CN107954995B - 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 - Google Patents
具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107954995B CN107954995B CN201711237230.XA CN201711237230A CN107954995B CN 107954995 B CN107954995 B CN 107954995B CN 201711237230 A CN201711237230 A CN 201711237230A CN 107954995 B CN107954995 B CN 107954995B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- 400mhz
- ethyl acetate
- alkyl
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 title abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 title abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 16
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N carbon disulfide Substances S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- PCHSDJRKGJKOAG-ZDUSSCGKSA-N (2S)-N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-oxo-1-thiophen-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound Clc1ccc(CNC(=O)[C@@H]2CCC(=O)N2c2cccs2)c(Cl)c1 PCHSDJRKGJKOAG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 2
- ZXGVFUKWWWNTTQ-VSGBNLITSA-N (3r,5r)-7-[4-[[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]sulfamoyl]-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CCN1C(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NC=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZXGVFUKWWWNTTQ-VSGBNLITSA-N 0.000 description 2
- WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]methoxy-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1COP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O WHQUHTXULUACFD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-methylquinazolin-2-yl)amino]-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C)C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC1=NC(=O)C(C)=C(C)N1 PSWDQTMAUUQILQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=O)=CC=C1N1C2=NC=CC(N3C=C(N=C3)C3=CN(C)N=C3)=C2C(C(C)C)=N1 NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 6-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-n-(2-phenoxyethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=CC=C(N[C@H](CO)CC=3C=CC=CC=3)N=2)C(=O)NCCOC=2C=CC=CC=2)=C1 FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 2
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101001117314 Homo sapiens Prostaglandin D2 receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 1
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N (3s)-4-[2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-methyl-6-propan-2-ylphenyl]ethyl-hydroxyphosphoryl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=CC(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1CCP(O)(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O IZGDXVLRMHXOJV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 1
- GFPPXZDRVCSVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[[4-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(F)(F)F GFPPXZDRVCSVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N 0.000 description 1
- CZGFGVCPCLUESS-UHFFFAOYSA-N CCSCC.F.F.F Chemical compound CCSCC.F.F.F CZGFGVCPCLUESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 101000805140 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) DNA polymerase II large subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 1
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N methyl (e,3r,5s)-7-[4-bromo-2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\N1C(C(C)C)=C(Br)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MUTCAPXLKRYEPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000005533 tritiation Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请公开了如式(I)所示的具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗CRTH2受体相关疾病中的用途。
背景技术
CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。
雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。
WO2005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。
发明内容
本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自
R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基酰胺基、C3-6环烷基、C3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基任选地被卤素、羟基、COOH、C1-3烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基取代；
R5选自氢、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代；
R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述氨基、C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素、羟基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代；
R10选自H、CH3和苯基。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷基酰胺基、C3-6环烷基和C3-6环烷基酰胺基，所述C1-3烷基、C1-3烷基酰胺基、C3-6环烷基和C3-6环烷基酰胺基任选地被卤素、羟基、C1-3烷基和C3-6环烷基取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷基酰胺基和C3-6环烷基酰胺基，所述C1-3烷基、C1-3烷基酰胺基和C3-6环烷基酰胺基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R1、R4为H。
在一些实施方案中，R2、R3独立地选自H、卤素、硝基、C1-3烷基、C1-3烷基酰胺基和C3-6环烷基酰胺基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R2、R3独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、甲基酰胺基和环丙基酰胺基，所述甲基任选地被F取代。
在一些实施方案中，R2选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、甲基酰胺基和环丙基酰胺基。
在一些实施方案中，R3选自H、Cl和CF3。
在一些实施方案中，R5选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R5选自氢和三氟甲基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、F和甲基。
在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9独立地选自H和F。
在一些实施方案中，R10选自CH3。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自式(II)化合物，
其中R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式(I)化合物选自以下化合物：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由CRTH2介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗CRTH2介导的疾病的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、稠环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、稠环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，优选为0.02到100mg/kg体重，更优选0.1到20mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁基羰基，是一种氨基保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
实施例1
第一步
将化合物1a(1.32g,7.41mmol)溶于甲醇(35mL)中，分批加入氯化亚砜(1.32g,11.12mmol)，反应液加热至60℃并搅拌4小时后，直接浓缩至干得到化合物1b(1.40g,白色固体,产率：97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.52(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,3H).
