CN107868082A - 玻玛西尼甲磺酸盐a晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种式(I)的玻玛西尼甲磺酸盐的A晶型其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型具有良好的高温稳定性和光照稳定性，优于现有的玻玛西尼甲磺酸盐晶型，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。

Description

玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼甲磺酸盐的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼甲磺酸盐A晶型及其制备方法。

背景技术

高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合，是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S期进行转录的作用。

反过来，通过内源性蛋白调节剂p16或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞分裂而具有治疗益处。

玻玛西尼(Bemaciclib)，化学名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，是一种新型的蛋白激酶抑制剂，其甲磺酸盐如式(I)所示。

玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。玻玛西尼的自由碱在水中溶解性较差，不利于吸收，将其制备成溶解度大的甲磺酸盐，可以有效提高生物利用度。在中国发明专利申请号CN 200980151778.X(国际专利申请公开号WO 2010/075074)中，公开了该化合物及其衍生物的制备方法。根据该专利的方法制备的玻玛西尼甲磺酸盐固体为无定形。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形玻玛西尼甲磺酸盐的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼甲磺酸盐的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制了玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，其稳定性优于现有无定形固体。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有的玻玛西尼甲磺酸盐固体稳定性有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐的A晶型(以下称为“玻玛西尼甲磺酸盐A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了一种玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述有机溶剂为醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述醚类有机溶剂优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酯类有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述酮类有机溶剂优选为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；所述脂肪烃类有机溶剂优选为正庚烷、正己烷或环己烷；所述芳香烃类有机溶剂优选为甲苯或对二甲苯；所述卤化烃类有机溶剂优选为二氯甲烷。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:500～1:1500g/mL，优选为1:800～1:1200g/mL，最优选为1:1000g/mL。

本发明还提供了另一种玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，升温，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的溶液热过滤，滤液冷却得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(3)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述有机溶剂为任意一种醇类溶剂或者两种以上醇类溶剂以任意比例的混合溶剂。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，所述醇类有机溶剂优选为甲醇。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液的温度升高至50至70℃。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，优选的是，将所述固体置于氯化钙干燥器中干燥24h，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

在玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法中，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:5～1:10g/mL，优选为1:7～1:8g/mL，最优选为1:7.5g/mL。

应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本发明方法的温度。这些调整的方案也包含在本发明的方法中。

本发明所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，其稳定性高于无定形固体，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。玻玛西尼甲磺酸盐A晶型可以在治疗自身免疫疾病、炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

附图说明

图1为本发明提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱。

图2为本发明提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。

图3为本发明提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。

图4为本发明提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。

图5为本发明提供的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。

图6为现有的玻玛西尼甲磺酸盐无定形固体的XRPD图谱。

具体实施方式

以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。

实施例1-16 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备

称取无定形玻玛西尼甲磺酸盐50mg于容器中，分别加入表1中的有机溶剂(均为分析纯)，形成悬浮液。在室温下悬浮48小时，过滤、真空干燥得到淡黄色固体。称量计算其收率，结果在表1中示出。

表1 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备

实施例	溶剂种类	溶剂量	收率
				1	乙醚	50mL	80％
2	异丙醚	60mL	77％
				3	甲基叔丁基醚	40mL	73％
4	丙酮	50mL	82％
				5	丁酮	60mL	79％
6	4-甲基-2-戊酮	75mL	71％
				7	乙酸乙酯	45mL	76％
8	乙酸丁酯	50mL	74％
				9	乙酸异丙酯	65mL	70％
10	正庚烷	75mL	71％
				11	正己烷	50mL	78％
12	环己烷	55mL	75％
				13	甲苯	45mL	81％
14	对二甲苯	50mL	77％
				15	二氯甲烷	25mL	83％
16	四氢呋喃	60mL	78％

实施例17-21 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备

称取无定形玻玛西尼甲磺酸盐4g于容器中，加入甲醇(分析纯)并升温得到悬浮液，条件如表2所示。热过滤保留滤液，滤液冷却至室温得到悬浮液。过滤悬浮液得到固体，冷却至室温，置于氯化钙干燥器中干燥24h，得到淡黄色固体。称量计算其收率，结果在表2中示出。

表2 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备

实施例	溶剂量	加热温度	收率
				17	30mL	60℃	51％
18	32mL	50℃	32％
				19	40mL	55℃	40％
20	28mL	65℃	59％
				21	20mL	70℃	61％

实施例22 通过XRPD表征玻玛西尼甲磺酸盐A晶型

X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)、扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。

测定根据实施例1所述方法制备的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的XRPD图谱，在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、23.84、24.64、25.32、26.60、28.44、29.56、30.60处有衍射峰，如图1所示；XRPD图谱中2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处的衍射峰为特征衍射峰且强度较大。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例2-21所述方法制备的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，其XRPD图谱与附图1所示图谱基本相同。

本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼甲磺酸盐A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。

实施例23 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的高温稳定性考察

取适量玻玛西尼甲磺酸盐A晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图2和图3所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼甲磺酸盐A晶型在高温条件下稳定。

实施例24 玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的光照稳定性考察

取适量玻玛西尼甲磺酸盐A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图4和图5所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼甲磺酸盐A晶型在光照条件下稳定。

比较例1 玻玛西尼甲磺酸盐无定形的制备和XRPD表征

根据中国发明专利CN200980151778.X(WO 2010/075074)中所公开的方法制备玻玛西尼甲磺酸盐固体。经XRPD测定，所得的最终产物为无定形，其XRPD图谱如图6所示。

综上所述，玻玛西尼甲磺酸盐A晶型在高温及光照条件下都能够保持稳定，优于无定形固体。稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于玻玛西尼甲磺酸盐A晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。

本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims (12)

1.一种式(I)的玻玛西尼甲磺酸盐的A晶型，其特征在于，

其XRPD图谱在2θ＝4.60、9.16、10.42、11.84、13.18、14.28、14.62、16.38、18.16、19.26、20.72、21.78、22.94、26.60、30.60处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

2.如权利要求1所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

3.如权利要求1或2所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

4.如权利要求3所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醚类、酯类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类或卤化烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。

5.如权利要求4所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，

所述醚类有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；

所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；

所述酮类有机溶剂为丙酮、丁酮或4-甲基-2-戊酮；

所述脂肪烃类有机溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；

所述芳香烃类有机溶剂为甲苯或对二甲苯；

所述卤化烃类有机溶剂为二氯甲烷。

6.如权利要求3所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:500～1:1500g/mL。

7.如权利要求1或2所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将玻玛西尼甲磺酸盐加入到有机溶剂中，升温，得到玻玛西尼甲磺酸盐溶液；

(2)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的溶液热过滤，滤液冷却得到玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液；

(3)将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

8.如权利要求7所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为任意一种醇类溶剂或者两种以上醇类溶剂以任意比例的混合溶剂。

9.如权利要求8所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为甲醇。

10.如权利要求7所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，将所述玻玛西尼甲磺酸盐的悬浮液的温度升高至50至70℃。

11.如权利要求7所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，将所述固体置于氯化钙干燥器中干燥24h，得到所述玻玛西尼甲磺酸盐A晶型固体。

12.如权利要求7所述的玻玛西尼甲磺酸盐A晶型的制备方法，其特征在于，玻玛西尼甲磺酸盐和所述有机溶剂的比例为1:5～1:10g/mL。