组合物中使用呈稳定形式的伊维菌素，该组合物用于人类的冲洗局部施用，特别地用于清洁皮肤和头皮(即，该组合物在其施用后通过冲洗被去除)。
因此，本发明的目的是提出满足这些需求的组合物。
申请人因此开发了用于冲洗的局部施用的新型美容和/或药物组合物，其以优选地不含任何发泡表面活性剂的泡沫形式存在，或者如果含有发泡表面活性剂，则其含量非常少(含量小于或等于2.5重量％的活性物质，相对于总组合物的重量)。
术语"发泡表面活性剂"定义了这样的表面活性剂，其，根据本领域技术人员熟知的测试，与水混合时产生大体积的、稳定的且滑腻的泡沫。
以下构成发泡表面活性剂：阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基多葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂。
根据本发明的盖仑制剂形式具有确保伊维菌素的优良稳定性的优点。此外，这种制剂有利地引起获得完全耐受的且无刺激性的温和泡沫，其允许治疗和清洁皮肤和头皮，同时克服耐受性问题，并在泡沫质量和数量方面使患者满意。
最后，有利地，这种盖仑制剂形式在施用时不需要使用推进剂气体或气溶胶。因此，"气溶胶"或"喷射"泡沫被排除在本发明的范围之外。同样，需要泡沫生成机械系统(Pulvorex型)的膨化霜剂和/或泡沫制剂类型的现有技术的泡沫也排除在本发明之外。
最后，本发明的目的是根据本发明的组合物通过将其局部施用于皮肤或头皮上的美容用途，以及包含这种组合物的用于在皮肤和头皮上局部施用的药物。根据本发明，在其被施用之后，通过冲洗除去该组合物。
本发明的主题还是根据本发明的组合物，其用于治疗炎症性皮肤病变，尤其是红斑痤疮，痤疮，湿疹，特应性皮炎。
本发明将在下面的描述和实施例中并借助于本申请的附图1进行更详细的描述。
图1显示了根据本发明的第一组合物的照片，所述第一组合物通过混合在实施例中描述的两种中间组合物A1和B4获得，所述照片是在它们混合后立即获取，然后是当这两种组合物之间的反应完成时(最大泡沫体积)获取。
在下面的描述中，除非另有明确说明，否则各成分的含量以活性物质的量表示。
根据本发明的组合物能够仅凭借其组成而产生泡沫形式，并且还可以被定义为用于局部施用的自发泡组合物。
因此，本发明的第一个目的是一种含有伊维菌素的组合物，该组合物用于冲洗局部施用，其以泡沫形式存在，有利地具有半固体稠度，有利地不含或少量含有发泡表面活性剂并且包含与冲洗局部施用，特别是在皮肤和头皮上的冲洗局部施用在药学上相容的介质。
术语"以泡沫形式存在的组合物"(以下也称为自发泡组合物)是指具有与泡沫相似的充气形式的半固体稠度的组合物。
根据本发明的自发泡组合物包含可变比例的两种中间组合物或制剂，特别地以下成分：
-至少一种中间组合物或制剂A，其包含用于下述气体发生剂的激活剂；
-至少一种中间组合物或制剂B，其包含气体发生剂，
-伊维菌素，其被包含在所述中间制剂A和B的至少一种中。
根据本发明，组合物是自发泡的，即通过简单混合中间组合物A和B而发泡。本发明的目的还是由所述中间组合物A和B的混合得到的呈泡沫形式的组合物。
根据本发明，每种中间组合物(或制剂)可以具有1cP-500000cP，有利地500cP-350000cP的粘度(在25℃和大气压下测量)，该粘度使用Brookfield RV dv-II类型常规方法进行测量：转子6，转速2。
根据本发明，由气体发生剂产生的气体可以是允许获得泡沫的并在生理上相容的任何气体，例如二氧化碳(CO2)或氧气(O2)。优选地，由气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。
根据本发明，由于气体浓度可以变化，所以在组合物中气泡的量可以变化并因此产生可以从低充气到强充气的组合物。
根据本发明，术语"用于气体发生剂的激活剂"是指通过与气体发生剂的化学反应释放气体的成分。优选地，它涉及酸/碱反应。
因此，根据本发明，自发泡组合物优选可以是从充气形式到高度膨胀泡沫的任何形式。
根据本发明的组合物适用于局部施用，并且可以还包含在生理上可接受的介质，即与皮肤和表皮组织相容的介质。它优选是在药学上可接受的介质。
另外，组合物可以包含任何活性剂，其可以具有活性，任选的治疗活性。这些活性剂尤其可以选自润肤剂，清洁剂，保湿剂，自由基清除剂，抗炎剂，维生素，脱色素剂，抗痤疮剂，抗皮脂溢剂，抗真菌剂，角质层剥落剂，防晒剂，瘦身剂和皮肤着色剂。
根据本发明，呈泡沫形式的组合物(即，即时施用)可具有2至8之间，优选4至7之间的pH。
由于一种或多种中间组合物(或制剂)由于成分的稳定性原因需要储存在至少两个隔室中，本发明或者涉及包含隔室(每个隔室接收一种中间制剂)，优选包含两个或三个隔室的单个容器，或者涉及包含彼此独立储存并物理分隔的每种中间制剂的试剂盒。
中间制剂的临时亲密混合(直接在皮肤上或在任何其它载体上)允许获得根据本发明的呈泡沫形式的组合物。
更具体地说，中间组合物(或制剂)A可以是呈溶液，乳液(洗剂，霜剂，无乳化剂的霜剂，乳或流体霜剂)或凝胶的形式。这种组合物有利地含有足够量的用于气体发生剂的激活剂(优选酸)(其可以在酸性pH下为酸/碱缓冲液的形式)，作为非限制性实例，其可以是柠檬酸/柠檬酸钠对。
制剂B可以是呈溶液，凝胶或乳液(洗剂，霜剂，无乳化剂的霜剂，乳或流体霜剂)的形式。这种组合物有利地含有足够量的气体发生剂，该气体发生剂特别地可以是碳酸氢钠。
因此，本发明的目的还是如先前所定义的试剂盒或具有多隔室的单个容器，其允许即时制备根据本发明的呈泡沫形式的组合物，其分开地包含至少两种中间制剂(或中间组合物)：
-中间制剂A，其包含至少一种用于气体发生剂的激活剂；和
-中间制剂B，其包含至少一种气体发生剂；
-伊维菌素，其被包含在所述中间制剂A和B的至少一种中。
伊维菌素无差别地被包含在中间组合物A和/或中间组合物B中。
气体激活剂：
用于气体发生剂的激活剂(也称为"气体激活剂")是通过释放气体的化学反应(优选酸/碱反应)与气体发生剂反应的化合物。