第二步
将化合物1b(1.40g,7.28mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入间氯过氧苯甲酸(4.43g,21.84mmol,80％)，反应液在30℃下搅拌16小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，用碳酸钠溶液调节pH至7-8。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到化合物1c(1.73g,白色固体,产率：89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝6.8Hz,1H),3.97(s,3H).
第三步
将化合物1c(200mg,0.89mmol)溶于甲醇(20mL)，加入湿的钯碳(20mg,10％,含水:50％)，反应液在氢气(15psi)氛围和室温下搅拌16小时后过滤，滤液减压浓缩至干得到化合物1d(200mg,白色固体,产率：99％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16-8.11(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.48-3.43(m,2H).
第四步
将化合物1d(150mg,0.66mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在5-15℃下慢慢滴加二异丁基氢化铝溶液(2.65mmol,1M,2.65mL)，反应液搅拌4小时后，加入水(10mL)和1N盐酸(5mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物1e(80mg,白色固体,产率：60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),4.70(s,2H),3.58-3.50(m,2H),3.43-3.36(m,2H).
第五步
将化合物1e(80.00mg,403.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二氧化锰(281mg,3.23mmol)，反应液在室温下搅拌3小时后过滤，滤液直接浓缩干得到化合物1f(71mg,白色固体,产率：89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95-7.89(m,2H),3.62-3.45(m,4H).
第六步
将化合物1f(71mg,0.36mmol)和化合物1g(85mg,0.36mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，三乙基硅烷(210mg,1.81mmol)和三氟乙酸(62mg,0.54mmol)。反应液加热至50℃搅拌16小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，二氯甲烷(10ml x 2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化得到化合物1h(120mg)。
MS-ESI计算值[M+H]+416，实测值416。
第七步
将化合物1h(120mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化锂(39mg,0.92mmol)水(1mL)溶液，反应液在15℃搅拌2小时后滴加1N盐酸中和至pH 4-5，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经高效液相色谱法分离纯化得到化合物1(44mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.55(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.26(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.00-6.92(m,1H),6.87-6.79(m,1H),4.93(s,2H),4.15(s,2H),3.51-3.43(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.35(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例2
第一步
按照实施例1的方法由化合物1c经过2步反应得到化合物2a(71mg,白色固体,产率:41％)。MS-ESI计算值[M+H]+195，实测值195。
第二步
按照实施例1的方法由化合物2a和化合物1g合成得到化合物2(4mg,产率:7％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.26-7.20(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),4.94(s,2H),4.17(s,2H),2.35(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+386，实测值386。
实施例3
第一步
将化合物3a(25.00g,114.15mmol)溶于甲醇中(250mL)，再缓慢滴加浓硫酸(5.60g,57.08mmol)。所得反应液于70℃搅拌回流5小时。反应完毕后，向反应体系中加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，减压浓缩除去大量的甲醇，用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩干，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化得到化合物3b(25.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H)7.04(t,J＝8.8Hz,1H)7.59-7.62(m,1H),8.04-8.07(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+234，实测值234。
第二步
将化合物3b(24.00g,102.99mmol)溶于甲醇(300mL)中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，三乙胺(100mL)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.62g,15.45mmol)。反应液在80℃和一氧化碳气氛(50psi)下搅拌16小时后，反应液过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)纯化到化合物3c(11.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,3H),3.97(s,3H),7.20-7.24(m,1H),8.21-8.23(m,1H),8.63-8.65(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+213，实测值213。
第三步
将化合物3c(11.00g,51.85mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中,然后加入甲基亚磺酸钠(5.82g,57.04mmol)。所得反应液在90℃下搅拌16小时后倒入冰水(300mL)中，用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3d(11.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H),3.93(s,3H),3.97(s,3H),8.21-8.29(m,1H),8.30-8.36(m,1H),8.37(s,1H).MS-ESI计算值[M+H]+273，实测值273。
第四步
将化合物3d(10.00g,36.73mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，然后于-78℃缓慢滴加六甲基二硅基氨基锂(7.99g,47.75mmol)。所得反应液在-78℃下搅拌3小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节pH至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，得到化合物3e(8.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,3H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.59-8.61(m,1H),8.66(s,1H).MS-ESI计算值[M+H]+241，实测值241。
第五步
