CN108236609A - 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种GPR40激动剂药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及的药物组合物含有2‑((S)‑6‑((2',6'‑二甲基‑4'‑(((R)‑四氢呋喃‑3‑基)氧基)‑[1,1'‑联苯]‑3‑基)甲氧基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基)乙酸或其可药用盐和聚乙烯吡咯烷酮，该组合物具有溶出好，稳定性好等特性。

Description

一种GPR40激动剂药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，由人体内胰岛素缺乏或抵抗所致。糖尿病通常分为I型糖尿病和II型糖尿病两种。其中II型糖尿病最为常见，约占总病患数的90％。不良反应是许多降糖药面临的一道难题，首先是严重的低血糖反应，因此，开发具有全新作用机制以及更加安全有效的新型降糖药已经成为亟待解决的一项重要任务。

GPR40是10年前发现的一个G蛋白偶联受体，其内源性配体是FFAs(free fattyacids)，在游离脂肪酸的刺激下，它能起到放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌效应，是一种潜在的治疗糖尿病药物的靶标。武田(Takeda)公司的TAK-875是目前全球此类药物中首个进入临床晚期研究的新药，其次是Tobacco公司的JTT-851，2010年进入临床1期(日本)。TAK-875是用于治疗II型糖尿病的口服降糖药，其为GPR40选择性的小分子激动剂。

WO2008001931公开了含有GPR40激动剂TAK-875的药物组合物，并提供两种剂型片剂和胶囊，以满足TAK-875化合物成药时溶出度、稳定性等要求。

CN104740635A公开了一种含有GPR40激动剂和SGL2抑制剂的药物组合物，以提高降糖效果；WO201401429A则提供了含有TAK-875和二甲双胍的复方药物组合物，提供获得具有更好治疗糖尿病效果的药物。

WO2013014257公开了一种式(I)所示化合物，该化合物的体外活性是30nM，和阳性化合物TAK-875相当，糖尿病小鼠的OGTT实验表明该化合物的降糖效果要优于TAK-875，在糖尿病猴的实验中，该化合物也有明显的降糖效果，降糖活性优于TAK-875。另外，式(I)所示化合物的大鼠药代和TAK-875相当，犬药代以及猴药代要明显优于TAK-875，毒理结果也显示，在500mg/kg的剂量下，该化合物没有明显毒副作用。

发明内容

本发明提供一种稳定性良好同时溶出迅速的药物组合物，所述药物组合物含有活性成分2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸或可药用盐，和聚乙烯吡咯烷酮。当所述药物组合物中聚乙烯吡咯烷酮的用量占药物组合物重量的0.5～20％，该药物组合物具有较好的可压性和流动性，以保证在制备固体制剂时(如片剂)避免片重差异，利于控制药品质量，所述聚乙烯吡咯烷酮的用更优选为2～15％，在实施方案中可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15％。

在实施方案中，本发明所述的活性成分的含量1～50％，可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、16、18、20、23、25、27、30、32、35、37、40、45、50％，优选为3～30％，以药物组合物重量计；在实施方案中，本发明所述活性成分的量至多为200mg，优选地，活性成分的量为100mg、25mg或5mg。

本发明所述药物组合物还含有其它药用辅料，这些药用辅料种类为本技术领域人员所公知，选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。

本发明所述填充剂为水溶性或水溶胀性填充剂，水溶胀性填充剂指加入水后溶胀的药用辅料。水溶性填充剂包含但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙。水溶胀性填充剂包括但不限于预胶化淀粉、胶凝淀粉、微晶(结晶)纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC-K100LV)、硫酸钙、磷酸氢钙。这些水溶性或水溶胀性添加剂可以单独使用或者以两种或多种类型的组合使用，优选于糊精、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素中的至少一种，在优选实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素；优选地，所述填充剂的用量占药物组合物重量的55～95％，更优选为60～85％，在实施方案中可以为60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85％，以药物组合物重量计。

进一步地，本发明所述填充剂中乳糖和微晶纤维素的重量比2:1～6:1，优选为3:1～5:1，在实施方案中可以为3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.5:1、3.7:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.5:1、4.7:1、5:1。

本发明所述的“以药物组合物的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围，具体可参见实施例1。

本发明所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种，优选地，所述崩解剂的用量占药物组合物重量的2～15％，具体实施方案可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15％，以药物组合物重量计。

本发明所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种；优选地，本发明所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.1～5％，具体实施方案可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5、5％，优选为0.1～2％，以药物组合物重量计。