它有利地是酸，部分成盐的多元酸盐或弱酸和共轭碱的缓冲溶液，或这些化合物的混合物。
根据本发明，所述酸的酸/碱缓冲剂可以是弱酸的任何酸/碱缓冲剂，例如柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂或酒石酸/酒石酸钠缓冲剂。优选地，将提及的是α-羟基酸，它们是优选具有2-6的pKa的弱酸，如柠檬酸，酒石酸，苹果酸或乳酸，以及磷酸和焦磷酸，以及它们的任选部分盐化的盐，如焦磷酸二钠或磷酸二氢钠(也称为磷酸一钠)。
优选地，根据本发明，气体激活剂选自酒石酸/酒石酸盐(例如酒石酸钠)缓冲液；单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；磷酸，磷酸一钠，焦磷酸二钠，其是单独的或与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的混合物。
根据一个非常优选的实施方案，气体激活剂是单独的或与磷酸一钠和/或焦磷酸二钠混合的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液。
在用于敏感性皮肤或受损皮肤(例如患痤疮皮肤)的组合物中，相对于中间组合物A的总重量，柠檬酸/柠檬酸钠的含量优选小于或等于2.4％，以限制任何的刺痛风险。为了改善耐受性并避免刺痛感，优选地柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液作为与焦磷酸二钠或磷酸二氢钠的混合物进行使用。
根据本发明，所述气体激活剂可以以相对于中间组合物A的总重量的0.001重量％至95重量％的量存在于中间制剂A中。
气体发生剂：
术语"气体发生剂"是指具有通过化学反应产生气体的性质的任何试剂。在这方面将提到任何化合物，当它与弱酸混合时，可以通过等效于以下的化学反应形成气体：
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2 。
根据本发明，由存在于中间组合物B中的气体发生剂产生的气体优选为含碳气体或二氧化碳(CO2)，更优选地二氧化碳(CO2)。
根据本发明，气体发生剂优选地选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾，以及它们的混合物。
优选地，根据本发明，中间制剂B包含产生含碳气体的发生剂，其特别优选为碳酸氢钠。
相对于中间组合物B的重量，所述气体发生剂可以以1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％的量存在于中间制剂B中。
根据本发明，中间制剂A可以具有酸性pH，有利地为1.0至6.0的pH，并且中间制剂B可以具有碱性pH，有利地为7至12的pH。
根据本发明，所述一种或两种中间制剂包含0.01重量％至6重量％量的伊维菌素，相对于该总组合物的总重量。
优选地，总制剂(中间制剂A与中间制剂B的混合物)以0.5重量％至5重量％，优选0.8重量％至4重量％浓度含有伊维菌素，相对于总制剂的总重量。
在本说明书中，术语"总组合物"或"总制剂"是指所述在中间组合物混合后呈泡沫形式的产品组合物。优选地伊维菌素被包含在中间组合物A或在中间组合物B中或同时被包含在两种组合物中。
中间制剂A可以是呈与对于通过将制剂A与制剂B混合而获得的最终组合物所希望的盖仑制剂形式相容的任何盖仑制剂形式。有利地，制剂A可以是凝胶，溶液，悬浮液或乳液(霜剂，无表面活性剂的霜剂，洗液，乳或流体霜剂)。
中间制剂B可以是呈与通过将制剂B与制剂A混合而获得的最终组合物所希望的盖仑制剂形式相容的任何盖仑制剂形式。有利地，制剂B可以是凝胶，溶液，悬浮液或乳液(霜剂，无表面活性剂的霜剂，洗剂，乳或流体霜剂)。
根据本发明的一个实施方案，两种中间制剂之一(即中间制剂A或中间制剂B)呈凝胶形式。在这种实施方案中，其它中间制剂优选不是呈凝胶形式。
如前面所定义的根据本发明的试剂盒或多隔室容器的每种中间制剂包含在生理学上可接受的介质，其输送所述一种或多种化合物并进行选择使得化合物能够彼此反应以在使至少中间制剂A和B混合期间形成自发泡组合物。
因此，至少两种制剂(例如制剂A和制剂B)的即时混合产生根据本发明的呈泡沫形式的组合物。
在两种制剂A和B混合期间，气体发生剂如碳酸氢钠与气体激活剂如酸反应，并由此特别产生与酸对应的盐，水和CO2气体。正是这种被捕获在组合物的气泡中的气体产生了表征本发明自发泡组合物的泡沫。
因此，通过使至少中间制剂A和中间制剂B混合，获得根据本发明的被称为总组合物的泡沫组合物。
在使至少制剂A和B混合之后获得的组合物中，当然可以仍然存在未反应的气体激活剂和/或气体发生剂。
有利地，根据本发明的试剂盒或具有多隔室的单个容器可以进行设计使得在制备根据本发明的组合物期间，中间制剂A和B可以以0.5至2，优选0.5至1.5，更优选接近1(即0.9至1.1)，甚至更优选为1的A/B重量比进行混合。这意味着试剂盒可以进行设计以同时释放这样剂量(以重量计)的中间组合物A和B，其剂量可以是为2剂量B/1剂量A至2剂量A/1剂量B，优选2剂量B/1剂量A至3剂量A/2剂量B的重量比。根据本发明的优选实施方案，对该试剂盒进行设计以同时释放1重量剂量A和1重量剂量B。
根据本发明，试剂盒可以是一方面与中间制剂A和B的分开储存以及另一方面进行A和B的即时混合的能力相容的任何形式。
例如，中间制剂A和B可以被包装在具有至少两个分开的隔室的盒子中，每个隔室包含制剂A或B。
根据另一方面，所述试剂盒可以以具有至少两个分开的主体的注射器的形式存在，每个主体配备有活塞，所述两个主体包含分别的制剂A和B并且进行设计以通过在活塞上施加力量同时释放所需剂量的制剂A和B。
本发明还涉及制备根据本发明的组合物的方法，其特征在于，为了获得呈泡沫形式的组合物，将如上定义的试剂盒的中间制剂A和中间制剂B临时混合，其中按重量计的相对比例A/B可以为0.5-2，优选0.5-1.5，更优选1。