将化合物3e(4.00g,16.65mmol)溶于乙腈(50mL)中，然后加入无水碳酸钠(5.29g,49.95mmol)，加完后于20℃搅拌0.5小时，再加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2,2,2辛烷双(四氟硼酸)盐(12.98g,36.63mmol)。所得反应液在20℃下搅拌0.5小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭并调节pH至7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化后得到化合物3f(3.40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.77(s,1H).MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第六步
将化合物3f(1.50g,5.43mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，然后于0℃缓慢加入硼氢化钠(230mg,6.08mmol)。所得反应液在0℃下搅拌2小时后用1N盐酸淬灭并调至pH至7，减压浓缩除去大部分四氢呋喃后，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3g(1.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H),5.72(m,1H),8.24-8.25(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+279，实测值279。
第七步
将化合物3g(1.20g,4.31mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,然后于0℃缓慢滴入二乙基三氟化硫(1.39g,8.62mmol)。所得反应液在20℃下搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并调至pH至7，用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩干后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物3h(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,3H),5.95-6.13(m,1H),8.00(dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),8.40-8.46(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+277，实测值277。
第八步
将化合物3h(480mg,1.71mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后于0℃缓慢滴入二异丁基氢化铝(603.67mg,4.28mmol)。所得反应液在20℃下搅拌5小时，用1N盐酸淬灭并调节pH至7，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物3i(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.89-6.08(m,1H),4.90(s,2H).MS-ESI计算值[M+H]+253，实测值253。
第九步
将化合物3i(180mg,0.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入二氧化锰(496mg,5.71mmol)。所得反应液在20℃下搅拌2小时，反应液过滤，减压浓缩干后得到化合物3j(160mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(s,1H),8.24-8.33(m,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.99-6.18(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+251，实测值251。
第十步
将化合物3j(52mg,0.21mmol)和化合物3k(60mg,0.23mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，0℃下加入三乙基硅烷(193mg,1.66mmol)和三氟乙酸(118mg,1.04mmol)。反应液在60℃下搅拌2小时后加入水(5mL)淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相合并，干燥，减压浓缩干后经硅胶板层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化得到化合物3l(50mg)。MS-ESI计算值[M+H]+498，实测值498。
第十一步
将化合物3l(40mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入三氟乙酸(9mg,0.0091mmol),反应液在20℃下搅拌2小时,减压浓缩干后，经高效液相色谱分离纯化得到化合物3(24mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.80(m,2H)7.38(dd,J＝8.4,J＝4.4Hz,1H)7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.85(m,1H),4.97(s,2H),4.24(s,2H),2.33(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+442，实测值442。
实施例4
第一步
化合物4a参照实施例3中化合物3c的合成方法反应得到化合物4b(5.80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-5.24(d,J＝6.4Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),7.64-7.63(d,J＝6.4Hz,1H),7.43-7.39(t,J＝8.0,1H),4.00(s,3H).
第二步
化合物4b参照实施例1中的合成方法，经过多步反应得到化合物4c(105mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.63-7.62(m,1H),7.40-7.36(m,1H),7.30(s,1H),7.26-7.22(m,1H),6.88-6.87(m,1H),4.03(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.36-3.32(m,2H),2.34(s,3H).
第三步
在25℃下，向化合物4c(105mg,0.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸铯(156mg,0.48mmol)和溴乙酸叔丁酯(93mg,0.48mmol)。所得反应继续搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，经饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物4d(141mg)。MS-ESI计算值[M+H]+443，实测值443。
第四步
化合物4d参照实施例3中化合物3的合成方法反应得到化合物4(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.54(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.05-7.03(m,1H),7.02-6.86(m,1H),4.88(s,2H),4.09(s,2H),3.60-3.57(m,2H),3.35-3.30(m,2H),2.27(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例5
第一步
将化合物5a(50mg,0.38mmol)和化合物1f(78mg,0.38mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入三氟乙酸(130mg,1.14mmol)。反应液在50℃下搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(15ml×3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产品用制备薄层色谱板(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化得到化合物5b(115mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.63-7.61(m,4H),7.36-7.31(m,3H),7.16-7.05(m,3H),4.13(s,2H),3.47-3.43(m,2H),3.29-3.26(m,2H),2.39(s,3H).