本发明还提供一种药物组合物，含有如下成分：

1)3～30％重量的活性成分2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸或其可药用盐；

2)60～85％重量的填充剂；

3)2～15％重量的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；

4)0.1～2％重量的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中至少一种；

其中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，进一步地，所述乳糖与微晶纤维素重量比为3:1～5:1，更优选为3.3:1或4.7:1。

在优选实施方案中，本发明所述药物组合物中还含有包衣剂、增塑剂、避光剂、色素中的至少一种。

本发明所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的至少一种。

本发明所述增塑剂选自丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸酯或二丁酯中的至少一种；本发明所述遮光剂为二氧化钛。

本发明所述色素选自苋菜红、胭脂红帽筒、柠檬黄中的至少一种。

本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，该方法包括：1)将活性成分或其可药用盐与聚乙烯吡咯烷酮、和任选自填充剂、崩解剂、润滑剂中至少一种赋形剂相混合，2)将从1)获得的混合物制粒后压片或灌装胶囊、直接压片或直接灌装胶囊。

进一步地，该制备方法中所述造粒步骤后还包括包衣步骤，所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂和聚乙烯醇中的至少一种。

本发明所采用的制粒方式可为湿法制粒和干法制粒，当选用湿法制粒方案时，可以采用流化床制粒或高剪切湿法制粒。

在本发明实施方案中，采用高速剪切制粒工艺步骤如下：

1)将活性成分或其可药用盐或其溶剂合物加入填充剂、崩解剂并混合均匀；

2)将粘合剂或粘合剂溶剂加入1中制成软材后进行湿整粒后，干燥，整粒；

3)向步骤2中的颗粒状物加入润滑剂并混合；

4)将步骤3中的混合物压制成片剂；

5)将步骤4中的片剂，用包衣剂的水分散体或是醇水分散体液进行包衣，包衣增重2-4％，最优为3％。

在本发明实施方案中，采用流化床制粒工艺步骤如下：

1)将活性成分或其可药用盐或其溶剂合物加入填充剂、崩解剂并混合均匀，并用聚乙烯吡咯烷酮(K30)配制粘合剂溶液；

2)将步骤1中粉末混合物进行流化，再将粘合剂溶液喷雾至粉末混合表面后，干燥，整粒；

3)向步骤2中的颗粒状物加入润滑剂并混合；

4)将步骤3中的混合物压制成片剂；

5)将步骤4中的片剂，用包衣剂的水分散体或是醇水分散体液进行包衣，包衣增重2-4％，最优为3％。

本发明所述药物组合物为固体制剂，优选片剂或者胶囊剂。固体制剂可通过广泛已知的制备方法得到，制粒后最终干燥颗粒的最大含水量控制3％以下，然后灌装胶囊或直接压片。当剂型为片剂，在压片过程中控制压片环境湿度保证最终素片的含水量小于3％(3％以下)。

当本发明所述药用组合物采用片剂时，可通过压缩如上所述获得的颗粒制备。可将压缩的压力在适当范围内确定。而且，片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。可通过盘式包衣机(pan coater)喷洒包衣剂的混悬液/溶液的方式将制备的片剂进行包衣。在包衣完成后，再通过干燥过程将最终片剂的水分含量控制在3％以内。

本发明所述HPLC检测条件：

色谱柱：C18，4.6mm×25cm，5μm；检测波长：205nm；流动相：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈。

本申请中术语“可压性”以可压性指数或Hausner比值表征，这两个指标是表征粉末可压性的特征参数，可压性指数＝(1-振实密度/松密度)×100％，Hausner比值＝松密度/振实密度。

本申请中的术语“均一性”是按照含量均匀度检查法进行。取片剂10片，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，计算均值X、标准差S、标示量与均值之差的绝对值A(|100－X|)；中国药典规定，如果A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；如果A+1.80S＞15.0，则不符合规定。本申请中的术语“RSD”是相对标准差。

本发明中药物组合物含量均匀度测定方法，为本领域技术人员所公知的，取本品1片，置适宜大小的量瓶中，加稀释液(0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈)适量，超声使溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液用稀释液稀释，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计划含量，应符合规定。

本发明的组合物溶出十分完全，根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，以1.5％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液，优选1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速对本发明组合物进行溶出试验，在15分钟或45分钟溶出度大于等于90％。

具体实施方式

通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1～4

将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(以下简称化合物A)、乳糖或甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、按照表1中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以聚乙烯吡咯烷酮K30配制成的5％的水溶液为粘合剂进行制粒，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。