为了获得最佳泡沫(最终组合物)，本发明人通过实验研究了气体发生剂(优选碳酸氢钠)和气体激活剂(优选柠檬酸和/或焦磷酸二钠和/或磷酸二氢钠或磷酸一钠)的最佳含量。
因此，已通过实验确定，当气体激活剂是柠檬酸时，柠檬酸/碳酸氢钠重量比有利地在0.1和2之间，优选在0.5和1之间，非常优选等于0.7。
类似地，已通过实验确定，当气体激活剂是焦磷酸二钠时，焦磷酸二钠/碳酸氢钠重量比在0.5和5之间，优选在1和3之间，非常优选等于2.4。
类似地，已通过实验确定，当气体激活剂是磷酸二氢钠时，磷酸二氢钠一水合物/碳酸氢钠重量比在0.5和5之间，优选在1和3之间，非常优选等于2。
在实施例4中描述了碳酸氢钠/柠檬酸，碳酸氢钠/焦磷酸钠和碳酸氢钠/磷酸氢钠的比例的举例。
令人惊讶地，柠檬酸/柠檬酸钠，焦磷酸二钠或磷酸二氢钠和与盖仑制剂形式相容的胶凝体系的组合允许获得具有非常稳定的物理化学性质的制剂。
下面的实施例3显示了根据本发明的组合物具有优异的物理和化学稳定性。
当在不同温度的条件下：室温(RT或TA)，30℃和40℃，其感官特征，其pH，其粘度和伊维菌素的均匀性不随时间变化时，组合物被认为是物理稳定的。
根据本发明，室温对应于15℃至25℃的温度。
当组合物含有的活性成分的含量在不同温度条件(RT和40℃)下不随时间变化时，该组合物被认为是化学稳定的。
根据本发明，当经由任何传统方法，特别地HPLC测量的伊维菌素的含量(以相对于中间制剂的重量进行表示)被包括在从90％至110％的规格中时，该组合物被认为是稳定的。
根据本发明的组合物还可以包含一种或多种试剂，其选自：分散剂，增溶剂，稳定剂，防腐剂，脂肪物质，增稠剂，染料，香料，表面活性剂，胶凝剂，络合剂，中和剂，非发泡乳化剂，填料，螯合剂，还原剂，气味掩蔽剂，增塑剂，软化剂，增湿剂，颜料，粘土，矿物填料，矿物胶体，聚合物，蛋白质，珠光剂，蜡，油例如石蜡，硅酮，脂肪酸，或脂肪酸或脂肪醇的固体酯，树胶和润湿剂。
水溶性染料如FD＆C Blue 1(具有经验式C37H34N2Na2O9S3)和脂溶性染料如RougeSoudan III或Red Nil具有染色中间制剂之一的优点。这种染色允许控制两种中间制剂令人满意的混合并突出泡沫的形成。
用于包含气体激活剂的中间制剂的胶凝剂
有利地含有至少一种气体激活剂的中间组合物A优选含有至少一种胶凝剂和/或悬浮剂。
由于制剂A可以含有大量的酸和电解质，这些凝胶已知是非常难以稳定的。这些制剂的粘度和悬浮能力往往随着时间的推移难以得到确保。
作为可同时抵抗电解质和酸性pH值且可包含在根据本发明的组合物A中的胶凝剂和/或悬浮剂的非限制性实例，可提及即用型混合物，如由SEPPIC以商品名Sepiplus 265®出售的丙烯酸铵/丙烯酰胺共聚物＆聚异丁烯＆聚山梨酸酯20混合物，由SEPPIC以名称Simulgel 600 PHA®出售的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物＆异十六烷＆聚山梨酯80混合物，由SEPPIC以商品名Sepiplus 400®出售的聚丙烯酸酯-13＆聚异丁烯＆聚山梨酸酯20混合物，由Lubrizol公司以商品名Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier和Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，多糖，作为非限制性实例，黄原胶(例如由Kelco公司出售的Xantural 180®)，由Kelco公司以名称Kelcogel®销售的结冷胶，由Alban Muller Industrie以名称Amigel®销售的小核菌胶，瓜尔胶及其衍生物，如由Rhodia以名称Jaguar HP-105®销售的羟丙基瓜尔胶，纤维素及其衍生物，如由Hercules公司以名称Blanose CMC 7H4XF®出售的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，特别是由Dow Chemical公司以名称Methocel E4M®Premium出售的产品，或羟乙基纤维素，特别是由Aqualon公司以名称Natrosol HHX 250®出售的产品，镁铝硅酸盐系列，如由Vanderbilt公司出售的Veegum K®，Veegum Plus®或Veegum Ultra®，以名称Polargel® HV销售的膨润土，改性淀粉系列，如以名称StructureSolanace®出售的改性淀粉马铃薯淀粉，角叉菜胶系列，特别分为四个主类：κ，λ，β和ω，如由IMCD公司出售的Viscarin®和Gelcarin®产品。或者，由Merck以名称PolyvinylAlcohol 40-88®销售的以缩写PVA已知的聚乙烯醇。优选地，Veegum K®，Simulgel 600PHA®和Xantural 180®将单独地或两两结合地或全部三者一起进行使用。
相对于中间制剂A的重量，如上所述的胶凝剂可以0.001重量％至15重量％，更优选0.15重量％至5重量％的优选浓度进行使用。
用于含有气体发生剂的中间制剂的胶凝剂