第二步
在0℃时将碳酸铯(165mg,0.51mmol)加入化合物5b(105mg,0.34mmol)和溴乙酸叔丁酯(99mg,0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。反应液在25℃下搅拌18小时。反应液用饱和氯化铵水溶液30mL，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂得粗产品化合物5c(143mg)。
第三步
向化合物5c(143mg,0.34mmol)的5mL乙酸乙酯溶液中加入2mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)，反应液继续搅拌2小时。反应用20mL水淬灭，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备高效液相色谱柱纯化得化合物5(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.59(m,1H),7.38-7.32(m,4H),7.04-7.02(m,1H),6.97-6.95(m,1H),4.91(s,2H),4.13(s,2H),3.53-3.51(m,2H),3.27-3.23(m,2H),2.34(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+370，实测值370。
实施例6
第一步
化合物6a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物6(84mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.61(m,1H),7.43-7.30(m,3H),7.05(s,1H),7.05-7.03(m,1H),4.97(s,2H),4.13(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.26-3.24(m,2H),2.32(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
实施例7
化合物7a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物7(28mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.59(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.16(s,1H),6.87-6.85(m,1H),4.90(s,2H),4.10(s,2H),3.54-3.52(m,2H),3.25(s,2H),2.32(s,3H),2.30(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+384，实测值384。
实施例8
第一步
化合物8a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物8(21mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.39(m,8H),7.39-7.20(m,3H),7.04(s,1H),4.78(s,2H),4.07(s,2H),3.52-3.49(m,2H),3.24-3.20(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+432，实测值432。
实施例9
第一步
化合物9a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物9(43mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.55(m,1H),7.39(s,1H),7.31-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.92(s,2H),4.18(s,2H),3.50-3.46(m,2H),3.28(s,2H),2.35(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+404，实测值404。
实施例10
第一步
化合物10a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物10(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.57(m,1H),7.57(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.17-7.15(m,1H),4.98(s,2H),4.13(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.32(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+449，实测值449。
实施例11
第一步
化合物11a和化合物1f参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物11(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.25-7.23(m,1H),5.02(s,2H),4.17(s,2H),3.51(s,2H),3.27-3.23(m,2H),2.37(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+438，实测值438。
实施例12
第一步
化合物12a和化合物1f参照实施例5中化合物5c的合成方法反应得到化合物12b(480mg)。MS-ESI计算值[M+H]+471，实测值471。
第二步
化合物12b参照实施例5中化合物5的合成方法反应得到化合物12(28mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.33(s,1H),4.59(s,2H),4.23(s,2H),3.54-3.50(m,2H),3.28(m,2H),2.35(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+415，实测值415。
实施例13
第一步
向化合物12b(390mg,0.83mmol)的5mL丙酮溶液中加入锌粉(1.08g,16.58mmol)和氯化铵溶液(5mL,6M)，在25℃下搅拌1小时后，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物13a(320mg)。MS-ESI计算值[M+H]+441，实测值441。
第二步
向化合物13a(70mg,0.16mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入环丙基甲酰氯(24mg,0.24mmol)和二异丙基乙胺(41mg,0.32mmol)。所得反应液在25℃下搅拌2小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经薄层硅胶色谱层析板(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化得到化合物13b(60mg)。
第三步
化合物13b按照实施例5的方法反应得到化合物13(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.28(s,1H),7.61-7.60(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.18(s,2H),4.60(s,2H),4.07(s,2H),3.68-3.60(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.30(s,3H),1.76-1.74(m,1H),0.75-0.71(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+453，实测值453。
实施例14
第一步
化合物13a按照实施例13的方法反应得到化合物14(18mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.27(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.12(s,2H),4.61(s,2H),4.07(s,2H),3.52-3.50(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.31(s,3H),1.98(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]+427，实测值427。
实施例15
第一步
化合物15a按照实施例1中化合物1g的合成方法反应得到化合物15b(1.50g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.29(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.54-6.54(m,1H),4.84(s,2H),4.29-4.16(m,2H),1.30-1.23(m,3H).
第二步
化合物15b和化合物1f参照实施例1的合成方法反应得到化合物15(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.60(m,1H),7.47-7.46(m,1H),7.39(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.12(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.94(s,2H),4.16(s,2H),3.52-3.49(m,2H),3.34-3.33(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]+374，实测值374。
实施例16
第一步
在0℃下，向化合物16a(25.00g,134.31mmol)的甲醇(200mL)溶液中缓慢滴加液溴(21.68g,135.66mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液(200mL)淬灭反应，然后加水(1000mL)稀释，过滤，固体用水(200mL×3)洗涤，然后减压干燥得到化合物16b(34.30g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.20(s,1H),6.90(brs,2H).
