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CN108218847B - 芳氧苯氧烷酸衍生物及其医药用途 - Google Patents

芳氧苯氧烷酸衍生物及其医药用途 Download PDF

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CN108218847B CN201810146569.7A CN201810146569A CN108218847B CN 108218847 B CN108218847 B CN 108218847B CN 201810146569 A CN201810146569 A CN 201810146569A CN 108218847 B CN108218847 B CN 108218847B
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Abstract

本发明公开了芳氧苯氧烷酸衍生物及其医药活性，其化学结构式如式I所示：
Figure DDA0001578978380000011
式中，R1为氢或C1～C3烷基或C1～C3卤代烷基中的任意一种；X为氮或碳；X1、X2为氢或氟或氯或溴或碘或三氟甲基或氰基或硝基中的任意一种。本发明还涉及含有上述化合物的组合物及芳氧苯氧烷酸衍生物在抗肿瘤方面的应用。

Description

芳氧苯氧烷酸衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种化合物，具体涉及一种芳氧苯氧烷酸衍生物及其医药用途。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16:287–296；Investigational New Drugs，1998，16:129–139；药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[JMed Chem，2001，44(11):1758-76]。
发明内容
本发明提供了一种芳氧苯氧烷酸衍生物及其异构体，其化学结构式如式I所示：
Figure BDA0001578978370000011
式中，R1为氢或C1～C3烷基或C1～C3卤代烷基中的任意一种；X为氮或碳；X1、X2为氢或氟或氯或溴或碘或三氟甲基或氰基或硝基中的任意一种。
上面给出的化合物I的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基:
烷基：指直链或支链烷基；
卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代；
本发明的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。如本发明的式I所示的化合物，由于一个碳原子上连接四个不同的取代基而形成立体异构体(分别以R和S来表示不同的构型)，本发明包括R型异构体和S型异构体以及它们任何比例的混合物。
优选的方案中，所述的芳氧苯氧烷酸衍生物的具体结构式为：
Figure BDA0001578978370000021
本发明提供的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯在制备抗宫颈癌药物中的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施，进一步阐明本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1:(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(1)的制备
Figure BDA0001578978370000022
N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(0.02mol，3.64g)，碳酸钾(0.02mol，2.76g)，75℃下搅拌0.5h后，再加入等量的碳酸钾，继续搅拌0.5h。缓慢滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(0.02mol，3.00g)，滴加完毕后，反应温度维持75℃，过夜。停止加热，冷却至室温，将反应液倒入200mL冰水中，稀盐酸调节pH 4-5，过滤，用少量冰水洗涤三次，真空干燥，得(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸白色固体3.86g，产率62.0％。
甲苯40mL，(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.04g)，加入到100mL的单口烧瓶中，搅拌溶解后，加入氯化亚砜(20mmol，2.24g)，回流反应4h，减压蒸馏，得到(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯黄色油状液体，无需分离纯化，直接用于下一步反应。
上述(R)-(+)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯加入二氯甲烷(40mL)，然后加入(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-异丙基环己酯(0.31g，3.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.02g，0.17mmol)，冰浴下搅拌15min，滴加三乙胺(1.37mL，10mmol)，滴加完毕后，继续搅拌10min，撤去冰浴，自然升温至室温，搅拌4h，停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取(40mL*3)，有机相先后用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗两次，100mL水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析分离纯化产品，洗脱剂(V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1)，得黄色油状液体(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(1)0.27g，产率14.1％；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.75(d,3H,J＝6.8Hz,CH3),0.82～1.06(m,11H,cyclohexane-H+CH 3),1.63～1.70(m,5H,CH3+cyclohexane-H),1.93～2.02(m,2H,cyclohexane-H),3.02～3.44(m,2H,CH 2),4.69～4.79(m,2H,OCHCH2+CHCH 2S),5.61(s,1H,SCH),6.81(d,J＝4.0Hz,1H,CHCH2S),6.92(d,J＝9.2Hz,2H,PhH),7.07(d,J＝9.2Hz,2H,PhH),7.49(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H,Py-H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H,Py-H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:16.13,18.37,20.71,21.94,23.25,26.06,31.36,34.09,40.59,47.04,73.09,80.21,100.43,116.29,116.58,122.19,122.34,124.84,136.24,140.06,140.17,147.21,154.77,168.44,170.81.
实施例2:(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(2)的制备
Figure BDA0001578978370000031