作为同时耐电解质和碱性pH值且可包含在根据本发明的中间组合物B中的胶凝剂和/或悬浮剂和/或胶凝剂的非限制性实例，可以提及丙烯酸聚合物，如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，如由Lubrizol公司以名称Ultrez 20®，Ultrez 10®，Carbopol1382®或Carbopol ETD2020NF®，AquaSF1®销售的"对电解质不敏感"的卡波姆，由SEPPIC以商品名Sepiplus 265®出售的丙烯酸铵/丙烯酰胺共聚物＆聚异丁烯＆聚山梨酸酯20混合物，由SEPPIC以名称Simulgel 600 PHA®出售的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物＆异十六烷＆聚山梨酯80混合物，由SEPPIC以商品名Sepiplus 400®出售的聚丙烯酸酯-13＆聚异丁烯＆聚山梨酸酯20混合物，由Lubrizol公司以商品名Pemulen™ TR-1Polymeric Emulsifier和Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，多糖，作为非限制性实例，黄原胶(例如由Kelco公司出售的Xantural 180®)，由Kelco公司以名称Kelcogel®销售的结冷胶，由Alban MullerIndustrie以名称Amigel®销售的小核菌胶，瓜尔胶及其衍生物，如由Rhodia以名称JaguarHP-105®销售的羟丙基瓜尔胶，纤维素及其衍生物，如由Hercules公司以名称Blanose CMC7H4XF®出售的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，特别是由Dow Chemical公司以名称Methocel E4M®Premium出售的产品，或羟乙基纤维素，特别是由Aqualon公司以名称Natrosol HHX 250®出售的产品，以名称Polargel® HV销售的膨润土，镁铝硅酸盐家族，如由Vanderbilt公司出售的Veegum K®，Veegum Plus®或Veegum Ultra®，改性淀粉家族，如以名称Structure Solanace®出售的改性淀粉马铃薯淀粉，角叉菜胶系列，特别分为四个主要系列：κ，λ，β和ω，如由IMCD公司出售的Viscarin®和Gelcarin®产品。优选地，Veegum K®，Simulgel 600 PHA®和Xantural 180®将单独地或两两结合地或全部三者一起进行使用。
如上所述的胶凝剂可以以相对于中间制剂B的重量的0.001重量％至15重量％，更优选0.15重量％至5重量％的优选浓度进行使用。
保湿剂
在发挥使皮肤保湿并促进制剂施用的功能的保湿剂和/或润肤剂中，任选地使用这样的化合物，如在室温(25℃)下可与水混溶的多元醇，尤其选自特别地含有2至20个碳原子，优选含有2至10个碳原子，优选含有2至6个碳原子的多元醇，如甘油，二醇衍生物如丙二醇，丁二醇，戊二醇，己二醇，二丙二醇，二甘醇或由DuPont Tate＆Lyle Bio ProductsCompany，LLC公司以名称Zemea出售的1,3-丙二醇，及它们的混合物，以及糖(例如葡萄糖或乳糖)，聚乙二醇(PEG)(例如Lutrol E400®)，尿素和氨基酸(例如丝氨酸，瓜氨酸，精氨酸，天冬酰胺或丙氨酸)，该名单是非限制性的。
作为优选的保湿剂和/或润肤剂，可以提及甘油和丙二醇。
保湿剂可以单独或组合进行使用，相对于总制剂的重量，其优选浓度为0.001％至30％，更优选0.01％至10％重量。
螯合剂
在螯合剂中，作为非限制性实例，可以提及乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺双(O-羟基苯基乙酸)(EDDHA)，羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙基二胺-双(O-羟基-对-甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和乙二胺-双(5-羧基-2-羟基苯基)乙酸(EDDCHA)。
作为优选的螯合剂，可以提及特别地以名称Titriplex III®出售的乙二胺四乙酸(EDTA)，其可以相对于总制剂重量的0.001％至1％，更优选0.05％至0.1％的优选浓度进行使用。
具有补充性质的赋形剂
根据本发明的组合物可以含有一种或多种具有特定性质的赋形剂，例如，非限制性地，具有抗刺激性质的尿囊素，甘草酸二钾(由于其抗炎特性)或愈合性α-红没药醇，或二葡糖酸锂(由于其抗充血性)或用于调理头发的试剂如聚季铵盐。
填料和颗粒
可以使用填料和/或颗粒以使泡沫稳定和增强。它们中的某些具有位于水/空气界面的特定性质并由此稳定该界面。作为填料，可以提及滑石，金属氧化物如氧化锌，由Merck公司以名称Eusolex® E-2000出售的二氧化钛TiO2 T2000，粘土如合成锂皂石，皂土或膨润土，以及纤维素醚如由Dow公司出售的Methocel® K100 LV，由Evonik公司出售的二氧化硅如Aerosil® R972或由Wacker出售的Silice HDK® H13L；它们可以以相对于总制剂重量的0.01重量％至10重量％的浓度进行使用。
用于脂肪相的油
根据本发明的组合物还可以包含脂肪相。这种脂肪相可以存在于中间组合物A和B中的一种和/或另一种中。根据中间制剂的盖仑制剂形式，脂肪相可以占相对于每种中间制剂的重量的0重量％至95重量％。
根据本发明的组合物的脂肪相可以包含例如植物油，矿物油，动物油或合成油，硅油及它们的混合物。
作为矿物油的例子，可以提及例如具有不同粘度的石蜡油，例如由Esso公司出售的Primol 352®，Marcol 82®和Marcol 152®。
作为植物油，可以提及甜杏仁油，棕榈油，大豆油，芝麻油，葵花籽油和橄榄油。
作为动物油或其植物来源的替代物，可以提及的是羊毛脂，角鲨烯，鱼油，与，作为衍生物，由Sophim公司以名称Sophider®出售的全氢角鲨烯。
作为合成油，可以提及酯，如异壬酸鲸蜡酯，例如由Cognis France公司以名称Cetiol SN PH®出售的产品，异壬酸异壬基酯，如由Stéarineries Dubois公司出售的DubININ®，由Croda公司以名称Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸异丙酯，己二酸二异丙酯，例如由Croda公司以名称Crodamol DA®销售的产品，棕榈酸异丙酯，例如由Croda公司以名称Crodamol IPP®销售的产品，以及辛酸/癸酸甘油三酯，例如由Univar公司销售的Miglyol812®。作为氢化聚异丁烯，可以提及由Rossow公司出售的Parleam®产品，由Croda公司以名称Crodamol AB销售的苯甲酸C12-15烷基酯，由BASF公司销售的辛基十二烷醇或者Eutanol G，由BASF公司以名称Kollicream OA销售的油醇，由Croda公司销售的PPG-11Stearyl Ether或Arlamol PS11E。。