第二步
在0℃下，向化合物16b(4.00g,15.09mmol)的50mL二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙胺(2.54g,19.62mmol)和三氟乙酸酐(3.49g,16.60mmol)。所得反应液在25℃下搅拌10小时后，在0℃下向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭反应，加入100mL饱和氯化钠溶液稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16c(5.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(brs,1H),8.72(s,1H),8.56(s,1H).
第三步
化合物16c按照实施例3中化合物3c的合成方法反应得到化合物16d(2.87g)。
第四步
在0℃下，向化合物16d(2.85g,11.67mmol)的浓盐酸(42.89mL,12N)和50mL乙酸的溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(1.21g,17.51mmol)的20mL水溶液。所得反应混合物搅拌1小时后，向反应体系中加入氯化亚铜(3.47g,35.01mmol)的浓盐酸(42.89mL,12N)悬浊液，搅拌1小时后，将反应体系在200mL饱和氯化钠溶液和250mL乙酸乙酯中分散，分离出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×5)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16e(2.60g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.32(s,1H),3.93(s,3H).
第五步
向化合物16e(2.60g,9.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入甲基亚磺酸钠盐(3.02g,29.58mmol)。所得反应液在50℃下继续搅拌1小时后，向反应体系中加入水(100mL)淬灭反应，过滤，固体用水洗涤，然后将固体溶于乙酸乙酯(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16f(2.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.42(s,1H),3.93(s,3H),3.50(s,3H).
第六步
化合物16f按照实施例3中化合物3e的合成方法反应得到化合物16g(1.45g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.87(s,1H),4.76(s,2H).
第七步
在0℃下，向化合物16g(1.45g,5.27mmol)的甲醇(30mL)溶液中分批加入硼氢化钠(219mg,5.80mmol)。所得反应液继续搅拌0.5小时后，在0℃下，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16h(1.20g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.50(s,1H),6.68-6.66(d,J＝6.0Hz,1H),5.54-5.50(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.20-4.15(m,1H).
第八步
在0℃下，向化合物16h(1.20g,4.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲基磺酰氯(595mg,5.20mmol)和三乙胺(876mg,8.66mmol)。所得反应液在25℃下搅拌1小时，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出的有机相后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16i(1.10g)。
第九步
化合物16i按照实施例1中化合物1d的合成方法反应得到化合物16j(900mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.47(s,1H),3.79-3.76(m,2H),3.52-3.49(m,2H).
第十步
在氮气保护和-78℃下，向化合物16j(200mg,0.77mmol)的5mL二氯甲烷溶液中缓慢滴加DIBAL-H(1.15mL,1.15mmol,1M)。所得反应液在-78℃下搅拌1小时，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物16k(150mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31-10.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),3.77-3.74(m,2H),3.55-3.52(m,2H).
第十一步
化合物16k和化合物16l按照实施例1中的合成方法反应得到化合物16(26mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.13(s,1H),6.87-6.80(m,2H),4.98(s,2H),4.31(s,2H),3.52-3.48(m,2H),3.24-3.21(m,2H),2.31(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+456，实测值456。
实施例17
第一步
向化合物17a(10.00g,52.89mmol)的100mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入氧化异丁烯(4.20g,58.18mmol)和碳酸钾(10.96g,79.34mmol)。所得反应液在20℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(500mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物17b(8.50g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.21-7.19(d,J＝8.4Hz,2H),3.02(s,2H),1.24(s,6H).
第二步
在-10℃下，向三氯化铝(14.32g,107.28mmol)的二硫化碳(160mL)悬浊液中加入化合物17b(8.00g,30.64mmol)的160mL二硫化碳溶液。所得反应液在75℃下搅拌0.5小时后冷却至0℃，向反应体系中加入1N稀盐酸(200mL)，然后用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100-0％)分离纯化得到化合物17c(2.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.22(m,1H),7.15(s,1H),7.06-7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.19(s,2H),1.37(s,6H).
第三步
化合物17c按照实施例1中化合物1c的合成方法反应得到化合物17d(900mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.56(m,3H),3.36(s,2H),1.55(s,6H).
第四步
化合物17d按照实施例3中的合成方法反应得到化合物17e(340mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.00-7.99(m,2H),7.90-7.88(d,J＝8.4Hz,1H),3.43(s,2H),1.61(s,6H).
