CN108191939A - 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 - Google Patents
一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108191939A CN108191939A CN201711290788.4A CN201711290788A CN108191939A CN 108191939 A CN108191939 A CN 108191939A CN 201711290788 A CN201711290788 A CN 201711290788A CN 108191939 A CN108191939 A CN 108191939A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- understand
- cholic acid
- difficult
- shellfish cholic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 62
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 73
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 boron hydrogen salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004845 hydriding Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 3
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- JHQYKZFATHVGSL-NPNUOYCZSA-N (3s,5r,7r,9r,10s,13r,15r,17r)-17-[(2r,5r)-5,6-dimethylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-4-methylidene-1,2,3,5,6,7,9,11,12,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,7,15-triol Chemical compound C=C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1C2=C2[C@H](O)C[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 JHQYKZFATHVGSL-NPNUOYCZSA-N 0.000 description 1
- LWJWPKAAQJOICV-VPINTRKPSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-16-ethyl-13-methyl-17-[(2R)-pentan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-10-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C(=O)O)C)[C@H](C)CCC LWJWPKAAQJOICV-VPINTRKPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(CCC(*)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@](C3)O)[C@@]3C3=CC)C1C2[C@@]3O Chemical compound CC(CCC(*)=O)C(CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@](C)(CC[C@](C3)O)[C@@]3C3=CC)C1C2[C@@]3O 0.000 description 1
- 208000035220 Dyserythropoietic Congenital Anemia Diseases 0.000 description 1
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100023172 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001521370 Theonella swinhoei Species 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001967 indiganyl group Chemical group [H][In]([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 108010003814 member 2 group B nuclear receptor subfamily 0 Proteins 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法，中间体的合成路线为：
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid，CAS：459789-99-2)，商品名Ocalive，化学名3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：
奥贝胆酸是美国英特赛普特(Intercept)公司研制的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的新型药物，先后于2016年5月27日和2016年12月12日获美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是一种慢性，进展性的自身免疫性疾病，90％发生于女性(多为40-60岁女性)。最终的结论是肝硬化及肝功能衰竭，这时就要进行肝脏移植，是女性进行肝脏移植的第二大因素。目前治疗此类适应症的首选用药是熊去氧胆酸(UDCA)，然而有40％的PBC患者对UCDA反应不佳，甚至10％患者将死亡或者需要肝脏移植。而奥贝胆酸(曾被FDA授予快速通道和孤儿药)则用于治疗对于UDCA反应不足或不耐性的成人患者，是应对此类适应症的最后一道屏障。
另外，奥贝胆酸的其他适应症如非酒精性脂肪肝(NASH，临床III期，被FDA授予突破性药物)，原发性硬化性胆管炎(临床II期，被FDA授予孤儿药)也在积极开展临床试验，展现出了良好的市场前景。
目前制备奥贝胆酸的国内外文献路线主要有以下几种：
WO02072598A/US20090062526A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式1-1和式1-2所示：
式1-1和式1-2所示路线中，均以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过氧化、3-羟基保护、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷)，硼氢化钠还原并水解(溴乙烷)或硼氢化钠还原(碘乙烷)共计4步得到奥贝胆酸。其中式1-1所示路线中，烷基化(溴乙烷)步骤收率较低(12％)，总收率为3％；式1-2所示路线中，烷基化(碘乙烷)步骤收率稍高(37％)，总收率为20％。此反应步骤少，但是色谱柱纯化过程较多导致操作繁琐且使用了高毒的六甲基磷酰三胺，因而不适合工业化生产。
