CN108101860B

CN108101860B - 顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法

Info

Publication number: CN108101860B
Application number: CN201810130007.3A
Authority: CN
Inventors: 沈建伟; 吴和明
Original assignee: Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd
Current assignee: Suzhou Jingye Medicine & Chemical Co ltd
Priority date: 2018-02-08
Filing date: 2018-02-08
Publication date: 2021-11-23
Anticipated expiration: 2038-02-08
Also published as: CN108101860A

Abstract

本发明公开了一种顺式‑2，6‑二甲基吗啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合得到N‑苄基‑二异丙醇胺；(2)对步骤(1)得到的N‑苄基‑二异丙醇胺用硫酸脱水环合得到N‑苄基‑顺式‑2，6‑二甲基吗啉；(3)对步骤(2)的产物进行氢化脱苄基得顺式‑2，6‑二甲基吗啉。本发明以苄胺和手性环氧丙烷为原料，原料价格低廉易得，反应条件温和，反应收率高；产物中顺式异构体含量高，完全可以达到药用的要求。

Description

顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于医药中间体的杂环化合物的合成方法，具体涉及一种顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法。

背景技术

顺式-2，6-二甲基吗啉是抗肿瘤药物索尼吉布(Sonidegib)的重要中间体。

现有技术中，合成顺式-2，6-二甲基吗啉的一种方法是，用二异丙醇胺在浓硫酸存在下高温脱水环合，然后高真空分馏顺-反式异构体[DE2822326(1979)]；如以下反应式所示。

上述方法存在的问题是：缩合生成的顺式异构体的比例不足80%（顺反异构体比=78：22）；高真空分馏的分离产物的纯度难以达到药用要求。

另一种方法是：手性异丙醇胺与苯甲醛缩合生成的亚胺席夫氏碱用钠硼氢还原生成N-苄基-异丙醇胺；然后与α-溴代丙酸催化缩合并环合成为N-苄基-2，6-二甲基-3-氧代-吗啉，最后锂铝氢还原得到并且脱苄基得到顺式-2，6-二甲基吗啉[JACS,2009,131,11:3991~7]；

进一步，直接用手性异丙醇胺与α-氯代丙酸缩合、生成的手性酰胺在特丁醇钾存在下环合，得到2，6-二甲基-3-氧代-吗啉；最后在四氢呋喃溶剂中用锂铝氢还原，得到顺式-2，6-二甲基吗啉 [Synthesis (Germany)，2014，vol.46，art. no.46]；

这类方法使用锂铝氢还原，反应条件要求较高，生产过程中对安全防护的要求特别高。

因此，需要寻求新的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，以提高产物中顺式异构体的含量，同时使反应条件温和。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，包括以下步骤：

(1) 以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合得到N-苄基-二异丙醇胺；反应式如下：

(2) 对步骤(1)得到的N-苄基-二异丙醇胺用硫酸脱水环合得到N-苄基-顺式-2，6-二甲基吗啉；

(3) 对步骤(2)的产物进行氢化脱苄基得顺式-2，6-二甲基吗啉，反应式如下：

上述技术方案中，步骤(1)中，所述手性环氧丙烷为R构型或者S构型；苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶1.8～2.5；反应在极性溶剂中进行，反应温度为室温至100℃，反应时间为1～18小时。

优选的，苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶2.0～2.4；反应温度为40～80℃，反应时间为4～10小时。

更优选的，苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶2.3～2.4；反应温度为60～80℃，反应时间为6～8小时。

其中，所述极性溶剂为DMF、DMSO或脂肪醇。

优选的，所述脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。最优选择甲醇、乙醇或异丙醇。

步骤(2)中，手性N-苄基-二异丙醇胺在浓硫酸存在下加热脱水环合,手性N-苄基-二异丙醇胺与浓硫酸的克分子配比为1∶1～5，优选1∶1.5～2.5，最优选1∶1.8～2.0；反应温度控制在室温至230℃，优选温度为40～180℃，最优选择60～130℃；反应时间为1～18小时，优选3～10小时，最优选5～8小时。