作为硅油，可以提及聚二甲基硅氧烷，例如由Dow Corning公司以名称Q7-9120Silicone Fluid®出售的产品，其具有为20cSt至12500cSt的粘度，或环甲硅油，例如也由Dow Corning公司以名称ST-Cyclomethicone 5NF®出售的产品。
非液体脂肪物质
根据本发明的组合物，特别地中间制剂B，还可以包含固体脂肪物质，例如天然或合成蜡，脂肪酸如硬脂酸，脂肪醇如由Cognis公司销售的Speziol C18® Pharma或Speziol C16® 以及三山萮酸酯类型的结构改进剂，例如由Gattefossé公司销售的Compritol 888®或由Cognis公司出售的氢化蓖麻油例如Cutina HR®或者由Gattefossé公司出售的Geleol®或由Dow Corning公司出售的DC 9045 Elastomer Blend®。
这些非液体脂肪物质可以以相对于总制剂重量0％至30％重量单独使用或以混合物形式进行使用。然而，当式CH3(CH2)nOH(n在11和23之间)的脂肪醇以相对于总制剂的重量大于1重量％的含量存在时，已经观察到了优异的泡沫质量。
非离子乳化剂
根据本发明的组合物，特别地中间制剂B，还可以包含一种或多种非离子乳化剂。
作为优选乳化剂，可以提及由Uniqema公司以名称Arlacel 165FL®销售的硬脂酸甘油酯(和)PEG-100硬脂酸酯类型的亲水乳化剂，Glucate SS®和Glucamate SSE®类型的亲油乳化剂，由Uniqema公司以名称Brij721®销售的聚氧乙烯(21)硬脂基醚，或者在同一系列Brij S2®和Brij S20®中的亲油乳化剂。由Croda以名称Polawax NF®的出售的自乳化蜡。还可以提及具有高HLB的非离子表面活性剂，脱水山梨糖醇酯，例如以名称Tween 80®出售的POE(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(HLB=15)，以名称Tween 60®出售的POE(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB=14.9)；脂肪醇醚，如POE(21)硬脂基醚(HLB=15.5)或由Cognis以名称Eumulgin B2 PH®出售的十六烷基聚氧乙烯醚-20(HLB为15.5)，或具有低HLB的非离子表面活性剂，脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(例如由Uniqema以商品名Span 60®销售)，甘油酯，如甘油单硬脂酸酯(来自Cognis的Cutina GMS®))，具有低HLB的蔗糖酯(如蔗糖二硬脂酸酯)。在根据本发明的另一种方案中，可以使用的表面活性剂是聚甘油酯。它是由甘油缩合得到的聚甘油化脂肪酸的酯。糖脂乳化剂(émulsionnantsglycolipidique)，例如由SEPPIC公司销售的Montanov 202®。一些乳化剂可以以混合物的形式出售，例如由Gattefossé销售的Emulium Kappa®和Emulium Delta®。这些表面活性剂可以单独使用或结合使用，以使体系的HLB大于12，优选大于15。
相对于总组合物的重量，这种乳化剂可以按重量计以0.01％至30％，优选0.1％至15％，更优选0.5％至7％进行使用。
组合物A或B的清洁剂：
中间组合物A或B可含有少量清洁表面活性剂，其有利地与伊维菌素相容。
作为可以使用的表面活性剂的例子，可以提及：磺酸盐家族的阴离子表面活性剂，如C 14-C16烯烃磺酸钠，甘氨酸盐家族的阴离子表面活性剂，如由Clariant以名称Hostapon SG销售的椰油基甘氨酸钠，羟乙基磺酸盐家族的阴离子表面活性剂，如由Clariant以名称Hostapon SCI85 G销售的椰油基羟乙基磺酸钠，由Innospec以名称IseluxLG销售的月桂酰基甲基羟乙基磺酸钠，硫酸盐家族的阴离子表面活性剂，如由Zschimmer＆Schwarz以名称Zetesol Zn出售的椰油醇聚醚硫酸锌或以名称Texapon N70出售的月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠，磺基琥珀酸盐家族的阴离子表面活性剂，如由Evonik以名称RewopolSB C55出售的PEG-5月桂基柠檬酸磺基琥珀酸二钠，由Rhodia以名称Mackanate Ultra Si出售的PEG-12聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸二钠，由Evonik以名称Rewoteric AMC和Rewoteric AM2CNM出售的椰油两性乙酸钠或椰油基两性二乙酸二钠，由Zschimmer＆Schwarz以名称Protelan AGL95出售的椰油基谷氨酸钠，由Zschimmer＆Schwarz以名称Protelan AG8出售的辛酰基谷氨酸钠或者由Zschimmer＆Schwarz以名称Protelan LS911出售的月桂酰肌氨酸钠。
还可以使用非离子表面活性剂，如Cognis以名称Plantacare 2000 UP出售的癸基葡糖苷，由Rossow以名称Poem DL 100出售的甘油单月桂酸酯或由Sisterna以名称Sisterna L70-C出售的蔗糖月桂酸酯。
还可以使用两性表面活性剂，如甜菜碱家族的那些，如以名称Dehyton AB30出售的椰油基甜菜碱或以名称Tego Betaine F50出售的椰油酰胺丙基甜菜碱。