第五步
化合物17e和化合物1g按照实施例1中的合成方法反应得到化合物17(40mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.47(m,2H),7.35-7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.20(m,1H),6.98-6.97(m,1H),6.95-6.82(m,1H),4.81(s,2H),4.18(s,2H),3.38(s,2H),2.35(s,3H),1.47(s,6H).MS-ESI计算值[M+H]+416，实测值416。
实施例18
第一步
化合物18a按照实施例3中3c的合成方法反应得到化合物18b(2.60g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.41-7.39(m,1H),3.97(s,3H).
第二步
化合物18b按照实施例1中的合成方法反应得到化合物18c(180mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.23(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.58-7.56(m,1H),3.60-3.56(m,2H),3.51-3.48(m,2H).
第三步
按照实施例1的方法由化合物18c和化合物1g反应合成得到化合物18(41mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.45(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.90-6.84(m,1H),4.97(s,2H),4.11(s,2H),3.57-3.50(m,2H),3.26(s,2H),2.33(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实施例19
第一步
化合物19a按照实施例18中的合成方法反应得到化合物19b(80mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.52-3.48(m,2H).
第二步
按照实施例1的方法由化合物19b和化合物1g反应合成得到化合物19(44mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37-7.35(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.83(m,1H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.34(s,3H).MS-ESI计算值[M+H]+388，实测值388。
实验例1
将
的CHO-K1 CRTH2 β-arrestin细胞(DiscoverX，目录号93-0291C2)在标准条件下生长，并在白壁的384微孔板以5000个细胞/孔接种，每孔用20微升的CellPlating Reagent 1.测试前细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜。将测试化合物在DMSO中以3倍的稀释系数进行一系列稀释，得到连续稀释的8个浓度的测试化合物。测试前不久，对前述连续稀释的测试化合物再用测试缓冲液进一步稀释成测试浓度的5倍。将5微升进一步稀释后的测试化合物加入到细胞中并在37℃下孵育30分钟。溶媒浓度为1％。再将5微升的6XEC80激动剂(PGD2)的缓冲液加入到细胞中并在37℃下孵育90分钟。通过一次性添加15微升(50％v/v)PathHunter检测混合液试剂和随后进行的一小时孵育来生成测定信号。通过PerkinElmer EnvisionTM仪器的化学发光信号来阅读微孔板。测试化合物的生物活性是通过CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析的，以IC50值显示。实验结果如表1中所示。
表1
注：+＞1.0μM；++0.1～1.0μM；+++＜0.1μM；
结论：本申请化合物对CRTH2受体有强的拮抗作用。
实验例2
血浆药代动力学实验使用12只雌性C57BL/6小鼠，随机分为两组，每组6只动物。第一组动物给予静脉注射被测药物1mg/kg，第二组给予灌胃被测药物5mg/kg。制剂溶媒使用含有HPbCD以及助溶剂
的配方，获得的静脉或者灌胃制剂均为澄清溶液。静脉组以及灌胃组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8以及24小时，使用隐静脉进行采血，每个时间点为3个样品。收集的血浆样品冻存于-80℃，并在LC-MS/MS样品分析前进行解冻。解冻后的血浆样品，按照一定的比例加入含有内标的乙腈进行蛋白沉淀，并离心后取得上清液进行LC-MS/MS进样。分析仪器使用API4000或者5500，色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(2.1×50mm,1.7μm)，采用ESI正或者负离子源进行检测化合物的离子化。每个分析批中，含有8个浓度的标样，以被测化合物的峰面积对内标(IS)峰面积之比为Y，被测化合物在血浆样品中的浓度为X，并以1/x2为加权系数进行线性回归，求得测定响应与浓度的回归方程。每个分析批中，亦含有相应的质控样品。使用Phoenix 6.3
进行数据处理，并获得相应的PK参数。试验结果如表2所示。
表2
Claims (16)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A选自
R1、R3、R4为H；
R2选自H、-F、-Cl、-Br、硝基和甲基；
R5选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代；
R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代；
R10选自H和-CH3。
2.权利要求1的化合物，其中，R2选自H、-F、-Cl、和-Br。
3.权利要求1的化合物，其中，R5选自氢和三氟甲基。
4.权利要求1的化合物，其中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基。
5.权利要求3的化合物，其中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、-F和甲基。
6.权利要求4的化合物，其中，R6、R7、R8、R9独立地选自H和-F。
7.权利要求1的化合物，其中，R10选自-CH3。
8.权利要求1的化合物，选自式(II)化合物，
其中，R3为H；
R2选自H、-F、-Cl、-Br、硝基和甲基；
R5选自氢和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被卤素取代；
R6、R7、R8、R9独立地选自H、卤素、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基任选地被卤素取代。
9.如权利要求8的化合物，其中，R2选自-F。
10.如权利要求9的化合物，其中，R5选自氢和三氟甲基。
11.如权利要求10的化合物，其中，R6、R7、R8、R9独立地选自H、-F和甲基。
12.如权利要求10的化合物，其中，R6、R7、R8、R9独立地选自H和甲基。
13.如权利要求10的化合物，其中，R6、R7选自H；R8、R9独立地选自H和甲基。
14.权利要求1的化合物，选自以下化合物：
15.药物组合物，其包含权利要求1-14的化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-14的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求15的药物组合物在制备预防或者治疗CRTH2介导的疾病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711237230.XA CN107954995B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711237230.XA CN107954995B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107954995A CN107954995A (zh) | 2018-04-24 |