由实施例可知，步骤(2)的产物主要为N-苄基-顺式-2，6-二甲基吗啉，顺反异构体的比值约为92：2。

步骤(3)中，N-苄基-2，6-二甲基吗啉采用催化方法脱苄基，所使用的催化剂为钯-碳；底物与催化剂的重量配比为1～10%；反应溶剂为脂肪醇；氢化压力为1.0～4.5MPa；反应温度为室温至100℃；反应时间1～18小时。

优选的，所述催化剂为5～10%的钯-碳；底物与催化剂的重量配比为3～8%；所述脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；氢化压力为1.2～3.0MPa；反应温度为40～80℃；反应时间4～10小时。

更优选的，所述催化剂为5%的钯-碳；底物与催化剂的重量配比为4～5%；所述脂肪醇是甲醇、乙醇或异丙醇；氢化压力为1.5～2.0MPa；反应温度为60～80℃；反应时间5～7小时。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明以苄胺和手性环氧丙烷为原料，原料价格低廉易得，反应条件温和，反应收率高；

2、本发明的产物中，顺式异构体含量高，完全可以达到药用的要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例1：手性N-苄基-二异丙醇胺的制备；

在1000ml四口瓶中加入80.2g(0.75mol)苄胺，103.0g(1.78mol)（S）-环氧丙烷和600ml甲醇，加热至回流，GC分析监测，以加成物含量≤0.5%为反应终点，约回流8小时反应结束，减压脱除溶剂甲醇，得168.2g缩合物。收率定量，含量97%以上(GC)。

核磁数据如下，表明得到了所述产物。

¹H NMR (CDCl3): δ7.35 ~7.28 (m, 5H; ArH)，3.94~3.78 (m, 2H; CH2)， 3.89(d, J=13.6 Hz, 1H; N-CH2Ph)，3.51 (d, J=13.6 Hz, 1H; N-CH2Ph)，2.65(br, 2H;OH)， 2.45 (d, J=6.1 Hz, 4H; N-CH2)，1.10(d, J=6.1 Hz, 6H; CH₃) ppm。

实施例2，N-苄基-顺式-2,6-二甲基吗啉的制备

在1000ml四口瓶中加入加成产物168.2g（0.75mol），加热至60℃，控制液温在100℃以下，慢慢滴加133g浓硫酸（98%浓度）。滴加结束后，加热升温至118℃，并在118~122℃条件下保温反应5~6hrs, HPLC监测，原料含量≤1.0%为反应终点。反应结束后，冷却至70℃，控制在70℃左右慢慢加入250ml水。加水结束后，控制温度在50℃左右滴加30%的液碱400g，加入200ml甲苯，搅拌分层。水层用150ml甲苯萃取一次。合并有机相，加入300ml水和少量活性炭搅拌脱色1hr。抽滤，100ml甲苯洗涤。甲苯层再用300ml水洗涤一次，减压脱除甲苯，得N-苄基-顺式-2，6-二甲基吗啉146.0g，收率95%左右。含量95%左右（HPLC）。

检测核磁数据如下所示：

¹H NMR (CDCl3): δ7.32 ~7.21 (m, 5H; ArH)，3.72~3.63(m, 2H; 2CH)，3.45(s, 2H; CH2)， 2.70~2.67 (d, J=15 Hz, 2H; N-CH₂Ph)，1.77~1.70 (dd, J=15 Hz, 2H;N-CH₂Ph )， 1.13,1.11(d, J=10 Hz, 6H; CH₃) ppm。