US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式2所示：
该专利中以7-酮鹅去氧胆酸(1)为起始物，经过酯化、两步烯醇硅醚化、羟醛缩合、水解、催化氢化，硼氢化钠还原共7步得到奥贝胆酸，总收率24％。此反应步骤避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色谱柱纯化，适合工业化生产。
文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式3所示：
该文献中以鹅去氧胆酸(CDCA)为起始物，经过氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羟醛缩合、硼氢化钠/三氯化铈还原、催化氢化共6步得到奥贝胆酸，总收率32％。此反应步骤只经过一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3，同时在Pd/C催化氢化就可以快速脱除苄基得到奥贝胆酸，大大简化了反应步骤和操作难度，适合工业化生产。此路线中使用了BnBr强刺激物料，增加了投料和后处理的难度；并且在硼氢化钠还原步骤中，为了进一步提高产品的产率，减少杂质量，使用了催化特异性更好但是同样更为昂贵的三氯化铈，增加了生产成本。
如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，杂质含量少的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸生产工艺。
本发明所采取的技术方案是：
一种奥贝胆酸中间体，其结构为：
式中，R为H或保护基。
一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；具体的反应条件为：
1)羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩得到中间体2；
2)双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C催化剂，5～50℃，相对压力0.05～0.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应温度为10～45℃。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应压力为0.1～0.4MPa。
一种制备奥贝胆酸的方法，其合成路线为
包括如下步骤：
1)按上述方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
作为上述方法的进一步改进，构型转化/水解反应的温度为80～100℃。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
本发明的有益效果是：
本发明的奥贝胆酸中间体，在反应的过程中出人意料地具有很好的立体选择性，极大地简化了奥贝胆酸的合成难度，降低了奥贝胆酸的合成成本。
本发明的反应条件温和，工业上易于实现，可以得到低杂质的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸。
本发明使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。
相比式2所示路线，本方法将还原反应顺序调整为羰基→烯键(式2所示路线为烯键→羰基)，调整后羰基还原和烯键还原反应提高了构型选择性(都得到单一β构型)，而且无需对中间体进行构型转换，最后一步转换就可以得到纯度合格的奥贝胆酸产品。在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率。
相比式3所示路线，本方法在羰基还原反应中不但以较高选择性得到了单一目标构型，而且避免了使用价格较贵的三氯化铈，大大降低了原料成本；还有就是最后一步转换可以得到纯度合格的奥贝胆酸产品。同样在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率。
具体实施方式
一种奥贝胆酸中间体，其结构为：
式中，R为H或保护基。
一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；具体的反应条件为：
1)羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩得到中间体2；
2)双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C催化剂，5～50℃，相对压力0.05～0.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
R为常规的保护基，其易于在碱性条件下水解，得到目的产物奥贝胆酸。具体的，R可以是C1～C8的直链或支链烷基、任意取代的C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的苯基或苄基等本领域技术人员常用的保护基。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应温度为10～45℃。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应压力为0.1～0.4MPa。
一种制备奥贝胆酸的方法，其合成路线为
包括如下步骤：
1)按上述方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
作为上述方法的进一步改进，构型转化/水解反应的温度为80～100℃。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。
实施例1：
羰基还原反应
奥贝胆酸中间体2的合成
1)在1000ml圆底烧瓶中，依次加入甲醇150ml，起始物1 4.0g(9.3mmol)，待溶液搅拌溶清后且温度降至0～5℃后，分批加入NaBH4(1.06g，27.9mmol)；反应液自然升至室温继续反应8～10小时；
2)将反应液温度将至0～5℃，依次缓慢滴加水150ml，甲醇50ml并继续搅拌0.5～1小时；
3)减压蒸除甲醇，而后依次加入乙酸乙酯50ml×3次萃取水相；
4)合并乙酸乙酯相后，使用无水硫酸钠干燥有机相；
5)在45～50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体2 3.94g，收率98.0％。
中间体2无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M+H]+＝433.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：5.66(q，J＝6.0，1H)，3.64(s，3H)，3.62(m，1H)，3.32(m，1H)，2.52-2.53(m，1H)，2.05-2.06(m，1H)，1.62(d，J＝6.4，3H)，0.96(d，J＝6.4，3H)，0.81(s，3H)，0.70(s，3H)。
注：由于谱图上出峰交错严重，因而未全部列出所有1H出峰，只标示重点位置出峰信息。以下化合物出峰标示方式同中间体2。
烯键还原反应
奥贝胆酸中间体3的合成
6)在500ml氢化釜中，依次加入甲醇200ml，化合物2 10.0g(23mmol)，10％Pd/C1g，待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气控制温度在10～15℃，H2压力控制在0.15～0.20MPa，混合物体系在搅拌条件下反应3～4小时；
7)终止反应，依次使用N2和空气置换体系H2；