| CN107954995B true CN107954995B (zh) | 2020-05-05 |
Family
ID=61963117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711237230.XA Active CN107954995B (zh) | 2017-11-30 | 2017-11-30 | 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107954995B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053677B (zh) * | 2018-10-22 | 2021-11-16 | 济南韶远医药技术有限公司 | 一种芳环并噻吩-1,1-二氧化物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110124683A1 (en) * | 2007-11-13 | 2011-05-26 | Oxagen Limited | Use of CRTH2 Antagonist Compounds |
| CN104114169A (zh) * | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 阿托佩斯治疗有限公司 | 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物 |
-
2017
- 2017-11-30 CN CN201711237230.XA patent/CN107954995B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110124683A1 (en) * | 2007-11-13 | 2011-05-26 | Oxagen Limited | Use of CRTH2 Antagonist Compounds |
| CN104114169A (zh) * | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 阿托佩斯治疗有限公司 | 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107954995A (zh) | 2018-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019196812A1 (zh) | 蛋白降解靶向化合物、其抗肿瘤应用、其中间体及中间体应用 | |
| CN113474338A (zh) | 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用 | |
| KR20190110103A (ko) | Ask1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도 | |
| CN111356680A (zh) | Nlrp3炎性体的选择性抑制剂 | |
| WO2018137644A1 (zh) | Lsd1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN107987072B (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 | |
| CN116964058A (zh) | Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 | |
| CN107954995B (zh) | 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物 | |
| WO2023280317A1 (zh) | 苄氨基三并环类化合物及其应用 | |
| TWI766873B (zh) | 作為ｃｒｔｈ２抑制劑的吲哚衍生物 | |
| KR102412045B1 (ko) | 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물 | |
| KR101916701B1 (ko) | Ns4b 억제제인 벤조푸란 유사체 | |
| WO2023088493A1 (zh) | 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用 | |
| CN107936004B (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚类衍生物 | |
| CN112839931B (zh) | 1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117209501A (zh) | 磺酰胺衍生物及其用途 | |
| CN107987066B (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物 | |
| CN115260195B (zh) | Egfr降解剂 | |
| CN115260194B (zh) | 新型egfr降解剂 | |
| CN109563093B (zh) | 作为crth2抑制剂的三并环类化合物 | |
| WO2024208292A1 (zh) | 泛素特异性蛋白酶1抑制剂、其制备方法及其医药用途 | |
| WO2023011446A1 (zh) | 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| CN115515958A (zh) | 一种新型磺酰胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| CN116217543A (zh) | 一种新的ccr3抑制剂化合物及其用途 | |
| CN114478519A (zh) | 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1251575 Country of ref document: HK |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant after: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd. Address before: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant before: MEDSHINE DISCOVERY Inc. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20191217 Address after: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant after: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 222062 No. 369 Yuzhou South Road, Lianyungang City, Jiangsu Province Applicant before: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Applicant before: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20180424 Assignee: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Contract record no.: X2024980014459 Denomination of invention: Indole derivatives with CRTH2 inhibitor activity Granted publication date: 20200505 License type: Common License Record date: 20240910 |