优选地，所使用的清洁剂是月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠，C14-C16烯烃磺酸钠和椰油基甜菜碱。这些表面活性剂可以单独使用或组合使用。相对于总组合物的重量，这些表面活性剂的总含量优选小于或等于2.5重量％，更优选小于或等于1重量％。
防腐剂
防腐剂可以选自以下名单：苯扎氯铵，溴硝丙二醇，氯己定，氯甲酚及其衍生物，乙醇，苯氧基乙醇，山梨酸钾，二偶氮烷基脲，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯和苯甲酸钠或其混合物。
作为优选的防腐体系，可以提及单独的或作为与任何其它防腐剂，特别地与前面提到的那些混合的苯氧基乙醇。
下面的实施例说明了本发明而不限制其范围。
实施例
实施例1：制剂的实施例
根据以下方案制备了制剂A：
步骤1：在75℃的温度下，分散所述一种或多种胶凝剂并溶解水溶性赋形剂；
步骤2：平行地，将脂肪相(表面活性剂，蜡和油)+丙二醇/油醇/伊维菌素混合物加热至75℃；
步骤3：在75℃下，制备乳液；
步骤4：在适合于添加剂的温度下加入添加剂如防腐剂或洗涤剂；
步骤5：中和该混合物；
步骤6：加入酸性缓冲剂。
实施例 A1
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
镁铝硅酸盐 2.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
辛酸/癸酸甘油三酯 6
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 0.8
月桂醇聚醚硫酸钠 2
伊维菌素 2
实施例 A2
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
镁铝硅酸盐 2.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
辛酸/癸酸甘油三酯 6
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 0.8
月桂醇聚醚硫酸钠 3.6
椰油基甜菜碱 1.3
伊维菌素 2
实施例 A3
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
镁铝硅酸盐 2.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
辛酸/癸酸甘油三酯 6
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 0.8
椰油基甜菜碱 2
伊维菌素 2
实施例 A4
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
镁铝硅酸盐 2.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
辛酸/癸酸甘油三酯 6
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 0.8
伊维菌素 2
实施例 A5
INCI名称 %
水 QSP 100
EDTA二钠 0.1
黄原胶 0.5
丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40％/异十六烷/聚山梨醇酯 80 1.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
环戊硅氧烷 2
PPG-11硬脂醚 5
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 1
伊维菌素 2
实施例 A6
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
镁铝硅酸盐 1
棕榈酸异丙酯 4
伊维菌素 2
鲸蜡醇 3.5
硬脂醇 2.5
山梨糖醇单硬脂酸酯 2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
聚二甲基硅氧烷20 CST 0.5
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油 4
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
EDTA二钠 0.05
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 1
实施例 A7
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40％/异十六烷/聚山梨醇酯 80 1.5
棕榈酸异丙酯 4
伊维菌素 2
鲸蜡醇 3.5
硬脂醇 2.5
山梨糖醇单硬脂酸酯 2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
聚二甲基硅氧烷20 CST 0.5
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油 4
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
EDTA二钠 0.05
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 1
实施例 A8
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.5
丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40％/异十六烷/聚山梨醇酯 80 1.5
辛酸/癸酸甘油三酯 4.5
伊维菌素 2