8)将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55～60℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得中间体3 9.84g，收率98.0％。
中间体3无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M+H]+＝435.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.65(s，3H)，3.62(m，1H)，3.31(m，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)，0.92(s，3H)，0.90(t，J＝8.6，3H)，0.84(d，J＝6.0，3H)，0.74(s，3H)。
奥贝胆酸的制备(构型转化/水解反应)
9)将中间体3 8.7g(20mmol)溶解于甲醇100ml中，而后加入20％NaOH溶液100ml，溶液在80～90℃反应2～3小时；
10)冷却至室温，减压蒸除甲醇溶剂后，反应液用2mol/L稀盐酸调制pH＝2，有白色固体析出；
11)过滤，滤饼使用蒸馏水洗涤至中性，经烘箱干燥后得白色固体粗品；
12)使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体8.08g，收率96.2％。
HPLC纯度99.6％，MS(m/z)：[M+H]+＝421.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.62(m，1H)，3.28(m，1H)，2.30-2.33(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，0.97(d，J＝6.4，3H)，0.91(s，3H)，0.90(t，J＝8.2，3H)，0.69(s，3H)。
实施例2：
羰基还原反应
奥贝胆酸中间体2的合成
1)在1000ml圆底烧瓶中，依次加入乙醇250ml，化合物1 10.1g(19.7mmol)，待溶液搅拌溶清后且温度降至-5～0℃后，分批加入NaBH4(2.10g，55.5mmol)，而后反应液自然升至室温继续反应8～10小时；
2)将反应液温度降至-5～0℃，依次缓慢滴加水300ml，乙醇50ml并继续搅拌0.5～1小时；
3)减压蒸除乙醇，而后依次加入乙酸乙酯100ml*3次萃取水相；
4)合并乙酸乙酯相后，使用无水硫酸钠干燥有机相；
5)在45～50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体2 9.86g(无需进一步处理，可直接投入后续反应)，收率98.4％。
MS(m/z)：[M+H]+＝509.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：7.38(m，5H)，5.67(q，J＝6.0，1H)，5.10(dd，J＝11.4，15.6，2H)，3.65(s，3H)，3.62(m，1H)，3.33(m，1H)，2.53-2.54(m，1H)，2.07-2.08(m，1H)，1.64(d，J＝6.4，3H)，0.97(d，J＝6.4，3H)，0.81(s，3H)，0.72(s，3H)。
双键还原和脱保护反应
奥贝胆酸中间体3的合成
6)在500ml氢化釜中，依次加入乙醇300ml，中间体2 25g(49.1mmol)，10％Pd/C2.5g，待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气，控制温度在15～20℃，H2压力控制在0.10～0.15MPa，混合物体系在搅拌条件下反应8～10小时；
7)终止反应，依次使用N2和空气置换体系H2；
8)将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55～60℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得中间体3 20.2g(无需进一步处理，可直接投入后续反应)，收率98.1％。
MS(m/z)：[M+H]+＝421.6。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.63(m，1H)，3.32(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，0.93(s，3H)，0.92(t，J＝8.6，3H)，0.83(d，J＝6.0，3H)，0.72(s，3H)。
奥贝胆酸的合成(构型转化反应)
9)将中间体3 16.0g(38.0mmol)溶解于乙醇220ml中，而后加入20％NaOH溶液110ml，溶液在90～100℃反应2～3小时；
10)冷却至室温，减压蒸除乙醇溶剂后，反应液用2mol/L稀盐酸调制pH＝2，有白色固体析出；
11)过滤，滤饼使用蒸馏水洗涤至中性，经烘箱干燥后得白色固体粗品；
12)后使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体15.4g，收率96.5％。
HPLC纯度99.4％，MS(m/z)：[M+H]+＝421.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.62(m，1H)，3.28(m，1H)，2.30-2.33(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，0.97(d，J＝6.4，3H)，0.91(s，3H)，0.90(t，J＝8.2，3H)，0.69(s，3H)。
进一步的实验表明，极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂，对反应结果没有根本性的影响。
对比例1：CN104781272A公开的方法制备奥贝胆酸(见式2路线：5→6→7→Obeticholic Acid)。
对比例2：文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93方法制备奥贝胆酸(见式3路线：4→5→Obeticholic Acid)。
不同方法奥贝胆酸的比较情况如下：
由表中数据可知：
实施例1和对比例1相比：差异在于调整了羰基还原和双键还原的反应顺序；另外由于构型选择性高，中间体步骤不需要在进行构型转换操作，在最后一步专门进行构型转化操作，同时降低了物料成本。产物的收率有显著提高。
实施例2和对比例2相比：差异在于不再使用CeCl3，同时在最后一步专门进行构型转化操作，在保证手性纯度的同时降低了物料成本，同时大幅提高了产物的收率。
不同工艺参数制备奥贝胆酸的比较情况如下：
由表中数据，通过实施例1和实施例2对比可知：
在反应步骤1羰基还原反应中，较低的反应温度可以降低生成杂质的含量；
在反应步骤2双键还原(或双键还原&脱苄基保护)反应中，较高的反应温度可以提高反应速率同时较低的压力可以降低生成脱苄基杂质的含量；
在反应步骤构型转化反应中，较高的温度可以提高反应速率；
最后在整个反应步骤1～3中，使用乙醇溶剂相比甲醇溶剂可以保证反应在更高的温度下以更高的反应速率进行。综上所述，使用实施例2的工艺参数实施反应在保证产品纯度相当的情况下，得到更高的分步收率和总收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
参考文献：Sepe V,Ummarino R,D’Auria M V,et al.Conicasterol E,a smallheterodimer partner sparing farnesoid X receptor modulator endowed with apregnane X receptor agonistic activity,from the marine spongeTheonellaswinhoei[J].Journal of medicinal chemistry,2011,55(1):84-93.