实施例3，顺式-2,6-二甲基吗啉盐酸盐的制备

在2000ml压力锅中投入146.0g的N-苄基-顺式-2，6-二甲基吗啉和1020ml甲醇，盖好锅盖，用氢气置换三次。开启搅拌和加热系统，控制温度在65~75℃，压力在1.5~2.0MPa条件下氢化5hrs，直至基本不吸氢为止（GC监测反应终点，反应液测定顺反异构体之比值约92：2）。冷至室温。泄压。抽滤，洗涤，合并滤液和洗液，加入100g浓盐酸（36%），搅拌1hr成盐。减压脱除甲醇，加入250ml甲苯，加热至回流，共沸脱水。然后减压脱除甲苯，残液冷却固化。固体中加入1300ml丙酮，加热溶解。冷却，冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，用200ml冷丙酮洗涤。干燥得固体（白色）76.6g。收率71%左右。滤液和洗液合并，常压蒸馏去丙酮至150ml左右。冷却，冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，少量丙酮洗涤得固体，固体中加入120ml丙酮，加热溶解，冷却析出固体。冷至5℃以下，搅拌2hrs。抽滤，少量丙酮洗涤，干燥得固体8.3g，收率约7.7%。合并总得顺式-2，6-二甲基吗啉盐酸盐84.9g，收率78.7%。

实施例4，顺式-2,6-二甲基吗啉的制备

在500ml四口瓶中加入84.9g顺式-2，6-二甲基吗啉盐酸盐和320g 30%的液碱，搅拌1hr。分层，有机层中加入120g 50%的液碱，搅拌1hr，分层得有机相。减压蒸馏得产物58.1g。GC测定顺式含量99.41%，反式异构体0.23%。收率90%左右。

¹HNMR (CDCl₃)：1.12（d,甲基），3.57（m,CH）,2.496(NH)；2.80,2.40（t，CH₂）。

合并分出的碱液，减压蒸馏，馏出液50g左右。用碱液干燥后可回收4.0g 99.0%以上的产品，收率约6%。

Claims

1.一种顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 以苄胺和手性环氧丙烷为原料，经缩合得到N-苄基-二异丙醇胺；

(3) 对步骤(2)的产物进行氢化脱苄基得顺式-2，6-二甲基吗啉，具体采用催化方法脱苄基，所使用的催化剂为钯-碳；底物与催化剂的重量配比为1～10%；反应溶剂为脂肪醇；氢化压力为1.0～4.5MPa；反应温度为室温至100℃；反应时间1～18小时。

2.根据权利要求1所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述手性环氧丙烷为R构型或者S构型；苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶1.8～2.5；反应在极性溶剂中进行，反应温度为室温至100℃，反应时间为1～18小时。

3.根据权利要求2所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶2.0～2.4；反应温度为40～80℃，反应时间为4～10小时。

4.根据权利要求3所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：苄胺与手性环氧丙烷的克分子配比为1∶2.3～2.4；反应温度为60～80℃，反应时间为6～8小时。

5.根据权利要求2所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：所述极性溶剂为DMF、DMSO或脂肪醇。

6.根据权利要求5所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：所述脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。

7. 根据权利要求1所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，手性N-苄基-二异丙醇胺在浓硫酸存在下加热脱水环合,手性N-苄基-二异丙醇胺与浓硫酸的克分子配比为1∶1～5 ；反应温度控制在室温至230℃；反应时间为1～18小时。

8. 根据权利要求7所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：手性N-苄基-二异丙醇胺与浓硫酸的克分子配比为1∶1.5～2.5, 反应温度为40～180℃，反应时间为3～10小时。

9.根据权利要求8所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：手性N-苄基-二异丙醇胺与浓硫酸的克分子配比为1∶1.8～2.0, 反应温度为60～130℃，反应时间为5～8小时。

10.根据权利要求1所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：所述催化剂为5～10%的钯-碳；底物与催化剂的重量配比为3～8%；所述脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；氢化压力为1.2～3.0MPa；反应温度为40～80℃；反应时间4～10小时。

11.根据权利要求10所述的顺式-2，6-二甲基吗啉的制备方法，其特征在于：所述催化剂为5%的钯-碳；底物与催化剂的重量配比为4～5%；所述脂肪醇是甲醇、乙醇或异丙醇；氢化压力为1.5～2.0MPa；反应温度为60～80℃；反应时间5～7小时。