鲸蜡醇 3.5
硬脂醇 2.5
山梨糖醇单硬脂酸酯 2
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油 4
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
EDTA二钠 0.05
柠檬酸 1.5
柠檬酸钠 0.5
磷酸二氢钠 6.2
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 1
实施例 A9
INCI名称 %
水 QSP 100
黄原胶 0.70
镁铝硅酸盐 2.50
EDTA二钠 0.10
苯甲酸钠 0.20
柠檬酸 1.50
磷酸二氢钠 6.20
柠檬酸钠 0.50
丙二醇 8.00
乙氧基二甘醇 1.50
月桂醇聚醚硫酸钠 3.6
椰油基甜菜碱 1.3
制剂B的实施例：包含气体发生剂的中间组合物：在碱性pH下配制
中间制剂根据以下方法进行了制备：
步骤1'：在高于60℃的温度下，在搅拌下将胶凝剂加入主水相中；
步骤4'：在适合于添加剂的温度下加入添加剂，如防腐剂或洗涤剂；
步骤5'：中和该混合物；
步骤6'：在低于40℃的温度下，加入碳酸氢钠。
实施例 B1
INCI名称 %
水 QSP 100
镁铝硅酸盐 2.5
黄原胶 0.5
EDTA二钠 0.1
C14-C16烯烃磺酸钠 2
氢氧化钠 0.2
碳酸氢钠 5
苯氧基乙醇 0.5
苯甲酸钠 0.2
实施例 B2
INCI名称 %
水 QSP 100
镁铝硅酸盐 2.5
黄原胶 0.7
EDTA二钠 0.1
氢氧化钠 0.9
碳酸氢钠 5
苯氧基乙醇 0.8
苯甲醇 0.2
FD＆C BLUE 1 0.005
实施例 B3
INCI名称 %
水 QSP 100
EDTA二钠 0.1
黄原胶 0.5
丙烯酰胺，AMPS共聚物分散体40％/异十六烷/聚山梨醇酯 80 1.5
鲸蜡硬脂醇 3
鲸蜡硬脂醇聚醚-20 3
甘油二山萮酸酯 3
环戊硅氧烷 2
PPG-11硬脂醚 5
碳酸氢钠 5
油醇 2
丙二醇 2
苯氧基乙醇 1
伊维菌素 2
在下表中示出了上述中间组合物A和B的以1:1重量比的混合物。在两个中间制剂的交叉处的X表明该混合物已被测试并产生了具有所需性质的泡沫。
实施例2：泡沫密度
使用在实施例1中描述的制剂实施例，用于酸性制剂的制剂A和用于碱性制剂(包含气体发生剂；优选碳酸氢钠)的制剂B，对两种中间制剂A和B(T0)中的每一种进行密度测量，然后对通过混合这两种中间制剂获得的泡沫进行测量。
制剂A1的密度= 1.037
配方B4的密度= 1.042
泡沫A1 / B4(50/50)的密度= 0.35。
泡沫密度的测量显示体积增大到3倍，并通过图1中的照片得到证实。左侧照片代表混合时刻(T0)，右侧照片代表当酸/碱化学反应完成时获得的泡沫。
实施例3：稳定性
下表Ia，Ib，Ic，Id和Ie汇集了在实施例1中所描述的含有伊维菌素的中间制剂A4至A8的物理稳定性数据。
表Ia:
。
表Ib:
。
表Ic:
。
表Id:
。
表Ie:
。
下表列出了伊维菌素在这些相同中间制剂中的化学稳定性数据。
实施例4：
根据经验建立了柠檬酸，焦磷酸钠和磷酸二氢钠一水合物的理想含量以与5％碳酸氢钠反应。数值以相对于两种中间制剂中的每一种的重量的重量/重量百分比表示
比率1 比率2 比率3
碳酸氢钠 5% 5% 5%
柠檬酸 3.5% - -
焦磷酸二钠 - 12 -
磷酸二氢钠一水合物 - 7.2%
为了使含有气体激活剂的制剂的pH与皮肤具有最佳相容性，加入柠檬酸钠以产生柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液。
柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液的一部分可以有利地用焦磷酸二钠代替，反之亦然，如在下表I中作为实例提及的含量：
表III：数值以相对于两种中间制剂中每一种的重量的重量/重量百分比表示
E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7
碳酸氢钠 5% 5% 5% 5% 3% 3% 3%
柠檬酸 3.5% 1.75% 1.4% 0 2.1% 1.05% 0
柠檬酸钠 2.7% 1.3% 1% 0 1.6% 1.15% 0
焦磷酸二钠 0 6% 7.2% 12% 0 3.6% 7.2%
一部分柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液可以有利地用磷酸二氢钠一水合物代替，反之亦然，如作为实施例在下面的表IV中提及的含量：
表IV：数值以相对于两种中间制剂中每一种的重量的重量/重量百分比表示
E1 E8 E9
碳酸氢钠 5% 5% 5%
柠檬酸 3.5% 1.5% 0
柠檬酸钠 2.7% 0.5% 0
磷酸二氢钠一水合物 0 6.2% 10%
在一个具体的实施方案中，确定了当柠檬酸的量大于或等于1.4时，当焦磷酸二钠根据下面等式存在于该组合物中时，泡沫的量是最佳的：
- [C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
其中：
[C]=在中间组合物A中的焦磷酸二钠的重量含量
[A]=在中间组合物A中的柠檬酸一水合物的重量含量
[B]=在中间组合物B中的碳酸氢钠的重量含量。
上述等式因此允许计算碳酸氢钠，柠檬酸和焦磷酸钠之间的最佳含量。

Claims (25)

1.旨在用于冲洗的局部施用的含有伊维菌素的自发泡组合物，其包含：
-至少一种中间组合物B，其包含气体发生剂，
-至少一种中间组合物A，其包含用于气体发生剂的激活剂；
-伊维菌素，其被包含在所述中间组合物A和B的至少一种中。