Claims (10)
1.一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；具体的反应条件为：
羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩得到中间体2；
双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C催化剂，5～50℃，相对压力0.05～0.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：羰基还原反应的反应温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：双键还原反应的反应温度为10～45℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：双键还原反应的反应压力为0.1～0.4MPa。
6.一种制备奥贝胆酸的方法，其特征在于：
其合成路线为
包括如下步骤：
1)按权利要求1～5任一项所述的方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节浓缩液的pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：构型转化/水解反应的温度为80～100℃。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
10.一种奥贝胆酸中间体，其结构为：
式中，R为H或保护基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711290788.4A CN108191939A (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711290788.4A CN108191939A (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108191939A true CN108191939A (zh) | 2018-06-22 |
Family
ID=62573697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711290788.4A Pending CN108191939A (zh) | 2017-12-08 | 2017-12-08 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108191939A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111440223A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 奥贝胆酸杂质的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
-
2017
- 2017-12-08 CN CN201711290788.4A patent/CN108191939A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DOUSA, MICHAL等: "HPLC/UV/MS method application for the separation of obeticholic acid and its related compounds in development process and quality control", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111440223A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-07-24 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 奥贝胆酸杂质的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN106749466B (zh) | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 | |
| WO2022213805A1 (zh) | 一种以ba为原料合成胆固醇的方法 | |
| CN102417491A (zh) | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 | |
| JP2025502405A (ja) | 高純度の植物由来のコレステロールの合成方法 | |
| CN109535210A (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 | |
| EP1903050B1 (en) | A process for the preparation of cholanic acids | |
| CN108191939A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 | |
| CN106986909A (zh) | 一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法 | |
| CN108250262A (zh) | 一种制备奥贝胆酸的方法 | |
| CN115286676B (zh) | 薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法 | |
| WO2013040750A1 (zh) | 制备β-蒿甲醚的方法 | |
| CN109384824A (zh) | 去氧孕烯中间体及其制备方法 | |
| CN116159601A (zh) | 艾日布林中间体及其制备方法 | |
| CN114315942B (zh) | 一种雌酚酮的合成方法 | |
| CN107663221A (zh) | 一种奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN112898369B (zh) | 用于制备奥贝胆酸的方法 | |
| CN115010781A (zh) | 一种高纯度胆固醇的制备方法 | |
| CN108774164A (zh) | 一种阿托伐他汀钙合成方法 | |
| CN110938106B (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法 | |
| CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
| CN108794558A (zh) | 一种反应条件温和的奥贝胆酸制备方法 | |
| CN108440629A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 | |
| EP2949643A1 (en) | Manufacturing process for memantine | |
| CN115724899B (zh) | 一种胆固醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180622 |