表1

当选用甘露醇作为填充剂时，药物组合物表现较差的可压性，流动性也较差，从而导致在制成片剂时片重差异较大，为3％，而当选用乳糖与微晶纤维素时，药物组合物展现较好的可压性和流动性，完全符合成药质量标准，尤其当乳糖与微晶纤维素的重量比190:57(约为3.3:1)时，其制成片剂后片重差异小于2.5％，能较好控制成药的片重差异，具体数据见表2。

表2

实施例1-4的溶出实验

根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实验例1～4的片剂进行溶出度测定。以1.5％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验，具体数据见表3。

表3

结果表明，虽然实验例3的处方展现较好可压性和流动性，但是其成药后溶出不尽如人意，在上述溶出条件下45min溶出度仅为92.2％，不能很好的释放药物组合物中活性物质，而实验例2和4却能在45min到达99％的溶出，较快释放活性物质。

实施例2、5和6

将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(以下简称化合物A)、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、按照表4中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，分别以聚乙烯吡咯烷酮K30配制成5％水溶液、预胶化淀粉配制成13％的水溶液以及聚乙烯吡咯烷酮K30配制成8％水溶液作为粘合剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。

表4

当处方中羟丙甲纤维素时，药物组合物表现较差的可压性，流动性也较差，从而导致在制成片剂时片重差异为3％，而当选用聚乙烯吡咯烷酮(商品名K30)时，药物组合物展现较好的可压性和流动性，其制成片剂后片重差异分别为1.2％和1.5％，能较好控制成药的片重差异，较好地控制样品质量，具体数据见表5。

表5

实施例2、5、6的溶出实验

根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实施例2、5、6的片剂进行溶出度测定。以1.5％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例2、5、6中，化合物A溶出完全，均接近100％，溶出结果见表6。

表6

实施例6～8

将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(以下简称化合物A)、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，按照表7中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，分别以聚乙烯吡咯烷酮K30配制成8％水溶液作为粘合剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。

表7

实施例6～8的溶出实验

根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实施例6～8的片剂进行溶出度测定。以1.5％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例6、7、8中，化合物A溶出45min均能溶出近100％左右，但是实施例8中10min溶出为74.4％，而实施例6和7中10min溶出在80％以上，溶出结果见表8。

表8

结果表明，虽然实施例8的处方展现较好可压性和流动性，但是其成药后溶出不尽如人意，在上述溶出条件下10min溶出度仅为74.4％，实施例6和7却能在10min到达80％的溶出，较快释放活性物质。

实施例9～11

将2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(以下简称化合物A)、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，按照表9中的比例，采用高速剪切制粒机进行湿法制粒，以聚乙烯吡咯烷酮K30配制成8％水溶液作为粘合剂，对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。

表9

实施例9～11的溶出实验

根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实施例9～11的片剂进行溶出度测定。以1.5％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。结果表明，实施例9、10、11中，化合物A溶出45min均能溶出近100％左右，溶出结果见表10。

表10

Claims (12)

1.一种药物组合物，含有活性成分2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸或可药用盐，和聚乙烯吡咯烷酮，优选所述聚乙烯吡咯烷酮的用量占药物组合物重量的0.5～20％，更优选为2～15％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分的含量为1～50％优选为3～30％，以药物组合物重量计。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分的量至多200mg，优选为100mg、25mg或5mg。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素中的至少一种，优选所述填充剂的用量占药物组合物重量的50～95％，更优选为60～85％。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种，优选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，更优选所述崩解剂的用量占药物组合物重量的2～15％。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.1～2％。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，优选所述乳糖和微晶纤维素的重量比为2:1～6:1，优选为3:1～5:1。

9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，含有如下成分：

1)3～30％重量的活性成分2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸或其可药用盐，优选所述活性成分的量至多200mg，更优选为100mg、25mg或5mg；

2)60～85％重量的填充剂，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，优选所述乳糖与微晶纤维素重量比为3:1～5:1；

3)2～15％重量的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种；

4)0.1～2％重量的润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯中至少一种。

10.根据权利要求1～9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中还含有包衣剂、增塑剂、避光剂、色素中的至少一种，优选所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的至少一种。

11.制备权利要求1～10任一项所述的药物组合物的方法，包括：1)将活性成分或其可药用盐与聚乙烯吡咯烷酮、和任选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种赋形剂相混合，2)将从1)获得的混合物制粒后压片或灌装胶囊、直接压片或直接灌装胶囊。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述造粒步骤后还包括包衣步骤，所述包衣剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的至少一种。