(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(3g)，DMF(35ml)，缓慢加入K2CO3(4.55g)，升温至70～80℃，搅拌1h，逐滴加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(3.56g)，保持70～80℃搅拌8h，停止反应，自然冷却至室温，将混合物倒入冰水(200mL)中，使用稀盐酸调节pH 4～5，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，干燥，脱溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸棕色液体5.03g，产率84.4％。
(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.08g)，溶于甲苯(35mL)中，滴加SOCl2(20mmol，2.24g)，加热回流，反应4h，脱溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯直接用于下一步。
所得酰氯溶于二氯甲烷(35mL)中，加入中间体(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-异丙基环己酯(0.80g)及催化量的DMAP，于搅拌下缓慢滴入三乙胺(0.85g)，搅拌反应8h。反应完成，将混合物到倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(80mL*2)萃取，有机相水洗，干燥，脱溶。经柱层析纯化得(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(2)淡棕色粘稠状液体0.38g，产率22.04％。1H NMR:δ0.76(d,J＝7.2Hz,3H,CHCH3 ),0.90-1.10(m,11H,CH2,CH3),1.64-1.71(m,5H,CH,CH2),1.90-2.02(m,2H,CH2),3.03-3.49(m,2H,CH2),4.69-4.80(m,2H,CH,CHCH3),5.62(d,J＝10.0Hz,1H,CH),6.82(d,J＝4.0Hz,1H,CH),6.93-6.98(m,2H,Ph-H),7.06-7.09(m,2H,Ph-H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H,Py-H),8.25(s,1H,Py-H)；13C NMR:δ16.16,18.34,20.66,21.92,23.32,26.10,31.37,34.12,40.61,47.08,73.11,80.26,100.47,116.33,116.62,119.17,122.53,122.67,124.21,136.22,142.57,147.03,155.14,161.33,168.44,170.72.
实施例3:(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(3)的制备
Figure BDA0001578978370000041
在N,N-二甲基甲酰胺(DMF,40mL)中，加入(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.03g，0.02mol)，分批加入碳酸钾(5.52g，0.04mol)，升温到70℃～80℃下，持续搅拌1h，逐量加入3,4-二氟苯腈的(2.38g，0.02mol)，继续搅拌反应6～7h。冷却至室温，倒入冰水(250mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节至pH 4～5，抽滤，水洗，经真空干燥箱干燥得(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸灰色固体(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸3.26g，产率65.7％。
(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸(1g，3.3mmol)溶解于甲苯(40ml)中，缓慢加入SOCl2(1.18g，10mmol)，回流反应5h，用旋转蒸发仪脱去溶剂后，得(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰氯，直接进行下一步反应。
将所得酰氯溶于二氯甲烷(40ml)中，加入(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环-2-羧酸(1R,2S,5R)-5-甲基-2-异丙基环己酯(0.95g，3.3mmol)与催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10min，逐滴滴加三乙胺(1g，10mmol)。继续搅拌3小时到10小时。反应完成后，倒入100ml冰水中，用二氯甲烷萃取，收集有机相，并用水洗(100ml×2)，所得粗产物用无水硫酸钠干燥，脱溶后经硅胶色谱柱提纯得淡黄色黏液状的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(3)1.067g，产率56.7％。1H NMR:δ0.74(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),0.80～1.01(m,11H,CH+CH2+CH3),1.62～1.69(m,5H,CH,CH 2),1.88～1.99(m,2H,CH,CH 2),3.21～3.47(m,2H,CH 2),4.67～4.76(m,2H,CH),5.59(s,1H,S-CH-O),6.80～6.99(m,6H,PhH,CH),7.30～7.34(m,1H,PhH),7.42～7.45(m,1H,PhH)；13C NMR:δ16.14,18.34,20.70,21.93,23.26,26.08,31.35,34.07,40.59,47.06,72.91,80.24,100.02,100.51,116.77,117.09,118.60,120.67,120.97,121.06,129.36,148.77,149.54,152.31,154.80,168.36,170.64.
实施例4:抗肿瘤活性测试
1.体外细胞培养
将Caski细胞培养于含10％新生小牛血清、105U/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI-1640培养基中，置于37℃、CO2体积分数为5％的饱和湿度条件下培养，待细胞贴壁生长，取对数生长期细胞用于实验。
2.MTT法检测细胞生长抑制率
取对数期生长的宫颈癌CAKSI细胞配制成细胞密度为1×105个/mL的细胞悬浮液，接种于96孔板中，每孔100μL，5％CO2、37℃孵育，待细胞贴壁后，更换培养液，实验组分为不同浓度的南赤瓟醇提物组，由低至高依次加入不同质量浓度的芳氧苯氧烷酸衍生物(6.25、12.5、25.0、50.0、100μg/mL)100μL，每组设4个复孔。将培养板移入CO2孵箱中继续培养，分别于24h后取出培养板，每次加入新配制的5mg/mL MTT液20μL，37℃避光孵育4h，终止培养。吸去上清液，每孔加入DMSO 150μL，置摇床上低速振荡10min后，用酶标仪于490nm处测量各孔的吸光度值(OD490nm)根据公式：细胞抑制率＝(1-给药组OD值/空白对照组OD值)×100％。IC50值计算：试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。
活性测试结果显示，(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯浓度为25.0μg/mL时对宫颈癌细胞CAKSI的IC50值为55.98μmol/L。其他数值如下，其他数值均为浓度为25.0μg/mL所检测的数据。
Figure BDA0001578978370000061

Claims (1)

1.一种(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯在制备治疗宫颈癌的药物上的应用，其特征在于，(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2R,5R)-5-[(R)-2-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基)丙酰氧基]-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯的结构式为：
Figure FDA0002612565870000011
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