2.根据前述权利要求所述的组合物，其特征在于伊维菌素被包含在中间组合物A中和/或在中间组合物B中。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，或者其以小于或等于2.5重量％，优选小于或等于1重量％的含量包含这样的表面活性剂，相对于总组合物的重量。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其不包含发泡表面活性剂，特别地不包含选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性表面活性剂和烷基聚葡糖苷家族和葡糖酰胺家族的非离子表面活性剂的表面活性剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于由所述气体发生剂产生的气体是二氧化碳(CO2)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾及它们的混合物，优选地，所述气体发生剂为碳酸氢钠。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述气体发生剂以1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％的量存在于中间组合物B中，相对于中间组合物B的重量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物B具有碱性pH，有利地为7-12的pH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自酸，酸盐，弱酸和其共轭碱的缓冲溶液，以及这些化合物的混合物。
10.如前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂选自柠檬酸，酒石酸，苹果酸，乳酸，磷酸和焦磷酸，和这些酸的盐，更优选地，所述激活剂选自：
-酒石酸/酒石酸盐缓冲液;
-单独的柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液；
-磷酸，磷酸钠，焦磷酸二钠，其是单独的或与柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液混合。
11.根据前一项权利要求所述的组合物，其特征在于用于气体发生剂的激活剂是柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂，其是单独的或与磷酸钠和/或焦磷酸二钠混合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，用于气体发生剂的激活剂以0.001重量％至95重量％的量存在于所述中间组合物A中，相对于中间组合物A的总重量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A具有酸性pH，有利地为1.0-6.0的pH。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物A以溶液，凝胶或乳液的形式存在。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述中间组合物B以溶液，凝胶或乳液的形式存在。
16.呈泡沫形式的组合物，其特征在于它由根据前述权利要求任一项的所述中间组合物A和B的混合所产生。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于它还含有一种或多种选自以下的活性剂：润肤剂，保湿剂，自由基清除剂，抗炎剂，维生素，脱色素剂，抗痤疮剂，抗皮脂溢剂，抗真菌剂，角质层剥落剂，防晒剂，瘦身剂和皮肤着色剂。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于其还含有一种或多种选自以下的试剂：分散剂，增溶剂，稳定剂，防腐剂，脂肪物质，增稠剂，染色剂，香料，表面活性剂，胶凝剂，络合剂，中和剂，发泡乳化剂，非发泡乳化剂，填料，螯合剂，还原剂，臭味掩蔽剂，增塑剂，软化剂，保湿剂，颜料，粘土，矿物填料，矿物胶体，聚合物，蛋白质，珠光剂，推进剂，蜡，油例如石蜡，脂肪酸，脂肪醇或脂肪酸的固体酯，树胶和润湿剂。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的美容用途，通过将这种组合物局部施用于皮肤上，随后通过冲洗除去该组合物。
20.用于在皮肤上局部施用的药物，其包含如在权利要求1至18中任一项中所定义的组合物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其用于治疗炎症性皮肤病变，尤其红斑痤疮，痤疮，湿疹，特应性皮炎。
22.一种试剂盒或具有多隔室的单个容器，其分开地包含至少两种中间组合物：
-如在权利要求1至18任一项中所定义的中间组合物A，其包含至少一种用于气体发生剂的激活剂；和
-如在权利要求1至18任一项中所定义的中间组合物B，其包含至少一种气体发生剂；
-伊维菌素，其被包含在所述中间组合物A和B的至少一种中。
23.根据权利要求22所述的试剂盒或具有多隔室的单个容器，其特征在于，其进行设计以按照2剂量B/1剂量A至2剂量A/1剂量B，优选2剂量B/1剂量A至3剂量A/2剂量B，更优选地1剂量A/1剂量B的重量比同时释放中间组合物A和B的剂量。
24.根据权利要求22和23中任一项所述的试剂盒或具有多隔室的单个容器，其特征在于，其进行设计以按照0.5至2，优选0.5至1.5，更优选0.9至1.1，甚至更优选1的A/B重量比混合中间组合物A和B。
25.用于制备含有伊维菌素的旨在用于冲洗的局部施用的呈泡沫形式的组合物的方法，其中将如在权利要求1至18任一项中所定义的中间组合物A与如在权利要求1-18任一项中所定义的中间组合物B混合，其中A/B的相对重量比为0.5-2，优选0.5-1.5，更优选1。
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